CN116712595B - 一种软组织用的可降解粘合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有聚氨酯粘合剂的制备技术领域,具体涉及一种软组织用的可降解粘合剂及其制备方法,包括预聚产物与稳定剂;所述预聚产物由如下物质经反应所得:赖氨酸二异氰酸酯;多羟基化合物,其中羟基官能度至少为2且碳原子个数至少为3;以及催化剂,所述催化剂为有机锡和/或有机铋与叔胺类化合物的组合;制备方法是将多羟基化合物与赖氨酸二异氰酸酯在有机锡和/或有机铋的催化作用先进行预聚合反应,然后再与叔胺类化合物混匀,最后与稳定剂混均、灭菌即可。本发明粘合剂具有较好的生物可降解,且固化速度适中,固化后的胶膜具有一定的柔软性,粘合牢固,可以应用多种软组织的粘合。
Description
技术领域
本发明涉及含有聚氨酯粘合剂的制备技术领域,具体涉及一种软组织用的可降解粘合剂及其制备方法。
背景技术
软组织包括人体的皮肤、皮下组织、肌肉、肌腱、韧带、关节囊、滑膜囊,神经、血管等。意外创伤、术后伤口的修复以及软组织退化后的重建在临床医学中颇为常见。随着现代医学技术和治疗理念的不断发展,具有操作简便、无创粘合、即时密封和止血、有效缩短手术时间等显著优势的组织粘合剂,获得了医疗领域的广泛关注。目前商业化的组织粘合剂主要有化学合成和生物两大类,化学合成类主要以氰基丙烯酸酯类为代表的粘合剂,生物类主要是以纤维蛋白为代表的粘合剂。α-氰基丙烯酸酯类化学粘合剂虽然固化速度快,粘性强度高的优点,但在湿性环境下会迅速固化,来不及操作或容易造成误操作,且固化后刚性强,植入体内易造成软组织的二次损伤;同时该类粘合剂不降解,长期存于体内容易引起慢性的组织炎症,尤其不适用体内软组织的修复。纤维蛋白类生物粘合剂虽然具有良好的降解性能,但其在湿性生理环境下对软组织的粘附性能较差,其伤口闭合强度仅为0.6N~2.2N,且该类粘合剂取自人源或动物源性材料,容易引起血源性疾病的传播,严重限制其临床的使用;另外该类粘合剂储存条件苛刻,需要冷藏,储存周期短。
基于以上粘合剂的问题,一款理想的软组织用的粘合剂应满足以下要求(1)在高湿态、高动态的生理环境下实现持久、牢固的粘合,即要求固化速度不宜过快且要求固化后具有良好的粘合强度;(2)可降解,且具有与组织再生速率相匹配的降解速率;(3)固化后的胶膜具有一定的柔软性;(4)便于储存,易于市场化。因此,开发具有良好粘合性能、降解性能和柔软性能的组织粘合剂具有重要意义。
发明内容
针对现有组织粘合剂存在的粘合性能差、不能降解、胶膜硬度高、固化快的问题,而提供一种软组织用的可降解粘合剂及其制备方法。本发明提供的软组织用的粘合剂具有较好的生物可降解,且固化速度适中,固化后的胶膜具有一定的柔软性,粘合牢固,可以应用多种软组织的粘合。
为了达到以上目的,本发明通过以下技术方案实现:
一种软组织用的可降解粘合剂,包括预聚产物与稳定剂;
所述预聚产物由如下物质经反应所得:
赖氨酸二异氰酸酯;
多羟基化合物,其中羟基官能度至少为2且碳原子个数至少为3;
以及催化剂,所述催化剂为有机锡和/或有机铋与叔胺类化合物的组合;
本发明的可降解粘合剂是能够进行湿固化的且固化时间至少为15分钟以上。
本发明选用赖氨酸二异氰酸酯中的氨基酸基团为人体必须氨基酸中的氨基酸,选用该原料合成的粘合剂可降解成氨基酸、水和CO2,且氨基酸可以进一步参与人体的新陈代谢,保证反应产物的可降解性以及降解产物无毒副作用。
进一步地,所述多羟基化合物选自1,2丙二醇、没食子酸、赤藓糖或其醇中的一种或多种组合。该多羟基化合物作为扩链剂使用,扩链剂的使用主要是使预聚产物具有可降解性,同时保证降解产物无毒副作用,这两种扩链剂可使得固化后胶膜具有较好的柔性同时保证其粘合强度。
