JP6042834B2 - 抗cs1抗体の治療的使用 - Google Patents
抗cs1抗体の治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6042834B2 JP6042834B2 JP2014030549A JP2014030549A JP6042834B2 JP 6042834 B2 JP6042834 B2 JP 6042834B2 JP 2014030549 A JP2014030549 A JP 2014030549A JP 2014030549 A JP2014030549 A JP 2014030549A JP 6042834 B2 JP6042834 B2 JP 6042834B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- antibodies
- protein
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 246
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 163
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 114
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 40
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 112
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 68
- 238000009739 binding Methods 0.000 abstract description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 48
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 36
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 35
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 25
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 11
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 307
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 148
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 147
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 137
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 130
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 130
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 97
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 93
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 83
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 75
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 74
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 74
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 72
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 65
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 57
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 53
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 51
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 50
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 49
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 49
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 48
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 47
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 43
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 42
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 40
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 39
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 36
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 35
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 33
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 33
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 31
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 30
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 28
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 28
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 27
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 26
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 26
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 24
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 24
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 24
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 22
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 22
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 22
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 22
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 21
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 20
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 18
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 17
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 17
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 16
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 16
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 16
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 15
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 15
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 15
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 15
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 14
- -1 CDw40 Proteins 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 14
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 14
- 108010033737 Pokeweed Mitogens Proteins 0.000 description 14
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 13
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 12
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 12
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 12
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 101150034556 CS1 gene Proteins 0.000 description 11
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 11
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 11
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 11
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 11
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 10
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 9
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 9
- 101100236305 Mus musculus Ly9 gene Proteins 0.000 description 9
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 9
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 9
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 8
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 7
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 6
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 6
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 6
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 6
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 6
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 6
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 6
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 6
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 6
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 6
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 5
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 5
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 210000000649 b-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 108010045503 Myeloma Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000005717 Myeloma Proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 4
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 4
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000004922 colonic epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 4
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 4
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108010032001 CS1 peptide Proteins 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 3
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000005058 airway cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010010305 Confusional state Diseases 0.000 description 2
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N cs1 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 2
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 108010030074 endodeoxyribonuclease MluI Proteins 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 2
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 2
- 229940094991 herring sperm dna Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 208000019756 lichen disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 238000011527 multiparameter analysis Methods 0.000 description 2
