JP6050237B2 - グルホシネートｐ遊離酸の製造方法 - Google Patents
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［関連出願についての記載］
本発明は、日本国特許出願：特願２０１１−２１７１４１号（２０１１年 ９月３０日出願）の優先権主張に基づくものであり、同出願の全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載されているものとする。
本発明は、除草剤として有用なグルホシネートＰ遊離酸の新規製造法に関する。
本発明は、日本国特許出願：特願２０１１−２１７１４１号（２０１１年 ９月３０日出願）の優先権主張に基づくものであり、同出願の全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載されているものとする。
本発明は、除草剤として有用なグルホシネートＰ遊離酸の新規製造法に関する。
グルホシネートＰ（Ｌ−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸）は、グルホシネート（ＤＬ−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸）の活性成分であり、除草剤の有効成分として広く利用されている。グルホシネートおよびグルホシネートＰに関する製造法の一般的な方法としては、例えば以下のようなものがある。
（１）４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソー酪酸を、アミノ基供与体としてのグルタミン酸又はその塩とアスパラギン酸又はその塩との存在下に１つ又はそれ以上のトランスアミノ化酵素でグルホシネートＰを生成した後、イオン交換カラムで精製する方法（特許文献1）。しかしながら、後処理工程が複雑であるという問題があり、得られる粉末は非晶質であるため、吸湿性が非常に高く工業上の課題があった。
（２）ジアルキルメチルホスホナイトにアクロレインを作用させ、３，３−ジアルコキシプロピル−メチル−ホスフィン酸エステルとし、これを酸処理して３−オキソプロピル−メチル−ホスフィン酸エステルを得る。これにストレッカー反応を行った後、酸加水分解をしてグルホシネート塩酸塩を得る。これを苛性ソーダで中和し、エタノールを添加して、グルホシネート遊離酸を得る方法（特許文献２）。
（３）メチルリン化合物と不飽和ケト化合物から付加物を生成させ、これにストレッカー反応を行った後、最終的にアミノニトリルを酸加水分解した後、アンモニアで処理してグルホシネートアンモニウム塩を得る方法。（特許文献３）
（４）メチルリン化合物とアクロレインとに適切な弱酸の存在下でマイケル付加反応を発生させ、これにストレッカー反応を行った後、酸加水分解してグルホシネート塩酸塩を得た後、アンモニアで処理してグルホシネートアンモニウム塩を得る方法。（特許文献４）
（２）〜（４）に挙げられるように、いずれの合成方法を用いても、グルホシネートＰ又はグルホシネートを取得するには、その塩酸塩を経由する必要があり、塩酸塩から高純度のグルホシネートＰ又はグルホシネートを遊離酸として取得するための、大量合成にも耐え得る製造法が求められていた。
（１）４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソー酪酸を、アミノ基供与体としてのグルタミン酸又はその塩とアスパラギン酸又はその塩との存在下に１つ又はそれ以上のトランスアミノ化酵素でグルホシネートＰを生成した後、イオン交換カラムで精製する方法（特許文献1）。しかしながら、後処理工程が複雑であるという問題があり、得られる粉末は非晶質であるため、吸湿性が非常に高く工業上の課題があった。
（２）ジアルキルメチルホスホナイトにアクロレインを作用させ、３，３−ジアルコキシプロピル−メチル−ホスフィン酸エステルとし、これを酸処理して３−オキソプロピル−メチル−ホスフィン酸エステルを得る。これにストレッカー反応を行った後、酸加水分解をしてグルホシネート塩酸塩を得る。これを苛性ソーダで中和し、エタノールを添加して、グルホシネート遊離酸を得る方法（特許文献２）。
（３）メチルリン化合物と不飽和ケト化合物から付加物を生成させ、これにストレッカー反応を行った後、最終的にアミノニトリルを酸加水分解した後、アンモニアで処理してグルホシネートアンモニウム塩を得る方法。（特許文献３）
（４）メチルリン化合物とアクロレインとに適切な弱酸の存在下でマイケル付加反応を発生させ、これにストレッカー反応を行った後、酸加水分解してグルホシネート塩酸塩を得た後、アンモニアで処理してグルホシネートアンモニウム塩を得る方法。（特許文献４）
（２）〜（４）に挙げられるように、いずれの合成方法を用いても、グルホシネートＰ又はグルホシネートを取得するには、その塩酸塩を経由する必要があり、塩酸塩から高純度のグルホシネートＰ又はグルホシネートを遊離酸として取得するための、大量合成にも耐え得る製造法が求められていた。
以下の分析は、本発明者によってなされたものである。
本発明者らは、グルホシネートＰ塩酸塩を苛性ソーダで中和することにより生成するグルホシネートＰ遊離酸を、結晶として高純度で収率良く製造する方法を見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
本発明者らは、グルホシネートＰ塩酸塩を苛性ソーダで中和することにより生成するグルホシネートＰ遊離酸を、結晶として高純度で収率良く製造する方法を見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
本発明は、高純度なグルホシネートＰ遊離酸を結晶として簡便かつ安価に製造することができる方法の提供を目的としている。
本発明の第一の視点によれば、次式（Ｉ）：
で表される化合物の製造方法であって
次式（ＩＩ）：
