JP6046702B2 - 脳腫瘍の処置用のcsf−1r阻害剤 - Google Patents
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Description
R1がアルキルピラゾールまたはアルキルカルボキサミドであり、そして、
R2がヒドロキシシクロアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む方法、を提供する。
R1はアルキルピラゾールまたはアルキルカルボキサミドであり、そして、
R2はヒドロキシシクロアルキルである。]
を有し、この化合物の薬学的に許容される塩ならびに中性化合物を含有する。
である。好ましくは、該ピラゾール環は、4位に結合する、すなわち:
これらの化合物の特定の態様は、 (R,R) 絶対立体化学または(S,S) 絶対立体化学でありうる。
の新規化合物は、本明細書中に記載の処置方法で有効性を上昇させることが予期される、二重阻害効果を提供する、本発明の他の局面である。
1. 哺乳類対象において脳腫瘍を処置する方法であって、該対象に有効量の式(I):
R1は、アルキルピラゾールまたはアルキルカルボキサミドであり;そして
R2は、ヒドロキシシクロアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
2. R1が、
である、態様1に記載の方法。
3. R2が、
4. 脳腫瘍が、神経膠腫、好ましくは、前神経性神経膠芽腫である、上記態様のいずれかの方法。
5. 神経膠腫が、多形神経膠芽腫である、態様4に記載の方法。
6. 脳腫瘍が脳転移、星状細胞腫 (神経膠芽腫を含む)、乏突起神経膠腫、上衣腫または混合膠腫である、態様1〜3のいずれかに記載の方法。
7. 式(I)の化合物が、
8. 式(I)の化合物が:
9. 式(I)の化合物が:
10. 式(I)の化合物が:
11. 式(I)の化合物が:
12. 対象に有効量の付加的ながん治療剤、抗血管新生剤、イリノテカンと併用するか、または併用しないベバシズマブ、ニトロソウレア、例えばカルムスチン (BCNU)、プラチン、例えばシスプラチナム(シスプラチン)、アルキル化剤、例えばテモゾロミド、チロシンキナーゼ阻害剤 (ゲフィチニブまたはエルロチニブ)、ウクライン、およびカンナビノイドを投与することをさらに含む、上記態様のいずれかに記載の方法。
13. 式(I)の化合物が経口投与される、上記態様のいずれかに記載の方法。
14. 対象に投与される式(I)の化合物の量が、1日あたり約50mg/kg〜約500mg/kg、または1日あたり5〜500mg/kgまたは100〜300mg/kgである、上記態様のいずれかに記載の方法。
15. 対象が前神経性神経膠芽腫を有している、上記態様のいずれかに記載の方法。
16. 対象がPDGFまたはPDGFRシグナルのレベルが上昇しているために選択された対象である、上記態様のいずれかに記載の方法。
17. 対象が、PDGFR阻害剤と同時に処置されるか、または、PDGFR阻害剤として、サブナノモル活性を有するCSF−1R阻害剤、例えば化合物 (Id)または(If)で処置される、上記態様のいずれかに記載の方法。
18. 対象がヒトである、上記態様のいずれかに記載の方法。
19. 脳腫瘍の処置に使用するための、態様1に記載の化合物。
20. 脳腫瘍が神経膠芽腫である、態様19に記載の化合物。
21. 神経膠芽腫が前神経性神経膠芽腫である、態様20に記載の化合物。
22. 共治療剤とともに用いるために製剤化される、態様20に記載の化合物。
23. 式:
で示される化合物。
24. R’がMeである、態様23に記載の化合物。
25. 態様23または24に記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
a) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
錠剤についてはさらに、
c) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン;
所望するならば、
d) 担体、例えば、カプチゾル、PEG、グリセリン、シクロデキストリンなどのような、共溶解物質を含む水性ビヒクル
e) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物;および/または
f) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料;
も含む。
化合物(If)についての分析データ: HPLC保持時間1.93分。分子イオン(MH+): m/z = 422.1 (LC/MS RT = 0.50分)。
