JP5993862B2 - 感圧性接着特性を有する生分解性組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2010年11月15日に出願された米国仮出願番号61/413,546に基づく優先権を主張するものであり、本明細書において、その内容全体が参照により組み入れられる。
技術分野
本発明は、生物組織に係る適用のための接着剤に関連する。
背景
感圧性接着剤は、指または手の圧力を適用することによって、さまざまな表面に接着する粘着性の材料である。それらは概して、残留物を残すことなく滑らかな表面から取り除かれうる。
最も一般的なタイプの感圧性接着剤は、アクリル系ポリマー及びコポリマーに基づく。しかし、アクリル系ポリマー及びコポリマーは概して、インビボの使用において、十分に生分解性ではなく生体適合性でないため、生物の硬組織または軟組織に係る適用のためには、あまり向いていない。インビボ使用のために提案されてきた感圧性接着剤の例には、ポリヒドロキシアルカノエート及び、ポリ乳酸由来のポリエステルのような生分解性ポリエステルに基づくものが含まれる。
概要
以下：
(a) 平均すると少なくとも2つの官能基を有する、イソシアネート基含有成分と、
(b) 平均すると少なくとも2つの官能基を有する、活性水素基含有成分と
の反応生成物を含む組成物を記載する。本組成物は生分解性であり、22℃以下では固体であり、かつ、37℃かつ相対湿度100％では感圧性接着特性を有する。
いくつかの態様において、イソシアネート基と活性水素基との比は約1:1であり、未反応のイソシアネート基が実質的にない組成物となる。このような組成物は湿気硬化可能ではなく、感圧性が永続する(すなわち、37℃かつ相対湿度100％では粘着性が永続する)。他の態様では、イソシアネート基と活性水素基との比は1:1より大きく、未反応のイソシアネート基を含む組成物となる。この組成物は、ゆっくりと硬化する湿気硬化可能な組成物であり、完全に硬化するまでの期間、37℃かつ相対湿度100％で感圧性接着特性を有する。この期間は、ポリマーメッシュやフィルムのような物を生物組織に付着させるのに十分である。
「成分」なる用語は、単一の反応物、及び異なる反応物の混合物を意味する。
いくつかの態様において、イソシアネート基含有成分は、リジンジイソシアネート及びその誘導体、リジントリイソシアネート及びその誘導体、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの態様では、活性水素基含有成分は、ヒドロキシル基含有反応物、アミン基含有反応物、チオール基含有反応物、カルボン酸基含有反応物、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。活性水素基含有成分は、平均すると成分の官能基が少なくとも2つであるという条件で、一官能性、二官能性、および三官能性の水素基含有反応物を、単独または互いの組み合わせで含みうる。
いくつかの態様において、活性水素基含有成分は、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。活性水素基含有成分は、トリメチロールプロパンのようなC3〜C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体も含みうる。好適な活性水素基含有成分の他の例には、トリエタノールアミンのようなヒドロキシアルキルアミンが含まれる。さらに他の例には、グリセロール及びそのアルコキシル化誘導体が含まれる。
いくつかの態様において、組成物は、触媒、粘着剤(例えば、アビエチン酸、ショ糖安息香酸エステル、及びそれらの組み合わせ)、安定化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
組成物は、
(a)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、イソシアネート基含有成分と、
(b)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、活性水素基含有成分と
を反応させることによって調製されうる。いくつかの態様では、反応は多段階で行われうる。第一段階では、イソシアネート基含有成分を、少なくとも2つの官能基を有する第一の活性水素基含有反応物と反応させ、未反応イソシアネート基を有するウレタン反応生成物を形成する。その後、このウレタン反応生成物を、第二の活性水素基含有反応物と反応させる。
組成物は、種々の材料を生物の硬組織または軟組織に接着させるために使用されうる。代表的な材料の例には、ポリマーメッシュ及びフィルムが含まれる。組成物は、生物組織、メッシュ若しくはフィルム、または両方に適用されうる。組成物は、感圧性接着特性を有するので、適用の間メッシュまたはフィルムの場所を変えることが可能である。
[本発明1001]
(a)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、イソシアネート基含有成分と、
(b)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、活性水素基含有成分と
の反応生成物を含む組成物であって、生分解性であり、22℃以下では固体であり、かつ、37℃かつ相対湿度100%では感圧性接着特性を有する、組成物。
[本発明1002]
活性水素基に対するイソシアネート基の比が約1:1である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