进一步地,所述有机锡为二月桂酸二丁基锡;所述有机铋为三(2-乙基己酸)铋;所述叔胺类化合物选自双二甲胺基丙基胺异丙醇、二甲胺丙胺二异丙醇、双二甲胺基乙基醚中的一种或多种。当仅使用有机锡和/或有机铋做催化剂时,物料中的水分子会和羟基形成氢键,这将使催化预聚反应不完全,而加入胺类化合物后,在一定程度上会减轻氢键的形成,使有机锡和/或有机铋的催化效率提升,待澄清后,反应基本完全并聚合成大分子物质。因为设计异氰酸根过量,少量的叔胺类化合物络合异氰酸根,并连接到大分子粘合剂上。
进一步地,所述稳定剂是第一稳定剂和第二稳定剂的组合;
所述第一稳定剂为2,6-二叔丁基对甲酚、亚磷酸三苯酯中的一种或多种组合;所述第二稳定剂为柠檬酸。
再进一步地,所述第一稳定剂在所述可降解粘合剂中的重量占比为10 ppm-300ppm;所述第二稳定剂在所述可降解粘合剂中的重量占比为0.3%-0.8%。
进一步地,所述赖氨酸二异氰酸酯中的-NCO基团与所述多羟基化合物中的-OH基团的投料摩尔比为 2-6:1,异氰酸根基团为过量投料比;所述有机锡和/或有机铋作为催化剂时与所述赖氨酸二异氰酸酯中的-NCO基团的投料摩尔比为1:1500-4000;所述叔胺类化合物在所述预聚产物中的质量占比为8 ppm -20 ppm。
本发明另一方面提供上述可降解粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)预聚产物制备:保护气氛中,持续搅拌并预热多羟基化合物和溶剂的混合物使所述多羟基化合物完全溶解,然后降温至室温加入有机锡和/或有机铋、以及赖氨酸二异氰酸酯,升温进行预聚反应,待反应结束后停止加热并降至室温温度以下,加入叔胺类化合物,持续搅拌至形成稳定的澄清相物料,预热所述澄清相物料,然后使其通过预热过的分子筛填充柱得到预聚产物;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入第一稳定剂搅拌溶解均匀,再加入第二稳定剂搅拌溶解均匀,经过灭菌得到软组织用的可降解粘合剂。
进一步地,所述溶剂为DMF,在所述溶剂中含有所述赖氨酸二异氰酸酯和所述多羟基化合物的总量为0.4mol/L-1mol/L;
所述预聚反应的反应温度为60℃-90℃,反应时间为30min-180min;
所述室温温度以下为采用冰浴降温至10℃以下,优选为0℃;
所述多羟基化合物的预热温度为40℃-60℃;
所述澄清相物料的预热温度与所述分子筛填充柱的预热温度分别为40-60℃;
所述搅拌的速度为150 rpm -500 rpm,优选为200 rpm -300 rpm;
所述分子筛填充柱中的分子筛为X型沸石分子筛,有效孔径为6埃-8埃。
有益技术效果:
本发明的软组织粘合剂解决了生物粘合剂粘合强度差,不能有效粘合软组织的本质问题,可为临床提供高粘合性能的软组织粘合剂;还解决了化学合成粘合剂不降解或降解产物有毒副作用导致的各种炎症反应的问题,避免临床中出现各种生物相容性问题;提高了粘合后胶膜的柔性,避免因粘合剂胶膜硬度强阻碍软组织愈合的问题,扩宽了临床需求粘合剂的使用范围;
具体是:本发明在合成预聚产物的过程中采用两种催化剂协同使用,首先是使用有机锡和/或有机铋这类有机金属作为第一催化剂,该第一催化剂主要催化异氰酸酯基团(-NCO)和羟基(-OH)的有效反应,保证合成的预聚产物作为粘合剂的主作用物质起到保证粘合强度的作用,在预聚反应结束后于低于常温的温度下加入叔胺类化合物作为第二催化剂,主要起到后续粘合剂在湿环境下催化余量的异氰酸酯基团(-NCO)与H2O之间的反应,保证后续的固化时间控制在10min以上,这两者是反应过程中为得到具有高强度粘合强度和合适的固化时间缺一不可的催化剂;在以上反应全部完成后,对预聚产物过分子筛填充柱,该产物中存在的小分子杂质将被6~8埃孔径的X型沸石分子筛大量吸附,提高产物纯度,减少杂质对粘合剂的不良影响;
