CN103288859B - 2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种2，4‑二取代基嘧啶‑5‑硼酸的生产工艺，旨在提供一种高效率、低成本、环境友好的合成新方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下向反应釜中加入溶剂，搅拌下加入硼酸酯和2，4‑二取代基‑5‑卤代嘧啶；用液氮降温后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加2.5mol/L锂试剂的有机溶液，之后恒温1～3小时；向体系中缓慢加入终止试剂，调节PH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干。本发明选用工业化的廉价的硼酸酯原料，采用简单的化学友好的工艺流程制备了2，4‑二取代基嘧啶‑5‑硼酸，收率高达94.2%，适合商业化推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是指一种嘧啶硼酸类药物中间体2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺。
背景技术
随着医药合成技术的发展，作为一种重要的药物中间体，嘧啶硼酸类物质的合成得到了广泛的关注。波兰专利PL185092公开了一种利用三乙基硼合成2，4-二甲氧基-5-溴嘧啶的方法，收率达到81％，但是由于三乙基硼没有工业化，因此本合成方法成本很高；文献(Tetrahedron Letters，52(49)，6534-6536，2011)采用2，4-二甲氧基嘧啶-5-三氟化硼钾盐为原料，通过多步反应制取，收率仅为56-72％，这个分步合成法涉及到多次的分离、提纯，操作麻烦、成本高、效率低。因此，人们期望开发出一种高效率、低成本、环境友好的合成工艺。
发明内容
本发明提出了一种2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，旨在提供一种高效率、低成本、环境友好的合成新方法。
一种2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，包括以下步骤：
第一步：在惰性气体保护下向反应釜中加入溶剂，搅拌下加入硼酸酯和2，4-二取代基-5-卤代嘧啶；
第二步：用液氮降温后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加2.5mol/L锂试剂的有机溶液，之后恒温1～3小时；
第三步：向体系中缓慢加入终止试剂，调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干；
其反应式如下：
反应式中：R1、R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄氧基或苯氧基；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；X为溴或碘；
反应体系中，每200～400L溶剂中添加有如下物质的量的组分：2，4-二取代基-5-卤代嘧啶5～10kmol，硼酸酯8～13kmol，锂试剂8～13kmol。
作为一种优选的技术方案，锂试剂包括：正丁基锂、甲基锂或叔丁基锂中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，溶剂包括：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或者多种。
作为一种优选的技术方案，第二步中用液氮降温至-55～-95℃。
作为一种优选的技术方案，终止试剂包括：水、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，第二步中用液氮降温至-78℃。
作为一种优选的技术方案，反应物的添加步骤还可以为：先依次加溶剂和锂试剂，液氮降温后再依次加2，4-二取代基-5-卤代嘧啶和硼酸酯。
作为一种优选的技术方案，反应物的添加步骤还可以为：先依次加溶剂和2，4-二取代基-5-卤代嘧啶，液氮降温后再依次加锂试剂和硼酸酯。
本发明的有益效果：
1、本发明选用了已经工业化的廉价的硼酸酯原料，原料廉价易得，有效地降低了生产成本；
2、本发明在单一的反应釜中合成，工艺简单、操作便捷、三废排放量少；
3、本发明采用的生产工艺收率高，最高可达94.2％，接近于理论收率，生产效率高；
4、本发明在后续处理时，选用水或者酸液，用量少、成本低、环境污染少。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺的流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示：一种2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，包括以下步骤：
第一步：在惰性气体保护下向反应釜中加入溶剂，搅拌下加入硼酸酯和2，4-二取代基-5-卤代嘧啶；
第二步：用液氮降温后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加2.5mol/L锂试剂的有机溶液，之后恒温1～3小时；
第三步：向体系中缓慢加入终止试剂，调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干；
其反应式如下：
反应式中：R1、R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄氧基或苯氧基；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；X为溴或碘；
反应体系中，每200～400L溶剂中添加有如下物质的量的组分：2，4-二取代基-5-卤代嘧啶5～10kmol，硼酸酯8～13kmol，锂试剂8～13kmol。
如下列化学反应方程式所示：原料1与正丁基锂发生锂交换，生成嘧啶基锂试剂2，与锂相连的碳原子(碳负离子)具有很强亲和性，进攻硼酸酯的硼原子(硼具有空轨道)，生成四配位的硼负离子3，化合物3不稳定，脱去一个-OR3形成硼酸酯类化合物4，加水淬灭正丁基锂，-OR3在酸性条件下水解生成目标产物硼酸类化合物5。
本发明的又一实施例，作为一种优选的技术方案，锂试剂包括：正丁基锂、甲基锂或叔丁基锂中的一种或多种。
本发明的又一实施例，作为一种优选的技术方案，溶剂包括：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或者多种。
本发明的又一实施例，作为一种优选的技术方案，第二步中用液氮降温至-55～-95℃。