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012557 regeneration buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- ZXIRKECXSYACFD-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC=C2NC(OP(O)(=O)O)=CC2=C1 ZXIRKECXSYACFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- WDLHEUQWTUUMMA-UHFFFAOYSA-N 2,6,10,12-tetramethylpentadecane Chemical compound CCCC(C)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)C WDLHEUQWTUUMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical group NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGBDMFRWJRLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,5-didiazoniopenta-1,4-diene-2,4-diolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C(C(=O)C=[N+]=[N-])CC1=CC=CC=C1 BIGBDMFRWJRLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1O NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040623 60S ribosomal protein L41 Human genes 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108020004513 Bacterial RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108700004676 Bence Jones Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 229940124295 CD38 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 101100322581 Caenorhabditis elegans add-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000016185 DNA ligase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108050004671 DNA ligase 4 Proteins 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 108050009160 DNA polymerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710202200 Endolysin A Proteins 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 1
- 108091005250 Glycophorins Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150105462 HIS6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000674326 Homo sapiens 60S ribosomal protein L41 Proteins 0.000 description 1
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001004946 Homo sapiens Lactoylglutathione lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000194034 Lactococcus lactis subsp. cremoris Species 0.000 description 1
- 102100026004 Lactoylglutathione lyase Human genes 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710154541 Modulator protein Proteins 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102100032965 Myomesin-2 Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 101100384865 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cot-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100395023 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100353526 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pca-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000157426 Pernis Species 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000012341 Quantitative reverse-transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 108020004518 RNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003391 RNA probe Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 206010057071 Rectal tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- 101100043635 Solanum tuberosum SS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 235000014962 Streptococcus cremoris Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical group OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000009025 developmental regulation Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L disodium;[4-chloro-3-[(3r,5s)-1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl]phenyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O1OC2([C@@H]3CC4C[C@H]2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC(OP([O-])([O-])=O)=CC=C1Cl UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000012917 library technology Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008531 maintenance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- RXMBKOPBFXCPDD-UHFFFAOYSA-N methoxyphosphonamidous acid Chemical compound COP(N)O RXMBKOPBFXCPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000007826 nucleic acid assay Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002966 oligonucleotide array Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 208000012271 tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 201000002516 toxic megacolon Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 238000001086 yeast two-hybrid system Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2806—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70507—CD2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
徴である。自己免疫疾患は、自己抗原を自己として認識するための免疫系の不全である。自己免疫疾患では、免疫が誤って細胞、組織、および器官を標的として自己を攻撃し、最終的に生理系が破壊する。自己免疫および自己免疫疾患は、元来は多因子性であり、遺伝性素因、宿主因子(例えば、免疫調節の脆弱性、抑制性T細胞の欠失、または調節に対するB細胞のポリクローナル刺激)、環境因子、および抗原駆動機構が自己免疫の産生および自己抗原に対する自己抗体の産生に関与する。
炎は、重篤な短期および長期合併症を伴う。最も重篤な短期合併症は、激症潰瘍、中毒性巨大結腸、および穿孔である。重症性長期合併症には、骨粗鬆症および結腸直腸癌が含まれる。
潜在的な標的および診断マーカーの同定のための病状における新規のタンパク質および化合物の役割の解明は、自己免疫疾患患者および癌患者(IBD、SLE、RA、および骨髄腫を罹患した患者が含まれる)の現在の治療の改良に有益である。したがって、これらの疾患(特に、CS1)の治療および診断のための分子標的を本明細書中に提供する。さらに、CS1に結合して中和するアンタゴニスト(抗CS1抗体などの中和抗体が含まれる)を本明細書中に提供する。
血を引き起こし得る)または血小板枯渇(血液凝固障害)などの副作用を有し得る。したがって、通常、抗体が複数の細胞および組織と結合する場合、特に、血小板と結合する場合には、治療薬として抗体を使用することは実現不可能である。本発明は、血小板、赤血球、HuVEC、腎臓細胞、気管支細胞、末梢気道細胞、前立腺細胞、肝細胞、または乳房細胞で有意なCS1タンパク質発現は検出されないという本発明者らの発見に一部基づく。したがって、本発明により、自己免疫疾患および形質細胞性癌(骨髄腫および形質細胞性白血病が含まれる)の治療のための治療薬としての抗CS1抗体の使用実現可能性が証明された。
表1は、CS1モノクローナル抗体のパネルの特異的結合活性を示す結果を提供する。
上記概説の目的にしたがって、本発明は、種々の障害(例えば、自己免疫障害および種々の定義した癌性病態(種々の形態の骨髄腫が含まれる))の新規の治療方法を提供する。このような障害の診断および予後評価方法ならびにこのような病態を調整する組成物のスクリーニング方法も提供する。本発明はまた、前記障害で選択的に発現するマーカーのモニタリングおよびスクリーニングを含む、このような治療の治療有効性をモニタリングする方法を提供する。
用語「CS1タンパク質」または「CS1ポリヌクレオチド」または「CS1関連転写物」は、(1)CS1遺伝子(表2)のヌクレオチド配列もしくはこれと会合する(CS1遺伝子(表2)のヌクレオチド配列またはこれと会合するヌクレオチド配列およびその保存改変変異型によってコードされるアミノ酸配列を含む免疫原に対して惹起された結合パートナー(例えば、ポリクローナル抗体)へのCS1遺伝子(表2)の結合)ヌクレオチド配列に対して、約60%を超えるヌクレオチド配列が同一、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは約92%、94%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上のヌクレオチド配列が同一のヌクレオチド配列と好ましくは少なくとも約25、50、100、200、500、1000、またはそれ以上のヌクレオチド領域を有するか、(3)ストリンジェントなハイブリッド形成条件下でCS1(表2)およびその保存的改変変異型の核酸配列またはその相補物と特異的にハイブリッド形成するか、(4)CS1遺伝子(表2)のヌクレオチド配列もしくはこれと会合するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対して、約60%を超えるアミノ酸配列が同一、65%、70%、75%、80%、85%、90%、好ましくは91%、93%、95%、97%、98%、99%、またはそれ以上のアミノ酸配列と好ましくは少なくとも約25、50、100、200、500、1000、またはそれ以上のアミノ酸領域が同一のアミノ酸配列を有する核酸ならびにポリペプチドの多型変異型、対立遺伝子、変異体、および種間ホモログをいう。ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列は、典型的には、哺乳動物(霊長類(例えば、ヒト)、げっ歯類(例えば、ラット、マウス、ハムスター)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、または他の哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない)に由来する。「CS1ポリペプチド」および「CS1ポリヌクレオチド」には、天然形態または組換え形態の両方が含まれる。
またはスプライシング(選択的スプライシングが含まれる)の種々の段階の前後であり得る。
ことを意味する。ほとんどの場合、動物からの細胞サンプルの取出しによってこれを行う
が、以前に単離した細胞の使用(例えば、別のヒト、別の時間、および/または別の目的
のために単離)または本発明のインビボでの実施によって行うことができる。治療または
結果の経緯を有する記録用の組織または材料は特に有用である。
444−2448の類似性検索方法、これらのアルゴリズムのコンピュータ化実行(Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,WIのGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA)、またはマニュ
アルアラインメントおよび目視(例えば、Ausubelら(eds.1995 and
supplements)Current Protocols in Molecular Biology Wileyを参照のこと)によって行うことができる。
5、10、20、30、40、40、70、90、110、150、170など)であり得る。
一である。2つの核酸配列が実質的に同一である別の目安は、2つの分子またはその相補物がストリンジェントな条件下で互いにハイブリッド形成することである。2つの核酸配列が実質的に同一であるさらに別の目安は、同一のプライマーを使用して配列を増幅することができることである。
は修飾ペプチド骨格を有し得るが、天然に存在するアミノ酸のいくつかの基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣物は、あるアミノ酸の一般的な化学構造と異なるが、別のアミノ酸と同様に機能する構造を有する化合物をいう。
1つまたは複数の炭素環式糖を含む核酸も核酸の1つの定義に含まれる(Jenkinsら(1995)Chem.Soc.Rev.pp 169−176を参照のこと)。いくつかの核酸アナログは、Rawls(page35,June 2,1997)C & E Newsに記載されている。
。
ターは、プロモーターに操作可能に連結された転写されるべき核酸を含む。
よってコードされる。
体(例えば、Lanzavecchiaら,Eur.J.Immunol.17,105(1987))および一本鎖(例えば、Hustonら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85,5879−5883(1988)およびBirdら,Science,242,423−426(1988)(本明細書中で参考として援用される))が含まれる)で存在し得る(一般に、Hoodら,”Immunology”,Benjamin,N.Y.,2nd ed.(1984),and Hunkapiller and Hood,Nature,323,15−16(1986)(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。
数の天然のヒト免疫グロブリン配列の対応部分と実質的に同一である。例えば、Queenら,米国特許第5,5301,101号;同第5,585,089号;同第5,693,762号;および同第6,180,370号(これらおよび他の米国特許/特許出願全体が、本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
配列番号2は、全長野生型ヒトCS1のアミノ酸配列を示す。「機能的に活性な」CS1フラグメントまたは誘導体は、抗原活性、免疫原性活性、天然の細胞基質に結合する能力などの全長野生型CS1タンパク質に関連する1つまたは複数の機能活性を示す。CS1タンパク質、誘導体、およびフラグメントの機能活性を、当業者に公知の種々の方法によってアッセイすることができる(Current Protocols in Protein Science,Coliganら,eds.,John Wiley & Sons,Inc.,Somerset,New Jersey(1998))。本明細書中の目的のために、機能的に活性なフラグメントには、結合ドメインなどのCS1ポリペプチドの1つまたは複数の構造ドメインを含むフラグメントが含まれる。PFAMプログラムを使用して、タンパク質ドメインを同定することができる(Bateman A.ら,Nucleic Acids Res.27:260−2(1999))。
識コントロール抗体との細胞/抗体混合物をインキュベートする。試験アッセイでは、試験抗体の存在下での標識抗体の反応性の有意な減少は、実質的に同一のエピトープを認識する試験抗体の指標である。
上記のように、実質的な核酸および/またはアミノ酸配列の相同性または表2のCS1配列への結合によってCS1配列を最初に同定する。このような相同性は、全核酸またはアミノ酸配列に基づくことができ、一般に、相同性プログラムまたはハイブリッド形成条件のいずれかを使用して決定する。典型的には、mRNA上の結合配列は、同一分子上に見出される。