この実施例により、RCAS-PDGF−B−HA/Nestin−Tv−a;Ink4a/Arf−/−マウスモデルにおける、腫瘍関連マクロファージ(TAM)の神経膠腫形成への寄与が示された。これらのマウスでは、成体内で腫瘍の発生が誘導されると、発生する病変の大部分は高グレードの多形神経膠芽腫 (GBM)であり、これは組織学的にヒトGBMのモデルとなっている。図1(A)注入を受けていないNestin−Tv−a;Ink4a/Arf−/−マウス (正常な脳)由来の大脳/前脳または症候性の RCAS-PDGF−B−HA/Nestin−Tv−a;Ink4a/Arf−/− (PDG) マウス由来のグレードIVの腫瘍 (GBM)を、パパインで処理して単細胞浮遊液とし、フローサイトメトリーに用いた (各n=5)。CD45+白血球は、3.6±0.6%から、13.1±2.0%に顕著に増加した。CD11b+骨髄系細胞/マクロファージは、白血球の圧倒的大部分(CD45+細胞の89.9〜98.5%)をしめ、CD45+CD11b+細胞は、正常な脳 (3.3±0.5%)と比べて、腫瘍中(12.7±2.0%)では3.8倍に増加しており、CD45+CD11b−細胞集団については違いは見られなかった。(B) 症候性のPDGマウス由来の正常な脳またはGBM組織領域を、免疫蛍光法によりCSF−1R、CD68 (マクロファージ)およびDAPIについて共染色した。(C)正常な脳およびGBM腫瘍 (各n=3)を、RNA単離、cDNA合成およびqPCRに用いた。アッセイは、3つ組みで行い、各試料について、発現はユビキチンC(Ubc)で標準化した。発現量は、正常な脳に対する相対量で表す。(D) 症候性のPDGマウス由来の正常な脳またはGBM組織領域を、マクロファージマーカーのF4/80およびCD11bならびに、Iba−1 (マクロファージ/ミクログリア)と組み合わせた、F4/80、CD11b、およびCD68と組み合わせて、CSF−1Rについて染色した。DAPIは核の対比染色に用いた。スケールバー、50μm。データは平均+SEMで表す。P値は、独立両側Studentt−検定を用いて得た; *P<0.05; **P<0.01。
BLZ945 (化合物Ic) は、骨中の腫瘍誘導性溶骨性病変を抑制するための、選択的なc−fms (CSF−1R) キナーゼ阻害剤として開示されている。BLZ945は、生化学的アッセイでは1nMでCSF−1Rを阻害するATP競合的阻害剤であり、約67nMのIC−50でCSF依存性の細胞増殖を阻害する。それに対して、試験した>200個の種々のキナーゼの大半についてのIC50値は>10μM (10,000nM)であり、cKITおよびPDGFRβについてのIC−50は、それぞれ3.5μM (3500nM)と5.9μM (5900nM)である。Ambit(登録商標)キナーゼアレイによって数百個のキナーゼについてスクリーニングを行うと、該化合物は、CSF−1R、PDGFRαおよびPDGFRβについてのみ、対照の50%未満の活性を示し、直接阻害分析(direct inhibition assay)では、2つのPDGFRに対する活性は、CSF−1Rに対する活性よりもはるかに低かった。本明細書中で記載したように、BLZ945に類似しているが、 (S,S) 立体化学を有する化合物は、CSF−1Rに対する高い活性と同等のレベルでPDGFRβに対する活性を示す。
骨髄由来マクロファージ (BMDM)を単離し、以前文献に記載されている通りに分化させ、その後、67nM BLZ945で処理した。BLZ945により、各タイムポイント(1.5分、3分、5分)において、CSF−1刺激の後のCSF−1Rのリン酸化が明らかに阻害された (図3A)。
マクロファージ細胞アッセイにおける、BLZ945の強力な阻害効果および、実証されたように、血液脳関門を通過できることを考えると、この阻害剤をRCAS-PDGF−B−HA/Nestin−Tv−a;Ink4a/Arf−/−モデルにおける前臨床試験で試験するのが望ましいと考えられる。この遺伝子操作を受けたマウスに、5〜6週齢でRCAS-PDGF−B−HAウイルスに感染したDF−1細胞を注入し、以下の文献に記載されているように、神経膠腫の形成を開始させた(Hambardzumyan, et al., Transl. Oncol., vol. 2, 89-95 (2009))。腫瘍の開始から2.5週間後に、マウスのコホートに経口経管栄養を介して、200 mg/kgの、20%カプチゾル中のBLZ945または、対照としてのビヒクル (20% カプチゾル) のどちらかを毎日投与した。続いて、マウスの無症候状態での生存期間を評価した。ビヒクル処理を受けたコホートの平均生存期間は5.71週間(40日)だった一方、BLZ945処理コホートの64.4%は、注入後26週間の試験終了時 (31〜32週齢)でも未だ生存していた (図4A、P<0.0001)。Ink4a/Arf−/−バックグラウンドのマウスは、約30週齢で、自発性の腫瘍、主にリンパ腫および肉腫の発生が始まるため、より長期の試験では、神経膠腫表現型の解釈が複雑になるため、この試験終了時点を決定した。図4Aのデータからは、対照マウス(ビヒクルのみ)は、ウイルス注入8週後には、無症候のものがいなかったのに対し、処理マウスでは、26週間の終了時点で、半分より多くのマウスが無症候であった。注: 12週時点で、組織試験のために4匹の処理マウスを屠殺した。これらのうち、3匹は腫瘍がなく、1匹はグレードIIの神経膠腫を有していた。