で表される化合物を水とメタノール、エタノール、プロピルアルコールまたは、イソプロピルアルコールから選択されるアルコールとの混合溶媒であり、かつ、水とアルコールの比率が容量比で１：３〜１：１００である溶媒に溶解し、塩基を添加して中和した後、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化する工程を含んでなる、方法が提供される。
本発明の第二の視点によれば、第一の視点の方法により得られる式（Ｉ）で表される化合物の結晶が提供される。
本発明による製造方法は、吸湿性が低く、工業上有利なグルホシネートＰ遊離酸結晶を高純度でかつ、高い回収率で製造できる点で有利である。また、本発明による製造方法は特殊な装置を必要とせず、極めて簡便かつ安価にグルホシネートＰ遊離酸を結晶として製造できる点で有利である。
式（Ｉ）の化合物
グルホシネートＰ遊離酸は、前記式（Ｉ）で表される。
グルホシネートＰ遊離酸結晶は無水物または水和物の状態、あるいはそれらが混合した状態で存在しえる。
グルホシネートＰ遊離酸及びその結晶は、所望により、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等の塩とすることができ、さらに塩酸、硫酸、酢酸、硝酸等の酸付加塩とすることもできる。本発明のグルホシネートＰ遊離酸結晶から得られるグルホシネートＰの塩としては好ましくは、グルホシネートＰモノナトリウム塩（化学名：sodium L― homoalanin-4-yl(methyl) phosphinate）が挙げられる。
グルホシネートＰ遊離酸は、前記式（Ｉ）で表される。
グルホシネートＰ遊離酸結晶は無水物または水和物の状態、あるいはそれらが混合した状態で存在しえる。
グルホシネートＰ遊離酸及びその結晶は、所望により、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等の塩とすることができ、さらに塩酸、硫酸、酢酸、硝酸等の酸付加塩とすることもできる。本発明のグルホシネートＰ遊離酸結晶から得られるグルホシネートＰの塩としては好ましくは、グルホシネートＰモノナトリウム塩（化学名：sodium L― homoalanin-4-yl(methyl) phosphinate）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の製造法
本発明によれば、式（ＩＩ）で示されるグルホシネートＰ塩酸塩に、水−アルコール系溶媒中、塩基を添加して中和した後、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化して回収することにより、高純度な式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００６／１０４１２０号公報に記載されるような公知の方法に従って合成することができる。この全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載される。
本発明によれば、式（ＩＩ）で示されるグルホシネートＰ塩酸塩に、水−アルコール系溶媒中、塩基を添加して中和した後、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化して回収することにより、高純度な式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００６／１０４１２０号公報に記載されるような公知の方法に従って合成することができる。この全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載される。
式（ＩＩ）の化合物を溶解させるのに用いられるアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコールまたは、イソプロピルアルコール等が挙げられ、好ましくはメタノールである。これらのアルコール系溶媒は、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。水とアルコール系溶媒の比率は容量比で１：３〜１：１００の間から選択され、好ましくは水とメタノール、または水とエタノールの混合溶媒であり、より好ましくは水とメタノールの混合溶媒である。
水とアルコール系溶媒の量は、式（ＩＩ）の化合物を溶解することができれば特に限定されないが、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対して２〜３０ｗ／ｖ量で用いることができる。
水とアルコール系溶媒の量は、式（ＩＩ）の化合物を溶解することができれば特に限定されないが、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対して２〜３０ｗ／ｖ量で用いることができる。
中和に用いられる「塩基」としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコール塩等が挙げられ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、またはナトリウムメトキシドであり、より好ましくは、水酸化ナトリウムである。
反応に用いられる塩基の量は、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対して０．８〜１．２当量で用いることができる。
反応に用いられる塩基の量は、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対して０．８〜１．２当量で用いることができる。
塩基の添加は、数分〜数時間かけて徐々に行うことが好ましく、添加にかける時間は反応スケールに応じて適宜決定することができる。
塩基の添加は、例えば、好ましくは、−１０〜５０℃の範囲で行うことができる。