本发明以赖氨酸二异氰酸酯为原料,以生物相容性良好的多羟基组分为扩链剂,在催化剂的作用下反应得到粘合剂预聚产物;从原材料的选材上就保证了产品本身无毒及降解产物的无毒性,极大的增加了粘合剂的生物相容性;本发明的预聚产物分子链中含有大量的氨基甲酸酯基团(-NHCOO-)或异氰酸酯基(-NCO),表现出高度的活性与极性,能够与软组织表面的水、含氨基、羟基等活性集团反应,进而发挥粘合作用,本发明粘合剂在生理环境下完全降解成无毒害的组分,又能保证粘合剂稳定储存的粘合剂稳定体系;
附图说明
图1为原料赖氨酸二异氰酸酯LDI与实施例1的预聚产物的核磁1H-NMR谱图;
图2为实施例1预聚产物的红外光谱图;
图3为对比例2预聚产物的红外光谱图;
图4为显微镜下细胞形态。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的,决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明,否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论,但在适当情况下,所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中,任何具体值应被解释为仅仅是示例性的,而不是作为限制。因此,示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
此外,需要说明的是,使用“第一”、“第二”等词语来限定稳定剂或催化剂等,仅仅是为了便于对各使用物质进行区别,如没有另行声明,上述词语并没有特殊含义,因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照国家标准测定;若没有相应的国家标准,则按照通用的国际标准、或相关企业提出的标准要求进行。除非另有说明,否则所有的份数为重量份,所有的百分比为重量百分比。
实施例1
一种软组织用的可降解粘合剂,本实施例粘合剂组成:赖氨酸二异氰酸酯(LDI)+赤藓糖醇((R,S)-1,2,3,4-丁四醇,简写ert)+三(2-乙基己酸)铋(BIS)+双二甲胺基丙基胺异丙醇+亚磷酸三苯酯+柠檬酸;
具体是:
a、如下物质经反应的预聚产物:LDI和ert,催化剂为BIS和双二甲胺基丙基胺异丙醇的组合;
b、第一稳定剂亚磷酸三苯酯和第二稳定剂柠檬酸;
所述可降解粘合剂中亚磷酸三苯酯质量占比100ppm、柠檬酸质量占比0.3%,余量为预聚产物。
上述软组织用的可降解粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
原料预处理:将ert在100℃下抽真空脱水2h,保存在干燥器中备用;
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加氧化钙回流过夜,80℃真空蒸馏出,备用;
(1)预聚产物制备:在双层玻璃放应釜中,将ert加入无水DMF中,调节油浴温度为60℃,在氮气保护下打开机械搅拌,搅拌转速150rpm搅拌至ert完全溶解,停止加热,冷却至室温后加入BIS和LDI,在250rpm下升温至80℃进行预聚反应60min,然后停止加热并冰浴降温至0℃,在0℃下加入双二甲胺基丙基胺异丙醇,混合10min,然后升至室温,在350rpm下继续搅拌形成稳定的澄清相物料;将其预热至50℃后使其通过50℃的X型沸石分子筛(有效孔径8埃)填充柱,获得预聚产物;