腫瘍を誘導したマウスでの、短期間の、7日間のBLZ945についての試験を、通常のMRIスキャンによりモニターし、腫瘍の成長が速い場合には、短期処理期間での腫瘍サイズの変化を測定した。RCAS-PDGF−B−HA/Nestin−Tv−a;Ink4a/Arf−/−マウスの腫瘍体積を、MRIによって決定し、腫瘍が少なくとも4.5mm3またはそれより大きかった場合、マウスを試験に加えた。上述したように、マウスをBLZ945またはビヒクル対照で7日間処理した。MRIスキャンは、処理を開始する前日、処理の中間点、試験期間の終了の前日に行った。図5Aに示すように、ビヒクル処理マウスでは、この短期間の試験の間に腫瘍体積が進行性で、劇的に増加し、平均腫瘍体積は、約5倍増加した。BLZ945処理は、MRIで測定されるように、腫瘍の進行を妨害し、同じ短期間の間、腫瘍サイズは増加しなかった(図5A)。処理対象 (下の直線)は、腫瘍の拡大をほとんどまたは全く示さなかったが、溶媒処理対象では、腫瘍体積は急速に増加した。図5Bは、個々の対照マウス(上のグラフ) および処理マウス(下のグラフ)の、BLZ945の投与を開始してから最初の6日間の腫瘍体積を表す。ほとんど全てのBLZ945処理マウスでは、腫瘍サイズがほとんどまたは全く増加していないのに対し、対照動物は全て、腫瘍体積が大幅に増加していることが示されている。
CSF−1R阻害の、神経膠腫形成に対する著しい効果を確認したことにより、我々は、この応答の根底にある機構を調査し、BLZ945処理がどのようにがんの特徴的な性質のいくつかに影響するかを決定した。短期間試験(実施例5参照)から得られた組織について、異なる処理群由来の腫瘍を、同じ規定の終了時点で比較できるように解析を行った。以前、神経膠腫細胞を同定するのに用いられていたオリゴデンドロサイトのマーカーであるOlig2を用いて、腫瘍細胞の密度を調べた。Olig2は、ビヒクル対照に比べ、BLZ945処理群では有意に減少しており、このことは、BLZ945が腫瘍細胞数を有意に減少させたことを示している (図6A)。
TAMの明らかな枯渇もヒトGBM細胞に対する直接的な抗増殖効果も見られないにもかかわらず、BLZ945処理TAMが生体内で著しい抗腫瘍応答を引き起こす機構を調べるために、CD11b+Gr−1−TAMをビヒクルまたはBLZ945で処理したマウスから単離し、マイクロアレイ発現プロファイルを行った (図7参照)。マイクロアレイ解析により、 群間で有意に異なる発現をしていたものとして、257遺伝子が同定され: 52遺伝子は発現上昇し、205遺伝子は発現低下していた (図7B;また8Aを参照)。これらのうち、GSEA(gene set enrichment analysis)解析により、CSF−1Rシグナルの下流の転写因子である、Egr2の標的因子がBLZ945処理TAMで発現減少していることが明らかになった(図7C)。M2相に関連する遺伝子は、不釣り合いに発現が上昇していた (図7Dおよび7E)。
2つの処理群を最もよく区別する最小数の遺伝子を決定するために、Lasso回帰モデルを採用した。これにより、BLZ945処理についての、Adm (adrenomedullin)、Arg1 (arginase 1)、凝血因子のF13a1、Mrc1 (mannose receptor C type 1)/ CD206および、プロテアーゼ阻害剤のserpinB2からなる5つの遺伝子サインが同定された(図8B)。興味深いことに、これらの遺伝子はそれぞれ、代替活性化/M2マクロファージの極性化に関連しており、5遺伝子のうちの4つは、BLZ945処理後に発現が減少した。5遺伝子サインの中で、唯一発現増加した遺伝子であるSerpinB2 (PAI2とも知られる)は、一般的に、特に乳がん患者における生存の上昇と正に相関する。
マウス
全ての動物試験は、Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerの動物管理使用委員会の承認を受けている。Nestin−Tv−a;Ink4a/Arf−/−マウスモデル (混合系統バックグラウンド)は、以前に記載されている (参照: E. Tchougounova et al., Oncogene 26, 6289 (2007))。野生型 (WT) C57BL/6 マウスおよびβ−アクチン−GFP (C57BL/6) マウスはそれぞれ、Charles River LaboratoriesおよびJackson Laboratoriesから購入し、また、我々の動物施設でも繁殖させた。