本発明による製造方法の好ましい態様としては、水とメタノールの比率が容量比で１：３〜１：１００である水−メタノール混合溶媒に溶解した式（ＩＩ）の化合物に、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドを添加して中和し、結晶化した式（Ｉ）の化合物を回収する工程含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が挙げられる。
本発明による製造方法のより好ましい態様としては、水とメタノールの比率が容量比で１：３〜１：８５である水−メタノール混合溶媒に溶解した式（ＩＩ）の化合物に、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドを添加して中和し、結晶化した式（Ｉ）の化合物を回収する工程含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が挙げられる。
本発明の製造方法によれば、グルホシネートＰ遊離酸を８３〜１００％、好ましくは、９０〜１００％、より好ましくは９２〜１００％の純度で得ることができる。
本発明の製造方法によれば、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物であるグルホシネートＰ遊離酸を８５〜１００％、好ましくは、９２〜１００％の回収率で得ることができる。
本発明による製造方法のより好ましい態様としては、水とメタノールの比率が容量比で１：３〜１：８５である水−メタノール混合溶媒に溶解した式（ＩＩ）の化合物に、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドを添加して中和し、結晶化した式（Ｉ）の化合物を回収する工程含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が挙げられる。
本発明の製造方法によれば、グルホシネートＰ遊離酸を８３〜１００％、好ましくは、９０〜１００％、より好ましくは９２〜１００％の純度で得ることができる。
本発明の製造方法によれば、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物であるグルホシネートＰ遊離酸を８５〜１００％、好ましくは、９２〜１００％の回収率で得ることができる。
結晶化した式（Ｉ）の化合物は粉末Ｘ線回折分析において、無水物であるか水和物であるかによって図１または図３に示される回折ピークパターンを示すことを特徴とする。図１に示される回折ピークパターンのうち、２θ＝２０．７８°のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のグルホシネートＰ水和物（結晶Ａ）由来のピークは以下のとおりである。
また、図３に示される回折ピークパターンのうち、２θ＝２１．８０°のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のグルホシネートＰ無水物（結晶Ｂ）由来のピークは以下のとおりである。
前記粉末Ｘ線回折分析により得られる回折ピークは測定機器、分析環境等に起因する±０．２°程度の誤差範囲を含むものである。
式（Ｉ）で表される化合物は、除草剤として使用することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、除草剤として使用することができる。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
分析機器および測定条件
（純度）
実施例に記載の純度は、純度既知のグルホシネートＰ標準品を基準物質として、以下の条件のＨＰＬＣで定量した純度を示した。
検出器：紫外可視吸光光度検出器
カラム：カプセルパックＣ１８−ＡＣＲ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
移動層：５ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウム水溶液(ｐＨ ２．５)
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
（粉末Ｘ線回折）
実施例に記載の粉末Ｘ線回折データは、以下の条件で測定した値を示した。
装置名：ＲＩＮＴ−２２００（株式会社リガク）
Ｘ線：Ｃｕ−Ｋα（４０ｋＶ、２０ｍＡ）
走査範囲：４〜４０° サンプリング幅：０．０２° 走査速度：１°／分
（示差走査熱量分析（ＤＳＣ））
実施例に記載のＤＳＣデータは、以下の条件で測定した値を示した。
装置名：ＤＳＣ−６０
試料セル：アルミニウム
温度範囲：５０℃〜２５０℃（昇温：１０℃／分）
分析機器および測定条件
（純度）
実施例に記載の純度は、純度既知のグルホシネートＰ標準品を基準物質として、以下の条件のＨＰＬＣで定量した純度を示した。
検出器：紫外可視吸光光度検出器
カラム：カプセルパックＣ１８−ＡＣＲ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
移動層：５ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウム水溶液(ｐＨ ２．５)
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
（粉末Ｘ線回折）
実施例に記載の粉末Ｘ線回折データは、以下の条件で測定した値を示した。
装置名：ＲＩＮＴ−２２００（株式会社リガク）
Ｘ線：Ｃｕ−Ｋα（４０ｋＶ、２０ｍＡ）
走査範囲：４〜４０° サンプリング幅：０．０２° 走査速度：１°／分
（示差走査熱量分析（ＤＳＣ））
実施例に記載のＤＳＣデータは、以下の条件で測定した値を示した。
装置名：ＤＳＣ−６０
試料セル：アルミニウム
温度範囲：５０℃〜２５０℃（昇温：１０℃／分）
