JP6073550B2 - 遺伝子操作した動物から得られるヒトポリクローナル抗体 - Google Patents
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Description
感染性疾病における抗体基本の療法は、最近、A.CasadevallおよびM.D.Scharff、Clinical Infectious Diseases 150−161頁;1995年によって再検討された。
実質的にヒトの免疫グロブリンを発現するトランスジェニック・ウサギの発生
ヒト定常領域要素および可変部要素をコードするエキソンは、相同的組換えによりウサギ線維芽細胞のゲノムに組み込まれる。ウサギ線維芽細胞を、ヒト免疫グロブリン遺伝子座要素を含む種々の線状DNA構築物と形質移入させる。成功裏に形質移入した細胞を選択し、そしてウサギのクローニングに使用する。
成熟オランダ・ベルトンウサギを、毎12時間(0.3mg×2および0.4mg×4)に、濾胞刺激ホルモン(FSH)の皮下注射によって過剰排卵させる。卵発生は、最後のFSH注射の12時間後に、0.5mgの黄体形成ホルモン(LH)の静脈注射によって誘導される。卵母細胞は、LH注射の17時間後の卵管洗浄によって回収される。卵母細胞は、成熟の16〜19時間後に機械的に除核される。染色体除去は、紫外線下で、bisBENSIMIDE(ホエスト33342、ミズーリー州セントルイスのシグマ)染料で評価する。
遺伝子操作したウサギ(上に記述されるとおり)に、0日目および14日目に、精製B型肝炎表層抗原(HBsAg)(不完全フロイントアジュバント中10μg)を筋肉内に免疫した。28日目に、動物を、耳から出血させ、そして血清を作成する。ELISAプレート(NUNC、デンマーク)に、1時間、室温で、PBS中の1μg/mlのHBsAgを被覆させる。続いて、利用可能な結合部位は、PBS中1%非脂肪スキムミルク(NFM)(300μl/ウエル)でのインキュベーションによって遮断される。ウサギ血清を、PBS/1%NFMに希釈し、そして被覆ウエルに添加する。1時間のインキュベーションの後、プレートを、3回、PBS/0.05%ツイーン20で洗浄し、そして結合Igを、西洋ワサビペルオキシダーゼで接合させたヤギ抗ヒトIgを使用して検出する。接合ヤギ抗体を、1mg/mlでo−フェニレンジアミン・ジヒドロクロリド(シグマ)を使用して検出する。比色反応を、1M HCl溶液の添加によって停止させ、そして吸光度を、490nmで測定する。対照として、非免疫ウサギから得た血清を、使用する。非免疫ウサギから得た血清は、HBsAgと反応しない。1:100の希釈で、未被覆およびHBsAg被覆ウエルで測定した光学密度は、0.4未満である。対照的に、免疫ウサギから得た血清は、HBsAgと反応性のある実質的にヒトの抗体を含有する。1:100の血清希釈で、測定された光学密度は、2.8である。血清のさらなる希釈で、測定された光学密度は、0.2に(25600の希釈で)減少する。ヤギ抗ウサギIgG−HRP接合体と反応性のある抗体は、まったく検出されない。これは、遺伝子操作したウサギは、免疫化に続く実質的にヒトの抗−HBsAg抗体を産生することを示す。
HBsAgを発現するヒト肝癌腫セルラインを、1時間、37℃で、100ulのPBS中の0.1mCi51Crで標識する。2千個の51Cr標識細胞を、抗−HBsAg免疫グロブリンを発現する遺伝子操作したウサギから得た血清(上記参照)とインキュベートする。37℃で、2時間後、上清への51Crの放出は、シンチレーション測定装置を用いて放射活性を測定することによって測定される。最大限の放出の測定のために、1%トリトン×100を添加する。細胞溶解の程度は、以下のとおり計算される:溶解率(%)=実験的CPM±自発的CPM数/CPM総数±自発的CPM。非免疫化ウサギから得た血清(1:30に希釈)との標識細胞のインキュベーションは、細胞溶解(<10%)を生じる。しかし、免疫化ウサギから得られる血清を用いた細胞のインキュベーションは、80%細胞溶解を引き起こす。加熱処理(30分間、56℃)による血清中の補体の不活性化は、免疫化ウサギから得た血清を不活性にさせる。これらの結果は、遺伝子操作したウサギによって産生される実質的にヒトの抗体は、HBsAg陽性細胞に結合し、そして補体依存性溶解を引き起こすことを示す。
実質的にヒトの免疫グロブリンを、硫酸アンモニウム沈降およびイオン変換クロマトグラフィーにより、遺伝子操作したウサギの血清から精製する。SCIDマウスに、HBsAgを発現する百万個のヒト肝臓癌腫細胞を注射する。続いて、25μgの免疫グロブリンを、日当たり一回腹膜に注射する。非免疫化ウサギ血清から単離される抗体で処置した動物は、約60日後に死ぬ。これは、肝臓癌腫細胞の未処置受容者に類似する。対照的に、免疫化ウサギ血清から単離される抗体で処置されるマウスは、150日以上の間生存する。これは、遺伝子操作されるウサギで産生されるヒト抗体は、SCIDマウスからヒト癌腫細胞を排出する能力のあることを示す。
