JP5947346B2 - 抗ウィルス性化合物およびこの使用 - Google Patents
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Description
この特許出願は、U.S.Provisional Patent Application No.61/163,155(2009年3月25日出願)の優先権を主張する。本出願の全内容は、参照によりこの特許出願に組み込まれる。
本発明は、(a)特にC型肝炎ウィルス(HCV)阻害剤として有用な化合物およびこの塩類、(b)該化合物および塩類の製造に有用な中間体、(c)該化合物および塩類を含む組成物、(d)該中間体、化合物、塩類および組成物を製造する方法、(e)該化合物、塩類および組成物を使用する方法、ならびに(f)塩類および組成物を含むキットに関する。
C型肝炎は、HCVと呼ばれる肝臓指向性ウィルスによって引き起こされる、血液媒介伝染性ウィルス性疾患である。今日までに、少なくとも6種類の異なるHCV遺伝子型(および各遺伝子型内で数種の亜型)が知られている。北アメリカでは、HCV遺伝子型1aが優勢であり、次いで、HCV遺伝子型1b、2a、2bおよび3aである。米国では、HCV遺伝子型1、2および3が最も一般的であり、約80%のC型肝炎患者がHCV遺伝子型1である。ヨーロッパでは、HCV遺伝子型1bが優勢であり、次いで、HCV遺伝子型2a、2b、2cおよび3aである。HCV遺伝子型4および5は、ほとんどアフリカのみで見出される。以下で検討するように、患者のHCV遺伝子型は、治療に対する患者の可能性のある応答および該治療の必要な期間の判定において、臨床的に重要である。
本発明は、構造が式(I)に相当する化合物に関する。
R5、R6、R8、R11、R12、R13およびR14は、独立して、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R7は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R9はハロであり;
R10はハロであり;
nは、1、2および3からなる群から選択され;
R15は、水素、アミノおよび窒素保護基置換アミノからなる群から選択され;
mは、0、1、2および3からなる群から選択され;
R16は、水素、アリール、アルキルおよびアルキルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換され、および
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、任意に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換され、および
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換され;
R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され;
LおよびR4に関して:
Lは結合であり、およびR4は、C5−C6カルボシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、置換基は、それぞれ任意に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、または
Lは、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1−C2−アルキレン、CH2O、OCH2、シクロプロピル−1,2−エン、CH2N(RL)、N(RM)CH2、C(O)CH2およびCH2C(O)からなる群から選択され、およびR4は、C5−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、置換基は、それぞれ任意に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
RA、RB、RLおよびRMは、独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで:
C1−C6アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
RCは、水素およびアルキルからなる群から選択され;
RDは、水素およびアルキルからなる群から選択され;
各REは、独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され、ここで:
アミノは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;
各RFは、独立して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、ここで:
置換基は、それぞれ任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで:
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで:
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換され;
RGは、それぞれ独立して、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで:
置換基は、それぞれ任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで:
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;
RHは、それぞれ独立して、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、ここで:
置換基は、それぞれ任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで:
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;
RIは、それぞれ独立して、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、ここで:
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(b)アミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで:
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;
RJは、それぞれ独立して、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、ここで:
(a)置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される置換基で置換され、ここで:
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで:
アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで:
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換され;
(c)置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで:
アミノは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;および
RKは、それぞれ独立して、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、ここで:
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで:
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され;および
(b)アミノスルホニルは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
この詳細な記述は、他の当業者に、出願人の発明、この原理およびこの実際の応用を、他の当業者が本発明を、数多くの形態の中から、特定の用途の要求に最も適応する形に適合させ、これを使用できるように、知らせることだけを意図するものである。この記述および特定の例示は、本発明の説明のみを目的とする。従って、本発明は、この特許出願に記載された実施形態に限定されず、様々に変更され得る。
用語「アルキル」(単独または他の用語(複数を含む。)との組合わせで)は、典型的には1から約20個の炭素原子、より典型的には1から約8個の炭素原子、さらにより典型的には1から約6個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖状の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。該置換基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミルおよびヘキシルが挙げられる。この定義にあるように、この詳細な説明全体にわたって、出願人は、説明的な例示を載せている。該説明的な例示の提示は、提示した説明的な例示が当業者に使用可能な唯一の選択肢であるように解釈されるべきでない。
先に検討したように、本発明は、一部、構造において式(I)に相当する化合物に関する。
幾つかの実施形態では、R1は、
R5は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R6は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R7は、水素およびメチルからなる群から選択される。
R8は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R9はハロである。該実施形態の中には、R9がフルオロのものもある。
R10はハロである。該実施形態の中には、R10がフルオロのものもある。
R11は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R12は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R13は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R14は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R15は、水素、アミノおよび窒素保護基置換アミノからなる群から選択される。
R16は、水素、アリール、アルキルおよびアルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。
R2は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換され、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、任意に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換され、および
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって、単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、任意に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、任意に、
(1)アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換され、および
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、任意に、
(1)アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2個の置換基で置換されている。
(a)アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルおよびC2−C4−アルキニルは、任意に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(c)C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルおよびC2−C4アルキニルは、任意に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(c)C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)C1−C4アルキルは、任意に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、および
(b)C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)C1−C4アルキルは、任意に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(b)C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
(a)C1−C4アルキルは、任意に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、および
(b)C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
C3−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルは、任意に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アミノ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択される。
Lは、結合、C(RA)=C(RB)、C≡C、C(O)N(RC)、N(RD)C(O)、C1−C2アルキレン、CH2O、OCH2、シクロプロピル−1,2−エン、CH2N(RL)、N(RM)CH2、C(O)CH2およびCH2C(O)(ここで、RA、RB、Rc、RD、RLおよびRMは、以下で検討する通りである。)からなる群から選択される。
RAおよびRBは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、ここで、
C1−C6アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。
C1−C6アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。
RCは、水素およびアルキルからなる群から選択される。該実施形態の幾つかでは、RCは水素およびメチルからなる群から選択される。
RDは、水素およびアルキルからなる群から選択される。該実施形態の幾つかでは、RDは水素およびメチルからなる群から選択される。
RLは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、
C1−C6−アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。
C1−C6アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。
RMは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、
C1−C6アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。
C1−C6アルキルは、任意に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。