以上合成预聚产物的反应过程投料比为:LDI中-NCO基团与ert中-OH基团的摩尔比为2:1,BIS与LDI的-NCO基团的摩尔比为1:1500,双二甲胺基丙基胺异丙醇在预聚产物中的质量占比为8ppm,在DMF 中含有LDI 与多羟基化合物的总量为0.6mol/L;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入亚磷酸三苯酯搅拌溶解均匀,再加入柠檬酸搅拌溶解均匀,在5kGy剂量经过辐照灭菌得到软组织用的可降解粘合剂。
实施例2
一种软组织用的可降解粘合剂,本实施例粘合剂组成:赖氨酸二异氰酸酯(LDI)+没食子酸+BIS+双二甲胺基丙基胺异丙醇+亚磷酸三苯酯+柠檬酸);
具体是:
a、如下物质经反应的预聚产物: LDI和没食子酸,催化剂为BIS和双二甲胺基丙基胺异丙醇的组合;
b、第一稳定剂亚磷酸三苯酯和第二稳定剂柠檬酸;
所述可降解粘合剂中亚磷酸三苯酯质量占比100ppm、柠檬酸质量占比0.3%,余量为预聚产物。
上述软组织用的可降解粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
原料预处理:将没食子酸在100℃下抽真空脱水2h,保存在干燥器中备用;
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加氧化钙回流过夜,80℃真空蒸馏出,备用;
(1)预聚产物制备:在双层玻璃放应釜中,将没食子酸加入无水DMF中,调节油浴温度为60℃,在氮气保护下打开机械搅拌,搅拌转速150rpm搅拌至没食子酸完全溶解,停止加热,冷却至室温后加入BIS和LDI,在250rpm下升温至80℃进行预聚反应60min,然后停止加热并冰浴降温至0℃,在0℃下加入双二甲胺基丙基胺异丙醇,混合10min,然后升至室温,在350rpm下继续搅拌形成稳定的澄清相物料;将其预热至50℃后使其通过50℃的X型沸石分子筛(有效孔径8埃)填充柱,获得预聚产物;
以上合成预聚产物的反应过程投料比为:LDI中-NCO基团与没食子酸中-OH基团的摩尔比为2:1,BIS与LDI的-NCO基团的摩尔比为1:1500,双二甲胺基丙基胺异丙醇在预聚产物中的质量占比为8ppm,在DMF 中含有LDI 与多羟基化合物的总量为0.7mol/L;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入亚磷酸三苯酯搅拌溶解均匀,再加入柠檬酸搅拌溶解均匀,在5kGy剂量经过辐照灭菌得到软组织用的可降解粘合剂。
实施例3
一种软组织用的可降解粘合剂,本实施例粘合剂组成:赖氨酸二异氰酸酯(LDI)+赤藓糖醇((R,S)-1,2,3,4-丁四醇,简写ert)+1,2-丙二醇+BIS+双二甲胺基丙基胺异丙醇+亚磷酸三苯酯+柠檬酸;
具体是:
a、如下物质经反应的预聚产物:LDI和ert、1,2-丙二醇,催化剂为BIS和双二甲胺基丙基胺异丙醇的组合;
b、第一稳定剂亚磷酸三苯酯和第二稳定剂柠檬酸;
所述可降解粘合剂中亚磷酸三苯酯质量占比100ppm、柠檬酸质量占比0.3%,余量为预聚产物。
上述软组织用的可降解粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
原料预处理:将1,2-丙二醇、ert分别在100℃下抽真空脱水2h,保存在干燥器中备用;
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加氧化钙回流过夜,80℃真空蒸馏出,备用;
(1)预聚产物制备:在双层玻璃放应釜中,将ert加入无水DMF中,调节油浴温度为60℃,在氮气保护下打开机械搅拌,搅拌转速150rpm搅拌至ert完全溶解,停止加热,冷却至室温后加入BIS和LDI,在250rpm下升温至80℃进行预聚反应60min,加入1,2-丙二醇,继续反应60min,然后停止加热并冰浴降温,在冰浴条件下加入双二甲胺基丙基胺异丙醇,混合10min,然后升至室温,在350rpm下继续搅拌形成稳定的澄清相物料;将其预热至50℃后使其通过50℃的X型沸石分子筛(有效孔径8埃)填充柱,获得预聚产物;