Claims (21)
- 免疫原を特異的に認識する複数のトランスジェニックウサギのポリクローナル抗血清組成物であって、前記抗血清組成物中の免疫グロブリンタンパク質分子は、対応するウサギ遺伝子座においてウサギ重鎖V領域のうちD領域に最も近傍のV領域要素がヒトV領域要素をコードするエキソンで置換されてなる上記トランスジェニックウサギから産生されるものであり、ここで、当該エキソンが各トランスジェニックウサギにおいてそれぞれ異なっており、前記免疫グロブリンタンパク質分子が前記免疫原に特異的に結合するものであり、上記トランスジェニックウサギからの抗血清が混合されてなる、組成物。
- 前記トランスジェニックウサギが、前記抗原性実体で免疫され、少なくとも1kgの重量であり、相同的組換えによりそのゲノムに組み込まれた機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部を含む、請求項1に記載のポリクローナル抗血清。
- 前記トランスジェニックウサギが遺伝子変換により抗体多様性を生じる、請求項1に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 前記機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の一部が少なくとも1つの定常領域要素を含む、請求項1に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 前記機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の一部が少なくとも1つの可変部要素をさらに含む、請求項4に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 前記可変部要素がD領域に近傍の可変部要素である、請求項5に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 前記免疫原が疾病を引き起こす生物またはその抗原性部分を含む、請求項1に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 前記免疫原がヒトに対して内在性の抗原である、請求項1に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 前記免疫原がヒトに対して外因性の抗原である、請求項1に記載のポリクローナル抗血清組成物。
- 少なくとも1kgの重量であり、相同的組換えによりそのゲノムに組み込まれた機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部を含むトランスジェニックウサギであって、前記機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の一部は、少なくとも部分的にヒト重鎖免疫グロブリンポリペプチド配列を含む機能的な免疫グロブリンタンパク質分子をコードし、前記ウサギに内在性の重鎖免疫グロブリン配列枠内で再配列し、前記動物が、免疫を与えられたときに、前記機能的な免疫グロブリンタンパク質分子を生成するトランスジェニックウサギであって、ここで、前記免疫グロブリンタンパク質分子は、対応するウサギ遺伝子座においてウサギ重鎖V領域のうちD領域に最も近傍のV領域要素がヒトV領域要素をコードするエキソンで置換されてなる上記トランスジェニックウサギから産生されるものであり、当該エキソンが各トランスジェニックウサギにおいてそれぞれ異なっている、上記ウサギ。
- 少なくとも1kgの重量であり、相同的組換えによりそのゲノムに組み込まれた機能的ヒト軽鎖免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部を含むトランスジェニックウサギであって、前記ヒト軽鎖免疫グロブリン遺伝子が、少なくとも部分的にヒト軽鎖免疫グロブリンポリペプチド配列を含む機能的な免疫グロブリンタンパク質分子をコードし、前記ウサギに内在の配列枠内で再配列するトランスジェニックウサギであって、前記免疫グロブリンタンパク質分子は、対応するウサギ遺伝子座においてウサギ重鎖V領域のうちD領域に最も近傍のV領域要素がヒトV領域要素をコードするエキソンで置換されてなる上記トランスジェニックウサギから産生されるものであり、当該エキソンが各トランスジェニックウサギにおいてそれぞれ異なっている、上記ウサギ。