R4は、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該置換基はそれぞれ、任意に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRK(RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKは、以下に記載する通りである。)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。該実施形態の幾つかでは、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択され1個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RFおよびRJからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RJで置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RFおよびRJからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されている。他の該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RFおよびRJからなる群から独立して選択される2個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6−カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RFおよびRJからなる群から独立して選択される3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RFおよびRJからなる群から独立して選択される3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RE、RFおよびRJからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。さらなる該実施形態では、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルは、RFおよびRJからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。
X1、X2およびX3は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X4は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X5、X6およびX7は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X8は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X9は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X10、X11、X12およびX13は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X14は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X15、X16、X17およびX18は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X19、X20およびX21の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X22、X23、X24およびX25の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X26、X27およびX28の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X29、X30、X31およびX32の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X33、X34およびX35の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X36、X37、X38およびX39の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X40、X41およびX42は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X43、X44およびX45の1つは、N(H)、OおよびSからなる群から選択され、残りの2つはC(H)2であり;
X46およびX47の1つは、N(H)、OおよびSからなる群から選択され、他の1つはC(H)2であり;
X48、X49、X50およびX51は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X52、X53およびX54は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X55は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X56、X57およびX58は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X59は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X60は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X61、X62、X63およびX64は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X65は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X66、X67、X68およびX69は、NおよびC(H)からなる群から独立して選択され;
X70、X71およびX72の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;
X73、X74、X75およびX76の1つ以上はNであり、残りのもの(複数を含む。)はC(H)であり;および
X77およびX78の1つはN(H)であり、残りの1つはC(H)2である。
各REは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から独立して選択され、ここで、アミノは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
各RFは、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、アルキルで置換されている。
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、アルキルで置換されている。
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、任意に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている。
各RGは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、
該置換基はそれぞれ、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基はそれぞれ、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
各RHは、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基は置換されていない。
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基はそれぞれ、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
各RIは、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択され、ここで、
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(b)アミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、任意に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)アルキルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1個の置換基で置換され、および
(b)アミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
アミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1個の置換基で置換されている。
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(b)アミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)アルキルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(b)アミノカルボニルは、任意に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換される。
(a)アルキルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(b)アミノカルボニルは、任意に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
アルキルカルボニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
各RJは、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から独立して選択され、ここで、
(a)該置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換され、
(c)該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)該置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換され、
(c)該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで
アミノは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)該置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)該置換基のアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換され、
(c)該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)該置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)該置換基のアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換され、
(c)該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換される。
アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換されている。
該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)該置換基のアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換されている。
(a)アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、
(b)アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換され、ここで、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、任意に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、任意に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個の置換基で置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アミノは、任意に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで、
アルキルは、任意に、1個以上のヒドロキシで置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
該置換基のアルキル部分は、任意に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
各RKは、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から独立して選択され、ここで、
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、ここで、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(b)アミノスルホニルは、任意に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
(a)アルキルスルホニルは、任意に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、および
(b)アミノスルホニルは、任意に、アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、L、RA、RB、RC、RD、RL、RM、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKの種々の実施形態は、上記に検討している。これらの置換基の実施形態は、組合わせて、式(I)の化合物の種々の実施形態を形成することができる。上記に検討した置換基の実施形態を組合わせることにより形成される式(I)の化合物の実施形態全ては、出願人の発明の範囲内であり、式(I)の化合物の構造の説明的な実施形態の幾つかを以下に挙げる。
R5は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R6は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R7は水素であり;
R2は、アルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、
(a)アルキルは、任意に、1個以上のハロで置換され、および
(b)ヘテロシクリルは、任意に、2個までのアルキル置換基で置換され;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アミノおよびハロからなる群から選択され;
LおよびR4に関して、
Lは、結合であり、およびR4は、C5−C6カルボシクリル、5から6員ヘテロシクリル、縮合2−環カルボシクリルおよび縮合2−環ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該置換基はそれぞれ、任意に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、または
LはC(RA)=C(RB)であり、およびR4は、C5−C6カルボシクリルおよび5から6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該置換基はそれぞれ、任意に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され;および
RAおよびRBは、水素およびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択されている。
R5は水素であり;
R6は水素であり;
R7は水素であり;
R2はアルキルであり;
R3はアルキルオキシであり;
Lは結合であり;
R4は、任意にRFで置換されている縮合2−環ヘテロシクリルであり;および
RFは、アミノで置換されているアルキルであり、ここで、アミノは、アルキルスルホニルで置換されている。
また、本発明は、部分的に、式(I)の化合物の構造(およびこれらの塩類)の全ての異性体(即ち、構造的および立体異性体)に関する。構造異性体として、連鎖異性体および位置異性体が挙げられる。立体異性体として、E/Z異性体(即ち、1個以上の二重結合に関する異性体)、鏡像異性体(即ち、全ての不斉中心で向かい合った配置を有する立体異性体)、およびジアステレオ異性体(即ち、1個以上の不斉中心で同じ配置を有するが、他の不斉中心では異なる配置を有する立体異性体)が挙げられる。