1つの実施形態では、例えば、CS1タンパク質をコードするCS1核酸を使用して、CS1タンパク質を発現させ、その後下記の診断アッセイ用の試薬の開発に使用することができる種々の発現ベクターを作製する。タンパク質を発現するための発現ベクターおよび組換えDNA技術は周知である(例えば、Ausubel,前出およびFernandez and Hoeffler(eds.1999)Gene Expression Systems Academic Pressを参照のこと)。発現ベクターは、自律複製染色体外ベクターまたは宿主ゲノムに組み込まれるベクターのいずれかであり得る。一般に、これらの発現ベクターには、CS1タンパク質をコードする核酸に作動可能に連結された転写および翻訳調節核酸が含まれる。用語「調節配列」は、特定の宿主生物中での作動可能に連結されたコード配列の発現に使用されるDNA配列をいう。原核生物に適切な調節配列には、例えば、プロモーター、任意選択的にはオペレーター配列、およびリボゾーム結合部位が含まれる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーを使用することが公知である。
本明細書中で決定したところ、天然に存在する配列のアミノ酸変異型もCS1タンパク質の1つの実施形態に含まれる。好ましくは、変異型は、好ましくは野生型配列の約75%を超えて相同であり、より好ましくは約80%超、さらにより好ましくは約85%超、最も好ましくは90%超が相同である。いくつかの実施形態では、相同性は約93〜95%または98%もの高さである。核酸に関しては、この文脈における相同性は、配列類似性または同一性を意味し、同一性が好ましい。核酸相同性について上記で概説のように、標準手異な技術を使用してこの相同性を決定する。
(CS1抗体)
本発明のCS1抗体は、CS1タンパク質に特異的に結合する。本明細書中の「特異的に結合する」は、抗体が、タンパク質に少なくとも0.1mM、より通常には少なくとも約1μM、好ましくは少なくとも約0.1μMまたはそれ以下、最も好ましくは0.01μMまたはそれ以下のKdで結合することを意味する。特異的標的に結合するが関連配列に結合しない選択性もたいてい重要である。
1つの態様では、自己免疫障害または癌(例えば、骨髄腫)の表現型における異なる細胞状態についての遺伝子のRNA発現レベルを決定する。発現プロフィールを得るために、正常組織(例えば、障害を罹患していない)および罹患組織の遺伝子の発現レベル(および、いくつかの場合、以下に概説のように、予後に関する障害の重症度の変化について)を評価する。特定の細胞状態または発生時点の遺伝子発現プロフィールは、本質的に、細胞の状態の「フィンガープリント」である。2つの状態は、同様に発現した特定の遺伝子を有し得るが、多数の遺伝子の評価により、細胞状態を反映する遺伝子発現プロフィールを同時に作製可能である。異なる状態の細胞の発現プロフィールの比較により、これらの各状態での遺伝子の重要な情報(遺伝子の上方および下方制御が含まれる)が得られる。次いで、組織サンプルが正常組織または罹患組織の遺伝子発現プロフィールを有するかどうかを診断または確認することができる。これにより、関連病態の分子診断が得られる。
(炎症性腸疾患)
炎症性腸疾患の病理学的プロセスの調査のためのインビボ実験モデルは開発されている。Sartor RB,Aliment.Pharmacol.Ther.11:89−96(1997)。例えば、炎症性腸疾患遺伝子が破壊されているか、炎症性腸疾患遺伝子が挿入されているノックアウトトランスジェニックマウスを作製することができる。相同組換えによるマーカー遺伝子または他の異種遺伝子のマウスゲノム中の内因性炎症性腸疾患遺伝子部位への挿入によってノックアウトトランスジェニックマウスを作製することができる。このようなマウスを、内因性炎症性腸疾患遺伝子の炎症性腸疾患遺伝子の変異体との置換または内因性炎症性腸疾患遺伝子の変異(例えば、発癌物質への曝露)によって作製することもできる。
骨髄腫の病理学的プロセスの調査のためのインビボ実験モデルは開発されている。Sartor RB,Aliment.Pharmacol.Ther.11:89−96(1997)。例えば、骨髄腫遺伝子が破壊されているか、骨髄腫遺伝子が挿入されているノックアウトトランスジェニックマウスを作製することができる。相同組換えによるマーカー遺伝子または他の異種遺伝子のマウスゲノム中の内因性骨髄腫遺伝子部位への挿入によってノックアウトトランスジェニックマウスを作製することができる。このようなマウスを、内因性骨髄腫遺伝子の骨髄腫遺伝子の変異体との置換または内因性骨髄腫遺伝子の変異(例えば、発癌物質への曝露)によって作製することもできる。
(自己免疫疾患の治療)
1つの態様では、本発明は、白血球を本明細書中に記載のCS1のアンタゴニストに接触させる工程を含む、白血球の増殖、付着、分化、活性化、および/または同時活性化を減少させる方法に関する。
骨髄腫細胞を骨髄腫タンパク質のアンタゴニスト、好ましくは抗体または他のアンタゴニスト(本明細書中に記載のCS1抗体など)と接触させる工程を含む、骨髄腫細胞の増殖減少させるための治療方法も含まれる。例えば、抗体を、インビトロ(骨髄腫細胞を培養する細胞培養環境へのアンタゴニストの添加など)、エキソビボ、またはインビボ(例えば、被験体へのアンタゴニストの投与)で骨髄腫細胞と接触させることができる。別の態様では、本発明は、有効量の骨髄腫タンパク質アンタゴニストを被験体に投与する工程を含む、骨髄腫細胞の増殖を減少させる方法を提供する。
アンタゴニスト(例えば、本発明の抗体)の種々の投与方法が存在する。非経口投与が好ましい。抗体を、ボーラスとして患者に静脈内に投与するか、長期間の連続注入によるか、筋肉内、皮下、腹腔内、または脳脊髄内に投与することができる。経口経路、局所経路、吸入経路、または当業者に公知の他の送達手段も本発明に含まれる。
上記で示唆した診断および研究で使用するために、本発明はキットも提供する。診断および研究への適用では、このようなキットには、少なくとも1つの以下を含む:アッセイ試薬、緩衝液、CS1特異的核酸もしくは抗体、ハイブリッド形成プローブおよび/またはプライマー、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、ドミナントネガティブなCS1ポリペプチドもしくはポリヌクレオチド、CS1関連配列の分子インヒビターなど。
正常な健常成体の末梢血由来のB細胞サブセット(ナイーブ対記憶細胞+血漿B細胞(plasma B cells))のcDNAサブトラクションライブラリーからCS1を同定した。CS1は、記憶細胞および血漿B細胞の間で優先的に発現する。下記のプロトコールによってサブトラクションライブラリーを作製した。
末梢血単核細胞(PBMC)を、標準的なFicll−hypaque勾配を使用して9人の健常な成人ドナーから単離した。下記の標準的な陰性選択プロトコールによりPBMCからB細胞を単離した。精製マウス抗ヒトCD2、CD3、CD4、CD14、CD16、CD56、CD66、およびグリコホリンAの抗体カクテル中でPBMCをインキュベートした。インキュベーションおよび洗浄後、ヤギ抗マウス磁性Dynalビーズを、7〜10ビーズ/細胞で添加した。その後、上清中の富化B細胞を遊離するために標準的なDynal磁性ホルダーを使用して抗体結合細胞を単離した。次いで、回収した上清を、RPMI+10%ウシ胎児血清(FBS)で洗浄した。
Dynal富化B細胞を、IgD−FITC、CD38−cychrome、CD19−APC、およびCD27−PEで染色し、その後標準的な染色プロトコールで染色した。ナイーブB細胞(IgD+CD19+CD38int/−CD27−)対記憶細胞および血漿B細胞(IgD−CD19+CD38int/+CD27+)の2つの個別の集団を、spectra physics社製の空冷アルゴンレーザ(488nm)および635nmのダイオードレーザならびにFITC(530/40nm)、PE(580/30nm)、APC(670/20nm)、およびサイクローム(PE−Cy5)(670/30nm)検出用のフィルターを備えたMoFlo High Performance Flow cytometer−MLSで分取した。分取したB細胞を、純度についてMoFlo cytometerで分析し、97%(記憶細胞および血漿B細胞)および98%(ナイーブB細胞)の純度であることが見出された。分取した細胞を、Trizol中に入れ、−70℃で保存した。
cDNAサブトラクションライブラリーを、標準的なRDA法(representational difference analysis)であるサブトラクションハイブリッド形成プロトコールの使用によって分取B細胞サブセットから作製した。サブトラクションライブラリーは、ナイーブcDNAを2回差し引く場合は記憶細胞+血漿B細胞cDNAライブラリーを含み、記憶+血漿cDNAを2回差し引く場合はナイーブB細胞cDNAライブラリーを含む。標準的な分子生物学技術を使用して、cDNAサブトラクションライブラリーを標準的なプラスミドベクターにライゲーションし、エレクトロコンピテントE.コリ(DH−10B)細胞に形質転換する。形質転換E.コリ細胞を、分泌抗体の存在下でLB寒天プレートにプレートした。1つの細菌コロニー(それぞれ1つの特異的インサートを示す)を、標準的なコロニーPCRを使用して増幅した。
cDNAサブトラクションライブラリーインサートを変性し、2つの同一のナイロンフィルターにブロッティングし、2つの異なる標識された変性プローブ−(記憶+血漿)−(ナイーブcDNA)(2回差し引く)およびナイーブ−(記憶+血漿)cDNA(2回差し引く)と個別にハイブリッド形成した。インサートが2つのプローブのうちの1つに選択的にハイブリッド形成する場合、サブトラクションライブラリーcDNAインサートを陽性と見なした。CS1のcDNAクローンは、(記憶+血漿)−ナイーブcDNAプローブ(2回差し引く)と選択的にハイブリッド形成した。
陽性クローンで形質転換した細菌細胞を成長させ、製造者のプロトコール(Qiagen,Valencia,Calfornia)にしたがって、Qiagen(登録商標)Mini−Prepキット(インビトロ診断調製物)を使用してDNAを単離した。精製プラスミドを配列決定し、DNA配列の同一性を、NCBIデータベース検索によって決定した。
ドットブロット分析によって選択した陽性クローン(CS1が含まれる)の優先的発現を確認した。ナイロンフィルターにスポットして分取したナイーブ対記憶細胞+血漿B細胞から単離した等量の(非サブトラクション)cDNA(20ng)を、陽性クローンのために標識cDNAインサートとハイブリッド形成した。これらのアッセイでは、2つの個別のソート(n=9(健常成体)およびn=10健常成体、それぞれ純度は97%超および98%超)から得た末梢血B細胞サブセットからcDNAを合成した。フィルターを洗浄し、ハイブリッド形成プローブ由来のシグナルをオートラジオグラフィによって検出した。cDNAが分取したナイーブ対記憶細胞+血漿B細胞の両セットを超えて記憶細胞+血漿B細胞cDNAに選択的にハイブリッド形成する場合、クローンを陽性と見なす。図1Aに示すように、データは、血漿および記憶B細胞中でCS1が選択的に発現することを示した。
ドットブロットを、Clontech(Palo Alto,California)から購入し、以下の組織:脾臓、リンパ節、骨髄、小腸、脳、肺、骨格筋、心臓、腎臓、および肝臓から作製したpolyA+RNAから合成したcDNAから調製した。製造者の説明書(Boehringer−Mannheim DIGキット)にしたがって、ドットブロットをジゴキシゲニン(DIG)標識CS1 DNAを使用して探索し、化学発光(アルカリホスファターゼ標識抗DIG抗体およびCDP−Star)によって視覚化した。図1Bに示すように、結果は、CS1は主にリンパ組織(脾臓、リンパ節、骨髄、および小腸−おそらくパイエル板中の残存リンパ球による)で発現し、他の非リンパ器官(脳、肺、骨格筋、心臓、腎臓、および肝臓)では存在しないか発現が低いことを示す。
(ヒト細胞:)
末梢血単核細胞(PBMC)を、標準的なFicoll−hypaque勾配からの単離によって得た。次いで、単離PBMCを、新鮮な培養培地に2×106細胞/mlで再懸濁した。PBMCを、3μg/mlの濃度で3日間フィトヘムアグルチニン(PHA)または10μg/mlの濃度で8日間ヤマゴボウマイトジェン(PWM)で刺激した。非
刺激コントロールPBMCを、いかなる刺激も与えずに調製した。細胞を、10%FBS、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルコース添加剤を含むRPMI培地中、37℃の7%CO2中で培養した。
2匹のBalb/cマウスから脾臓を得た。脾臓を、100ミクロンのフィルターに入れた。細胞をばらばらにし、PBSで洗浄し、1,500rpmで10分間遠心分離した。赤血球を、2mlの溶解緩衝液にて37℃で2分間溶解した。細胞を2回洗浄し、10mlの培地に再懸濁し、計数した。非刺激細胞の一部を直接凍結した。残りの細胞を、5μg/mlの濃度のconAで3日間または1μg/mlの濃度のLPSで3日間刺激した。細胞を、10%FBS、抗生物質、およびグルコース添加剤を含むDMEM培地中で培養した。
FITC標識抗ヒトCD19抗体での細胞の染色によって、狼瘡患者および健常な個体の末梢血単核細胞からB細胞を分取した。実施例1に記載のように、MoFLo High Performance Flow Cytometer−MLSで細胞を分取した。RNA分析のために、細胞を滅菌培地に回収した。
細胞を1回洗浄し、Trizol(登録商標)(Life Technologies,Gaithersburg,Maryland)に入れ、製造者のプロトコールにしたがって総RNAを単離した。総RNAを、RNアーゼ無含有DNアーゼ(GenHunter,Nashville,Tennessee)で処理した。DNアーゼ消化RNAを、フェノール/クロロホルムで抽出し、エタノールで一晩沈殿させた。RNAを、75%エタノールで洗浄し、無ヌクレアーゼ水に溶解した。単離RNAを定量し、その完全性をアガロースゲルで分析した。
標準的なTaqman逆転写試薬(Applied Biosystems,Foster City,California)の使用によって、100μlの反応混合物中の狼瘡患者対健常な個体の分取Bリンパ球から総RNA(2μg)を逆転写した。Applied BiosystemsのSYBRグリーンPCRマスターミックスを使用して、PCR反応を準備した。狼瘡患者および健常個体のcDNA中でのCS1の発現レベルを試験するために、CS1プライマーをミックス中に組み込んだ。公開された配列(Genbankアクセッション番号XM−001635、AF390894)からCS1プライマーをデザインした。正規化のコントロールとしてβ−アクチンおよび18SrRNAプライマーを使用した。Applied Biosystemsから購入したPrimer Expressソフトウェアを使用して、プライマーをデザインした。PCR増幅産物は、CS1プライマーについては85bpであり、β−アクチンプライマーについては84bpであり、18SrRNAプライマーについては61bpであった。推奨プロトコールを使用して、Applied BiosystemsのgeneAmp5700SDSでリアルタイムPCRを行った。
標準的なTaqman逆転写試薬(Applied Biosystems)を使用して、100μlの反応混合物中でconA、LPS、および非刺激サンプルから総RNA(2μg)を逆転写した。Applied BiosystemsのSYBRグリーンPCRマスターミックスを使用して、PCR反応を準備した。公開された配列(Genbankアクセッション番号AF467909)から新規のマウスLy9に特異的なプライマーをデザインし、刺激対非刺激cDNAサンプル中の発現レベルを試験するために、混合物に組み込んだ。正規化のために18SrRNAプライマーを使用した。Applied Biosystemsから購入したPrimer Expressソフトウェアを使用して、プライマーをデザインした。PCR増幅産物は、マウスLy9プライマーについては65bpであり、18SrRNAプライマーについては61bpであった。推奨プロトコールを使用して、Applied BiosystemsのGeneAmp5700配列検出システムでリアルタイムPCRを行った。
遺伝子チップを使用して、活性化および非活性化白血球集団の発現プロフィールを決定および分析した。Custom Affymetrix GeneChip(登録商標)オリゴヌクレオチドマイクロアレイにより、約35,000個の固有のmRNA転写物を調査可能である。
Oligotex懸濁液を37℃に加熱し、RNA添加の直前に混合した。溶離緩衝液を70℃でインキュベートした。緩衝液中に沈殿が存在する場合、2×結合緩衝液を65℃に加熱することに留意のこと。Oligotex Handbookの16ページの表2にしたがって、総RNAを、DEPC処理水、2×結合緩衝液、およびOligotexと混合した。混合物を65℃で3分間インキュベートし、その後室温で10分間インキュベートした。
cDNA合成を進行させる前に、mRNAを沈殿させた。いくつかの残存成分またはOligotex精製手順由来の溶離緩衝液は、mRNAの下流の酵素反応を阻害する。
わずか100μgのRNAをRNeasyカラムに添加すればよい。無RNアーゼ水でサンプル体積を100μlに調整し、350μlの緩衝液RLTおよびその後250μlエタノール(100%)をサンプルに添加した。ピペッティング(遠心分離しないこと)によって溶液を混合し、その後サンプルをRNeasyミニスピンカラムに適用した。ミニスピンカラムを、10,000rpm超で15秒間遠心分離した。収率が心配な場合、カラムへの流入を繰り返して再度遠心分離することができる。
・第1のcDNA鎖の合成
出発物質として5μgの総RNAまたは1μgのpolyA+mRNAを使用した。総RNAのために、2μlのSUPERSCRIPT(登録商標)RT(cDNA合成のために逆転写酵素を使用するキット)を使用した(polyA+mRNAのために1μlのSUPERSCRIPT(登録商標)RTを使用する)。第1の鎖合成混合物の最終体積は、20μlにすべきである。RNAの体積は、10μlを超えてはならない。RNAを、1μlの100pmolT7−T24オリゴと70℃で10分間インキュベートした。氷上で、7μlの(4μlの5×第1の鎖の緩衝液、2μlの0.1M DTT、および1μlの10mM dNTP)混合物を添加した。混合物を37℃で2分間インキュベートし、SUPERSCRIPT(登録商標)RTを添加した。
第1の鎖の反応物を氷上においた。
混合物に以下を添加した。
91μl DEPC H20
30μl5×第2の鎖の緩衝液
3μl lOmM dNTP混合物
1μl10U/μlE.コリ DNAリガーゼ
4μl10U/μlE.コリ DNAポリメラーゼ
1μl2U/μlRNアーゼH