以上合成预聚产物的反应过程投料比为:LDI中-NCO基团与反应体系中-OH基团的摩尔比为2:1,BIS与LDI的-NCO基团的摩尔比为1:1500,双二甲胺基丙基胺异丙醇在预聚产物中的占比为8ppm;在DMF 中含有LDI 与多羟基化合物的总量为0.8mol/L;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入亚磷酸三苯酯搅拌溶解均匀,再加入柠檬酸搅拌溶解均匀,在5kGy剂量经过辐照灭菌得到软组织用的可降解粘合剂。
实施例4
一种软组织用的可降解粘合剂,本实施例粘合剂组成:LDI+ert+二月桂酸二丁基锡+BIS+双二甲胺基丙基胺异丙醇+亚磷酸三苯酯+柠檬酸;
具体是:
a、如下物质经反应的预聚产物:LDI和ert,催化剂为二月桂酸二丁基锡、BIS和双二甲胺基丙基胺异丙醇的组合;
b、第一稳定剂亚磷酸三苯酯和第二稳定剂柠檬酸;
所述可降解粘合剂中亚磷酸三苯酯质量占比200ppm、柠檬酸质量占比0.5%,余量为预聚产物。
上述软组织用的可降解粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
原料预处理:将ert在100℃下抽真空脱水2h,保存在干燥器中备用;
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加氧化钙回流过夜,80℃真空蒸馏出,备用;
(1)预聚产物制备:在双层玻璃放应釜中,将ert加入无水DMF中,调节油浴温度为40℃,在氮气保护下打开机械搅拌,搅拌转速150rpm搅拌至ert完全溶解,停止加热,冷却至室温后加入二月桂酸二丁基锡、BIS(两者等摩尔比)和LDI,在250rpm下升温至60℃进行预聚反应180min,然后停止加热并冰浴降温至0℃,在0℃下加入双二甲胺基丙基胺异丙醇,混合10min,然后升至室温,在350rpm下继续搅拌形成稳定的澄清相物料;将其预热至40℃后使其通过40℃的X型沸石分子筛(有效孔径6埃)填充柱,获得预聚产物;
以上合成预聚产物的反应过程投料比为:LDI中-NCO基团与ert中-OH基团的摩尔比为4:1,二月桂酸二丁基锡、BIS两者摩尔量之和与LDI的-NCO基团的摩尔量之比为1:3000,双二甲胺基丙基胺异丙醇在预聚产物中的占比为10ppm;在DMF 中含有LDI 与多羟基化合物的总量为0.4mol/L;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入亚磷酸三苯酯搅拌溶解均匀,再加入柠檬酸搅拌溶解均匀,在5kGy剂量经过辐照灭菌得到软组织用的可降解粘合剂。
实施例5
一种软组织用的可降解粘合剂,本实施例粘合剂组成:LDI+ert +BIS+双二甲胺基丙基胺异丙醇+双二甲胺基乙基醚+亚磷酸三苯酯+柠檬酸;
具体是:
a、如下物质经反应的预聚产物:LDI和ert,催化剂为二月桂酸二丁基锡、BIS和双二甲胺基丙基胺异丙醇、双二甲胺基已基醚的组合;
b、第一稳定剂亚磷酸三苯酯和第二稳定剂柠檬酸;
所述可降解粘合剂中亚磷酸三苯酯质量占比300ppm、柠檬酸质量占比0.8%,余量为预聚产物。
上述软组织用的可降解粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
原料预处理:将ert在100℃下抽真空脱水2h,保存在干燥器中备用;
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加氧化钙回流过夜,80℃真空蒸馏出,备用;