また、本発明は、部分的に、式(I)の化合物の構造の全ての塩類に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度で製薬的安定性が強化されること、または水または他の溶剤中での安定性が望ましいことのような1つ以上の塩の特性のため、有益である場合がある。塩を患者に投与することを意図する場合(例えば、生体外のことで使用する場合とは対照的に)は、塩は、医薬的に許容されるおよび/または生理的に相溶性のあるものが好ましい。用語「医薬的に許容される」は、本出願では、修飾名詞が医薬製品または医薬製品の一部としての用途に適切であることを形容詞的に意味するために使用される。医薬的に許容される塩類として、アルカリ金属塩類を形成するためにまたは遊離酸または遊離塩基の付加塩類を形成するために通常使用される塩類を含む。一般的に、これらの塩類は、典型的には、従来の方法、例えば、適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることによって、製造してもよい。
いかなる水準の純度(純粋なおよび実質的に純粋なものを含む。)を持つ式(I)の化合物(およびこの塩類)も、出願人の発明の範囲内である。化合物/塩/異性体に関する用語「実施的に純粋」は、化合物/塩/異性体を含む製剤/組成物が、約85重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約90重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約95重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約97重量%を超える化合物/塩/異性体、および好ましくは約99重量%を超える化合物/塩/異性体を含むことを意味する。
また、本発明は、一部、本発明の1種以上の化合物および/または塩(G項で検討した結晶性化合物および塩類を含む。)を含む組成物に関する。幾つかの実施形態では、組成物は、上記G項で検討した、1種以上の実質的に相純粋な結晶性形態(化合物/塩類/溶媒和物/水和物)を含む。組成物は医薬組成物であり得る。
また、本発明は、一部、本発明の1種以上の化合物および/または塩を含むキットに関する。キットは、任意に、1種以上の追加の治療剤および/または例えばキットで使用される指示書を含むこともできる。
また、本発明は、一部、RNAウィルスの複製を阻害する方法に関する。方法は、ウィルスを、本発明の1種以上の化合物および/または塩に曝露することを含む。幾つかの実施形態では、RNAウィルスの複製をインビトロで阻害する。他の実施形態では、RNAウィルスの複製を、インビボで阻害する。幾つかの実施形態では、複製が阻害されているRNAウィルスは、1本鎖ポジティブセンスRNAウィルスである。該実施形態の幾つかでは、複製が阻害されているRNAウィルスは、フラビウィルスファミリーからのウィルスである。該実施形態の幾つかでは、複製が阻害されているRNAウィルスは、HCVである。
式(I)および(II)の化合物(およびこれらの塩類)の製造に関する追加の情報を、以下の一般的な検討および/または特定の合成例に挙げる。以下の検討中、R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、X1およびX2は、他に記載がない限り、上記に検討した意味である。
以下の実施例は、単なる説明的なものであって、いかなる方法でも、この開示に限定されない。
2−ブロモ−6−tert−ブチル−4−ヨードフェノール(5.0g、14.08mmol)のアセトン(50mL)溶液を、還流しながら16時間、炭酸カリウム(2.92g、21.13mmol)および硫酸ジメチル(1.95g、15.49mmol)で処理し、冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中2%酢酸エチルで溶出する、Isco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
20mLのマイクロ波管で、パートAの生成物(185mg、0.5mmol)、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(182mg、0.525mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(4.38mg、0.015mmol)、リン酸カリウム(223mg、1.050mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.58mg、5.00μmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)および水(2.0mL)中で混合した。管を密封し、混合物に窒素を5分間散布し、次いで4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと1MのHClとで分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。ろ液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲル(アルドリッチカタログ#538086)で処理し、珪藻土を通してろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで清々し、標題化合物を得た。
テトラヒドロフラン(3.0mL)および水(1.0mL)の溶剤混合物中のパートBの生成物(0.053g、0.115mmol)、実施例28、パートBの生成物(0.031g、0.115mmol)、リン酸カリウム(0.049g、0.229mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(3.74mg、5.73μmol)を、5mLのマイクロ波管に入れた。管を密封し、混合物に窒素を5分間散布し、次いで50℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと1MのHClとで分配した。有機層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。ろ液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、珪藻土を通してろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(38mg、0.063mmol)を、メタノール、濃HClおよび水(2.0mL、1.0mL、1.0mL)の混合物で処理し、無色の溶液を得、次いで迅速に白色固体が生成した。混合物を1時間攪拌し、固体をろ過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、恒量になるまで乾燥し、標題化合物を得た。
25mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(6.0mL)および水(2.0mL)中の実施例1パートAの生成物(36mg、1.0mmol)、実施例28パートBの生成物(295mg、1.1mmol)、リン酸カリウム(446mg、2.1mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(8.77mg、0.030mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.16mg、10.0μmol)を入れた。混合物を窒素で5分間パージし、室温で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと0.1MのHC1とで分配した。有機層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、ろ液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(0%から5%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(46.5mg、0.10mmol)およびN−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−((6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(51.7mg、0.100mmol)を、実施例1パートCと同じ方法で、50℃で2時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(10%から25%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
25mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(4mL)中のパートBの生成物(58mg、0.075mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol)を入れた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶剤を真空濃縮し、生成物を1%メタノール/ジクロロメタンで粉砕し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42(s,9H)2.95(s,3H)3.19(s,3H)4.44(d,J=6.25Hz,2H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.21Hz,1H)7.62(m,2H)7.70(m,2H)8.00(d,J=8.46Hz,1H)8.13(d,J=1.02Hz,1H)11.12(dd,J=5.88,1.84Hz,1H)11.22(d,J=1.84Hz,1H)
実施例2パートAの生成物(55.9mg、0.12mmol)とN−((6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(41.9mg、0.120mmol)とを、実施例2パートBと同じ方法で反応させた。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(5%から25%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
25mLの丸底フラスコに、メタノール(2mL)および5MのHCl(2mL)の混合溶剤中のパートAの生成物(33mg、0.054mmol)を入れた。混合物を室温で1時間攪拌し、ろ過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H)2.96(s,3H)3.20(s,3H)3.46(s,2H)4.18(d,J=5.15Hz,2H)6.54(s,1H)7.32(d,J=2.21Hz,1H)7.41(d,J=2.21Hz,1H)7.49(m,2H)7.57(d,J=7.71Hz,1H)7.64(s,1H)7.66(s,1H)11.09(s,1H)11.19(s,1H)
実施例2パートAの生成物(55.9mg、0.12mmol)と(E)−4−(メチルスルホンアミド)スチリルボロン酸(28.9mg、0.120mmol)とを、実施例2ステップBと同じ方法で反応させた。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(5%から25%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(39mg、0.067mmol)を、実施例3ステップBと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(s,9H)3.01(s,3H)3.74(s,3H)7.21(m,4H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.62(d,J=8.46Hz,2H)7.66(m,2H)9.83(s,1H)11.12(s,1H)11.22(s,1H)
実施例5の生成物(750mg、2.123mmol)と水酸化ナトリウム(2.336mL、2.336mmol)とを、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中で混合した。硫酸ジメチル(0.223mL、2.336mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとH2Oとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを、メタノール/ジクロロメタン(1%から5%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1および標題化合物2を得た。
パートAの生成物(化合物1)(55.1mg、0.15mmol)とN−((6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(52.4mg、0.150mmol)とを実施例2パートBと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(20%から60%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H)2.96(s,3H)3.21(s,3H)3.31(s,3H)3.47(s,2H)4.18(d,J=4.78Hz,2H)6.55(s,1H)7.35(d,J=2.21Hz,1H)7.46(d,J=2.21Hz,1H)750(m,2H)7.58(d,J=8.01Hz,1H)7.64(s,1H)7.94(s,1H)11.41(s,1H)
3−ブロモ−2−フルオロピリジン(500mg、2.84mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素下、25℃で30分かけて、カリウムtert−ブトキシド(540mg、4.8mmol)を分割して加え、25℃で4時間攪拌を続けた。混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン/ヘキサン(50%から100%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(540mg、2.347mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素下−78℃で、ヘキサン中の1.6Mのブチルリチウム(1.760mL、2.82mmol)を滴下した。溶液を10分攪拌し、ホウ酸トリブチル(0.886mL、3.29mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、−78℃で3時間攪拌し、次いで0℃に暖め、氷浴で反応系を冷却した。反応混合物を、1Mの冷HCl(2.35mL)、次いで氷冷したH2O(5mL)と反応させ、次いで層分離を行い、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、2Mの冷NaOH水溶液で抽出し、氷浴中で攪拌および冷却しながら、合わせたアルカリ性相を6MのHCl水溶液で約pH6に中和し、生成物を析出させた。固体をろ過によって集め、乾燥し、標題化合物を得た。
実施例1パートAの生成物(151mg、0.410mmol)とパートBの生成物(80mg、0.41mmol)とを実施例1パートBと同じ方法で48時間反応させ粗生成物を得、これをヘキサン中5%酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(130mg、0.331mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(115mg、0.331mmol)とを、実施例1パートCと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これをヘキサン中10%酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(65mg、0.122mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.44(s,9H)3.08(s,3H)3.22(s,3H)6.29(t,J=6.62Hz,1H)7.34−7.38(m,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.62−7.76(m,5H)7.93(d,J=8.46Hz,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.02(s,1H)10.01(s,1H)11.74(s,1H)