イソシアネート基含有成分が、リジンジイソシアネート及びその誘導体、リジントリイソシアネート及びその誘導体、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
活性水素基含有成分が一官能性活性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
活性水素基含有成分が、ヒドロキシル基含有反応物、アミン基含有反応物、チオール基含有反応物、カルボン酸基含有反応物、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
活性水素基含有成分がヒドロキシル基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
活性水素基含有成分が二官能性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
活性水素基含有成分が、一官能性水素基含有反応物及び二官能性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
活性水素基含有成分が、三官能性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1010]
活性水素基含有成分が、一官能性水素基含有反応物及び三官能性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
活性水素基含有成分が、二官能性水素基含有反応物及び三官能性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1012]
活性水素基含有成分が、一官能性水素基含有反応物、二官能性水素基含有反応物、及び三官能性水素基含有反応物を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1013]
活性水素基含有成分が、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1014]
活性水素基含有成分が、C 3 〜C 10 炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1015]
活性水素基含有成分がトリメチロールプロパンを含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
活性水素基含有成分がヒドロキシアルキルアミンを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1017]
活性水素基含有成分がトリエタノールアミンを含む、本発明1016の組成物。
[本発明1018]
活性水素基含有成分が、グリセロールまたはそのアルコキシル化誘導体を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1019]
触媒をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1020]
反応生成物が、本質的に粘着性のウレタンポリマーである、本発明1001の組成物。
[本発明1021]
粘着剤をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1022]
粘着剤が、アビエチン酸、ショ糖安息香酸エステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
生分解性であり、22℃以下では固体であり、かつ、37℃かつ相対湿度100%では感圧性接着特性を有する組成物を形成するために、
(a)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、イソシアネート基含有成分と、
(b)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、活性水素基含有成分と
を反応させる工程を含む、組成物を作成する方法。
[本発明1024]
(i)イソシアネート基含有成分を、少なくとも2つの官能基を有する第一の活性水素基含有反応物と反応させ、未反応イソシアネート基を有するウレタン反応生成物を形成する工程；及び
(ii)該ウレタン反応生成物を、第二の活性水素基含有反応物と反応させる工程
を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
第二の活性水素基含有反応物が、一官能性活性水素基含有反応物を含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
(a)本発明1001の組成物をポリマーメッシュまたはフィルムに塗布し、感圧性接着剤付メッシュまたはフィルムを形成する工程;及び
(b)該感圧性接着剤付メッシュまたはフィルムを、該組成物を介して生物組織に接着させる工程
を含む、ポリマーメッシュまたはフィルムを生物組織に接着させる方法。
[本発明1027]
(a)本発明1001の組成物を生物組織に適用する工程;及び
(b)ポリマーメッシュまたはフィルムを、該組成物を介して生物組織に接着させる工程
を含む、ポリマーメッシュまたはフィルムを生物組織に接着させる方法。
本発明の一つまたは複数の態様の詳細を下記の記載で述べる。本発明の他の特性、目的、及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