(1)预聚产物制备:在双层玻璃放应釜中,将ert加入无水DMF中,调节油浴温度为50℃,在氮气保护下打开机械搅拌,搅拌转速150rpm搅拌至ert完全溶解,停止加热,冷却至室温后加入BIS和LDI,在250rpm下升温至90℃进行预聚反应35min,然后停止加热并冰浴降温至0℃,在0℃下加入双二甲胺基丙基胺异丙醇和双二甲胺基乙基醚(两者等摩尔比),混合10min,然后升至室温,在350rpm下继续搅拌形成稳定的澄清相物料;将其预热至60℃后使其通过60℃的X型沸石分子筛(有效孔径7埃)填充柱,获得预聚产物;
以上合成预聚产物的反应过程投料比为:LDI中-NCO基团与ert中-OH基团的摩尔比为6:1,BIS摩尔量与LDI的-NCO基团的摩尔量之比为1:4000,双二甲胺基丙基胺异丙醇和双二甲胺基已基醚的总量在预聚产物中的质量占比为20ppm;在DMF 中含有LDI 与多羟基化合物的总量为1mol/L;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入亚磷酸三苯酯搅拌溶解均匀,再加入柠檬酸搅拌溶解均匀,在5kGy剂量经过辐照灭菌得到软组织用的可降解粘合剂。
实施例6
本实施例的可降解粘合剂的制备过程及配比与实施例1相同,不同之处在于,第一稳定剂选用2.6二叔丁基对甲酚。
对比例1
本对比例的可降解粘合剂的组分与制备与实施例1相同,不同之处在于,在预聚反应结束后未加入双二甲胺基丙基胺异丙醇,而是直接在350rpm下继续搅拌形成稳定的澄清相物料,后续操作相同。
对比例2
本对比例的可降解粘合剂的组分与制备与实施例1相同,不同之处在于,预聚反应的过程中未加入催化剂BIS,后续操作相同。
对比例3
本对比例的可降解粘合剂的组分与制备与实施例1相同,不同之处在于,在获得澄清相物料后不进行过分子筛填充柱操作,而是将澄清相物料与稳定剂混合均匀后进行过分子筛填充柱,后续灭菌。
对比例4
本对比例的可降解粘合剂的组分与制备与实施例1相同,不同之处在于第二稳定剂为45wt%硫酸/DMF溶液,采用DMF稀释98.3%的浓硫酸配制得到。
对比例5
本对比例的粘合剂为氰基丙烯酸正丁酯粘合剂,购自北京康派特医疗器械有限公司,医用胶,涂抹型0.3mL/支。
对比例6
本对比例的粘合剂为纤维蛋白粘合剂,购自华兰生物工程股份有限公司,外科用冻干人纤维蛋白胶,规格型号1mL。
测试例
1、性能
1.1核磁1H-NMR测试
取原材料LDI以及实施例1的预聚产物材料及粘合剂产品溶于氘代氯仿中,超声使其充分溶解后转移至核磁管中进行1H-NMR测试,谱图如图1所示,由图1可知,=7.2左右的峰为(-NH-CO-)上的氢的化学位移峰;实施例1的预聚产物与原料LDI相比/>=3.2左右的峰消失了,是因为/>=3.2左右的峰为LDI中与-NCO相连的-CH2-化学位移,在合成过程中,-NCO与-OH发生反应,与-CH2-相连的-NCO基团变成了-NHCOO-,使得-CH2-的峰发生了位移,变成了/>=4.0左右的峰,这一结果与FTIR的结果一致。
1.2红外光谱测试
对以上实施例1的预聚产物以及对比例2的预聚产物进行红外光谱测试,采用溴化钾压片法制备溴化钾片,滴加少量制备好的预聚产物,均匀涂抹到溴化钾压片上后,上机傅立叶红外光谱测定仪,测试红外吸收光谱,波长扫描范围为4000cm-1-400-1。具体实施例1以及对比例2预聚产物的红外光谱图分别如图2和图3所示。由测试结果显示在3244 cm-1-3271cm-1处存在1个吸收峰,该峰为氨基甲酸酯基(-NHCOO-)中N-H的特征吸收峰(图2的实施例1中为3244.80 cm-1);1715.11 cm-1-1736.99 cm-1为酯基上的C=O吸收峰(图2的实施例1中为1715.17 cm-1);1535.04 cm-1-1537.30cm-1为-CONH特征谱带(图2的实施例1中为1537.24cm-1)。同时,LDI中2237.53 cm-1处的异氰酸基(-NCO)特征吸收峰在预聚产物的红外谱图中没有出现,说明LDI的异氰酸酯基团已反应完。对比例2的预聚产物因在合成过程中未加催化剂BIS,未出现氨基甲酸酯基(-NHCOO-)中N-H的特征吸收峰(图3中未出现3200cm-1左右的峰)。