実施例１：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水１０ｍＬおよびメタノール９０ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを溶解したメタノール２５ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を加え、室温で１５分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．３５ｇ（回収率：９５．９％、純度：９１．７％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水１０ｍＬおよびメタノール９０ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを溶解したメタノール２５ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を加え、室温で１５分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．３５ｇ（回収率：９５．９％、純度：９１．７％）を得た。
実施例２：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水１７ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを溶解した水４．１７ｇを添加した。これにメタノール６０ｍＬを加え、参考例２で得られた種晶を添加して、室温で１５分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．０９ｇ（回収率：９２．４％、純度：９２．０％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水１７ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを溶解した水４．１７ｇを添加した。これにメタノール６０ｍＬを加え、参考例２で得られた種晶を添加して、室温で１５分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．０９ｇ（回収率：９２．４％、純度：９２．０％）を得た。
実施例３：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水２０ｍＬおよびメタノール１８０ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で１５分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．０９ｇ（回収率：９１．３％、純度：９８．８％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水２０ｍＬおよびメタノール１８０ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で１５分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．０９ｇ（回収率：９１．３％、純度：９８．８％）を得た。
実施例４：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルをメタノール２１０ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解した水２．１７ｇを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で４時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物８．８４ｇ（回収率：９２．３％、純度：９５．６％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルをメタノール２１０ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解した水２．１７ｇを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で４時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物８．８４ｇ（回収率：９２．３％、純度：９５．６％）を得た。
実施例５：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水１０ｍＬおよびメタノール１２５ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解したメタノール２５ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で３０分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．０２ｇ（回収率：９６．０％、純度：９６．３％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩５０ミリモルを水１０ｍＬおよびメタノール１２５ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解したメタノール２５ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で３０分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物９．０２ｇ（回収率：９６．０％、純度：９６．３％）を得た。