詳細な説明
本発明の組成物は、
(a)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、イソシアネート基含有成分と、
(b)平均すると少なくとも2つの官能基を有する、活性水素基含有成分と
の反応生成物を含む。本発明の組成物は生分解性であり、22℃以下では固体であり、37℃かつ相対湿度100％では感圧性接着特性を有する。
本発明の組成物は、粘着性を永続し得るか、または組成物がゆっくり硬化する間の期間は感圧特性を示しうる。粘着性が永続する組成物は、本質的に未反応のイソシアネート基がなく、したがって湿気硬化型ではない。一方、ゆっくりと硬化する組成物は遊離イソシアネート基を有し、たとえゆっくりであっても組成物の硬化が可能となる。
イソシアネート基含有成分は、平均すると少なくとも2つのイソシアネート官能基を有しており、少なくとも3つであってもよい。「平均」なる用語には、イソシアネート基含有成分が、上記要約で説明されたように、異なる官能性を有するイソシアネートを含む複数のタイプのイソシアネートを含有できることが反映されている。好適なイソシアネートには、アミノ酸及びアミノ酸誘導体由来のものが含まれる。特定の例には、リジンジイソシアネート（「LDI」）及びその誘導体(例えば、メチルエステルまたはエチルエステルのようなアルキルエステル)、並びにリジントリイソシアネート（「LTI」）及びその誘導体(例えば、メチルエステルまたはエチルエステルのようなアルキルエステル)が含まれる。ジペプチド誘導体が使用されてもよい。例えばリジンは、他のアミノ酸(例えば、バリンまたはグリシン)と、ジペプチドの形態で結合しうる。
活性水素基含有成分は、一種または複数種の活性水素基含有反応物を含む。成分は、平均すると少なくとも2つの官能基を有する。再び、「平均」なる用語には、活性水素基含有成分が、上記要約で説明されたように、異なる官能性を有する反応物を含む複数のタイプの活性水素基含有反応物を含有できるという事実が反映されている。例えば、活性水素基含有成分は、一官能性、二官能性、および三官能性の水素基含有反応物の組み合わせを含みうる。
好適な活性水素基含有成分の例には、ヒドロキシ官能基成分、アミン官能基成分、チオール官能基成分、カルボン酸官能基成分、及びそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、官能基のいくつかまたは全ては、第一級の基でありうる。単一の反応物は、複数のタイプの活性水素基を含んでいてもよい。
活性水素基の数および型を含む、活性水素基含有成分の個々のメンバーは、組成物の望ましいレオロジー及び親水性に基づいて選択される。活性水素基含有成分は概して、組成物の親水性、つまり組成物の組織への付着能力を最適化するように選択される。好適な活性水素基含有成分の一つのクラスには、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、及びそれらの組み合わせが含まれる。グリセロール、ジグリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、アラビトール、フシトール、リビトール、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせから選択される、多官能性アルコールも好適である。これらのアルコールいずれかのヒドロキシアルキル誘導体及びエステル、例えばエトキシレート化ペンタエリスリトールも好適である。好ましい一官能性アルコールの例には、2−メチルプロパノールが含まれる。
他のクラスの好適な活性水素基含有成分は、C3〜C10カルボン酸またはジカルボン酸のヒドロキシアルキル誘導体(例えば、ジメチロールプロピオン酸、ジメチロール酪酸、及びそれらの組み合わせ)、及びC3〜C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体（例えば、トリメチロールプロパン）を含む。
活性水素基含有成分は、また、ヒドロキシアルキルアミン(例えば、トリエタノールアミン)、ジ、トリ、またはテトラアルキレングリコールまたはそれらの組み合わせであってもよい。活性水素基含有成分は、荷電基(例えば、ハロゲン化アンモニウム及びスルホン酸アンモニム)及び非荷電基（例えば、アルキル基）を含みうる。また、糖類（例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、またはラクトース）、オリゴ糖、多糖、それらのエステル、及びそれらの組み合わせから選択される、ヒドロキシル化化合物も好適である。
本発明の組成物は、一つまたは複数の触媒、粘着剤、安定化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。好適な触媒の例には、三級アミン（例えば、脂肪族三級アミン）及び有機金属化合物（例えば、ビスマス塩及びジルコニウムキレート）が含まれる。特定の例には、1,4-ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン（「DABCO」）、2,2'-ジモルホリンジエチルエーテル(「DMDEE」)、ビスマス−2−エチルヘキサノエート、及びそれらの組み合わせが含まれる。
ポリウレタンポリマーは本来、粘着性である。しかしながら、組成物の粘着を調整するのに望ましい場合には粘着剤が添加されてもよい。有用な粘着剤の例には、アビエチン酸及びショ糖安息香酸エステルが含まれる。