2つを超えるサンプルが存在する場合、上記を混合物にすべきである。添加した混合物を、16℃で2時間インキュベートした。
ゲルチューブ中でのフェノール:クロロホルム:イソアミルアルコール(25:24:1)精製を使用して、cDNAを浄化した。
1.5μlのcDNAを、薄壁PCRチューブにピペッティングした。NTP標識混合物を室温でPCRチューブに添加した。
NTP標識混合物:
2μl T7 1O×ATP(75mM)(Ambion)
2μl T7 10×GTP(75mM)(Ambion)
1.5μl T7 lO×CTP(75mM)(Ambion)
1.5μl T7 lO×UTP(75mM)(Ambion)
3.75μl 10 mM Bio−11−CTP
0.75μl 10 mM Bio−16−UTP
2μl lO×T7転写緩衝液(Ambion)
2μl 10×T7酵素混合物(Ambion)
全反応の最終体積は20μlであった。チューブをPCR機器中、37℃で6時間インキュベートした。
手順については上記を参照のこと。
以下の技術を使用して、約15μgの標識RNAを断片化した。ハイブリッド形成緩衝液のマグネシウムが沈殿する問題のために、断片化反応体積を約10μlの体積に最小化するが、20μlを超えないようにした。
化した。
5×断片化緩衝液:
200mM Tris−酢酸(pH8.1)
500mM KOAc
150mM MgOAc
断片化の前後に標識RNA転写物を分析した。サンプルを65℃で15分間加熱し、転写物のサイズ範囲をほぼ把握するために1%アガロース/TBEゲルで電気泳動を行った。
全実験で使用したEOS HuO3マイクロチップアレイは、ヒトゲノムの第1のドラフトに基づいた既知のエクソンおよびFGENESH推定エクソンを含む46,000個の固有の配列を示す59,680個のプローブセットを含むカスタマイズしたAffymetric GENECHIP(登録商標)オリゴヌクレオチドアレイである。Hu03プローブセットは、完全適合プローブのみからなり、ほとんどのプローブセットは6〜7個のプローブを有する。
200μl(10μgのcRNA)のハイブリッド形成混合物を、チップ上にピペッティングした。複数のハイブリッド形成を行う場合(5チップセットによるサイクリングなど)、300μlまたはそれ以上の最初のハイブリッド形成混合物を作製することを勧める。
ハイブリッド形成混合物:断片化標識RNA(最終濃度50ng/μl)
50pM 948−bコントロールオリゴ
1.5pM BioB
5pM BioC
25pM BioD
100pM CRE
0.lmg/ml ニシン精子DNA
0.5mg/ml アセチル化BSA
上記をl×MESハイブリッド形成緩衝液で300μlにする
フィコエリトリン抱合ストレプトアビジンを使用して、ハイブリッド形成シグナルを視覚化した。
所望のγ分布に実験による強度の累積分布をマッピングするための逆γ関数を使用して、固定γ分布に対する各アレイ由来のプローブレベル強度の適合によって、遺伝子発現データを正規化した。この手順は、1つまたは複数のパラメータよりもむしろ強度の全分布を固定するという点でストリンジェントであること以外は、標準値への各チップの平均およびSDの固定などの他のチップあたりの正規化手順に類似する。チップあたりの正規化の目的は、非生物因子(すなわち、技術上のノイズ)に起因するという想定の下にチップ間の変動を除去することである。任意の平均値300を含む分布が得られるように分布についてのスケールパラメータを選択し、良好なサンプル中で認められる経験分布の典型的な形状を再現するために0.81の形状パラメータを選択した。
ハイブリッド形成反応:
非ビオチン化IVT(RNeasyカラムで精製)から開始する(組織からIVTへのステップについては実施例1を参照のこと)
IVTアンチセンスRNA;4μg: μl
ランダム六量体(1μg/μl): 4μl
H20: μl
全体積: 14μl
−70℃で10分間インキュベートする。氷上に置く。
5×第1の鎖の緩衝液(BRL): 6μl
0.1M DTT: 3μl
50×dNTP混合物: 0.6μl
H20: 2.4μl
Cy3またはCy5 dUTP(1mM): 3μl
SS RT II(BRL): 1μl
全体積: 16μl
−ハイブリッド形成反応物に添加する。
−42℃で30分間インキュベートする。
−1μlSSIIを添加し、さらに1時間静置する。
氷上に置く。
−50×dNTP混合物(25mMの冷dATP、dCTP、およびdGTP、lOmMのdTTP:25μlの各100mM dATP、dCTP、およびdGTP;10μlの100mM dTTP、H20で15μlにする)
RNA分解:
−1.5μl1M NaOH/2mM EDTAを添加し、65℃で10分間インキュベートする。
H20 86μl
10N NaOH 10μl
50mM EDTA 4μl
U−Con30
500μlのTE/サンプルを7000gで10分間スピンし、精製のためにフロースルーを保存する。
−u−con回収物質を500μlの緩衝液PBに懸濁する。
−w/ノーマルQiagenプロトコールを進める。
−1μlの100倍希釈のDNアーゼ/30μl Rxを添加し、37℃で15分間インキュベートする。
−95℃で5分間酵素を変性させる。
−以下を添加する:
Cot−1 DNA: 10μl
50×dNTPs: 1μl
20×SSC: 2.3μl
ピロリン酸ナトリウム: 7.5μl
10mg/mlニシン精子DNA(1μlの10倍希釈物)
最終体積: 21.8μl
−高速吸引で乾燥させる。
−15μlH2Oに再懸濁する。
−0.38μlの10%SDSを添加する。
−95℃で2分間加熱する。
−室温で20分間ゆっくり冷却する。
スライドに置き、64℃で一晩ハイブリッド形成させる。
3×SSC/0.03%SDS:37.5mlの20×SSC+0.75mlの10%SDSを含む250mlのH20で2分間。
1×SSC:12.5mlの20×SSCを含む250mlのH20で5分間。
0.2×SSC:2.5mlの20×SSCを含む250mlのH20で5分間。
スライドを、1000RPMで1分間の遠心分離で乾燥させる。
CS1は白血球中で過剰発現するが、種々の非リンパ組織型では過剰発現しない
CS1の発現プロフィールを評価するために、白血球および他の組織から単離したmRNAを、リアルタイムPCRによって分析した。図2Aに示すように、mRNA発現レベルは、ほとんどの他の正常な成体組織よりも白血球が遥かに高い。ベースラインを超えるCS1発現を示さない他の正常生体組織には、脂肪、副腎、大動脈、大動脈弁、虫垂、冠状動脈、膀胱、骨、骨髄、乳房、気管支、子宮頸部、脳、脊髄、横隔膜、子宮内膜、精巣上体、食道、胆嚢、神経節、心臓、喉頭、唇、肝臓、肺、筋肉、子宮筋層、迷走神経、網、口腔粘膜、卵巣、膵臓、副甲状腺、咽頭粘膜、胎盤、前立腺、網膜、唾液線、皮膚、胃、滑膜、精巣、胸腺、甲状腺、舌、気管、臍帯、尿管、子宮、膣、または静脈が含まれていた。CS1 mRNAは、結腸(2/11)、腎臓(1/20)、小腸(1/3)、脾臓、および扁桃腺(2/4)の選択されたサンプル中で発現した。結果は、CS1は白血球で主に発現し、自己免疫疾患の良好な標的であることを示した。
CS1発現は複数の活性化白血球集団で増加する
CS1発現と白血球の活性化との間の相関を評価するために、複数の活性化および非活性化白血球集団におけるCS1mRNA発現を分析した。図2Bに示すように、対応する非活性化コントロール集団と比較して、活性化B細胞、成熟DC細胞、活性化CD3細胞(低レベルから中程度の増加)、活性化CD4細胞(低レベルの増加)、および活性化CD8細胞(低レベルから中程度の増加、ドナーによる)でCS1発現が増加した。これらの結果は、CS1の過剰発現はいくつかの白血球サブセットの活性化と相関することを示した。
クローニング:)
CS1の細胞外ドメイン(ECD)を、CS1の細胞外ドメイン(CS1 ECD)に隣接するプライマーを使用して、Raji細胞から単離した。PCR産物をゲル精製し、IgG3の定常領域(ヒトFc−γ3)をコードするベクターにライゲーションした。CS1 ECD−Fcγ3を含むプラスミドを大量に精製し、DNA配列決定によって確認した。
50μgのCS1 ECD−Fcγ3プラスミドをFsp1酵素で線状化し、DNAをエタノール中に沈殿させ、洗浄し、500μlの滅菌PBSに再懸濁した。NSO細胞を冷PBSで2回洗浄し、1mlのPBSあたり2×107個を再懸濁した。1×107個の細胞をトランスフェクションに使用した。
CS1−ECDFcγ3融合タンパク質を発現する安定なトランスフェクタントを、グルコース添加剤を含む600mlのDMEM完全培地に5日間拡大した。融合タンパク質を、プロテインG Sepharoseカラムで精製し、1×PBSに対して透析した。CS1 ECD−Fcγ3の還元および非還元形態を、クーマシーによって分析した。CS1 ECDFcγ3を抗HuIgGを使用したウェスタンブロットによっても分析し、N末端配列決定によって確認した。精製CS1−Fc−γ3融合タンパク質を使用してマ
ウスを免役化した。
CS1の細胞外ドメイン(ECD)を、CS1の細胞外ドメインに隣接するプライマーを使用して、Raji細胞から単離した。PCR産物をゲル精製し、細胞表面発現のためのmycタグおよびグリコシルホスファチジルイノシトール結合を発現するベクター(myc−GPIベクター)にライゲーションした。CS1 ECD−myc−GPIを含むプラスミドを大量に精製し、DNA配列決定によって確認した。
50μgのCS1 ECD−myc−GPIプラスミドをFsp1酵素で線状化し、DNAをエタノール中に沈殿させ、洗浄し、500μlの滅菌PBSに再懸濁した。NSO細胞を冷PBSで2回洗浄し、1mlのPBSあたり2×108個を再懸濁した。1×108個の細胞をトランスフェクションに使用した。
(ヒトCS1の免疫原:)
精製組換えヒトCS1 ECD−γ3融合タンパク質を使用して、足蹠を介してBalb/cマウスを免役化した(CS1 ECDは、上記のCS1の細胞外ドメインをいう)。簡単に述べれば、マウスの後足蹠に全体積が25μlの同量のRibiアジュバントを含む10μgのタンパク質で免役化した。足蹠免疫化を、4〜5日間隔で4回行った。
CS1−ECD−γ3で免役化した2匹のマウスを屠殺した。マウスから大腿および仙骨のリンパ節を取出した。組織からリンパ球を単離し、標準的な手順によってハイブリドーマを作製した。簡単に述べれば、リンパ球とマウス骨髄腫細胞株(NSO細胞)との間のポリエチレングリコール(PEG)1500媒介融合によってハイブリドーマを作製した。融合細胞を、107細胞/プレートの密度で96ウェルプレートにプレートした。HAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)培地を使用して、融合細胞を選択した。
ハイブリドーマによって分泌された抗体の特異性を、フローサイトメトリー(FACS)ベースのCS1発現細胞への結合アッセイによって決定した。標準的なプロトコールを使用して、FACSアッセイを行った。表面CS1細胞外ドメインを発現するNSO安定トランスフェクタント(2×105)を、50μlのハイブリドーマ培養上清を含む50μlの氷冷PBSに氷上で1時間再懸濁した。強い洗浄後、細胞を、フィコエリトリン抱合ヤギ抗マウスIgG特異的抗体と氷上で1時間インキュベートした。細胞を再度洗浄し、細胞表面結合抗体を、Becton Dickinson FACScanを使用したFACSによって検出した。表1に示すように、抗体:Luc2、Luc3、Lucl5、Luc20、Luc22、Luc23、Luc29、Luc32、Luc34、Luc35、Luc37、Luc38、Luc39、Luc56、Luc60、Luc63、またはLuc90は、CS1でトランスフェクトしたNSO−CS1細胞に強く結合するが、NSO−FcRnには結合しなかった。抗ヒトCS1抗体は、K562およびDaudi細胞(天然のCS1を発現することが公知)に結合したが、陰性コントロールであるJurkat細胞には結合しなかった。データは、産生された抗CS1抗体がCS1と特異的に結合することができることを示す。CS1−γ3融合タンパク質対陰性コントロールであるAR−G3(γ3融合タンパク質)へのLuc抗体の結合のアッセイ(ELISAによる)由来の結果も表に示した。Luc抗体は、CS1−γ3に特異的に結合したが、陰性コントロールAR−γ3融合タンパク質には結合しなかった。
抗体重鎖および軽鎖可変領域を、標準的な技術を使用してクローン化した。簡単に述べれば、1〜5×106個の細胞由来の総RNAを使用し、SMART RACEcDNA増幅キット(BD Biosciences Clontech)を使用してcDNAを調製し、マウス重鎖および軽鎖定常領域に相補的な遺伝子特異的プライマーを使用して、可変領域をPCRで増幅した。
フローサイトメトリー競合アッセイを使用して、15の異なる抗CS1モノクローナル抗体のエピトープ特異性を決定した。表面CS1を発現するNSO安定トランスフェクタント(2×105)を、50μlの抗CS1抗体(Luc23、Luc29、Luc34、Luc35、Luc37、Luc38、Luc63、およびLuc90の対合組み合わせ(pairwise combination)が含まれる)と共に氷上で1時間インキュベートした。並行して、陰性コントロールとしてイソ型コントロール抗体(AIP−13)を使用した。1μg/mlのビオチン化抗CS1モノクローナル抗体(Luc23、Luc34、Luc37、Luc38、Luc63、およびLuc90)を、細胞/抗体混合物と共に氷上でさらに30分間インキュベートした。強い洗浄後、細胞を、フィコエリトリン抱合ストレプトアビジンと氷上で1時間インキュベートした。細胞を洗浄し、細胞表面結合ビオチン化抗体を、Becton Dickinson FACScanを使用したFACSによって検出した。
c23、およびLuc38のエピトープを、CS1二次構造内に「埋め込む」ことができるか、CS1に対する親和性がLuc34抗体の親和性よりも低い可能性がある。
CS1トランスフェクション細胞も、抗CS1抗体での免疫組織学的染色について試験した。10μg/mlの一次モノクローナル抗CS1抗体を、CS1でトランスフェクトした細胞に添加した。次いで、細胞を血清でブロッキングし、ビオチン抗マウスIgとインキュベートした。次いで、アビジン−ペルオキシダーゼを細胞と混合し、AEC(標準的なペルオキシダーゼ試薬)で発色させた。AECによる赤色が陽性染色を示す一方で、試験細胞の核をヘマトキシリン(青色)で対比染色した。データは、CS1トランスフェクション細胞が抗CS1抗体で陽性染色されることを示し、このことは、産生された抗CS1抗体が細胞表面上に発現したCS1に結合することができることを示す(図5A)。したがって、抗CS1抗体は、溶液中の末梢血細胞表面上の発現の検出だけでなく、組織切片(例えば、患者のリンパ節または組織生検)の分析で典型的に使用される免疫組織化学(IHC)による検出での使用に適切である。
産生されたLuc抗体を使用して、FACS分析によってCS1タンパク質発現をさらに試験した(図6)。標準的なFicoll Hypaque濃度勾配手順によって、健常な個体および狼瘡患者からPMBCを単離した。以下の標準的な手順に示すように、抗体でPMBCを染色した。PBMCのヤマゴボウマイトジェン(PWM)活性化のために、100倍希釈のPWMをPBMCに添加し、その後7%CO2中に37℃で8日間おいた。PWM刺激細胞を採取し、抗体染色前に洗浄した。本明細書中で使用したマウス抗CS1抗体は、Luc90(IgG2b)、Luc63、Luc38、および他の産生抗CS1 Luc抗体である。イソ型コントロール抗体は、イソ型適合マウスIgG抗体であった。
、CS1発現パターンが有意である。データにより、抗CS1抗体が適切な候補治療抗体であることが示唆される。
この実施例は、マウス抗CS1モノクローナル抗体Luc63(MuLuc63)のヒト化を記載する。本質的にQueen,C.ら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989))にしたがって、MuLuc63のヒト化を行った。第1に、それぞれMuLuc63VHおよびVLアミノ酸配列と相同性の高いヒトVHおよびVLセグメントを同定した。次に、CDRの構造維持に重要なフレームワークアミノ酸を含むCDR配列を、選択したヒトフレームワーク配列にグラフティングした。得られたヒト化モノクローナル抗体(HuLuc63)は、マウス骨髄腫細胞株NSOで発現した。ヒト化HuLuc63抗体は、ELISAアッセイにおいて70.1ng/mlのEC50値で組換えヒトCS1に結合し、これは同一アッセイにおけるMuLuc63について測定した66.1ng/mlと類似し、HuLuc63がヒトCS1に対する結合親和性が保持されていることを示す。
TRIzol試薬(Life Technologies,Inc.,Rockville,MD)を使用して、約5×107個のMuLuc63産生ハイブリドーマ細胞から総RNAを抽出した。供給者のプロトコールにしたがってSMART RACE cDNA増幅キット(BD Biosciences Clontech,Palo Alto,CA)を使用して、二本鎖cDNAを合成した。SMART RACE DNA増幅キットに含まれるマウスγ鎖およびκ鎖のC領域にそれぞれアニーリングする3’プライマーおよび5’ユニバーサルプライマーを使用したポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、重鎖および軽鎖の可変領域cDNAを増幅した。VHPCRについて、3’プライマーは、配列5’−AGCTGGGAAGGTGTGCACAC−3’(配列番号51)を有する。VLPCRについて、3’プライマーは、配列5’−TTCACTGCCATCAATCTTCC−3’(配列番号52)を有する。VHおよびVLのcDNAを、配列決定のためにpCR4Blunt−TOPOベクター(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)にサブクローン化した。製造者の説明書にしたがって、蛍光ジデオキシ鎖ターミネーター(Applied Biosystems,Foster City,CA)を使用したPCRサイクル配列決定反応によってDNA配列決定を行った。
HuLuc63V領域のデザイン