成体マウスにおけるRCAS-PDGF−B−HA発現腫瘍の形成は、以前に記載されている (A. H. Shih et al., Cancer Res 64, 4783 (2004))。端的には、マウスを10mg/ml ケタミン/1mg/ml キシラジンで全身麻酔し、局所麻酔0.25%ブピバカイン50μlを手術部位に皮下注射した。5〜6週齢のマウスに、2 x 105個のDF−1:RCAS−PDGF−B−HA細胞を含む1μlを、固定定位器具(Stoelting)を用いて脳内に注射した。注射は、右前頭葉の、ブレグマから約1.5mm外側および1mm尾側で、2mmの深さで行った。
CSF−1R阻害剤BLZ945は、12.5mg/mlの濃度で、20% カプチゾル内で製剤した。ビヒクル対照である、20%カプチゾルは、同じ方法で加工した。BLZ945試験のために、マウスは1日200mg/kg BLZ945またはビヒクル (20% カプチゾル) を経口胃管栄養法により投与された。
マウスを、図の説明文に記載した、規定のタイムポイントまたは腫瘍によりマウスが毛づくろい行動欠如、傾眠、体重減少、猫背(hunhcing)、巨頭症またはてんかんを含む症候が現れた場合に、マウスに麻酔をかけた。
腫瘍の悪性度をグレード化するため、ヘマトキシリン・エオシン (H&E) 染色を行い、組織を独立の神経病理学者が盲検的にスコア付けした。
マウスをBLZ945またはビヒクルで処理し、最後の投与の1時間後に屠殺し、腫瘍を回収した。試料は先に記載されているように、生化学的に分画した。シナプトソーム膜画分をNP−40可溶化緩衝液 (0.5% NP−40、50mM Tris−HCl [pH7.5]、50 mM NaCl、1x complete Mini protease inhibitor cocktail (Roche)、1x PhosSTOP phosphatase inhibitor cocktail (Roche)) で可溶化し、BCA assay (Pierce)を用いて蛋白質を定量した。蛋白質可溶化液をSDS-PAGEゲルにロードし(90μg/レーン)、免疫ブロッティングのためにPVDFメンブレンに転写した。
脳マクロファージ集団のフローサイトメトリー解析または分取のために、腫瘍をパパイン消化溶液 5ml (0.94mg/ml パパイン [Worthington]、0.48mM EDTA、0.18mg/ml NAcety-L-システイン [Sigma]、0.06mg/ml DNase I [Sigma]をEarl平衡塩類溶液に希釈し、少なくとも30分間室温で活性化させた)とインキュベートすることで、消化して単細胞浮遊液とした。消化後、0.71mg/ml オボムコイド (Worthington)2mlを添加して酵素を不活化した。その後、細胞懸濁液を40μmメッシュを通して未消化の組織を除去し、FACS緩衝液 (PBS中1% IgG不含有BSA [Jackson Immunoresearch])で洗浄し、750rpm (Sorvall Legend RT)の低速度で遠心し、細片を除いて細胞沈殿を得た。多くの免疫細胞エピトープはパパイン感受性であるため、フローサイトメトリー解析による免疫細胞の浸潤の検討には、腫瘍をカルシウムおよびマグネシウムとともに、1x Hanks平衡塩類溶液(HBSS)中の1.5mg/ml コラゲナーゼIII (Worthington) 5mLと0.06mg/mL DNase Iと37℃で10分間インキュベートして、消化し、単細胞浮遊培養液とした。
切り出した腫瘍を上述したように37℃で8〜12分間インキュベートして消化し、単細胞浮遊培養液とした。該細胞懸濁液をNeural Stem Cell (NSC) Basal Media (Stem Cell Technologies)で洗浄し、低速度(750rpm Sorvall Legend RT)で遠心し、細片を除去した。マウス初代神経膠腫培養細胞を得るために、該細胞沈殿を10% FBS (Gibco)を含むDMEMに再懸濁した。この初代培養細胞を初期継代(P2〜P3)で使用し、これらの細胞は、免疫蛍光染色が示すように、腫瘍細胞、マクロファージおよび星状膠細胞を含む、神経膠腫で見られる様々な種類の細胞の混合を含む。初代神経膠腫培養細胞は、ポリ−L−リジンコートしたカバーグラス上(BD Biocoat)で24時間培養した。その後、細胞を0.1Mリン酸緩衝液中4% PFAを用いて4℃で一晩固定し、0.1% Triton-Xで5分間透過し、0.5% PNBで少なくとも1時間ブロッキングした。マクロファージ、腫瘍細胞および星状膠細の存在は、それぞれCD11b (1:200)、Nestin (1:500)およびGFAP (1:1000)の免疫蛍光染色を用いて調べた(表7)。