好適な安定化剤の例には、抗酸化剤（例えば、BHT及びBHA）、水捕捉剤（例えば、ハロゲン化アシルおよびハロゲン化アリール、並びに無水物）、ブレンステッド酸等が含まれる。
本発明の組成物は、「単一容器」反応において反応物を一緒にする一段階反応、または、反応物が順次反応する多段階反応のいずれかで調製されうる。例えば、第一段階では、活性水素基のイソシアネート基に対する比が1未満（例えば約0.6〜約0.85）の場合に、イソシアネートと一種または複数種の多官能性活性水素含有反応物とを反応させて、未反応のイソシアネート基を有する中間体ウレタン生成物を形成してもよい。これらのイソシアネート基は、その後、追加の活性水素反応物（多官能性、一官能性、またはそれらの組み合わせ）と反応する。いずれの場合でも、反応は、溶媒、希釈剤、及び／または安定化剤の存在下で行われうる。
トリメチロールプロパン(TMP)、分子量530と2000のポリカプロラクトンジオール(PCl)、ジクロロメタン(DCM)、ネオデカン酸ビスマス、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルエタノールアミン（DMEA）、2−メチルプロパノール（2-MP）、及びメタンスルホン酸（MSA）を、Aldrich Chemical Coから入手し、そのまま使用した。リジンエチルエステルジイソシアネート(LDI,99.5%)は、SAFC(Sheboygan, WI)から受け取り、さらなる精製なしに使用した。感圧性接着剤合成を始める前に、ネオデカン酸ビスマス／DMSO溶液を0.1g/mLの濃度に調製した。
実施例1
トリメチロールプロパンと、プロピレングリコールまたはポリカプロラクトンのいずれかとを、リジンジイソシアネートと反応させた。[OH]/[NCO]比は0.577〜0.754の範囲であり、より高い値は、より高い分子量材料をもたらした。得られたウレタンオリゴマーは未反応のイソシアネート基を有しており、その後、低分子量の活性水素基含有反応物（2-メチルプロパノール、エタノールアミン、または、N,N-ジメチルエタノールアミン）と反応させて残りのイソシアネート基を「エンドキャップ」し、感圧性接着性組成物を作成した。
実施例2
感圧性接着特性を有する組成物を、二段階反応で調製した。第一段階の反応における、NCO基のOH基に対する比は、1.30であった。平均PCl分子量は、約640であった。第一段階反応の後に存在するフリーのイソシアネート基のうち、約32%が第二段階においてDMEAでキャップされており、21%が2-MPでキャップされていた。第二段階後に得られた生成物は、従って、いくらかのフリーのイソシアネート基を含んでいた。
第一段階:TMP 1.4g(31.3ミリモル相当のOH)、PCl 530 5.11g(19.3ミリモル相当のOH)、及びPCl 2000 1.61g（1.61ミリモル相当のOH）を、DCM 20mLと、単一相が得られるまで還流で混合した。系の温度は37℃にセットされており、その後、撹拌しながら108.4μLのビスマス溶液を添加した。この時点で、LDI 6.75mL(7.7g、68.1ミリモル相当のNCO)を添加したところ、フラスコの温度が上昇した。温度を37℃まで冷却したのち、162.6μLビスマス溶液を添加した。
第二段階：90分の時点で、DMEA 513μL(0.455g、5.1ミリモル)及びビスマス溶液 30μLを添加した。30分後、2-MP 315μL(0.253g、3.4ミリモル)を添加し、さらに3時間、混合物を撹拌した。続いて、DCM 5mL及びMSA 343μLを20mLバイアルに添加し、10分間穏やかに撹拌した。この溶液をその後、上記混合物に添加した。減圧下でDCMを取り除き、本発明の組成物を産生した。
組成物の張力特性は、以下のように測定した。組成物（約0.5g）を、ポリエステル手術用メッシュ(Parietex, Tyco Healthcare)の、10cm×2.5cm小片中の2.5×4cm部分に塗布し、一端は組成物がない状態にした。組成物はDCMに溶解し、メッシュをこの溶液に浸漬した。DCMは、減圧下で取り除かれた。得られた組成物は、室温では、固体で、滑らかで、非粘着性であった。一方、豚のテスト材料(Brennen Medical I-188)の2.5cm×4cm一片を、ステンレス鋼小片(全長=8cm)の一端に、シアノアクリレート接着剤を用いて糊付けした。接着剤−メッシュ構造物をその後、このブタの材料に適用し、37℃かつ100%相対湿度のインキュベーターに2時間置いた。この間組成物は、粘着性を含む感圧特性が進展し、その後硬化した。
上記の組み立てユニットを張力試験装置（Mark-10）のグリップに固定し、最高強度 1mm/分のクロスヘッド速度で試験した。最高強度は、典型的には、15-20Nの範囲にあった。
実施例3
組成物の特性は、制御された手法で変えることができる。例えば、OH:NCO比を1.2〜1.6の間で変えると、低い値の時は、弾性が高いものの軟化温度が高い組成物が産生され、高い値の時は、低温での粘着性が高いまま弾性の減少した組成物が産生された。
PCｌの平均分子量を変えることは、PCl 530とPCl 2000の相対量を変えることによって達成された。平均分子量が大きい場合、軟化温度が高くなった。
反応の第二段階におけるイソシアネート基のキャップに関しては、2-MPに対し相対的に多いDMEAを使用すると、より親水性の感圧性接着剤が産生された。第二段階後にイソシアネート基の一部を「キャップしていない」状態にしておくと、37℃かつ100%RHで、時間と共にゆっくり硬化した組成物が産生されたが、この組成物は完全に硬化する前に、この条件下で感圧性接着特性を有していた。一方、第二段階で全てのイソシアネート基をキャップすると、粘着性が永続する組成物が産生された。