実施例1パートAの生成物(0.185g、0.501mmol)と、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,5−ジフルオロベンゼン(0.120g、0.501mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で16時間反応させた。粗生成物を、ヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(140mg、0.394mmol)を、実施例1パートCと同じ方法で16時間反応させた。粗生成物を、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するIsco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。mp225−228℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.45(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)7.14−7.23(m,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.35−7.45(m,3H)7.61−7.77(m,3H)7.90−8.00(m,2H)8.06(s,1H)10.03(s,1H)
実施例2パートA(0.150g、0.32mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.092g、0.36mmol)の溶液を、マイクロ波中100℃で1.5時間および油浴中100℃で4時間、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体を触媒として使用し、実施例50パートAと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から15%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.028g、0.054mmol)の溶液を、室温で、実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.41(s,9H)2.65−2.74(m,2H)3.12−3.21(m,2H)3.24(s,3H)7.37(d,J=2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.21Hz,1H)7.57−7.62(m,1H)7.72(d,J=8.46Hz,3H)11.13(s,1H)11.23(s,1H)
実施例12パートAの生成物(0.082g、0.16mmol)のメタノール(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を室温で、水素化ホウ素ナトリウム(0.012g、0.32mmol)を用い処理し、1時間攪拌した。溶液を0.1MのHClに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.025g、0.05mmol)の溶液を、室温で、実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.40(s,9H)2.00(ddd,J=12.96,8.73,4.04Hz,1H)2.27−2.41(m,J=13.14,8.00,6.62,6.43Hz,1H)2.77−2.90(m,1H)2.96−3.10(m,1H)3.21(s,3H)4.82(dd,J=6.25,4.04Hz,1H)7.29(d,J=2.21Hz,1H)7.35−7.49(m,4H)7.66(s,1H)11.10(s,1H)11.19(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(915mg、3.0mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、クロロアセチルイソシアネート(0.256mL、3.00mmol)を0℃で滴下し、溶液を得、これを室温で3時間攪拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.904mL、600mmol)を加え、該溶液を18時間攪拌し、酢酸エチルと1MのHClとの間で分配した。該酢酸エチル層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、メタノール/ジクロロメタン(0%から5%)で溶出するIsco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(52mg、0.149mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させ、物質を得、これを温テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、メルカプトプロピル官能化シリカで30分処理し、珪藻土プラグを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.39(s,9H)3.07(s,3H)3.14(s,3H)5.76(s,2H)7.18(d,J=2.57Hz,1H)7.40(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.64(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.71(d,J=2.21Hz,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.49(s,1H)10.00(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(458mg、1.5mmol)のジオキサン(5mL)溶液にエチルイソシアナトアセテート(0.168mL、1.500mmol)を滴下して溶液を形成し、これを室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を9:1ヘキサン/酢酸エチルで粉砕した。得られた固体をろ過によって集め、乾燥し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(87mg、0.2mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させた。粗生成物を、メタノール/ジクロロメタン(0.5%から3%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製した。集めた物質を1:1:1メタノール/酢酸エチル/ヘキサンで粉砕し、ろ過し、標題化合物を集めた。mp293−295℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)4.05(s,2H)7.27(s,2H)7.42(dd,J=8.82,221Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.89−8.03(m,3H)8.29(s,1H)10.03(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(915mg、3.0mmol)とクロロアセチルイソシアネート(0.256mL、3.00mmol)とを、実施例14パートAと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これをメタノール/ジクロロメタン(0%から5%)で溶出するIsco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(78mg、0.20mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させた。粗生成物をメタノール/ジクロロメタン(0.5%から3%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、次いで得られた物質を3:1酢酸エチル/ヘキサンで粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。mp280℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H)3.08(s,3H)3.17(s,3H)4.52(s,2H)7.38−7.45(m,2H)7.62(d,J=2.57Hz,1H)7.64−7.74(m,2H)7.90−8.04(m,3H)10.05(s,1H)11.14(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とフェニルイソシアネート(0.109mL、1.000mmol)とを、実施例15パートAと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(85mg、0.20mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させた。反応混合物を冷却し、固体をろ過によって集め、繰り返し水洗し、粗生成物を4mLのメタノール中で粉砕し、固体を集め、乾燥し、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSCM6)δppm 1.41(s,9H)3.08(s,3H)3.16(s,3H)6.95(t,J=7.35Hz,1H)7.21−7.31(m,3H)7.38−7.47(m,3H)7.50(d,J=2.94Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.96−8.02(m,2H)8.59(s,1H)8.64(s,1H)10.02(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とイソプロピルイソシアネートとを、実施例15パートAと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(78mg、0.20mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させた。粗生成物を4mLの1:1酢酸エチル/メタノールで粉砕し、固体を集め、乾燥し、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.08(d,J=6.62Hz,6H)1.39(s,9H)3.07(s,3H)3.14(s,3H)3.64−3.82(m,1H)5.88(d,J=7.72Hz,1H)7.20(d,J=2.57Hz,1H)7.39(d,J=2.21Hz,1H)7.42(d,J=2.57Hz,1H)7.64(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.71(d,7=2.21Hz,1H)7.90(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=9.19Hz,1H)8.26(s,1H)10.01(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(0.153g、0.5mmol),N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.096g、0.55mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL、1.000mmol)およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.177g、0.550mmol)をジメチルスルホキシド(2.5mL)中で混合し、48時間攪拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(0%から25%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(230mg、0.50mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させた。粗生成物を、15mLの1:1:1ジクロロメタン/メタノール/酢酸エチル中で粉砕し、ろ過し、少量の固体を除去した。次いで、ろ液を濃縮し、この残渣を5mLの4:1ジクロロメタン/メタノール混合物で粉砕し、ろ過し、標題化合物を集めた。mp221−223℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.39(s,9H)1.40(s,9H)3.08(s,3H)3.16(s,3H)3.70(d,J=5.88Hz,2H)7.03(t,7=6.07Hz,1H)7.41(dd,7=8.82,1.84Hz,1H)7.46(d,7=2.57Hz,1H)7.60−7.68(m,2H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.91(s,1H)7.93−8.02(m,2H)9.88(s,1H)10.02(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とエチル3−イソシアナトプロピオネートとを、実施例15パートAと同じ方法で反応させ、酢酸エチル/ヘキサン(0%から25%)で溶出するIsco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物(373mg、83%)を得た。
パートAの生成物(179mg、0.40mmol)を実施例1パートBと同じ方法で50℃で18時間反応させて固体を得、これを1:1ヘキサン/酢酸エチルで粉砕し、ろ過によって集め、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.19(t,J=7.17Hz,3H)1.39(s,9H)2.44−2.54(m,2H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)3.28−3.34(m,2H)4.08(q,J=6.99Hz,2H)6.15(t,J=5.88Hz,1H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.37−7.46(m,2H)7.64(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.90(d,J=8.46Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=9.19Hz,1H)8.54(s,1H)10.01(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とエチルイソシアネートとを、実施例15パートAと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(113mg、0.30mmol)を実施例1パートBと同じ方法で72時間反応させた。生成物を5mLのメタノール中で粉砕し、ろ過によって集め、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.04(t,J=7.17Hz,3H)1.39(s,9H)3.03−3.12(m,2H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)6.00(t,J=5.52Hz,1H)7.23(d,J=2.94Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.44(d,J=2.57Hz,1H)7.64(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.38(s,1H)10.00(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とN−(tert−ブトキシカルボニル)−□−アニリン(189mg、1.000mmol)とを、実施例19パートAと同じ方法で24時間反応させた。粗生成物を、ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(100mg、0.21mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で16時間反応させた。粗生成物をジクロロメタンで粉砕し、集めて乾燥した固体として標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.37(s,9H)1.40(s,9H)2.44(t,J=7.17Hz,2H)3.08(s,3H)3.16(s,3H)3.17−3.25(m,2H)6.85(t,J=5.70Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.59−7.73(m,3H)7.92(d,J=10.66Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)9.90(s,1H)10.01(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(0.305g、1.0mmol)のジクロロメタン(5.00mL)溶液に、2−クロロエチルクロロホルメート(0.143g、1.000mmol)およびトリエチルアミン(0.279mL、2.0mmol)を加え、溶液を得た。混合物を3時間攪拌し、濃縮し、標題化合物を得た。これを精製せずに使用した。