骨髄を単離し、その後マクロファージを得るために、C57BL/6 WT、C57BL/6 β−アクチン−GFPまたはNestin−Tv−a; Ink4a/Arf−/−マウスをアベルチン(Sigma)で麻酔をかけ、その後、頸部を脱臼させて屠殺した。大腿骨および脛骨を両方の脚から滅菌条件下で回収し、洗浄した。骨髄を40μmのフィルターに通し、30ml Teflon(登録商標)バッグ(PermaLife PL-30) 内で10ng/ml 組み換えマウスCSF−1(R&D Systems)とともに培養した。骨髄細胞はTeflon(登録商標)バッグ内で7日間培養し、古い培地は1日おきにCSF−1を含む新鮮な培地とおきかえ、マクロファージの分化を誘導した。
無血清培地で神経膠腫腫瘍細胞を24時間増殖させた調製培地を、0.22μm フィルターに通して細胞細片を除いた。この培地は、本明細書中では神経膠腫細胞調節培地(GCM)とよぶ。GCMは、分化したC57BL/6 WTまたはβ-アクチン−GFP+BMDMを刺激するのに用いた。対照のマクロファージには、10% FBSおよび10ng/ml組み換えマウスCSF−1を含む新鮮な培地を与えた。必要な場合は、分化BMDMは、実験解析の前に、ビヒクルとしてのDMSOもしくは、67nM BLZ945、670nM BLZ945のいずれかを含むGCMか、または10ng/ml マウス組み換えCSF−1および10ng/ml IL−4 (R&D Systems) を含む通常の培地で、24時間または48時間、培養した。
マウス初代神経膠腫培養細胞 (腫瘍細胞、TAM、星状膠細胞などの混合集団を含む)について、1 x 106個の細胞をDMEM+10% FBS中で、BLZ945またはビヒクルとしてのDMSOの存在下で培養した。BMDMについては、1 x 106個の細胞を、組み換えマウスCSF−1を加えたDMEMまたはGCM中で、BLZ945またはビヒクルとしてのDMSOの存在下で培養した。48時間後、細胞を掻爬し、FACS緩衝液で洗浄した。細胞を計数し、106個の細胞ごとにFc Block (BD Pharmingen) 1μlとともに、少なくとも15分間4℃でインキュベートした。その後、細胞をCD45およびCD11b抗体で、10分間4℃で染色し、FACS緩衝液で洗浄した。BD Cytofix/CytopermTM キット (BD Biosciences) を製造者の説明にしたがって使用して細胞を固定し、透過した。続いて、細胞を抗CD206抗体で染色した。解析には、試料をBD LSR II (Becton Dickstein)に流し、その後の全ての補正とゲーティングはFlowJo analysis software (TreeStar)を用いて行った。
β−アクチン−GFP+マウス由来の対照またはGCMで前刺激したマクロファージを1 x 105個の血清飢餓mCherry−陽性神経膠腫細胞 (上記で得られた細胞株由来)と1:1比で、670nM BLZ945またはビヒクルとしてのDMSOの存在下で、48時間共培養した。共培養した細胞をトリプシン処理して回収した後、ウェルをさらに培地でリンスし、この量の培地を回収し、細胞培養ディッシュに強く接着するマクロファージ細胞を全て確実に回収した。次に、試料をFACS緩衝液で1回洗浄し、次いで、0.1mg DAPI (Invitrogen)を含む透過緩衝液(10mM PIPES、0.1M NaCl、2mM MgCl2、0.1% Triton X-100、pH6.8)中で、10分間室温でインキュベートした。UVレーザー (350〜360nm)を用いてLSR II flow cytometer (BD)でデータを取得した後、神経膠腫腫瘍細胞の細胞周期の状態を細胞周期解析用Flow Jo Dean-Jett-Fox programを用いて解析した。
細胞増殖速度をMTT cell proliferation kit (Roche)を用いて決定した。端的には、細胞を3つ組みで、6.7〜6700nMのBLZ945の存在下または非存在下で96ウェルプレートに播いた(神経膠腫細胞株については、1 x 103個/ウェルならびに、BMDMおよびCRL−2467細胞については5 x 103個/ウェル)。培地は48時間ごとに変えた。特にことわらない限り、BMDMおよびCRL−2467細胞に、それぞれ10ng/mlおよび30ng/ml 組み換えマウスCSF−1を加えた。MTT標識試薬10μlを各ウェルに加え、その後、37℃で4時間インキュベートした後、MTT可溶化試薬100μlを一晩加えた。該混合物を優しく再懸濁し、spectraMax 340pcプレートリーダー (Molecular Devices)を用いて、吸光度を595nmおよび750nmで測定した。
初代ニューロスフェアを脱凝集させて単細胞浮遊培養液にし、5 x 103個の細胞をBLZ945またはビヒクルとしてのDMSOの存在下で、ニューロスフェア培地中で、6ウェルに播種した。培地は48時間ごとに変えた。二次ニューロスフェア形成を、2週間後に得られたニューロスフェアの数を計数することでアッセイした。