本发明的另一实施例，作为一种优选的技术方案，终止试剂包括：水、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸中的一种或多种。
加入水淬灭正丁基锂后反应终止，调节体系pH值至2～3后进行后续的处理：压滤、离心、水洗、烘干；还可以直接加酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或者磷酸中的一种或多种来终止反应。
本发明的又一实施例，作为一种优选的技术方案，第二步中用液氮降温至-78℃。
本发明的又一实施例，作为一种优选的技术方案，反应物的添加步骤还可以为：先依次加溶剂和锂试剂，液氮降温后再依次加2，4-二取代基-5-卤代嘧啶和硼酸酯。
本发明的再一实施例，作为一种优选的技术方案，反应物的添加步骤还可以为：先依次加溶剂和2，4-二取代基-5-卤代嘧啶，液氮降温后再依次加锂试剂和硼酸酯。
本发明选用工业化的廉价的硼酸酯原料，采用简单的化学友好的工艺流程制备了2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸，收率最高可达94.2％，适合商业化推广应用。
实施例1
在惰性气体保护下向反应釜中加入300L四氢呋喃，搅拌下加入9.3kmol硼酸酯和8.7kmol 2，4-二取代基-5-碘代嘧啶；用液氮降温至-78℃后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加8.8kmol的2.5mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液，之后-78℃恒温1～3小时；向体系中缓慢加入水，再加硫酸调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干后得到白色固体8.2kmol，收率94.25％，熔点112～114℃，核磁检测结果(DMSO-D6/D2O，500MHz)：8.431(s，1H)，3.935(s，6H)。
实施例2
在惰性气体保护下向反应釜中加入300L四氢呋喃，搅拌下滴加8.8kmol、2.5mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液；用液氮降温至-78℃后依次加8.7kmol 2，4-二取代基-5-碘代嘧啶和9.3kmol硼酸酯，之后-78℃恒温1～3小时；向体系中缓慢加入水，再加硫酸调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干后得到白色固体7.6kmol，收率87.7％，熔点112～114℃，核磁检测结果(DMSO-D6/D2O，500MHz)：8.431(s，1H)，3.935(s，6H)。
实施例3
在惰性气体保护下向反应釜中加入300L四氢呋喃，搅拌下滴加8.7kmol 2，4-二取代基-5-碘代嘧啶；用液氮降温至-78℃后依次加8.8kmol、2.5mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液和9.3kmol硼酸酯，之后-78℃恒温1～3小时；向体系中缓慢加入水，再加硫酸调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干后得到白色固体7.8kmol，收率89.7％，熔点112～114℃，核磁检测结果(DMSO-D6/D2O，500MHz)：8.431(s，1H)，3.935(s，6H)。
实施例4
在惰性气体保护下向反应釜中加入200L四氢呋喃，搅拌下加入8kmol硼酸三甲酯和8kmol 2，4-二取代基-5-溴代嘧啶；用液氮降温至-78℃后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加8kmol的2.5mol/L叔丁基锂的甲基叔丁基醚溶液，之后-78℃恒温1～3小时；向体系中缓慢加入氢溴酸，调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干后得到白色固体7.24kmol，收率90.5％，熔点112～114℃，核磁检测结果(DMSO-D6/D2O，500MHz)：8.431(s，1H)，3.935(s，6H)。
实施例5
在惰性气体保护下向反应釜中加入400L四氢呋喃，搅拌下加入13kmol硼酸异丙酯和10kmol 2，4-二取代基-5-碘代嘧啶；用液氮降温至-78℃后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加13kmol的2.5mol/L甲基锂的2-甲基四氢呋喃溶液，之后-78℃恒温1～3小时；向体系中缓慢加入盐酸，调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干后得到白色固体9.36kmol，收率93.6％，熔点112～114℃，核磁检测结果(DMSO-D6/D2O，500MHz)：8.431(s，1H)，3.935(s，6H)。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在惰性气体保护下向反应釜中加入溶剂，搅拌下加入硼酸酯和2，4-二取代基-5-卤代嘧啶；
第二步：用液氮降温至-78℃后，以10～20L/h的速度向反应釜中滴加2.5mol/L锂试剂的有机溶液，之后恒温1～3小时；
第三步：向体系中缓慢加入终止试剂，调节pH为2～3，体系降至室温后压滤、离心、水洗、烘干；所述终止试剂为水；
其反应式如下：
反应式中：R1、R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；X为溴或碘；
反应体系中，每200～400L溶剂中添加有如下物质的量的组分：2，4-二取代基-5-卤代嘧啶5～10kmol，硼酸酯8～13kmol，锂试剂8～13kmol；
所述锂试剂包括：正丁基锂、甲基锂或叔丁基锂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，其特征在于，所述溶剂包括：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或者多种。
3.根据权利要求1或2所述的2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，其特征在于，所述反应物的添加步骤还可以为：先依次加溶剂和锂试剂，液氮降温后再依次加2，4-二取代基-5-卤代嘧啶和硼酸酯。
4.根据权利要求1或2所述的2，4-二取代基嘧啶-5-硼酸的生产工艺，其特征在于，所述反应物的添加步骤还可以为：先依次加溶剂和2，4-二取代基-5-卤代嘧啶，液氮降温后再依次加锂试剂和硼酸酯。
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