実施例６：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩１モルを水２００ｍＬおよびメタノール２５００ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解したメタノール５００ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で３０分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、結晶Ｂの標題化合物１７３．４ｇ（回収率：９４．２％、純度：９７．３％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩１モルを水２００ｍＬおよびメタノール２５００ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解したメタノール５００ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、室温で３０分撹拌した後、氷冷して３時間半撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、結晶Ｂの標題化合物１７３．４ｇ（回収率：９４．２％、純度：９７．３％）を得た。
実施例７：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩３０ｇを水２７．６ｍＬおよびメタノール３１４ｍＬに溶解し、これに１．０１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解したメタノール１００ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、０〜２℃で２１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、結晶Ａの標題化合物２３．４ｇ（回収率：９３．３％、純度：９１．７％）を得た。得られた結晶Ａの粉末Ｘ線のＸ線回折図およびＤＳＣチャートをそれぞれ図１および図２に示した。
結晶Ａの粉末Ｘ線回折では、２θ＝１４．６２°、１６．２０°、１７．１４°、１８．７８°、１９．３０°、２０．７８°、２１．２２°、２１．７８°、２２．２２°、２３．０８°、２５．９８°、２７．６４°に２θ＝２０．７８°のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のピークを示した。
グルホシネートＰ塩酸塩３０ｇを水２７．６ｍＬおよびメタノール３１４ｍＬに溶解し、これに１．０１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解したメタノール１００ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、０〜２℃で２１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、結晶Ａの標題化合物２３．４ｇ（回収率：９３．３％、純度：９１．７％）を得た。得られた結晶Ａの粉末Ｘ線のＸ線回折図およびＤＳＣチャートをそれぞれ図１および図２に示した。
結晶Ａの粉末Ｘ線回折では、２θ＝１４．６２°、１６．２０°、１７．１４°、１８．７８°、１９．３０°、２０．７８°、２１．２２°、２１．７８°、２２．２２°、２３．０８°、２５．９８°、２７．６４°に２θ＝２０．７８°のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のピークを示した。
実施例８：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩１０ｇをメタノール１３８ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解した水９．２ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、４０〜５０℃で２時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、結晶Ｂの標題化合物７．４ｇ（回収率：９１．８％、純度：９７．４％）を得た。得られた結晶Ｂの粉末Ｘ線のＸ線回折図およびＤＳＣチャートをそれぞれ図３および図４に示した。
結晶Ｂの粉末Ｘ線回折では、２θ＝１６．１４°、１７．６０°、１８．８２°、１９．２８°、１９．５２°、２０．６４°、２１．２４°、２１．８０°に２θ＝２１．８０°のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のピークを示した。
グルホシネートＰ塩酸塩１０ｇをメタノール１３８ｍＬに溶解し、これに１等量の水酸化ナトリウムを添加した溶解した水９．２ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、４０〜５０℃で２時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、結晶Ｂの標題化合物７．４ｇ（回収率：９１．８％、純度：９７．４％）を得た。得られた結晶Ｂの粉末Ｘ線のＸ線回折図およびＤＳＣチャートをそれぞれ図３および図４に示した。
結晶Ｂの粉末Ｘ線回折では、２θ＝１６．１４°、１７．６０°、１８．８２°、１９．２８°、１９．５２°、２０．６４°、２１．２４°、２１．８０°に２θ＝２１．８０°のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のピークを示した。
実施例９：グルホシネートＰ遊離酸の製造
グルホシネートＰ塩酸塩１０ｇを水１．８ｍＬおよびメタノール１３８ｍＬに溶解し、これに１等量のナトリウムメトキシドを添加した溶解したメタノール１０ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、４０〜５０℃で２時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物７．７ｇ（回収率：９４．９％、純度：９５．４％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩１０ｇを水１．８ｍＬおよびメタノール１３８ｍＬに溶解し、これに１等量のナトリウムメトキシドを添加した溶解したメタノール１０ｍＬを添加した。参考例２で得られた種晶を添加して、４０〜５０℃で２時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物７．７ｇ（回収率：９４．９％、純度：９５．４％）を得た。