Queen,C.ら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989))に概説のように、抗体V領域をヒト化した。第1に、コンピュータプログラムABMODおよびENCAD(Levitt,M.,J.Mol.Biol.168:595−620(1983))の支援の下でMuLuc63可変領域の分子モデルを構築した。次に、ヒト抗体のcDNA配列についての相同性検索に基づいて、ヒトVH配列E55 3−14(Cuisinier et al,Eur.J.Imm.23:110−118(1993))およびJセグメントJH1(Ravetch,J.V.ら,Cell 27:583−591(1981))を、HuLuc63重鎖可変領域のフレームワークが得られるように選択した。HuLuc63軽鎖可変領域については、cDNAのVL配列III−2R(Manheimer−Lory et al,J.Exp.Med.174:1639−1652(1991))を使用した。MuLuc63のVHとアクセプターヒトフレームワークとの間のフレームワークアミノ酸の同一性は、81.6%であった(71/87.)、一方MuLuc63のVLとアクセプターヒトフレームワークとの間の同一性は、76.3%であった(61/81)。
HuLuc63のVHおよびVLをそれぞれコードする遺伝子を、シグナルペプチド、スプライスドナーシグナル、および哺乳動物発現ベクターへのその後のクローニングに適切な制限酵素を含むミニエクソンとしてデザインした。VHおよびVLミニエクソンのスプライスドナーシグナルは、それぞれ対応するヒト生殖系列JH6およびJK4配列に由来していた。HuLuc63のVHおよびVLミニエクソン中のシグナルペプチド配列は、それぞれ対応するMuLuc63のVHおよびVL配列に由来していた。Luc63のVHおよびVL遺伝子のヌクレオチド配列を、推定アミノ酸配列とともに表5および6に示す。
組織培養細胞の一過性トランスフェクションによってHuLuc63 IgG1/κ抗体を産生した。ヒト胚腎臓細胞株293−H(Invitrogen,Carlsbad,CA)を、10%FBS(HyClone,Logan,UT)および非必須アミノ酸(Invitrogen)を含むDMEM(BioWhittaker,Walkersville,MD)で維持した。標準的な培地(DMEM+10%FBS+非必須アミノ酸)を使用して、トランスフェクションの前日に、1×106細胞/ウェルで6ウェルプレートに2.5mlの体積で293−H細胞をプレートした。トランスフェクションの当日に、ウェルあたり4μgのプラスミドDNAを、250μlのハイブリドーマ−SFM(H−SFM,Invitrogen)で希釈した。ウェルあたり10μlのリポフェクタミン2000試薬(LF2000,Invitrogen)を、250μlのH−SFMで希釈した。希釈DNAを希釈LF2000と組み合わせ、20分間インキュベートして、DNA−LF2000複合体を形成した。500μlのDNA−LF2000複合体を各ウェルに添加し、プレートを前後に傾けることによって混合した。細胞を5日間インキュベートし、その後分析のために上清を回収した。
ヒトCS1に対するMuLuc63およびHuLuc63の親和性を、直接結合ELISAによって分析した。96ウェルELISAプレート(Immulon 4 HBXプレート、Thermo Labsystems,Franklin,MA)のウェルを、100μlの1μg/ml可溶性ヒトCS1−ヒトFcγ3融合タンパク質を含むPBSにて室温で一晩コーティングした。洗浄緩衝液での洗浄後、ウェルを150μlのSuperblockブロッキング緩衝液にて室温で30分間ブロッキングした。一過性に発現したHuLuc63抗体または精製MuLuc63抗体を、ELISA緩衝液で適切に希釈し、ELISAプレートに適用した(100μl/ウェル)。ELISAプレートを室温で1時間インキュベートし、ウェルを洗浄緩衝液で洗浄した。次いで、ELISA緩衝液で1000倍希釈した100μlのHRP抱合ヤギ抗ヒトCκ抗体またはHRP抱合ヤギ抗マウスCκ抗体(共にsouthern Biotech)を、HuLuc63およびMuLuc63プレートの各ウェルにそれぞれ添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄緩衝液での洗浄後、100μlのABTS基質(KPL)を各ウェルに添加した。ウェルあたり100μlの2%シュウ酸の添加によって発色を停止させた。VERSAmaxマイクロプレートリーダーを使用して、415nmでの吸光度を読み取った。ELISA結合実験の結果を図7に示す。MuLuc63およびHuLuc63は、ヒトCS−1−Fcγ3に濃度依存様式で結合する。コンピュータソフトウェアGraphPad Prism(GraphPad Software Inc.,SanDiego,CA)を使用して得たHuLuc63のEC50値は70.1ng/mlであった。これは、muLuc63について得られた66.1ng/mlのEC50値と類似しており、マウス抗CS1モノクローナル抗体MuLuc63のヒト化が成功したことを示し、HuLuc63はヒトCS1に対する高い結合親和性を保持した。ヒト化Luc63可変領域モデルを図8に示す。
(CS1は非刺激細胞と比較して刺激T細胞およびB細胞で高度に発現する:)
CS1の発現を決定するために、ヤマゴボウマイトジェン(PWM)およびフィトヘムアグルチニン(PHA)刺激を使用して末梢血Bリンパ球およびTリンパ球を刺激するためのインビトロアッセイを準備した。刺激を行わない非刺激コントロール末梢血単核細胞を並行して調製した。PolyA+mRNAを単離し、標準的な技術を使用して、これらのサンプルからcDNAを合成した。CS1特異的オリゴヌクレオチドプライマー(上記を参照のこと)を使用したPCRによってCS1遺伝子を増幅し、Biorad GelDoc2000を使用して発現を定量した。シグナル強度をコントロールヒトβ−アクチンに対して正規化した。リアルタイムPCR分析は、非刺激細胞と比較して、CS1が活性化末梢血B細胞で約23倍上方制御され、活性化末梢血Tリンパ球で約30倍上方制御されることを示した(図9)。
健常な個体と比較した狼瘡患者のCS1発現を評価するために、CD19+細胞の細胞分取によって、狼瘡患者対健常成体のプールから末梢血Bリンパ球を単離した。PolyA+mRNAを単離し、標準的な技術の使用によってcDNAを合成した。CS1に特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを使用したリアルタイムPCRによってS1発現を評価した。リアルタイムPCRデータは、CS1が健常な個体と比較して狼瘡患者由来のBリンパ球で約2倍上方制御されることを示した。β−アクチンでの正規化により、CS1遺伝子は、健常な個体のcDNAと比較して狼瘡患者のBリンパ球のcDNAで2.3倍に増加した。18S rRNAプライマーで正規化した場合、CS1は各cDNAサンプ
ルで1.8倍に増加した(図10)。
新規のマウスLy9は、ヒトCS1の推奨されるオルソログである(Tovarら,Immunogenetics 54:394−402(2002))。活性化B細胞および活性化T細胞での新規のマウスLy9の発現を、リアルタイムPCRを使用して試験した。データは、新規のマウスLy9が活性化B細胞および活性化T細胞中で上方制御されることを示した。
IBD組織(クローン病および潰瘍性大腸炎の両方)対正常組織におけるIBDモジュレータータンパク質の発現を、上記のマイクロチップアレイで決定した。オリゴヌクレオチドマイクロアレイを、複数の組織由来のcRNAを使用して調査した。より詳細には、インビトロ転写アッセイ(IVT)によって、9つのIBDおよび9つの適合隣接正常腸標本ならびに24個の結腸上皮サンプルからcRNAを作製した。遺伝子の発現レベルと正比例する平均蛍光強度(AI)によって、オリゴヌクレオチドマイクロアレイへのcR
NAハイブリッド形成を測定した。
(CS1タンパク質の発現パターン:)
産生されたLuc抗体を使用して、FACS分析によってCS1タンパク質発現をさらに試験した。細胞株を、抗CS1 Luc90.H1抗体またはマウスIgG2bイソ型コントロール抗体と氷上で30分間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、フィコエリトリン(PE)抱合抗マウスIgを細胞に添加し、氷上で30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、FACS Caliber(Becton Dickinson)でのフローサイトメトリーによって分析した。Luc90.H1抗体由来のシグナルを重複
した太線として示したヒストグラムプロットを図13に示す。下線は、陰性コントロール(非染色細胞、二次抗体(一次抗体を含まない抗マウスIg−PE)、またはイソ型コントロール抗体)を含む。これらのデータは、ARH−77白血病株細胞、CESSおよびIM9 Bリンパ芽球腫細胞株、ならびにL363、LP1、およびOPM2骨髄腫細胞株でCS1が発現することを示す。
多発性骨髄腫患者由来の骨髄サンプルを、CD138−PE、CD45PerCP、Luc90−FITC、および/またはIgG2b−FITC(イソ型コントロール抗体)で染色し、上記で詳述するようにFACSによって分析した(実施例5を参照のこと)。ゲーティングした細胞は以下である:ゲートR1はリンパ球を含み(「R1」)、ゲートR2は単球を含み(「R2」)、ゲートR3は顆粒球を含み(「R3」)、ゲートR4は赤血球を含み(「R4」)、ゲートR5は形質細胞を含み(「R5」)、ゲートR6は芽球を含む(「R6」)。図15は、CS1が多発性骨髄腫患者由来の形質細胞(例えば、CD138+細胞)で発現することを示す。
正常成体由来の末梢血単核細胞を、標準的なFicoll勾配によって単離し、10μg/mlのヤマゴボウマイトジェン(GIBCO/BRL,England,the United Kingdom)とインキュベートし、1mlの総体積で24ウェルプレート中にプレートした。100μg/mlまたは10μg/mlのモノクローナル抗体(マウス抗ヒトCS1(Luc63)またはマウスIgGイソ型コントロール)をサンプルウェルに添加した。細胞および抗体を、7%CO2中にて37℃で8日間インキュベートした。培養物由来の上清を単離し、IgMを上記のようにELISAによってアッセイした。図16に示すように、100μg/mlまたは10μg/mlの抗体Luc63(それぞれPwLuc100およびPwLuc10)は、100μg/mlまたは10μg/mlのイソ型コントロール(それぞれPwIg100およびPwIg10)または抗体を含めずに(Pw(−))インキュベートした細胞によるIgM分泌と比較して、末梢血単核細胞のIgM分泌を減少させた。
(活性化末梢血B細胞:)
末梢血単核細胞の細胞培養物由来の上清を上記に詳述のように単離し、ELISAによってアッセイした。Immulon−1プレートを、100μlの1μg/mlマウス抗ヒトIgMモノクローナル抗体(カタログ番号05−4900、Zymed Laboratories,Inc.,South San Francisco,California)を含むPBSでコーティングした。プレートをELISA緩衝液(「EB」=PBS+0.1%BSA+0.05%Tween20)で1時間ブロッキングした。(EBでの)種々の希釈率の培養上清を100μl/ウェルで添加した。上清および標準的なヒトIgM(カタログ番号009−000−012,Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine)を、室温で1〜2時間インキュベートした。捕捉ヒトIgMを、製造者のプロトコールにしたがって、ヤギ抗ヒトIgM−HRPポリクローナル抗体(カタログ番号2020−05,Southern Biotech Association,Birmingham,Alabama)およびHRP基質で発色させた。結合したIgMを、標準的なELISAプレートリーダーにおける分光測光法(405nm OD)によって視覚化した。図17に示すように、狼瘡患者のPBMCの分泌IgM量は、イソ型コントロールと比較して、抗CS1抗体(Luc90H1)での処理によって減少した。陽性コントロールである抗CD2抗体(GLO1)は、抗CS1が抗CD2抗体よりもさらによりIgM抗体産生を減少させることを示した。
健常な成体および自己免疫疾患(狼瘡)患者由来の末梢血B細胞によるIgG産生を、IgM産生と同一の方法で分析した。図18に示すように、抗CS1抗体(Luc90H.1)での処置から9日後の健常な成体の末梢血単核細胞による全産生は、IhG2bイソ型コントロールと比較して約23%減少した。抗CS1抗体(Luc90H.1)での処置から9日後の狼瘡患者の末梢血単核細胞によるIgGの全産生は、IgG2bイソ型コントロールと比較して約56%減少した。表3AおよびBは、多数の作製した抗CS1抗体によるIgG産生の阻害をまとめている。表3Aに示すように、Luc90.H1は、リポ多糖またはヤマゴボウマイトジェンで活性化したPBMCによるIgG産生を約40%減少させた。Luc34.1は、ヤマゴボウマイトジェンで活性化したPBMCによるIgG産生を約38%減少させた。表3Bに示すように、Luc90.H1は、健常な成体および成熟B細胞株(IM9細胞)のPBMCのIgG産生を約48%減少させた。Luc34.1は、健常な成体のPBMCのIgG産生を約53%減少させた。Luc63.2は、PBMCおよびIM9細胞のIgG産生を約47%減少させた。これらの実験から、Luc90H.1、Luc34.1、およびLuc63.2が最良の機能的抗体であることが明らかである。エピトープマッピングから、Luc90およびLuc63は、非重複エピトープを有する。
(SCID−HuPBMCマウスモデル)
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、標準的なFicoll−paque(Amersham Biosciences)密度勾配によって単離し、2×107PBMC/mlでリン酸緩衝化溶液(PBS)に再懸濁した。再懸濁したPBMC(1ml)を、C.B−17SCIDマウスに腹腔内(i.p.)注射した。PBMC注射から2〜3週間後、マウスから血清サンプルを採取し、ELISAによってヒトIgGについてアッセイした。グラフティングしたマウス(血清中に1μg/mlを超えるヒトIgGを産生する)を、治療群に無作為に分け、マウス抗ヒトCS−1モノクローナル抗体(Luc90.H1またはLuc63.2.22)、マウスイソ型コントロール抗体(それぞれIgG2bまたはIgG2a)、またはPBSで処置した。マウスに200μgの抗体を含む500μlPBSを3〜4日毎に3回または4回投与した。マウス血清を、標準的なプロトコールを使用したELISAによってヒトIgGについて分析した。
抗CS1抗体はインビボでのヒトIgG産生を減少させた
データは、本発明の抗CS1抗体がSCID−HuPBMC導入モデルにおけるヒト免疫グロブリン産生を実質的に減少させることを示した。図19Aに示すように、Luc90.H1が早くも4日目にPBSおよびイソ型コントロールにおけるIgG産生の減少を保持した(第1の抗体投与での治療から4日後)。この減少は、7週間(32日目)の試験期間を通して維持された。例えば、18日目では、ヒトIgG産生は、IgG2bイソ型コントロールでは225%増加し、PBSコントロールでは181%増加する一方で、ヒトIgG産生はLuc90H.1処置で14%減少した。Luc90H.1は、コントロール群でのヒトIgG産生の181〜225%の増加をなくすだけでなく、IgG産生をさらに14%減少させた。25日目で、Luc90H.1は、コントロール群でのヒトIgG産生の3倍増加をなくすだけでなく、ヒトIgG産生をさらに24%減少させた。
(エフェクター細胞の調製:)
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(エフェクター細胞)を、標準的な密度Ficoll−Paque(Amersham Biosciences)勾配を使用して、全血から単離した。細胞を洗浄し、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を補足したRPMI培地に再懸濁した。
細胞表面CS−1を発現する安定なトランスフェクタント細胞(標的細胞)を洗浄し、1%BSAを補足したRPMI培地に再懸濁した。100,000細胞/ウェルの細胞を50μlの全体積でプレートした。種々の濃度のマウス抗ヒトCS−1モノクローナル抗体(Luc90.H1またはLuc63.2.22)またはイソ型コントロール抗体(そ
れぞれマウスIgG2bまたはIgG2a)を、100μlの最終体積で標的細胞に添加し、室温で30分間インキュベートした。
上清に含まれる乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性を決定するために、細胞傷害性検出キット(Roche Applied Science,Indianapolis,IN)に含まれる100μlの反応混合物を各ウェルに添加し、サンプルを15〜25℃で30分間までインキュベートした。このインキュベーション期間に、マイクロタイタープレートを遮光した。ELISAリーダーを使用して490nmのサンプルの吸光度を測定した。
実験は、抗CS1抗体であるLuc63.2およびLuc90がPBMC(エフェクター細胞)の存在下でCS1を発現する細胞の抗体由来細胞傷害性(ADCC)を誘導することを示した。図20に示すように、Luc90は投与量依存性様式で細胞傷害性を誘導する。50μg/mlのLuc90は、標的細胞の細胞傷害性をほぼ50%誘導した。Luc63.2は、一般に、10〜50μg/mlの用量範囲で標的細胞の細胞傷害性を60〜80%誘導した。2つのさらなるドナーを使用して行った実験から類似の結果が得られた。
(Luc90可変領域cDNAのクローニング)
マウス可変領域(配列番号3および4)を、標準的な方法によって、Luc90ハイブリドーマ細胞株からクローン化した。簡単に述べれば、総RNAを抽出し、供給者のプロトコールにしたがって、SMART 5’−RACEcDNA増幅キット(BD Biosciences Clontech,Palo Alto,CA)を使用して二本鎖cDNAを合成した。配列決定のために、可変領域cDNAのPCRフラグメントを、pCR4Blunt−TOPOベクター(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)にクローン化した。各重鎖および軽鎖についていくつかのプラスミドクローンを配列決定した。典型的なマウス重鎖および軽鎖の可変領域に相同な固有の配列を同定した。