- 前記トランスジェニックウサギが遺伝子変換により抗原多様性を発生する、請求項10または11に記載のトランスジェニックウサギ。
- 前記機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の一部が少なくとも1つの定常領域要素を含む、請求項10または11に記載のトランスジェニックウサギ。
- 前記機能的ヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子の一部が少なくとも1つの可変部要素をさらに含む、請求項13に記載のトランスジェニックウサギ。
- 前記可変部要素がD領域に近傍の可変部要素である、請求項14に記載のトランスジェニックウサギ。
- 前記ヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子がκ鎖をコードする、請求項12に記載のトランスジェニックウサギ。
- 少なくとも1kgの重量であり、相同的組換えによってそのゲノムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックウサギを生産する方法であって、前記トランスジェニックウサギが、免疫化されたときにヒト免疫グロブリンポリペプチド配列の少なくとも一部から構成される機能的な免疫グロブリンタンパク質分子を産生し、前記方法は、
定常および/または可変部要素が、前記動物の細胞核の遺伝的改変によりヒト重鎖免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも機能的部分に置換される重鎖免疫グロブリン遺伝子座を含む第一の突然変異細胞を産生し;前記突然変異細胞の細胞核を、除核した卵母細胞に導入して、第一の胚幹細胞を提供し;前記第一の胚幹細胞を、雌受容体宿主に導入して、第一の突然変異新生仔を産生し;
定常および/または可変部要素が、前記動物の細胞核の遺伝的改変によってヒト軽鎖免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも機能的部分に置換される軽鎖免疫グロブリン遺伝子座を含む第二の突然変異細胞を産生し;前記突然変異細胞の細胞核を、除核した卵母細胞に導入して、第二の胚幹細胞を提供し;前記第二の胚幹細胞を、雌受容体宿主に導入して、第二の突然変異新生仔を産生し;そして
成熟した第一および第二突然変異新生仔を交配させ、そしてヒトの抗血清を産生する能力があり、そして内因性抗血清を産生する能力の少なくともないトランスジェニックウサギを選択することを含む、方法であって、ここで、前記免疫グロブリンタンパク質分子は、対応するウサギ遺伝子座においてウサギ重鎖V領域のうちD領域に最も近傍のV領域要素がヒトV領域要素をコードするエキソンで置換されてなる上記トランスジェニックウサギから産生されるものであり、当該エキソンが各トランスジェニックウサギにおいてそれぞれ異なっている、上記方法。 - 少なくとも1kgの重量であり、相同的組換えによってそのゲノムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックウサギを産生する方法であって、前記トランスジェニックウサギが、免疫化されたときにヒト免疫グロブリンポリペプチド配列の少なくとも一部から構成される機能的な免疫グロブリンタンパク質分子を産生し、前記方法は、
定常および/または可変部要素が、前記動物の細胞核の遺伝的改変により少なくとも機能的部分またはヒト重鎖および/または軽鎖免疫グロブリン遺伝子座に置換される重および軽鎖免疫グロブリン遺伝子座を含む突然変異細胞を産生し;前記突然変異細胞の細胞核を、除核した卵母細胞に導入して、胚幹細胞を提供し;前記胚幹細胞を、雌受容与体宿主に導入して、突然変異新生仔を産生し;そして
成熟した突然変異新生仔を交配させ、そしてヒト抗血清を産生する能力があり、そして内因性抗血清を産生する能力が少なくともないトランスジェニックウサギを選択することを含む、方法であって、ここで、前記免疫グロブリンタンパク質分子は、対応するウサギ遺伝子座においてウサギ重鎖V領域のうちD領域に最も近傍のV領域要素がヒトV領域要素をコードするエキソンで置換されてなる上記トランスジェニックウサギから産生されるものであり、当該エキソンが各トランスジェニックウサギにおいてそれぞれ異なっている、上記方法。 - 前記重鎖遺伝子座が少なくとも1つの定常領域要素を含む、請求項17または18に記載の方法。
- 前記重鎖遺伝子座が少なくとも1つの可変部要素をさらに含む、請求項17または18に記載の方法。
- 前記可変部要素がD領域に近傍の可変部要素を含む、請求項20に記載の方法。
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