エタノール(5mL)中のパートAの生成物(412mg、1mmol)をナトリウムエトキシド(681mg、2.100mmol)で処理し、60℃で2時間加熱し、冷却し、1MのHClでpH7に中和した。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、2:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(94mg、0.25mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で16時間反応させた。粗油状物を、ジクロロメタン中の2.5%メタノールで溶出する12gIscoシリカカートリッジで精製した。所望の画分を合わせ、3:2ヘキサン/酢酸エチルで溶出する12gIscoシリカカートリッジで2回目の精製を行い、標題化合物を得た。mp216−218℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.18(s,3H)4.11(t,J=7.91Hz,2H)4.42(t,J=7.91Hz,2H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.57(d,J=2.57Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.93(d,J=8.46Hz,1H)7.96−8.00(m,2H)10.03(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とエチル3−クロロプロピルイソシアネート(0.103mL、1.000mmol)とを実施例15パートAと同じ方法で反応させ、標題化合物を得、これを精製することなく使用した。
テトラヒドロフラン(2mL)中のパートAの粗生成物(425mg、1mmol)をカリウムtert−ブトキシド(2.200mL、2.200mmol)で処理し、18時間攪拌し、酢酸エチルと1MのHClとの間で分配した。酢酸エチル層を飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(116mg、0.30mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で18時間反応させ、標題化合物を得た。mp>300℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.40(s,9H)1.88−1.98(m,2H)3.07(s,3H)3.19(s,3H)3.19−3.27(m,2H)3.61−3.66(m,2H)6.51(s,1H)7.17(d,J=2.70Hz,2H)7.40(dd,J=9.01,202Hz,1H)7.66(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.71(d,J=1.84Hz,1H)7.89−7.99(m,3H)10.01(s,1H)
3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシアニリン(305mg、1mmol)とエチル2−クロロエチルイソシアネート(0.085mL、1.000mmol)とを、実施例15パートAと同じ方法で反応させ、標題化合物を得、これを精製することなく使用した。
パートAの粗生成物(411mg、1mmol)を、実施例26パートBと同じ方法で反応させて粗生成物を得、これを4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(112mg、0.30mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で72時間反応させた。粗生成物を、1:1酢酸エチル/メタノール(5mL)で粉砕し、固体をろ過によって集め、標題化合物を得た。mp284−286℃,1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.41(s,9H)3.08(s,3H)3.15(s,3H)3.34−3.43(m,2H)3.85−3.93(m,2H)6.87(s,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.66(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.97(d,J=809Hz,2H)10.01(s,1H)
標題化合物を、Organic Letters8(18),4121(2006)の手順に従って、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンから調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.60(s,9H)1.65(s,9H)8.25(s,1H)
標題化合物を、Chemica Scripta26,305(1986)の手順に従って、パートAの生成物から調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(s,9H)1.59(s,9H)7.60(s,2H)8.35(s,1H)
窒素でパージしたフラスコに、1−tert−ブチル−3,5−ジヨード−2−メトキシベンゼン(100mg、0240mmol)および無水1,2−ジメトキシエタン(0.8mL)を充填し、溶液に窒素を15分散布した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.33mg、7.2μmol)を、混合物に窒素を10分間散布した。パートBの生成物(70.9mg、0.264mmol)および1MのNaHCO3水溶液(0.6mL、0.6mmol)を加え、混合物を還流させながら(油浴温度100℃)2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを1%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.41(s,9H)1.65(s,18H)3.92(s,3H)7.45(s,1H)7.82(s,1H)8.18(s,1H)
パートCの生成物(84.2mg、0.164mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(74.2mg、0.214mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で2時間反応させた。粗生成物を、10%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.45(s,9H)1.59(s,9H)1.62(s,9H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)7.39−7.45(m,2H)7.51(d,J=2.21Hz,1H)7.70−7.76(m,2H)7.93(dd,J=8.82,2.94Hz,2H)8.06(d,J=0.74Hz,1H)8.40(s,1H)10.01(s,1H)
パートDの生成物(40mg、0.066mmol)のメタノール(0.7mL)および6NのHCl(0.35mL)溶液を、25℃で2時間攪拌した。反応の間中、生成物が溶液から析出した。混合物を真空でろ過し、集めた固体を少量のメタノールで洗浄し、真空で乾燥した。粗生成物を1:1(v/v)のメタノール/ジメチルスルホキシド(1mL)に溶解し、90:10の0.1%トリフルオロフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリルから25:75の0.1%のトリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリルへ、10mL/分での30分勾配により溶出するRP−C18HPLC(Waters Prep LC,25mm ModuleおよびNova Pak HR C186μm25×100mm Prep Pakカートリッジ)で精製した。これにより、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.20(s,3H)7.38−7.50(m,3H)7.67−7.71(m,1H)7.71(dd,J=5.52,1.84Hz,2H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.97(d,J=9.19Hz,1H)8.01(s,1H)10.01(s,1H)11.12(dd,J=4.04,1.10Hz,1H)11.22(s,1H)
5mLのマイクロ波管に、N2を流しながら、ジオキサン(2mL)中の1−tert−ブチル−3,5−ジヨード−2−メトキシベンゼン(208mg、0.5mmol)、2−ピロリドン(0.092mL、1.200mmol)、リン酸カリウム(223mg、1.050mmol)、(+/−)−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.012mL、0.100mmol)およびヨウ化銅(I)(2.381mg、0.013mmol)を入れた。管を密封し、N2を10分間散布し、マイクロ波照射により110℃で1時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、HClでpHを1に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、3−メルカプトプロピル官能化シリカとともに0.5時間攪拌し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、4:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.09g、0.241mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(0.092g、0.265mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させ、粗生成物を得、これをメタノール/ジクロロメタン(0%から2%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。mp229−230℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H)2.00−2.14(m,2H)2.38−2.50(m,2H)3.08(s,3H)3.18(s,3H)3.87(t,J=6.99Hz,2H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.60−7.69(m,2H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.84−8.01(m,3H)10.02(s,1H)
20mLのマイクロ波管に、ジオキサン(10mL)中のピリジン−2−オール(190mg、2mmol)、ヨウ化銅(I)(76mg、0.400mmol)、1−tert−ブチル−3,5−ジヨード−2−メトキシベンゼン(998mg、2.400mmol)、リン酸カリウム(849mg、4.00mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.086mL、0.800mmol)を入れた。該管を密封し、混合物にN2を10分散布し、油浴で110℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルに分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、ろ液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、珪藻土を通してろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを3:2ヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(153mg、0.40mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で18時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(10%から100%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。mp258−260℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.43(s,9H)3.08(s,3H)3.26(s,3H)6.26−6.35(m,1H)6.48(d,J=8.82Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.45−7.54(m,1H)7.68−7.81(m,3H)7.96(t,J=8.27Hz,2H)8.04(s,1H)10.03(s,1H)
1−tert−ブチル−3,5−ジヨード−2−メトキシベンゼン(4.94g、11.87mmol)のジメトキシエタン(50mL)および水(30mL)溶液を、1−フェニルビニルボロン酸(2.283g、15.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.686g、0.593mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.492g、29.7mmol)で処理し、次いで100℃で3時間加熱した。1NのHClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを50:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(1.10g、2.80mmol)をアセトンに溶解し、−78℃に冷却し、次いで過マンガン酸カリウム(4.43g、28.0mmol)を加え、得られた溶液を−78℃で2時間攪拌した。溶液をゆっくり室温に温め、さらに3時間攪拌した。イソプロパノール(10mL)およびジクロロメタン(25mL)を得、混合物を15分攪拌し、次いでろ過した。ろ液を真空濃縮し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(0.115g、0.292mmol)を、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で24時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル中のヘキサンで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.44(s,9H)、3.08(s,3H)、3.30(s,3H)、7.42(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、7.65(m,2H)、7.72(m,2H)、7.79(m,3H)、7.85(m,1H)、7.98(m,2H)、10.03(s,1H)