本発明の多くの態様を述べてきた。しかし、本発明の主旨及び範囲から外れることなく種々の改良がなされうることが理解されるであろう。したがって、他の態様も特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (12)

  1. (a)リジンジイソシアネート及びそのアルキルエステル、リジントリイソシアネート及びそのアルキルエステル、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、イソシアネート基含有成分と、
    (b)(i) ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオールおよびC3〜C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体からなる群より選択される、少なくとも1種の多官能性のヒドロキシル基含有反応物と、
    (ii)トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、エタノールアミンおよび一官能性アルコールからなる群より選択される、少なくとも1種のヒドロキシル基含有反応物と
    を含む、活性水素基含有成分と
    の反応生成物を含む組成物であって、22℃以下では固体であり、かつ、37℃かつ相対湿度100%では感圧性接着特性を有する、組成物。
  2. 活性水素基に対するイソシアネート基の比が1:1である、請求項1記載の組成物。
  3. 活性水素基含有成分がトリメチロールプロパンを含む、請求項1または2記載の組成物。
  4. 活性水素基含有成分がトリエタノールアミンを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
  5. 触媒をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
  6. 反応生成物が、本質的に粘着性のウレタンポリマーである、請求項1〜5のいずれか一項の組成物。
  7. 粘着剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
  8. 粘着剤が、アビエチン酸、ショ糖安息香酸エステル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
  9. 22℃以下では固体であり、かつ、37℃かつ相対湿度100%では感圧性接着特性を有する組成物を形成するために、
    (a)リジンジイソシアネート及びそのアルキルエステル、リジントリイソシアネート及びそのアルキルエステル、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、イソシアネート基含有成分と、
    (b)(i) ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオールおよびC3〜C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体からなる群より選択される、少なくとも1種の多官能性のヒドロキシル基含有反応物と、
    (ii)トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、エタノールアミンおよび一官能性アルコールからなる群より選択される、少なくとも1種のヒドロキシル基含有反応物と
    を含む、活性水素基含有成分と
    を反応させる工程を含む、組成物を作成する方法。
  10. (i)イソシアネート基含有成分を、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオールおよびC3〜C10炭化水素のヒドロキシアルキル誘導体からなる群より選択される、少なくとも1種の第一の活性水素基含有反応物と反応させ、未反応イソシアネート基を有するウレタン反応生成物を形成する工程；及び
    (ii)該ウレタン反応生成物を、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、エタノールアミンおよび一官能性アルコールからなる群より選択される、少なくとも1種の第二の活性水素基含有反応物と反応させる工程を含む、請求項9記載の方法。
  11. (a)請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物をポリマーメッシュまたはフィルムに塗布し、感圧性接着剤付メッシュまたはフィルムを形成する工程;及び
    (b)該感圧性接着剤付メッシュまたはフィルムを、該組成物を介して生物組織に接着させる工程
    を含む、ポリマーメッシュまたはフィルムを生物組織に接着させる方法。
  12. (a)請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物を生物組織に適用する工程;及び
    (b)ポリマーメッシュまたはフィルムを、該組成物を介して生物組織に接着させる工程
    を含む、ポリマーメッシュまたはフィルムを生物組織に接着させる方法。
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