実施例１０〜２１：グルホシネートＰ遊離酸の製造
表３に示した条件で実施例１に準じた方法でグルホシネートＰ遊離酸を製造した。各実施例で得られたグルホシネートＰ遊離酸の回収率及び純度を表３に示した。
実施例７及び８に示されるように、結晶は、Ｘ線回析スペクトルにおける特異的なピークの存在によって同定され、そして、特に、２θ＝２０．７８°（実施例７）又は２θ＝２１．８０°（実施例８）のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のピーク強度によって明示される。この特徴は、Ｘ線回析データが示されていない実施例においても見られる。
表３に示した条件で実施例１に準じた方法でグルホシネートＰ遊離酸を製造した。各実施例で得られたグルホシネートＰ遊離酸の回収率及び純度を表３に示した。
実施例７及び８に示されるように、結晶は、Ｘ線回析スペクトルにおける特異的なピークの存在によって同定され、そして、特に、２θ＝２０．７８°（実施例７）又は２θ＝２１．８０°（実施例８）のピークを１００％とした場合の相対強度１５％以上のピーク強度によって明示される。この特徴は、Ｘ線回析データが示されていない実施例においても見られる。
実施例２２：非晶質および結晶グルホシネートＰ遊離酸の吸湿平衡
特開昭５７−４７４８５号公報の実施例１及び２に記載の方法に準じて製造した非晶質グルホシネートＰ遊離酸および実施例６で得たグルホシネートＰ遊離酸結晶（結晶Ｂ）の吸湿平衡試験を実施した結果を図５〜図８に示した。吸湿平衡試験は、以下に示す塩を溶解した飽和水溶液をデシケーター中に入れ、経時的にグルホシネートＰ遊離酸の重量を測定することで実施した。グルホシネートＰ遊離酸結晶の吸湿性は非晶質のそれと比較して非常に低かった。
相対湿度３０％：塩化カルシウム２水和物
相対湿度５２％：硝酸カルシウム４水和物
相対湿度７５％：塩化ナトリウム
相対湿度９１％：酒石酸ナトリウム２水和物
特開昭５７−４７４８５号公報の実施例１及び２に記載の方法に準じて製造した非晶質グルホシネートＰ遊離酸および実施例６で得たグルホシネートＰ遊離酸結晶（結晶Ｂ）の吸湿平衡試験を実施した結果を図５〜図８に示した。吸湿平衡試験は、以下に示す塩を溶解した飽和水溶液をデシケーター中に入れ、経時的にグルホシネートＰ遊離酸の重量を測定することで実施した。グルホシネートＰ遊離酸結晶の吸湿性は非晶質のそれと比較して非常に低かった。
相対湿度３０％：塩化カルシウム２水和物
相対湿度５２％：硝酸カルシウム４水和物
相対湿度７５％：塩化ナトリウム
相対湿度９１％：酒石酸ナトリウム２水和物
参考例１
グルホシネートＰ塩酸塩３．３ｇを水３ｍＬに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．１２に調整した。エタノール８ｍＬを加え、氷冷して５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物１．１８ｇ（回収率：４２．８％、純度：８６．７％）を得た。
グルホシネートＰ塩酸塩３．３ｇを水３ｍＬに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．１２に調整した。エタノール８ｍＬを加え、氷冷して５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。これを真空乾燥し、標題化合物１．１８ｇ（回収率：４２．８％、純度：８６．７％）を得た。
参考例２
グルホシネートＰ種結晶の製造
グルホシネートＰ１４０ｇを日本特許２６３８５４１号公報記載の方法に準じてイオン交換樹脂で精製し、得られたグルホシネートＰを含む画分を濃縮した。これにメタノールを加えて結晶化し、グルホシネートＰ種結晶８２．４ｇを取得した（回収率：５８．９％、純度：９９．６８％）。
グルホシネートＰ種結晶の製造
グルホシネートＰ１４０ｇを日本特許２６３８５４１号公報記載の方法に準じてイオン交換樹脂で精製し、得られたグルホシネートＰを含む画分を濃縮した。これにメタノールを加えて結晶化し、グルホシネートＰ種結晶８２．４ｇを取得した（回収率：５８．９％、純度：９９．６８％）。
なお、上記の特許文献等の先行技術文献の各開示を、本書に引用をもって繰り込むものとする。本発明の全開示（請求の範囲を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施形態の変更・調整が可能である。また、本発明の請求の範囲の枠内において種々の開示要素（各請求項の各要素、各実施例の各要素、各図面の各要素等を含む）の多様な組み合わせないし選択が可能である。すなわち、本発明は、請求の範囲を含む全開示、技術的思想にしたがって当業者であればなし得るであろう各種変形、修正を含むことは勿論である。
特に、本書に記載した数値範囲については、当該範囲内に含まれる任意の数値ないし小範囲が、別段の記載のない場合でも具体的に記載されているものと解釈されるべきである。
特に、本書に記載した数値範囲については、当該範囲内に含まれる任意の数値ないし小範囲が、別段の記載のない場合でも具体的に記載されているものと解釈されるべきである。
Claims (2)
- 次式（Ｉ）：
で表される化合物の製造方法であって
次式（ＩＩ）：
で表される化合物を水とメタノールとの混合溶媒であり、かつ、水とメタノールの比率が容量比で１：３〜１：１００である溶媒に溶解し、塩基を添加して中和した後、式（Ｉ）で示される化合物を結晶化する工程を含んでなる、方法。 - 塩基が水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである請求項１に記載の方法。
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