RNAをTrizolにより単離し、DNase処理して、0.5μgのRNAをcDNA合成に用いた。CD11b (Mm00434455_m1)、CD68 (Mm03047343_m1)、CSF−1 (Mm00432688_m1)、CSF−1r (Mm00432689_m1)、Il34 (Mm00712774_m1)、Mrc1 (Mm00485148_m1)およびTV−a(カスタム)用のTaqmanプローブ(Applied Biosystems)をqPCRに用いた。アッセイは3つ組みで行い、各試料について、発現量はユビキチンC(Mm01201237_m1) で標準化した。
全ての試料の調製および加工は、MSKCCのgenomics core facilityが行った。RNAはTrizolを用いて単離し、品質をAgilent Bioanalyzerを用いて評価した。総RNAの75ngを逆転写し、Genechip 3' IVT Express Kit (Affymetrix)を用いて標識した。得られたcRNAをAffymetrix MOE 430A 2.0チップにハイブリダイズさせた。生の発現データをGCOS 1.4 (Affymetrix)を用いて解析した。データを、標的強度(target intensity)を500に標準化して、全体的なチップ強度の差異を説明した。
全てのバイオインフォマティクス解析は、Bioconductor Suiteのパッケージを用いてRで行った。RMA (Robust Multi-Array Average) 発現値を、「affy」のパッケージを用いて得、分位数正規化を行った(R. A. Irizarry et al., Nucleic Acids Res 31, e15 (2003); L. Gautier, et al., Bioinformatics 20, 307 (2004)。ビヒクル処理試料とBLZ945処理試料間で発現が異なる遺伝子を同定するために、「limma」パッケージ (G. K. Smyth, Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology 3, Article 3 (2004)) を用いた。差次的な発現は、偽陽性率10%で、発現が+/−2倍変化していれば有意とみなした。先に記載(15)されているように、GSEA (Gene set enrichment analysis) を用いた。その後の分析およびヒトのデータセットとの比較のために、マウスの発現値は全ての試料で平均化した。
マウスの発現データを上述のように正規化し、平均化した。発現の異なる遺伝子をさらなる解析に用いた。「glmnet」パッケージを用いてビヒクルおよびBLZ945処理試料を区別するようにLasso回帰モデルを照準化した (J. Friedman, et al., Journal of Statistical Software 33, 1 (2010))。Lasso回帰の正規化パラメーターは4倍交差検定(4-fold cross validation)によって選択した。
TCGA発現データは、TCGAデータポータルサイトからダウンロードしたものであり、全ての臨床データは以下のデータポータルサイト<http://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcgaHome2.jsp>よりダウンロードしたものである。Rembrandtデータセットについての臨床データおよび発現データは、<https://caintegrator.nci.nih.gov/rembrandt/>よりダウンロードした。Freije (GSE4412)、Murat (GSE7696)およびPhillips (GSE4271) データセットは、NCBI <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/>よりダウンロードした。Freijeデータセットについては、HGU133A プラットホームで実験した試料のみを考慮に入れたが、これはHGU133Bプラットホームの試料は残りのデータセットと重複する部分が最小であったためである。各データセットを別々に「Affy」パッケージを用いて取り込み、RMA発現値を得た。全てのデータセットを分位数正規化し、各遺伝子を全ての患者で平均化した。
公に入手可能なデータセットにおけるサブタイプ特異的なの生存の違いのを検討するために、先に記載されたサブタイプ分類指標(R. G. Verhaak et al., Cancer Cell 17, 98 (2010)) を用いて、サポートベクターマシン(SVM)を照準化した。ClacNc分析に、Verhaakらが用いた840個の遺伝子を用いて、データセットをサブセット化した。次に、上記の全ての患者のデータセットに存在するといわれる遺伝子について、データセットをサブセット化した。残る776遺伝子を用いて、TCGAデータセットのコア試料についてマルチクラスSVMを照準化した。SVMは、「kernlab」パッケージを用いて、Gaussianラジアル規定カーネル関数を使用して完了した (A. Karatzoglou, et al., J. Statistical Software, 11, 9 (2004))。その後、このSVMを用いて、TCGA患者および公共のデータセットの残りのサブタイプを予測した。