各Luc90のVHおよびVLをそれぞれコードする遺伝子を、シグナルペプチド、スプライスドナーシグナル、Kozak開始配列、および哺乳動物発現ベクターへのその後のクローニングに適切な制限酵素を含むミニエクソンとしてデザインした。VH遺伝子またはVL遺伝子のいずれかを含むTOPOベクターから、PCRのための適切な制限部位および相補物を含むようにプライマーをデザインした。PCR増幅フラグメントを、Qiaquick PCR精製キット(Qiagen)によって精製し、MluIおよびXbaIで消化した。Luc90VH遺伝子をpHuHCgl.D(野生型)またはpHuHCgl.D.AA(BS変異体)にサブクローン化して、プラスミドpChiHuHCgl.D−MuLuc90VHおよびpChiHuHCgl.D.AA−MuLuc90VHをそれぞれ作製した。BS変異体は、Fc受容体への結合がなくなるように、IgG1のCH2領域中に2つのアミノ酸が変化している(L234A/L235A)(Xuら,(2000)Cell Immunol.200:16−26)。Luc90VL遺伝子をpVkにサブクローン化してプラスミドpChiVk−MuLuc90VLを作製した。重鎖および軽鎖の遺伝子を1つのプラスミドから発現することができるように、単一のプラスミド発現ベクターを作製した。重鎖ベクターをEcoRIで消化して全重鎖領域を除去し、軽鎖ベクター中の単一のEcoRI部位にサブクローン化した。BS変異重鎖をpChiVk−MuLuc90VLベクターフラグメントと組み合わせてプラスミドpChiLuc90−BSKを作製し、野生型重鎖をpChiVk−MuLuc90VLベクターにサブクローン化してプラスミドpChiLuc90−glKを作製した。
pChiLuc90−glKおよびpChiLuc90−BSKベクターでのSp2/0細胞の安定なトランスフェクションによって、キメラLuc90IgGl/κ野生型およびBSを産生した。pChiLuc90−glKベクターでのYB2/0細胞の安定なトランスフェクションによって、低フコース抗体を産生した。ミコフェノール酸培地で陽性クローンを選択し、ELISAによってスクリーニングした。野生型クローンAH4、BS変異体HG12、および低フコースクローン5E4を、高発現について選択し、2%低Igウシ胎児血清を含むGibcoハイブリドーマ無血清培地に馴化させた。精製用の回転ボトル中で2リットルの培養物を成長させた。標準的なプロテインGアフィニティカラムクロマトグラフィによって抗体を精製した。
試験被験体への抗体の腹腔内注射によって、骨髄腫マウス腫瘍をインビボにて抗CS1抗体で処置した。図22に示すように、抗CS1抗体の処置(Luc63およびLuc90)により、イソ型コントロール処置動物と比較して腫瘍サイズが減少する。この研究では、1×107個の骨髄腫細胞(L363骨髄腫細胞株)を、CB.17SCIDマウスに腹腔内注射した。2週間後、腫瘍サイズが約80mm3に達した時に、マウスを無作為に群あたり8匹で4群に分けた。マウスを抗CS1抗体(Luc63またはLuc90)またはイソ型コントロール抗体(マウスIgG2aまたはマウスIgG2b)で処置した。マウスに8回投与でマウスあたり200μgの抗体を1週間に3回投与した。結果は、抗CS1抗体で処置したマウスがイソ型コントロール抗体処置マウスと比較して腫瘍体積を有意に減少させたことを示す。研究25日目(5回投与後)までに、Luc63処置マウスの平均腫瘍サイズは、IgG2aイソ型コントロール抗体処置マウス(平均腫瘍サイズは約800mm3)と比較して約100mm3である。Luc90処置マウスの平均腫瘍サイズは、IgG2bイソ型コントロール抗体処置マウス(平均腫瘍サイズは約950mm3)と比較して約400mm3である。抗CS1 Luc63で処置したマウスでは、処置から2.5週間後までに測定可能な腫瘍は認められず、腫瘍形成性細胞の排除に対するこの抗体の顕著な効果を示す。
Claims (19)
- 配列番号1でコードされるタンパク質に結合する、単離抗CS1抗体であって、
配列番号15で表される重鎖CDR1、配列番号95で表される重鎖CDR2および配列番号17で表される重鎖CDR3の重鎖CDRを含む重鎖可変領域;ならびに配列番号18で表される軽鎖CDR1、配列番号19で表される軽鎖CDR2および配列番号20で表される軽鎖CDR3の軽鎖CDRを含む軽鎖可変領域を含む、前記単離抗CS1抗体。 - 重鎖可変領域が配列番号47を含む、請求項1に記載の単離抗CS1抗体。
- 軽鎖可変領域が配列番号50を含む、請求項1または2に記載の単離抗CS1抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離抗CS1抗体。
- ヒト化抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の単離抗CS1抗体。
- IgG1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離抗CS1抗体。
- 細胞傷害薬にコンジュゲートされた請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離抗CS1抗体を含む、コンジュゲート化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離抗CS1抗体および許容し得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 請求項7に記載のコンジュゲート化合物および許容し得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 必要とする患者における形質細胞性癌を治療するための、請求項8〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 形質細胞性癌が多発性骨髄腫である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 必要とする患者における多発性骨髄腫を治療するための、請求項8〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記患者が多発性骨髄腫の臨床症状が発症していない、前記薬学的組成物。
- 患者に免疫抑制薬がさらに投与される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 免疫抑制薬が投与された後、抗CS1抗体またはコンジュゲート化合物が投与される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 免疫抑制薬と組み合わせて、抗CS1抗体またはコンジュゲート化合物が投与される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 患者に免疫調節薬がさらに投与される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 免疫調節薬が投与された後、抗CS1抗体またはコンジュゲート化合物が投与される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 免疫調節薬と組み合わせて、抗CS1抗体またはコンジュゲート化合物が投与される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 患者に免疫抑制薬がさらに投与される、請求項16〜18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46921103P | 2003-05-08 | 2003-05-08 | |
US60/469,211 | 2003-05-08 | ||
US55762104P | 2004-03-29 | 2004-03-29 | |
US55762004P | 2004-03-29 | 2004-03-29 | |
US55762204P | 2004-03-29 | 2004-03-29 | |
US60/557,620 | 2004-03-29 | ||
US60/557,622 | 2004-03-29 | ||
US60/557,621 | 2004-03-29 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011207654A Division JP5976288B2 (ja) | 2003-05-08 | 2011-09-22 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016142300A Division JP2017019795A (ja) | 2003-05-08 | 2016-07-20 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014139187A JP2014139187A (ja) | 2014-07-31 |
JP6042834B2 true JP6042834B2 (ja) | 2016-12-14 |
Family
ID=33459144
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006532992A Expired - Lifetime JP4887152B2 (ja) | 2003-05-08 | 2004-05-10 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
JP2011207654A Expired - Lifetime JP5976288B2 (ja) | 2003-05-08 | 2011-09-22 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
JP2014030549A Expired - Lifetime JP6042834B2 (ja) | 2003-05-08 | 2014-02-20 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
JP2016142300A Pending JP2017019795A (ja) | 2003-05-08 | 2016-07-20 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006532992A Expired - Lifetime JP4887152B2 (ja) | 2003-05-08 | 2004-05-10 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
JP2011207654A Expired - Lifetime JP5976288B2 (ja) | 2003-05-08 | 2011-09-22 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016142300A Pending JP2017019795A (ja) | 2003-05-08 | 2016-07-20 | 抗cs1抗体の治療的使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US20050025763A1 (ja) |
EP (4) | EP2853272B1 (ja) |
JP (4) | JP4887152B2 (ja) |
KR (1) | KR101268707B1 (ja) |
CN (1) | CN1805755B (ja) |
AT (1) | ATE506076T1 (ja) |
AU (2) | AU2004238363B2 (ja) |
BE (1) | BE2016C056I2 (ja) |
BR (1) | BRPI0410129B8 (ja) |
CA (1) | CA2523001C (ja) |
CY (4) | CY1111958T1 (ja) |
DE (1) | DE602004032328D1 (ja) |
DK (3) | DK1624892T3 (ja) |
ES (2) | ES2516840T3 (ja) |
FR (1) | FR16C1012I2 (ja) |
HK (3) | HK1089374A1 (ja) |
HU (2) | HUE034908T2 (ja) |
LT (1) | LT2853272T (ja) |
LU (1) | LU93274I2 (ja) |
MX (1) | MXPA05012011A (ja) |
NL (1) | NL300838I2 (ja) |
PL (3) | PL2853272T3 (ja) |
PT (3) | PT1624892E (ja) |
SI (3) | SI2371391T1 (ja) |
WO (1) | WO2004100898A2 (ja) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050025763A1 (en) | 2003-05-08 | 2005-02-03 | Protein Design Laboratories, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
US7709610B2 (en) * | 2003-05-08 | 2010-05-04 | Facet Biotech Corporation | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
JP5340935B2 (ja) * | 2006-08-07 | 2013-11-13 | アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド | 抗cs1抗体に基づく組合せ療法を用いて多発性骨髄腫を処置する方法 |
PT2068930E (pt) | 2006-08-07 | 2012-10-23 | Abbott Biotherapeutics Corp | Composições e métodos utilizando anticorpos anti-cs1 para tratar mieloma múltiplo |
US20080095768A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-04-24 | Pdl Biopharma, Inc. | Use of allogeneic effector cells and anti-cs1 antibodies for selective killing of multiple myeloma cells |
JP2011523560A (ja) * | 2008-06-02 | 2011-08-18 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク. | Xbp1ペプチド、cd138ペプチドおよびcs1ペプチド |
WO2010051391A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Facet Biotech Corporation | Use of anti-cs1 antibodies for treatment of rare lymphomas |
CN102272319B (zh) * | 2009-01-08 | 2014-08-27 | 伯乐实验室公司 | 用于提高核酸扩增反应效率的方法和组合物 |
AU2010319531A1 (en) * | 2009-11-10 | 2012-05-24 | Amgen Inc. | Anti-c-MPL antibodies |
WO2011094259A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Glaxo Group Limited | Cd127 binding proteins |
NZ724971A (en) | 2010-02-24 | 2019-06-28 | Immunogen Inc | Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
KR20230013283A (ko) | 2011-04-01 | 2023-01-26 | 이뮤노젠 아이엔씨 | Folr1 암 치료의 효능을 증가시키기 위한 방법 |
PL2890717T3 (pl) | 2012-08-31 | 2020-08-10 | Immunogen, Inc. | Testy i zestawy diagnostyczne do wykrywania receptora folianu |
AU2013337247B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-08-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
ES2699599T3 (es) * | 2013-03-15 | 2019-02-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Variantes de Fc |
RU2015144026A (ru) * | 2013-03-15 | 2017-04-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
KR102098985B1 (ko) * | 2013-05-03 | 2020-04-09 | 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 | Cs1-특이적 키메라 항원 수용체 가공된 면역 작동체 세포 |
EP3024482A4 (en) * | 2013-07-24 | 2017-03-15 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing and treating immune disease |
AU2014312086B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-03-12 | Immunogen, Inc. | Antibodies and assays for detection of folate receptor 1 |
US9482289B2 (en) | 2013-10-14 | 2016-11-01 | Club Car, Llc | Self-preloading shift lever |
US20160264670A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
WO2015069785A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir and anti-cs1 antibodies to treat multiple myeloma |