500mLの丸底フラスコで、水(50mL)中で2−tert−ブチルアニリン(7.46g、50mmol)および炭酸水素ナトリウム(7.56g、90mmol)を混合した。混合物を0℃に冷却し、ヨウ素(12.69g、50.0mmol)を20分にわたって分割して加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、酢酸エチルと10%チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配し、20分間激しく攪拌した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、暗い油状物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から10%)で溶出するIsco120gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(138mg、0.5mmol)と実施例28パートBの生成物(134mg、0.500mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で、1時間反応させ、粗生成物を得、これをヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(160mg、0.431mmol)と1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(62.2mg、0.217mmol)とを、クロロホルム(4mL)中で混合した。反応混合物を1時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを9:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(80mg、0.178mmol)と、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(61.7mg、0.178mmol)とを、実施例1パートCと同じ方法で、50℃で16時間反応させ、粗生成物を得、これをメタノール/ジクロロメタン(0%から3%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(77mg、0.130mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させて固体を得、これをジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、恒量になるまで乾燥し、標題化合物を得た。mp254−260℃,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.43(s,9H)3.07(s,3H)7.18(d,J=1.84Hz,1H)7.38−7.46(m,2H)7.51−7.59(m,2H)7.74(d,J=2.21Hz,1H)7.86−7.98(m,3H)10.03(s,1H)11.00(dd,J=5.88,1.84Hz,1H)11.13(d,J=1.84Hz,1H)
10mL丸底フラスコに、1,2−ジメトキシエタン(2mL)中の実施例33パートDの生成物(59mg、0.100mmol)、亜硝酸tert−ブチル(0.012mL、0.100mmol)、ヨウ化銅(I)(19.02mg、0.100mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.97mg、0.100mmol)およびヨウ素(12.67mg、0.050mmol)を入れた。混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび10%チオ硫酸ナトリウムで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを、酢酸エチル/ヘキサン(5%から20%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(30mg、0.043mmol)を、実施例3パートBと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.61(s,9H)3.07(s,3H)7.39(m,3H)7.69(m,3H)7.80(s,1H)7.88(d,J=8.82Hz,1H)7.93(d,J=8.82Hz,1H)10.00(s,1H)11.22(s,1H)11.27(s,1H)
5mLのマイクロ波管に、ジメチルスルホキシド(3mL)中の実施例34パートAの生成物(210mg、0.3mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(0.175mL、0.600mmol)、リン酸カリウム(134mg、0.63mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンタン(8.77mg、0.030mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.74mg、0.015mmol)を入れた。混合物を窒素で5分間パージし、100℃で1時間マイクロ波を照射した。反応混合物を、酢酸エチルと0.1MのHClとで分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、ろ液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを、酢酸エチル/ヘキサン(10%から20%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(30mg、0.050mmol)を実施例3パートBと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 1.43(s,9H)3.05(s,3H)4.63(dd,J=1.765,2.21Hz,1H)5.12(dd,J=11.21,2.02Hz,1H)7.16(dd,J=17.83,11.21Hz,1H)7.37(m,3H)7.60(d,J=1.84Hz,1H)7.67(d,J=1.84Hz,1H)7.74(m,2H)7.78(d,J=8.82Hz,1H)7.87(d,J=9.19Hz,1H)9.95(s,1H)11.15(s,1H)11.23(s,1H)
100mLの丸底フラスコに、実施例35パートAの生成物(132mg、0.219mmol)、炭素上の10%パラジウム(20mg、0.019mmol)およびメタノール(10mL)を入れた。混合物を24時間水素化し、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを、酢酸エチル/ヘキサン(10%から20%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(92mg、0.152mmol)を、実施例3パートBと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.69(t,J=7.17Hz,3H)1.46(s,9H)2.96(q,J=7.17Hz,2H)3.07(s,3H)7.19(d,J=1.84Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.46(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.54(d,J=1.84Hz,1H)7.65(s,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.81(s,1H)7.89(d,J=8.82Hz,1H)7.93(d,J=9.19Hz,1H)9.98(s,1H)11.10(s,1H)11.19(s,1H)
1−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロ−(3−ペルフルオロエチル)ベンゼン(0.25g、0.630mmol)と、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(0.219g、0.630mmol)とを実施例1パートBと同じ方法で50℃で16時間反応させ、粗生成物を得、これを3:1へキサン/酢酸エチルで溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
テトラヒドロフラン、エタノールおよび水3:3:1(15mL)の溶剤混合物中のパートAの生成物(0.27g、0.551mmol)、鉄(0.154g、2.75mmol)および塩化アンモニウム(0.044g、0.826mmol)の混合物を、95から100℃で2時間加熱した。反応混合物を珪藻土のプラグを通してろ過し、テトラヒドロフランで繰り返し濯いだ。ろ液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、標題化合物を得、これを精製することなく使用した。
パートBの生成物(0.25g、0.543mmol)を、実施例34パートAと同じ方法で3時間反応させ物質を得、これを、酢酸エチル/ヘキサン(5%から30%)で溶出するIsco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(0.13g、0.228mmol)と実施例28パートBの生成物(0.064g、0.239mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で、50℃で16時間反応させ、粗生成物を得、これをヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出するIsco40gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(0.10g、0.150mmol)を、実施例1パートDと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチルで溶出するIsco4gシリカカートリッジで精製し、明黄色油状物を得、これを95:5ジクロロメタン/メタノールで粉砕し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 3.09(s,3H)3.28(s,3H)7.43(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.67−7.77(m,2H)7.85−8.03(m,5H)8.10(s,1H)10.10(s,1H)11.28(s,1H)11.36(s,1H)
2−ヨードフェノール(5.94g、27.0mmol)をアセトニトリル(54mL)に溶解し、氷浴で冷却した。1:1v/vの氷酢酸/70%硝酸の溶液を滴下し、溶液を氷浴中で30分攪拌した。反応混合物を500gの氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮し、残渣を残し、これを酢酸エチル/ヘキサン(5%から50%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(3.54g、13.36mmol)をアセトニトリル(60mL)に溶解し、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.1g、7.35mmol)で処理し、室温で15時間攪拌した。得られた反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、10%NaS2O3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮し、固体を残し、これを酢酸エチル/ヘキサン(5%から50%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(1.92g、5.58mmol)を実施例1パートAと同じ方法で20時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から50%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(1.26g、3.52mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(1.22g、3.52mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で96時間反応させ、粗生成物を得、これをメタノール/ジクロロメタン(0%から5%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(0.1g、0.226mmol)、フラン−3−イルボロン酸(32mg、0.282mmol)、2Mの炭酸ナトリウム(0.52mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg、0.011mmol)を混合し、N2でパージした1,2−ジメトキシエタン(2.3mL)に溶解し、80℃で18時間加熱した。反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、10%HCl、10%NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)し、ろ過し、真空濃縮し、標題化合物を得た。
パートEの生成物(0.101g、0.230mmol)を、実施例37パートBと同じ方法で、80℃で1時間反応させ、粗生成物を得、これを水とジクロロメタンとの間で分配し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮し、標題化合物を得、これを単離して次のステップで使用した。
パートFの生成物(0.10g、0.247mmol)を、実施例34パートAと同じ方法で1時間反応させ、粗残渣を得、これをジクロロメタン/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−ヨードおよび次のステップで単離して使用するのに適した5−プロチオ化合物の混合物を得た。
パートGの生成物混合物(0.039g)と実施例28パートBの生成物(0.021g、0.077mmol)とを実施例1パートBと同じ方法で18時間反応させ、粗生成物を得、これを、ジクロロメタン/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートHの生成物(0.027g、0.044mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.09(s,3H)3.25(s,3H)7.07(d,J=1.47Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.57(d,J=1.21Hz,1H)7.69−7.89(m,5H)7.93(d,J=8.82Hz,1H)7.98(d,J=8.82Hz,1H)8.08(s,1H)8.21(s,1H)10.02(s,1H)11.23(d,J=5.88Hz,1H)11.28(s,1H)
実施例38パートDの生成物(0.10g、0.222mmol)を実施例38パートFと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.094g、0.222mmol)を実施例38パートGと同じ方法で反応させ、未確定量の対応するデス−ヨード化合物が混入した標題化合物を得た。
パートBの生成物(0.051g、0.048mmol−50%ヨード類縁体と考えられる。)を実施例38パートHと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートCの生成物(0.0281g、0.045mmol)を1,2−ジメトキシエタン(1mL)の溶液として、室温で、マイクロ波管内で、チオフェン−2−イルボロン酸(8.01mg、0.063mmol)、炭酸ナトリウム(0.022g、0.206mmol)、1,1’−ビス(ジ−tertブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.37mg、0.0036mmol)および水(100μL)と混合した。管を密封し、窒素を5分間散布し、次いで全てのガスラインを取り外し、溶液を油浴中、55℃で18時間加熱した。管の中身を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機を合わせ、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(18.8mg、0.030mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 3.08(s,3H)3.25(s,3H)7.17(dd,J=5.15,3.68Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.56−7.82(m,4H)7.85−8.05(m,4H)8.10(s,1H)9.90−10.20(m,1H)11.30(s,1H)
実施例39パートCの生成物(0.0568g、0.090mmol)とフラン−2−イルボロン酸(0.016g、0.142mmol)とを実施例1パートCと同じ方法で、55℃で18時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.049g、0.080mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 3.09(s,3H)3.30(s,3H)6.66(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.04(d,J=3.31Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.53(d,J=2.21Hz,1H)7.68−7.88(m,4H)7.91−8.03(m,3H)8.11(s,1H)10.03(s,1H)11.17−11.25(m,1H)11.30(s,1H)