1.3性能测试测试
1.3.1固化时间测试:取适量实施例及对比例的粘合剂于圆形平底聚四氟乙烯模具中,利用胶体自身得流动性使其均匀流平,室温环境下自然固化,记录胶体完全固化的时间。
1.3.2搭接-剪切拉伸承载强度测试:采用市售猪皮为拉伸基材,将猪皮切成2cm´7.5cm的长条,然后在PBS缓冲液中浸泡30min,除去猪皮表面的油脂。按照YY/T 0729.1-2009测定组织粘合剂剪切强度,拉伸实验在电子拉力机上进行,测试前调整参数,拉伸速度为10cm/min。软组织粘合剂粘合的搭接距离为1cm。
1.3.3力学性能测试:取固化后的胶膜,在制备好的胶膜上标出 10mm平行线,每条标线都与试样中心等距,剪成 150 mmx10mm长条若干,用厚度仪测量膜不同位置的厚度,测量点不少于3处,取平均值,计算截面积.在电子拉力机上,将试样垂直夹在上下夹持器问,启动开关,记录断裂时的负荷值和断裂伸长率。拉伸强度计算公式为:P=F/S,式中,P为拉伸强度,MPa;F为试样断裂时的负荷值,N;S为试样的平均横截面积,mm2。
1.3.4降解性:称取适量粘合剂于圆形平底聚四氟乙烯模具中,利用胶体自身的流动性使其均匀流平,室温环境下自然干燥,胶膜成型后置于 60℃真空干燥箱内干燥至恒重。将干燥恒重的粘合剂胶膜,裁剪成2cm´2cm,然后置于PBS(pH=7.2~7.4)溶液中,密封。整体放入37℃的恒温培养箱中,每日观察,记录完全降解的降解周期。
以上具体结果见表1。
表1 实施例及对比例粘合剂性能
由表1可知,本发明粘合剂的固化时间在15-60min,具有合理的固化时间,这与手术操作封闭过程可以完全衔接;本发明粘合剂的粘结强度在75kPa以上、拉伸强度在30MPa以上、断裂伸长率在360%以上,具有较好的粘合性能,且固化后具有较好的强度以及韧性;本发明粘合剂的降解周期在5-14天,具有较好的可降解性。而氰基丙烯酸正丁酯粘合剂与纤维蛋白粘合剂的固化时间均在10秒内,过快的固化速度将容易造成误操及来不及操作,不适合体内软组织的粘合。另外对比例1中未添加叔胺类化合物,这对粘合剂的固化时间有一定影响,叔胺类化合物的加入可以起到调节固化时间在合理范围;对比例2未加入BIS,未合成有效的预聚产物,因此粘合剂的各项性能差;对比例3将预聚产物与稳定剂混合后进行过柱,这将导致稳定剂体系被分子筛填充柱吸附,进而使粘合剂的降解周期缩短到2h;对比例4中第二稳定剂为硫酸,需要更久的固化时间,但降解时间更快,而后续的细胞相对活性也较差。
2、生物学评价
2.1细胞毒检测:按照0.2g/mL的浸提比例,按照GB/T16886.5《医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒实验》进行检测。细胞相对存活率数据见表2,显微镜下细胞形态见图4。
表2 细胞相对存活率
由表2可知,本发明粘合剂的细胞存活率相对较高,达到了95%以上。对比例4由于稳定剂体系的改变对细胞存活率影响较大。
显微镜下细胞形态如图4所示,其中阳性对照为DMSO(MP Biomedicals LLC);阴性对照为高密度聚乙烯树脂(山东优索化工科技有限公司)。由GB/T16886.5《医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒实验》可知细胞活性下降大于30%的被认为有细胞毒性。显微镜下结果再次验证了浸提液中无细胞溶解,细胞增殖良好,无细胞毒性反应。而对比例4的粘合剂对细胞存活率仅有75%,原因是更换了稳定剂体系,影响细胞增殖,且对比例5氰基丙烯酸正丁酯粘合剂细胞存活率仅有65%,镜检结果同样显示:存活的细胞形态大部分已经发生改变。