SVMをマウスの発現データについて照準化し、「ビヒクル」または「BLZ945」に患者を分類した。患者の発現データを全てのデータセットに共通の遺伝子およびマウスホモログが知られている遺伝子についてサブセット化した。同様に、マウス発現データを全ての患者試料で共通のヒトホモログのある遺伝子についてサブセット化した。次に、マウスのデータを、「limma」パッケージを用いて同定した発現の異なる遺伝子についてサブセット化した。ヒトのデータを、これらの発現の異なる遺伝子のヒトホモログについてサブセット化した。これにより、257の発現の異なる遺伝子から、全ての患者のデータセットに共通し、ヒトのホモログが知られている、発現の異なる206の遺伝子への特徴縮小が見られた。その後、バニラカーネル関数を用いて、SVMをマウス発現データについて照準化するのに、「kernlab」パッケージを用いた。次に、このSVMを用いて、患者を、「ビヒクル」かまたは「BLZ945」のいずれに分類されるかを予測した。
実験的には、「BLZ945」処置サインによって提供される延命効果は、以前全体的な生存の改善と関連があることが示された(Noushmehr)、神経膠腫CpGアイランドメチル化形質(GCIMP; Glioma CpG island Methylator Phenotype) の患者の割合が高くなったためではないと考えられる。TCGAデータセット由来の、解析した453個のGBM試料のうち、263個の試料には、ゲノムのメチル化データもあり、先に記載されているようにメチル化クラスターに分類した。21人のG−CIMP患者のうち、20 (95%) 人は 「BLZ945」に分類され、このことはG−CIMP患者にBLZ945試料が強く濃縮されていることを示す。この濃縮度にもかかわらず、GCIMP陰性であることがわかっている前神経性患者(全前神経性患者のうち、67/133)の生存分析から、「BLZ945」分類群は、それでも約10.8ヶ月生存期間の増加を示すことが明らかになった (P= 0.014)。
生存分析は、「survival」パッケージを用いてRで行った(T. Therneau、R package version 2.36-12.(2012))。ハザード比は、「survival」パッケージから、「coxph」関数を用いて決定した。患者は、Lasso回帰分類モデル、G−CIMP状態またはその両方の確率に基づいて階級化した。P値はWald検定を用いて得た。
全てのKaplan-Meier生存曲線、ヒートマップ、および火山型プロット(volcano plot)は、「gplots」パッケージを用いてR v 2.14.1で作成した (G. R. Warnes et al., R package version 2.10.1, (2011))。ハザード比の森林プロット(forest plot)は、GraphPad Prism Pro5で作成した。
データはGraphPad Prism Pro5を用いて、それぞれの標準誤差(SEM)とともに平均で表すか、または統計的散布図で表す。特にことわらない限り、数値データは、独立両側Student t−検定を用いて解析した。生存曲線については、Log Rank (Mantel-Cox)検定を用いてP値を得、組織学的な腫瘍のグレード付けにはFisherの直接検定を用いた。P=0.05を、統計学的に有意と見なした。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 哺乳類対象における脳腫瘍を処置する方法であって、該対象に有効量の式(I):
[式中、
R 1 は、アルキルピラゾールまたはアルキルカルボキサミドであり;そして、
R 2 は、ヒドロキシシクロアルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、
方法。
[2] R 1 が、
[式中、R’がMeまたはEtである。]
である、[1]に記載の方法。
[3] R 2 が、
である、[1]または[2]に記載の方法。
[4] 脳腫瘍が神経膠腫である、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5] 神経膠腫が多形神経膠芽腫である、[4]に記載の方法。
[6] 脳腫瘍が脳転移、星状細胞腫(神経膠芽腫を含む)、乏突起神経膠腫、上衣腫または混合膠腫である、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[7] 式(I)の化合物が、
もしくは
またはその薬学的に許容される塩;またはこれらの1つの単離された立体異性体である、