実施例39パートCの生成物(0.050g、0.080mmol)と1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.0276mg、0.133mmol)とを実施例1パートCと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.045g、0.072mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.91(s,3H)7.42(dd,7=8.82,2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.21Hz,1H)7.69−7.85(m,4H)7.89−8.02(m,3H)8.07(s,1H)8.20(s,1H)9.91−10.14(m,1H)11.13−11.23(m,1H)11.27(s,1H)
実施例39パートCの生成物(0.035g、0.055mmol)と4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(15.72mg、0.072mmol)とを、実施例1パートCと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(10mg、0.016mmol)を実施例1パートDと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.38(s,3H)3.08(s,3H)3.29(s,3H)6.27(d,J=2.21Hz,1H)6.92(d,J=2.94Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.21Hz,1H)7.71−7.81(m,3H)7.88−8.02(m,3H)8.10(s,1H)9.89−10.19(m,1H)11.12−11.23(m,1H)11.29(s,1H)
実施例38パートCの生成物(0.36g、1.01mmol)を実施例37パートBと同じ方法で、還流しながら90分反応させ、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.32g、1mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却し、濃HCl(0.15mL)を加えた。得られた透明黄色溶液に0.3mLの水中のNaNO2(93mg、1.35mmol)を滴下すると、15分の間に得られた濃厚な溶液は透明になり、次いで再び不透明になり、冷却下攪拌した。この混合物にピロリジン(0.7mL、8.3mmol)を加え、混合物を氷浴中で15分攪拌した。混合物を100mLの酢酸エチルで処理し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮すると、残渣を残し、これを酢酸エチル/ヘキサン(5%から50%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(0.107g、0.26mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(91mg、0.26mmol)とを実施例1パートBと同じ方法で17時間反応させ、標題化合物を得た。
パートCの生成物(0.1g、0.199mmol)を1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、I2(50mg、0.199mmol)を加え、得られた反応混合物を密封管内で、80℃で4時間加熱した。反応混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、30%Na2S2O3およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮すると、残渣が残り、これを酢酸エチル/ヘキサン(5%から80%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(23mg、0.043mmol)と2,4−ジ−tert−ブトキシピリミジン−5−イルボロン酸(14mg、0.052mmol)とを実施例1パートBと同じ方法で18時間反応させ、標題化合物を得た。
パートEの生成物(25mg、0.04mmol)とチオフェン−3−イルボロン酸(6.1mg、0.048mmol)とを実施例1パートCと同じ方法で、40℃で1時間反応させ、次いで50℃で1時間加熱し、残渣を得、これをメタノール/ジクロロメタン(1%から3%)で溶出するIsco4gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートFの生成物(12mg、0.019mmol)を実施例3パートBと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.07(s,3H)3.20(s,3H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,2H)7.51−7.70(m,4H)7.72−7.81(m,2H)7.83−8.03(m,4H)8.07(s,1H)10.02(s,1H)11.28(s,1H)
1−((3−ブロモ−5−ヨード4−メトキシフェニル)ジアゼニル)ピロリジン(0.15g、0.366mmol)と4,4,5,5−テトラメチル2−(5−メチルフラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.076g、0.366mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で18時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から25%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得る。
パートAの生成物(0.10g、0.275mmol)を、溶剤としてアセトニトリルを使用し、実施例43パートDと同じ方法で、100℃で2時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から10%)で溶出するIsco12gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(0.045g、0.114mmol)と実施例28パートBの生成物(0032g、012mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で18時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(10%から20%)で溶出するIsco4gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(0.035g、0.072mmol)とN−((6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホアミド(0.028g、0.079mmol)とを実施例1パートCと同じ方法で処理し、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から20%)で溶出するIsco4gシリカカートリッジで精製して標題化合物を得た。
パートDの生成物(0.015g、0.024mmol)を実施例3パートBと同じ方法で反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.38(s,3H)2.96(s,3H)3.29(s,3H)3.47(s,2H)4.19(d,J=4.78Hz,2H)6.26(d,J=2.94Hz,1H)6.56(s,1H)6.90(d,J=3.31Hz,1H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.58(d,J=1.10Hz,2H)7.74(d,J=9.56Hz,2H)7.86(d,J=2.21Hz,1H)11.16(s,1H)11.27(s,1H)
N−(3−ブロモ−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)アセトアミド(2.2g、7.33mmol)が入ったフラスコに、6NのHCl(24.4mL、147mmol)を加え、溶液を還流しながら2時間加熱した。冷却した溶液を飽和NaHCO3溶液で注意深く塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、残渣を得、これをテトラヒドロフラン(36.6mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.87mL、8.1mmol)を加え、3時間還流し、冷却し、溶剤を真空除去し、粗生成物を得、これを30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(442mg、1.2mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で1時間攪拌を続け、溶剤を真空除去し、粗生成物を1:1の酢酸エチル/飽和NaHCO3に溶解した。相分離を行い、水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。ベンゼン(2.5mL)、次いでピリジン(0.37mL、4.6mmol)および3−クロロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.15mL、1.2mmol)を加え、室温で6時間攪拌を続けた。溶剤を真空除去し、粗残渣を真空下に1時間置き、2MのNaOH(3.0mL、6mmol)を加え、溶液を45℃で18時間加熱した。冷却した溶液をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これを25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
エタノール(1mL)およびトルエン(1mL)が入っているマイクロ波管に、パートBの生成物(65mg、0.18mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(35mg、0.23mmol)および1MのNa2CO3(0.18mL、0.18mmol)を加え、溶液をN2で15分間脱ガスした。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(7.3mg、9mmol)を加え、溶液をさらに5分間脱ガスし、管を密閉し、マイクロ波で100℃で30分間加熱し、冷却し、1:1酢酸エチル/H2Oで希釈し、珪藻土を通してろ過した。相分離を行い、水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(45mg、0.12mmol)のメタノール(0.5mL)溶液に、メタンスルホノヒドラジド(13mg、0.12mmol)を素早く攪拌しながら加えた。35℃で1時間攪拌した後、溶剤を真空除去し、粗生成物をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、得られた固体をろ過によって集め、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.39(s,9H)2.31−2.45(m,2H)、3.09(s,3H)、3.21(s,3H)、3.48(t,J=7.54Hz,2H)、3.76(t,J=6.43Hz,2H)、7.02(d,J=2.57Hz,1H)、7.18(d,J=2.94Hz,1H)、7.58(d,J=8.46Hz,2H)、7.77(d,J=8.46Hz,2H)、8.05(s,1H)、11.11(s,1H)
実施例45パートBの生成物(52mg、0.14mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(64.8mg、0.19mmol)とを実施例43パートCと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(20%から30%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H)、2.30−2.45(m,2H)、3.08(s,3H)、3.18(s,3H)、3.49(t,J=7.54Hz,2H)、3.77(t,J=6.62Hz,2H)、7.15(dd,J=29.78,2.57Hz,2H)、7.42(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)、7.61−7.76(m,2H)、7.86−8.04(m,3H)、10.03(s,1H)
N−(3−ブロモ−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)アセトアミド(24mg、0.08mmol)とN−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(64mg、0.18mmol)とを、実施例43パートCと同じ方法で反応させ、油浴中、90℃で18時間加熱し、粗生成物を得、これを5%メタノール/クロロホルムで溶出するIsco4gシリカカートリッジで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.39(s,9H)、2.02(s,3H)、3.06(s,3H)、3.16(s,3H)、7.34−7.76(m,5H)、7.84−8.00(m,3H)、9.91(s,1H)
2−トリフルオロメチルフェノール(10g、61.7mmol)のメタノール(125mL)溶液を、水酸化ナトリウム(13.87g、93mmol)を用い室温で処理し、均質になるまで攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、ヨウ化ナトリウム(2.96g、74mmol)を分割して加え、次いで10%次亜塩素酸ナトリウム(84mL、136mmol)を滴下した。これらの試薬は、3回に分け、連続的に30分間で加えた。次いで、溶液に濃塩酸を滴下することによってpH1に調整し、ブラインに注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで抽出し、真空濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0%から5%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(15.9g、55.2mmol)のクロロホルム(230mL)溶液を、ブロモヒダントイン(8.68g、30.4mmol)を用い室温で処理し、1.5時間攪拌した。反応溶液を水洗し、真空濃縮し、ジクロロメタン/ヘキサン(50%から100%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートBの生成物(12.12g、33.0mmol)を実施例1パートAと同じ方法で、60℃で7時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から2%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートCの生成物(0.40g、1.05mmol)と実施例28
パートBの生成物(0.338g、1.26mmol)とを、実施例1パートBと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(2%から5%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートDの生成物(0.027g、0.058mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を、ジオキサン(1mL)中の4MのHClを用いて、室温で2時間処理した。析出物をろ過し、乾燥し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.88(s,3H)7.91(s,1H)7.93(d,J=2.21Hz,1H)8.17(d,J=2.21Hz,1H)11.37(s,2H)