WO2015166056A1 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Cellectis | Cs1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
ES2779412T3 (es) * | 2014-06-17 | 2020-08-17 | Medimmune Ltd | Anticuerpos Alfa-V Beta-8 mejorados |
CN107075483A (zh) | 2014-07-15 | 2017-08-18 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于过继细胞治疗的工程改造的细胞 |
WO2016049022A1 (en) * | 2014-09-23 | 2016-03-31 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Compositions and methods for modulating an immune response |
US10011657B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-07-03 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-CS1 antibodies and antibody drug conjugates |
JP2017537927A (ja) | 2014-12-04 | 2017-12-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | がん(骨髄腫)を処置するための抗cs1および抗pd1抗体の併用 |
DE102015102183B4 (de) * | 2015-02-16 | 2018-03-01 | Robert Bosch Automotive Steering Gmbh | Lenkzwischenwelle für ein Kraftfahrzeug und Verfahren zum Betreiben einer Lenkzwischenwelle für ein Kraftfahrzeug |
WO2016134371A2 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Ohio State Innovation Foundation | Bivalent antibody directed against nkg2d and tumor associated antigens |
WO2016168766A1 (en) * | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
PT3313528T (pt) | 2015-06-29 | 2021-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Regimes de dosagem imunoterapêuticos compreendendo pomalidomida e um anticorpo anti-cs1 para tratamento do cancro |
MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
MA42844A (fr) | 2015-09-17 | 2018-07-25 | Immunogen Inc | Combinaisons thérapeutiques comprenant des immunoconjugués anti-folr1 |
BR112018008891A8 (pt) | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Janssen Biotech Inc | anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos |
NZ756975A (en) | 2017-03-13 | 2022-12-23 | Intrinsic Lifesciences Llc | Antibodies to human erythroferrone and uses thereof |
SG11201907923VA (en) | 2017-03-29 | 2019-09-27 | Agency Science Tech & Res | Anti oligosaccharide antibody |
KR20200027512A (ko) | 2017-06-20 | 2020-03-12 | 엥스띠뛰 퀴리 | Suv39h1에 결함이 있는 면역 세포 |
SG11202000846WA (en) * | 2017-08-07 | 2020-02-27 | Nbe Therapeutics Ag | Anthracycline-based antibody drug conjugates having high in vivo tolerability |
CA3080509A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Process for producing a t cell composition |
US20210132042A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
US11623961B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen |
JP7357626B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-10-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 操作された細胞の治療用組成物を生成するためのプロセス |
US11066475B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-07-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen and encoding polynucleotides |
WO2019089848A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy |
AU2018379091A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-06-25 | Juno Therapeutics, Inc. | Serum-free media formulation for culturing cells and methods of use thereof |
CA3084445A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Process for producing a composition of engineered t cells |
KR20200109308A (ko) | 2017-12-08 | 2020-09-22 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 세포 요법을 위한 표현형 마커 및 관련 방법 |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
AU2019232631A1 (en) * | 2018-03-05 | 2020-09-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-PHF-tau antibodies and uses thereof |
WO2020002579A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut - Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Tweak-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
MX2021001519A (es) | 2018-08-09 | 2021-05-27 | Juno Therapeutics Inc | Metodos para valorar acidos nucleicos integrados. |
CN109406798A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-01 | 美康生物科技股份有限公司 | 肌酐酶法检测试剂盒 |
US20210393689A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-12-23 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d) |
CN113646335A (zh) | 2018-11-01 | 2021-11-12 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 使用对b细胞成熟抗原具有特异性的嵌合抗原受体的治疗的方法 |
IL263394A (en) * | 2018-11-29 | 2020-05-31 | Amit Ido | Methods for activating inactive immune cells and cancer treatment |
WO2020223571A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Juno Therapeutics, Inc. | Cells expressing a chimeric receptor from a modified cd247 locus, related polynucleotides and methods |
CN114025788A (zh) | 2019-05-01 | 2022-02-08 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 从经修饰的tgfbr2基因座表达重组受体的细胞、相关多核苷酸和方法 |
MX2022000922A (es) | 2019-07-23 | 2022-05-03 | Mnemo Therapeutics | Celulas inmunes defectuosas para suv39h1. |
EP4055392A1 (en) | 2019-11-05 | 2022-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | M-protein assays and uses thereof |
KR20220137696A (ko) * | 2020-02-05 | 2022-10-12 | 나보, 인크. | 항-헵신 항체 및 그의 용도 |
KR20230009386A (ko) | 2020-04-10 | 2023-01-17 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도 |
US20230178239A1 (en) | 2020-05-13 | 2023-06-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of identifying features associated with clinical response and uses thereof |
KR20230042283A (ko) | 2020-06-26 | 2023-03-28 | 주노 테라퓨틱스 게엠베하 | 재조합 수용체를 조건부로 발현하는 조작된 t 세포, 관련된 폴리뉴클레오티드 및 방법 |
AU2021316727A1 (en) | 2020-07-30 | 2023-03-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Immune cells defective for SOCS1 |
CN116802203A (zh) | 2020-11-04 | 2023-09-22 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 从经修饰的恒定cd3免疫球蛋白超家族链基因座表达嵌合受体的细胞、相关多核苷酸和方法 |
US20240108654A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-04-04 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and a dgk inhibitor |
EP4334341A2 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Juno Therapeutics GmbH | Methods for stimulating and transducing t cells |
EP4337763A1 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-20 | Institut Curie | Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
EP4346912A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Institut Curie | Myeloid cells overexpressing bcl2 |
WO2023126458A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Mnemo Therapeutics | Immune cells with inactivated suv39h1 and modified tcr |
WO2023147515A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of manufacturing cellular compositions |
TW202342520A (zh) | 2022-02-18 | 2023-11-01 | 美商樂天醫藥生技股份有限公司 | 抗計畫性死亡配體1(pd—l1)抗體分子、編碼多核苷酸及使用方法 |
WO2023187024A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Institut Curie | Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression |
WO2023213969A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Juno Therapeutics Gmbh | Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023230581A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Methods of manufacturing t cell therapies |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
WO2024054944A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
EP0272253A4 (en) | 1986-03-07 | 1990-02-05 | Massachusetts Inst Technology | METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY. |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5004692A (en) | 1987-12-15 | 1991-04-02 | Protein Design Labs, Inc. | Cloning and expression of phosopholipase C genes |
US5700637A (en) | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US6329508B1 (en) | 1989-09-07 | 2001-12-11 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor reactive chimeric antibodies |
KR0162259B1 (ko) | 1989-12-05 | 1998-12-01 | 아미 펙터 | 감염성 병변 및 염증성 병변을 검출 및 치료하기 위한 키메라 항체 |
US20020099179A1 (en) * | 1989-12-21 | 2002-07-25 | Linda K. Jolliffe | Cdr-grafted antibodies |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5386023A (en) | 1990-07-27 | 1995-01-31 | Isis Pharmaceuticals | Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1993012227A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5644048A (en) | 1992-01-10 | 1997-07-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing phosphorothioate oligonucleotides |
JPH07101999A (ja) * | 1993-10-06 | 1995-04-18 | Hagiwara Yoshihide | 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするdna塩基配列 |