2.2皮内刺激:
按照0.2g/ml的浸提比例,按照GB/T16886.10《医疗器械生物学评价 第10部分:刺激和皮肤致敏试验》,选择新西兰兔进行,按表3皮肤反应记分系统进行评价。具体结果见表4。
表3 皮内刺激评分表
表4 粘合剂皮内刺激评分
本发明范围内的粘合剂均未有刺激反应。对比例4的粘合剂有轻微刺激,对比例5的氰基丙烯酸正丁酯粘合剂具有较大的皮内刺激,对比例6的纤维蛋白胶有轻微的刺激。
本发明的粘合剂体系可以解决现有生物粘合剂粘合强度差,不能有效粘合软组织的根本问题;可以解决化学合成粘合剂不降解或降解产物有毒副作用导致的各种毒理反应的问题;还改善了粘合后胶膜的柔软性,避免因粘合剂胶膜硬度强阻碍软组织愈合的问题。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种软组织用的可降解粘合剂,其特征在于,由预聚产物与稳定剂组成;
所述预聚产物由如下物质经反应所得:
赖氨酸二异氰酸酯;
多羟基化合物,所述多羟基化合物选自1,2丙二醇、没食子酸、赤藓糖或其醇中的一种或多种组合;
以及催化剂,所述催化剂为有机锡和/或有机铋与叔胺类化合物的组合,所述叔胺类化合物选自双二甲胺基丙基胺异丙醇、二甲胺丙胺二异丙醇、双二甲胺基乙基醚中的一种或多种;
所述稳定剂是第一稳定剂和第二稳定剂的组合;所述第一稳定剂为2,6-二叔丁基对甲酚、亚磷酸三苯酯中的一种或多种组合;所述第二稳定剂为柠檬酸;
所述的软组织用的可降解粘合剂的制备方法包括如下步骤:
(1)预聚产物制备:保护气氛中,持续搅拌并预热多羟基化合物和溶剂的混合物使所述多羟基化合物完全溶解,然后降温至室温加入有机锡和/或有机铋、以及赖氨酸二异氰酸酯,升温进行预聚反应,待反应结束后停止加热并降至室温温度以下,加入叔胺类化合物,持续搅拌至形成稳定的澄清相物料,预热所述澄清相物料,然后使其通过预热过的分子筛填充柱得到预聚产物;
所述预聚反应的反应温度为60℃-90℃,反应时间为30min-180min;
所述赖氨酸二异氰酸酯中的-NCO基团与所述多羟基化合物中的-OH基团的投料摩尔比为2-6:1;所述叔胺类化合物在所述预聚产物中的质量占比为8ppm-20ppm;
(2)可降解粘合剂制备:在所述预聚产物中先加入第一稳定剂搅拌溶解均匀,再加入第二稳定剂搅拌溶解均匀,经过灭菌得到软组织用的可降解粘合剂;
所述第一稳定剂在所述可降解粘合剂中的重量占比为100ppm-300ppm;所述第二稳定剂在所述可降解粘合剂中的重量占比为0.3%-0.8%。
2.根据权利要求1所述的一种软组织用的可降解粘合剂,其特征在于,所述有机锡为二月桂酸二丁基锡;所述有机铋为三(2-乙基己酸)铋。
3.根据权利要求1所述的一种软组织用的可降解粘合剂,其特征在于,所述有机锡和/或有机铋的摩尔量与所述赖氨酸二异氰酸酯中的-NCO基团摩尔量之比为1:1500-4000。
4.根据权利要求1所述的一种软组织用的可降解粘合剂,其特征在于,所述溶剂为DMF,在所述溶剂中含有所述赖氨酸二异氰酸酯和所述多羟基化合物的总量为0.4mol/L-1mol/L;
所述室温温度以下为采用冰浴降温至10℃以下;
所述多羟基化合物的预热温度为40℃-60℃;
所述澄清相物料的预热温度与所述分子筛填充柱的预热温度分别为40℃-60℃;
所述分子筛填充柱中的分子筛为X型沸石分子筛,有效孔径为6埃-8埃。
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