管中の実施例48パートDの生成物(0.075g、0.16mmol)のトルエン(1mL)およびエタノール(1mL)溶液を、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(0.060g、0.17mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(0.24mL、0.24mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0055g、0.0047mmol)で処理し、次いで窒素で溶液を溶液15分間バブリングし、その後管を密封し、90℃で2時間加熱した。溶液を冷却し、0.25MのHCl溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、真空濃縮し、メタノール/ジクロロメタン(0%から2%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.62g、0.10mmol)の溶液を、実施例2パートCと同じ方法で1時間反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.09(s,3H)3.32(s,3H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.74−7.78(m,2H)7.91−8.02(m,5H)8.13(s,1H)10.07(s,1H)11.31(dd,J=6.25,1.10Hz,1H)11.36(d,J=1.47Hz,1H)
実施例48パートDの生成物(0.075g、0.16mmol)の溶液と(E)−4−(メチルスルホンアミド)スチリルボロン酸(0.042g、0.17mmol)とを実施例49パートAと同じ方法で反応させ、粗生成物を得、これをメタノール/ジクロロメタン(0%から2%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.64g、0.11mmol)の溶液を、実施例2パートCと同じ方法で1時間反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSC−d6)δppm 3.03(s,3H)3.81(s,3H)7.21−7.43(m,4H)7.65(d,J=8.46Hz,2H)7.81(d,J=2.21Hz,1H)7.89(d,J=5.88Hz,1H)8.13(d,J=1.84Hz,1H)9.90(s,1H)11.33(d,J=5.88Hz,1H)11.36(d,J=1.10Hz,1H)
パートA.N−((6−(5−(2,4−ジ−tert−ブトキシピリミジン−5−イル)−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
実施例48パートDの生成物(0.095g、0.199mmol)の溶液とN−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−((6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(0.113g、0.22mmol)とを、実施例49パートAと同じ方法を用い85℃で反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から20%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
パートAの生成物(0.97g、0.12mmol)の溶液を実施例2パートCと同じ方法で1時間反応させ、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.95(s,3H)3.32(s,3H)4.45(d,J=5.88Hz,2H)7.64(t,J=6.07Hz,1H)7.70(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.73(s,1H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)7.93(dd,J=4.04,1.84Hz,2H)8.05(d,J=8.46Hz,1H)8.26(d,J=1.47Hz,1H)11.32(d,J=5.88Hz,1H)11.36(s,1H)
実施例48パートDの生成物(0.080g、0.17mmol)およびN−((6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(0.0685g、0.182mmol)の溶液を、実施例49パートAと同じ方法で60℃で3時間反応させ、粗生成物を得、これを酢酸エチル/ヘキサン(0%から20%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
ジオキサン(4mL)中のパートAの生成物(0.052g、0.08mmol)を、ジオキサン(3mL)中の4MのHClを用い、室温で4時間で処理し、真空濃縮し、標題化合物を得、これを直ちに次のステップで使用する。
氷浴で冷却したパートBの生成物(0.037g、0.079mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL、0.32mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(0.0068mL、0.087mmol)を加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で2時間攪拌したが、何の反応も見られなかった。さらに0.005μLのメタンスルホニルクロリドを加え、溶液をさらに1時間攪拌した。溶液を1MのHClに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、真空濃縮し、粗生成物を、メタノール/ジクロロメタン(0%から5%)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.96(s,3H)3.35(s,3H)3.49(d,J=1.10Hz,2H)3.74(s,3H)4.19(d,J=4.78Hz,2H)6.59(s,1H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.54−7.59(m,1H)7.61−7.67(m,1H)7.72(s,1H)7.79(s2H)8.01(s,1H)12.17(s,1H)
2倍段階希釈物(分別阻害アッセイ)または阻害剤のIC50を測る狭い範囲の希釈物(タイト結合アッセイ)を、20mMのpH7.4のTris−Cl、2mMのMnCl2、1mMのジチオスレイトール、1mMのエチレンジアミン四酢酸酢酸(EDTA)、60から125μMのGTPおよび20から50nMのΔ21NS5B(HCV株1B(BK,ジーンバンク受託番号M58335、またはH77、ジーンバンク受託番号AF011751))とともに、室温で15分間温置した。20μMのCTP、20μMのATP、1μMの3H−UTP(10mCi/umol)、5nMのテンプレートRNAおよび0.1U/μlのリボヌクレアーゼ阻害剤(RNasin,Promega)の添加により反応を開始し、室温で2から4時間続けた。反応系の体積は、50μLであった。pH8.0の10mMのTris−Cl、1mMのEDTA中の1体積の4mMのスペルミンの添加により、反応を停止した。室温で少なくとも15分温置した後、96ウェルフォーマット中のGF/Bフィルター(Millipore)を通してろ過することにより、析出したRNAを捕獲した。フィルタープレートを、2mMのスペルミン、10mMのpH8.0のTris−Clおよび1mMのEDTAのそれぞれを200μLで3回ずつ、およびエタノールで2回洗浄した。空気乾燥後、30μLのMicroscint20シンチレーションカクテル(Packard)をそれぞれのウェルに加え、保持cpmをシンチレーション測定により測定した。IC50値を、阻害されていないコントロールおよび完全に阻害されているコントロールサンプルを使用して、2変数非線形回帰方程式で計算し、曲線に関する最小および最大値を求めた。
(式中、A=Vmax[S]/2(Km+[S]);It=総阻害剤濃度、およびEt=酵素の総活性濃度)
表IC50
2種類の安定なサブゲノムのレプリコン細胞系を、細胞培養における化合物の特徴づけのために使用した。1つは遺伝子型1a−H77に由来し、1つは遺伝子型1b−Con1に由来する(Apath,LLC,St Louis,MOから入手)。全てのレプリコン構築物は、SCIENCE285 110−3(1999)に記載されたものと類似のビシストロン性サブゲノムのレプリコンであった。遺伝子型1aレプリコン構築物は、HCV(1a−H77)のH77株から誘導される領域をコードするNS3−NS5Bを含む(J.VIROL.77:3181−90(2003))。また、レプリコンは、ホタル・ルシフェラーゼ・レポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(Neo)選択マーカーを有する。FMDV2aプロテアーゼにより分離されるこれらの2つのコード領域は、ビシストロン性レプリコン構築物の第一シストロンと、適応突然変異E1202G、K1691R、K2040RおよびS2204Iを付加した領域をコードするNS3−NS5Bを含有する第二シストロンとを含む。1b−Con1レプリコン構築物は、NS3−NS5Bをコードする領域が1b−Con1株に由来すること、および適応突然変異がE1202G、T1280IおよびS2204Iであること以外は、1a−H77レプリコンと同じである。レプリコン細胞系を、10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)、100IU/mLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen)および200mg/mLのG418(Inbitrogen)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)に保持した。
表EC50
Claims (27)
- 構造が式(I):
(R1は、
R8、R11、R12、R13およびR14は、独立して、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
nは、1、2および3からなる群から選択され;
R15は、水素、アミノおよびC 1 −C 6 アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され;
mは、0、1、2および3からなる群から選択され;
R16は、水素、アリール、C 1 −C 3 アルキルおよびC 1 −C 3 アルキルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R2は、C 1 −C 6 アルキルおよび5から6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、
(a)C 1 −C 6 アルキルは、任意に、ハロからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、
(b)5から6員ヘテロシクリルは、任意に、C 1 −C 6 アルキルからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され;
R3は、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 1 −C 6 アルキルオキシ、アミノおよびハロからなる群から選択され;
Lは結合であり、およびR4は、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される縮合2−環カルボシクリルからなる群から選択され、ここで、R4は、それぞれ任意に、RE、RF およびR J からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換され、
各REは、独立して、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され;
各RFは、C 1 −C 6 アルキルからなる群から選択され、ここで:
C 1 −C 6 アルキルは、それぞれ任意に、1個以上のアミノ基により置換され、ここで:
アミノは、任意に、C 1 −C 6 アルキニルスルホニルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、ここで:
C 1 −C 6 アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、任意に、C 1 −C 6 アルキルからなる群から選択される置換基で置換され;
各RJは、C 1 −C 6 アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される。)。 - mが0である請求項1または2の化合物または塩。
- mが1である請求項1または2の化合物または塩。
- mが2である請求項1または2の化合物または塩。
- mが3である請求項1または2の化合物または塩。
- R16が水素である請求項1から6のいずれか一項の化合物または塩。
- R16がフェニルである請求項1から6のいずれか一項の化合物または塩。
- R16がC1−C3アルキルである請求項1から6のいずれか一項の化合物または塩。
- R16がC1−C3アルキルオキシカルボニルである請求項1から6のいずれか一項の化合物または塩。
- R2が、C1−C4アルキルおよび5から6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで:
(a)C1−C4アルキルは、任意に、ハロからなる群から独立して選択される3個までの置換基で置換され、および
(b)5から6員ヘテロシクリルは、任意に、C 1 −C 6 アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている請求項1から10のいずれか一項の化合物または塩。 - R2が、C 1 −C 4 アルキルからなる群から選択される請求項1から10のいずれか一項の化合物または塩。
- R2が、tert−ブチル、ペルフルオロエチル、トリフルオロメチル、および任意にメチルで置換されている5から6員ヘテロシクリルからなる群から選択される請求項1から10のいずれか一項の化合物または塩。
- R2が、フラニル、ピラゾリルおよびチオフェニルからなる群から選択され、ここで、R2は、それぞれ任意に、メチルで置換されている請求項1から10のいずれか一項の化合物または塩。
- R3が、C 2 −C3アルケニル、C1−C3アルキル、C 1 −C 3 アルキルオキシ、アミノおよびハロからなる群から選択される請求項1から14のいずれか一項の化合物または塩。
- R3が、メトキシである請求項1から14のいずれか一項の化合物または塩。
- Lが結合であり;
R4が、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される縮合2−環カルボシクリルであり、ここで、各R4は、それぞれ、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換され;
RFは、アルキルスルホニルアミノアルキルであり;および
RJは、アルキルスルホニルアミノである
請求項1から16のいずれか一項の化合物または塩。 - Lは結合であり;
R4は、ナフタレニル、インデニルおよびジヒドロインデニルからなる群から選択される縮合2−環カルボシクリルであり、ここで、各R4は、それぞれ、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換され;
RFはアルキルスルホニルアミノアルキルであり;および
RJはアルキルスルホニルアミノである
請求項1から16のいずれか一項の化合物または塩。 - 請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物および/またはその医薬的に許容される塩を1種以上、並びに任意に追加の治療剤を1種以上含有する医薬組成物。
- 追加の治療剤が、HCV阻害剤および抗HIV剤のうちの少なくとも1種を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- RNAウイルスの複製阻害用である、請求項20に記載の医薬組成物。
- RNAウイルスがHCVである、請求項22に記載の医薬組成物。
- HCV RNAポリメラーゼ阻害用である、請求項20に記載の医薬組成物。
- HCV RNAポリメラーゼ阻害により治療し得る疾病の治療用である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾病が、C型肝炎である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤が、HCV阻害剤および抗HIV剤のうちの少なくとも1種を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
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