[1]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8] 式(I)の化合物が:
である、[7]に記載の方法。
[9] 式(I)の化合物が
である、[7]に記載の方法。
[10] 式(I)の化合物が
である、[7]に記載の方法。
[11] 式(I)の化合物が
である、[7]に記載の方法。
[12] 対象に付加的ながん治療剤、抗血管新生剤、イリノテカンと併用するかまたは併用しないベバシズマブ、ニトロソウレア、例えばカルムスチン (BCNU)、プラチン、例えばシスプラチナム(シスプラチン)、アルキル化剤、例えばテモゾロミド、チロシンキナーゼ阻害剤 (ゲフィチニブまたはエルロチニブ)、ウクライン、およびカンナビノイドを投与することをさらに含む、[1]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[13] 式(I)の化合物が経口投与される、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14] 対象に投与する式(I)の化合物の量が1日あたり約50mg/kg〜約500mg/kgである、[1]〜[13]に記載の方法。
[15] 対象が前神経性神経膠芽腫である、[1]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16] 対象が、PDGFまたはPDGFRシグナルのレベルが上昇しているために選択された対象である、[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17] 対象が同時にPDGFR阻害剤で処置される、[1]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18] 対象がヒトである、[1]〜[17]のいずれかに記載の方法。
[19] 脳腫瘍を処置するために用いる、[1]に記載の化合物。
[20] 該脳腫瘍が神経膠芽腫である、[19]に記載の化合物。
[21] 該神経膠芽腫が前神経性神経膠芽腫である、[20]に記載の化合物。
[22] 以下の式
[式中、R’がメチル、エチルまたはプロピルである。]
で表される化合物。
[23] R’がメチルである、[22]に記載の化合物。
[24] 態様22に記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
Claims (14)
- 多形神経膠芽腫を有する哺乳類対象を処置するための医薬組成物であって、有効量の下式:
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、
医薬組成物。 - 前記化合物が:
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口投与される、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が1日あたり1または2用量で経口投与される、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 対象に投与する前記化合物の量が約50mg/kg〜約500mg/kgである、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物が4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロへキシルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物と、
イリノテカンと併用するかまたは併用しないベバシズマブ、ニトロソウレア、プラチン、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ウクライン、およびカンナビノイドから選択される付加的ながん治療剤と
を含む、組合せ医薬。 - 前記付加的ながん治療剤がアルカリ化剤である、請求項9に記載の組合せ医薬。
- 前記アルカリ化剤がテモゾロミドである、請求項10に記載の組合せ医薬。
- 前記組合せ医薬が経口投与される、請求項9〜11のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記組合せ医薬が1日あたり1または2用量で経口投与される、請求項9〜11のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記化合物が4−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロへキシルアミノ)ベンゾチアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項9〜13のいずれかに記載の組合せ医薬。
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