US5637684A (en) | 1994-02-23 | 1997-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds |
US6015880A (en) | 1994-03-16 | 2000-01-18 | California Institute Of Technology | Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
WO2000073454A1 (en) | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU6094696A (en) | 1995-06-05 | 1996-12-24 | Bionebraska, Inc. | Lead binding polypeptides and nucleotides coding therefor |
US6607898B1 (en) * | 1996-03-26 | 2003-08-19 | Oncomedx, Inc. | Method for detection of hTR and hTERT telomerase-associated RNA in plasma or serum |
CA2284550A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | 87 human secreted proteins |
CA2328895A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
WO2000011150A1 (en) | 1998-08-25 | 2000-03-02 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Cell surface immunomodulators |
AU2757500A (en) | 1999-02-10 | 2000-08-29 | Human Genome Sciences, Inc. | 33 human secreted proteins |
CA2296792A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-26 | Genset S.A. | Expressed sequence tags and encoded human proteins |
US7232889B2 (en) * | 1999-03-08 | 2007-06-19 | Genentech, Inc. | PRO300 antibodies |
AU3750000A (en) | 1999-03-15 | 2000-10-04 | Eos Biotechnology, Inc. | Reusable low fluorescent plastic biochip |
EP1208202A2 (en) | 1999-09-01 | 2002-05-29 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20020123617A1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-05 | Starling Gary C. | Novel immunoglobulin superfamily members of APEX-1, APEX-2 and APEX-3 and uses thereof |
AU6802801A (en) | 2000-03-01 | 2001-09-24 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU2001260153B2 (en) * | 2000-03-24 | 2006-08-17 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the NKG2D receptor complex |
JP2003534022A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Rankリガンド介在障害の治療に有用な抗−rankリガンドモノクローナル抗体 |
US6410271B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-06-25 | Genetastix Corporation | Generation of highly diverse library of expression vectors via homologous recombination in yeast |
NZ527283A (en) * | 2001-01-29 | 2006-03-31 | Biogen Idec Inc | Modified antibodies and methods of use |
EP1414845A4 (en) | 2001-03-21 | 2009-07-08 | Human Genome Sciences | SEPARATE HUMAN PROTEINS |
US20030099974A1 (en) * | 2001-07-18 | 2003-05-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
WO2003018621A2 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Genes |
US20040038877A1 (en) | 2001-10-02 | 2004-02-26 | Alsobrook John P. | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
US7521053B2 (en) * | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US6478825B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-11-12 | Osteotech, Inc. | Implant, method of making same and use of the implant for the treatment of bone defects |
US7041499B2 (en) * | 2001-12-12 | 2006-05-09 | University Of North Texas Health Science Center | Immuno activation of CS1 receptor in natural killer cells to inhibit tumor cell growth |
EP1553975B8 (en) | 2002-09-27 | 2023-04-12 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
US7709610B2 (en) * | 2003-05-08 | 2010-05-04 | Facet Biotech Corporation | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
US20050025763A1 (en) | 2003-05-08 | 2005-02-03 | Protein Design Laboratories, Inc. | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
WO2010051391A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Facet Biotech Corporation | Use of anti-cs1 antibodies for treatment of rare lymphomas |
US9701019B2 (en) | 2011-09-15 | 2017-07-11 | Convergent Information Technologies Gmbh | System and method for the automatic generation of robot programs |
CA2866478C (en) | 2012-02-13 | 2019-07-23 | Radius Engineering Inc. | Reusable cartridge for injection molding |
-
2004
- 2004-05-07 US US10/842,011 patent/US20050025763A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-10 ES ES10183377.0T patent/ES2516840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 CA CA2523001A patent/CA2523001C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 PT PT04760993T patent/PT1624892E/pt unknown
- 2004-05-10 PL PL14178061T patent/PL2853272T3/pl unknown
- 2004-05-10 MX MXPA05012011A patent/MXPA05012011A/es active IP Right Grant
- 2004-05-10 EP EP14178061.9A patent/EP2853272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 PT PT141780619T patent/PT2853272T/pt unknown
- 2004-05-10 SI SI200432193T patent/SI2371391T1/sl unknown
- 2004-05-10 DK DK04760993.8T patent/DK1624892T3/da active
- 2004-05-10 ES ES14178061.9T patent/ES2643289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 AT AT04760993T patent/ATE506076T1/de active
- 2004-05-10 DK DK10183377.0T patent/DK2371391T3/da active
- 2004-05-10 JP JP2006532992A patent/JP4887152B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 EP EP04760993A patent/EP1624892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 CN CN2004800164542A patent/CN1805755B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 SI SI200432408T patent/SI2853272T1/sl unknown
- 2004-05-10 BR BRPI0410129A patent/BRPI0410129B8/pt active IP Right Grant
- 2004-05-10 DE DE602004032328T patent/DE602004032328D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 EP EP10183377.0A patent/EP2371391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-10 PL PL04760993T patent/PL1624892T3/pl unknown
- 2004-05-10 LT LTEP14178061.9T patent/LT2853272T/lt unknown
- 2004-05-10 EP EP17176948.2A patent/EP3275463A1/en not_active Withdrawn
- 2004-05-10 DK DK14178061.9T patent/DK2853272T3/da active
- 2004-05-10 PT PT101833770T patent/PT2371391E/pt unknown
- 2004-05-10 PL PL10183377T patent/PL2371391T3/pl unknown
- 2004-05-10 WO PCT/US2004/014866 patent/WO2004100898A2/en active Application Filing
- 2004-05-10 AU AU2004238363A patent/AU2004238363B2/en not_active Expired
- 2004-05-10 SI SI200431707T patent/SI1624892T1/sl unknown
- 2004-05-10 HU HUE14178061A patent/HUE034908T2/hu unknown
-
2005
- 2005-11-07 KR KR1020057021141A patent/KR101268707B1/ko active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-05 HK HK06109846.1A patent/HK1089374A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-10 US US12/401,513 patent/US8133981B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2009-03-10 US US12/401,531 patent/US20090238827A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-02 US US12/610,899 patent/US8008450B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-08-25 AU AU2010214661A patent/AU2010214661B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-06-30 US US13/174,134 patent/US8445646B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-07-14 CY CY20111100687T patent/CY1111958T1/el unknown
- 2011-09-22 JP JP2011207654A patent/JP5976288B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-04-05 HK HK12103383.5A patent/HK1163497A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-15 US US13/894,857 patent/US9175081B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-20 JP JP2014030549A patent/JP6042834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-10-23 CY CY20141100872T patent/CY1115671T1/el unknown
-
2015
- 2015-09-22 US US14/860,906 patent/US10442859B2/en active Active
- 2015-09-29 HK HK15109572.0A patent/HK1208815A1/xx unknown
-
2016
- 2016-07-20 JP JP2016142300A patent/JP2017019795A/ja active Pending
- 2016-10-20 HU HUS1600042C patent/HUS1600042I1/hu unknown
- 2016-10-24 BE BE2016C056C patent/BE2016C056I2/fr unknown
- 2016-10-24 LU LU93274C patent/LU93274I2/fr unknown
- 2016-10-25 NL NL300838C patent/NL300838I2/nl unknown
- 2016-10-26 CY CY2016035C patent/CY2016035I2/el unknown
- 2016-10-27 FR FR16C1012C patent/FR16C1012I2/fr active Active
-
2017
- 2017-09-15 CY CY20171100980T patent/CY1119353T1/el unknown
-
2019
- 2019-10-10 US US16/599,035 patent/US20200031929A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6042834B2 (ja) | 抗cs1抗体の治療的使用 | |
KR101146775B1 (ko) | 항-cs1 항체의 치료적 용도 | |
JP4758984B2 (ja) | 抗cs1抗体の治療的使用 | |
AU2015213401B9 (en) | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150526 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160223 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161014 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6042834 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |