JP5900815B2 - 関節炎改善組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、「医薬品」、「特定保健用食品」、「いわゆる健康食品」および食品、飲料及び菓子などへの利用が期待される関節炎改善組成物に関する。
関節は、運動によって常に機械的刺激を受けているので、容易に炎症を起こしやすい。炎症の原因は、関節変形、細菌・ウイルス感染、外傷、アレルギーなどの免疫疾患、または腎炎などによる代謝異常など、様々であるが、その自覚症状として関節痛を引き起こすことが多い。高齢化が進むにつれて、膝や肘の痛みのような関節炎に悩まされる人口が増加しつつあり、このような関節炎を和らげる医薬品や健康食品が市販されている。これには、例えば、コンドロイチン、グルコサミンなどのムコ多糖および／またはアミノ糖を単独で配合した食品や、特表平９−５０３１９７号公報（特許文献１）に記載のようにグルコサミンとコンドロイチンとを組み合わせた食品などが挙げられる。
また、 特開２０００−５３５６９号公報（特許文献２）には、関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−カルニチン類とグルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸など）とグルコサミンと賦形剤とを含有する組成物が開示されている。
また、 特開２０００−５３５６９号公報（特許文献２）には、関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−カルニチン類とグルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸など）とグルコサミンと賦形剤とを含有する組成物が開示されている。
一方、ヒアルロン酸は、ムコ多糖類であり、変形性膝関節症などの治療薬（注射薬）として認可されている。特開２００４−１６６６１６号公報（特許文献３）には、黒酢と、グルコサミンと、コンドロイチン硫酸と、ヒアルロン酸とを含んでなる健康食品などが、関節痛などの症状を緩和する健康食品として開示されている。
一般的に、これらグルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸の効果はある程度認められているが、遅効性であり、食品を摂取し始めて１ヶ月程度ではその効果を体感できない。そのため、これらの効果を体感することなく上記食品の摂取を止めてしまう人も多く、従来の関節痛などに対して用いられてきた食品の遅効性を改善する必要があった。すなわち、短期間で関節痛を和らげる効果を体感でき、その効果を長期間保つことができる、医薬品、健康食品などが求められている。
特表平９−５０３１９７号公報
特開２０００−５３５６９号公報
特開２００４−１６６６１６号公報
一般的に、これらグルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸の効果はある程度認められているが、遅効性であり、食品を摂取し始めて１ヶ月程度ではその効果を体感できない。そのため、これらの効果を体感することなく上記食品の摂取を止めてしまう人も多く、従来の関節痛などに対して用いられてきた食品の遅効性を改善する必要があった。すなわち、短期間で関節痛を和らげる効果を体感でき、その効果を長期間保つことができる、医薬品、健康食品などが求められている。
そこで本発明は、短期間で関節痛を和らげることができ、さらに長期間効果を保つことができる、即効性と持続性を兼ね備えた関節炎改善組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせた関節炎改善組成物を摂取することによって、短期間で関節痛を和らげることができ、さらに長期間効果を保つことができることを見出した。すなわち、本願の関節炎改善組成物が、従来には無かった、即効性と持続性を兼ね備えた関節炎改善効果があることを見出し、本発明を完成させた。
従って、本願は下記の発明を包含する。
（１）関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有し、
前記カロテノイド類が、フコキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、β−カロテン、α−カロテン、β−クリプトキサンチンの群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせであることを特徴とする関節炎改善組成物。
従って、本願は下記の発明を包含する。
（１）関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有し、
前記カロテノイド類が、フコキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、β−カロテン、α−カロテン、β−クリプトキサンチンの群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせであることを特徴とする関節炎改善組成物。
（２）関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類とフコキサンチン、または、グルコサミン類とフコキサンチンおよびエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有することを特徴とする関節炎改善組成物。
（３） 前記関節炎改善組成物が、膝滑液嚢組織におけるインターロイキン-1β
(IL-1β)レベルを抑制し、シクロオキシゲナーゼ-２（COX-２）の発現を抑制することで、抗炎症作用を有することを特徴とする、（２）に記載の関節炎改善組成物。
(IL-1β)レベルを抑制し、シクロオキシゲナーゼ-２（COX-２）の発現を抑制することで、抗炎症作用を有することを特徴とする、（２）に記載の関節炎改善組成物。
（４） カプセル内容物を、ソフトな皮膜で被覆してなるソフトカプセルにおいて、
前記ソフトカプセル皮膜部は、ゼラチン、可塑剤、水を配合した皮膜からなり、
前記ソフトカプセル内容物が、食物繊維と、界面活性剤と、関節炎改善の有効成分とを含有しており、
前記関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、フコキサンチンおよびエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有する（３）記載の関節炎改善組成物であることを、
特徴とするソフトカプセル。
前記ソフトカプセル皮膜部は、ゼラチン、可塑剤、水を配合した皮膜からなり、
前記ソフトカプセル内容物が、食物繊維と、界面活性剤と、関節炎改善の有効成分とを含有しており、
前記関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、フコキサンチンおよびエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有する（３）記載の関節炎改善組成物であることを、
特徴とするソフトカプセル。
（５）前記関節炎改善組成物が、食物繊維と、関節炎改善の有効成分とを含有しており、
前記関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類とフコキサンチンを含有する（３）記載の、関節炎改善組成物であることを特徴とする、粉末、顆粒、あるいは錠剤。
前記関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類とフコキサンチンを含有する（３）記載の、関節炎改善組成物であることを特徴とする、粉末、顆粒、あるいは錠剤。
（６） 関節炎改善のために用いられる旨の表示を付した飲食品であることを特徴とする（１）、（２）、（３）、（４）または（５）記載の関節炎改善組成物。
本発明の関節炎改善組成物を摂取することによって、短期間で関節痛を和らげることができ、さらに長期間効果を保つことができる。すなわち、本発明は、従来には無かった、即効性と持続性を兼ね備えた関節炎改善効果を有する。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、関節炎改善組成物を調整するにあたり、関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせて使用することによって、短期間で関節痛を和らげることができ、さらに長期間効果を保つことができることを見出し、本発明を完成させた。本発明の関節炎改善組成物は、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有する。以下に、本発明の作用原理及び本発明の、グルコサミン類と、カロテノイド類と、エイコサペンタエン酸（EPA）の、それぞれについて説明する。
＜本発明の作用原理＞
本発明の作用原理に関与するインターロイキン-1β (IL-1β) は、主に単球やマクロファージから分泌される炎症誘発性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）であり、B 細胞、NK 細胞、樹状細胞、アストロサイト、ミクログリアといった様々な細胞からも分泌されることが報告されている。また、IL-1βは B細胞、T細胞、NK細胞において、IL-2、IL-3、IL-6 やインターフェロンの産生を誘導することによって炎症反応を媒介しており、IL-1βに曝されると、内皮細胞や平滑筋細胞はプロスタグランジンや他のアラキドン酸誘導体を合成する。さらに、IL-1βは関節炎患者の滑液で見られ、これは破骨細胞の活性化や好酸球や好塩基球の脱顆粒の原因となる。
本発明の作用原理に関与するインターロイキン-1β (IL-1β) は、主に単球やマクロファージから分泌される炎症誘発性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）であり、B 細胞、NK 細胞、樹状細胞、アストロサイト、ミクログリアといった様々な細胞からも分泌されることが報告されている。また、IL-1βは B細胞、T細胞、NK細胞において、IL-2、IL-3、IL-6 やインターフェロンの産生を誘導することによって炎症反応を媒介しており、IL-1βに曝されると、内皮細胞や平滑筋細胞はプロスタグランジンや他のアラキドン酸誘導体を合成する。さらに、IL-1βは関節炎患者の滑液で見られ、これは破骨細胞の活性化や好酸球や好塩基球の脱顆粒の原因となる。
一方、シクロオキシゲナーゼ（Cyclooxygenase：COX）は、生体内の必須脂肪酸であるアラキドン酸からプロスタグランジン（PG）やトロンボキサン（TX）が生成される過程の中間体であるプロスタグランジンG２の生成に関与する酵素である。近年、COXには、シクロオキシゲナーゼ-１（Cyclooxygenase-1：COX-１）とシクロオキシゲナーゼ-２（Cyclooxygenase-2：COX-２）の2種類あることが遺伝子・蛋白レベルで明らかにされている。
そのうち本発明の作用原理に関与するシクロオキシゲナーゼ-２（Cyclooxygenase-2：COX-２）は、プロスタグランジン（PG）、プロテアーゼなどを生成している酵素であり、「炎症性COX」ともいわれ、炎症性刺激(マクロファージ、サイトカイン、エンドトキシンなど)により生成される。すなわち、炎症性刺激で、COX-２が誘導され、炎症反応を起こす。
そのうち本発明の作用原理に関与するシクロオキシゲナーゼ-２（Cyclooxygenase-2：COX-２）は、プロスタグランジン（PG）、プロテアーゼなどを生成している酵素であり、「炎症性COX」ともいわれ、炎症性刺激(マクロファージ、サイトカイン、エンドトキシンなど)により生成される。すなわち、炎症性刺激で、COX-２が誘導され、炎症反応を起こす。
本発明の作用原理に関与する滑液嚢（別名：滑液包）組織は、筋や腱が互いに、または骨・軟骨・靭帯などに接する間にある扁平な小嚢であって滑膜からなる組織である。腔内に少量の滑液があり、摩擦を軽減する。筋の付着部とくに関節の近くに多く、また近くの関節腔と交通することもすくなくない。滑液嚢には筋下滑液嚢、腱下滑液嚢、筋膜と筋や腱との間にある筋膜下滑液嚢などのほか、骨や軟骨が皮膚に接する部分にあって筋とは関係のない皮下滑液嚢がある。
本発明の作用原理は必ずしも明らかではないが、関節炎改善組成物を調整するにあたり、関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせて経口摂取することによって、グルコサミン類を単独で摂取する時などと比較して、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1β (IL-1β)レベルを膝滑液嚢組織において早期に抑制し、プロスタグランジン（PG）やプロテアーゼなどを生成している酵素であるシクロオキシゲナーゼ-２（COX-２）の発現を、膝滑液嚢組織において早期に抑制することで、即効性をもって抗炎症作用効果を発揮すると考えられる。
本発明におけるグルコサミン類としては、グルコサミンもしくはその誘導体またはそれらの塩であり、例えば、グルコサミン、グルコサミン誘導体（Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミンなど）、グルコサミン塩類（塩酸塩、硫酸塩などの生理学的に許容できる塩、例えば、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩など）の群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせである。その中でも、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミンが好適に用いられる。本発明における、グルコサミン類の配合量は、関節炎改善組成物全体に対し重量百分率で１０〜９０％で好適に用いられる。さらに好ましくは２０〜８０％、とりわけ好ましくは３０〜７０％である。
本発明におけるグルコサミンは、ヘキソサミンの一種で、代表的なアミノ糖である。天然においては、主にＤ体、２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースで、動植物や微生物の多糖、特にムコ多糖、糖蛋白質及び糖脂質の構成成分である。本発明においては、天然のグルコサミンのみならず合成品を利用することができ、市販されているグルコサミンを利用することができる。
本発明におけるグルコサミンの誘導体としては、グルコサミンが生体内のプロテオグリカンの構成成分であることから、生体内に適用された後にグルコサミンに変化しうる化合物が好ましい。なお、本発明の効果を奏する化合物である限り、特にそれらに限るものではない。本発明のグルコサミンの誘導体としては、例えば、Ｎ−アセチルグルコサミンやＮ−メチル−Ｌ−グルコサミンのような誘導体が例示できる。その中でも、体内においてグルコサミンに変化しうる化合物であるＮ−アセチルグルコサミンが好ましい。
本発明におけるグルコサミン、またはその誘導体の塩としては、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩が使用できる。薬理学的又は生理学的に許容できる塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）などが例示できる。好ましくは、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩である。
カロテノイド類は、天然物由来の黄色から赤色又は紫色のポリエン色素であり、抗酸化機能を有している。本発明に使用できるカロテノイド類は、フコキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、β−カロテン、α−カロテン、β−クリプトキサンチンの群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせで、その配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、関節炎改善組成物全体に対し重量百分率で１〜３０％で好適に用いられる。さらに好ましくは３〜２０％、とりわけ好ましくは５〜２０％である。また、本発明に使用できるカロテノイド類における、カロテノイド類の組成比は、メーカーや製品によって異なるが、カロテノイド類として換算した配合量は、関節炎改善組成物全体に対し重量百分率で０．０１〜２０％で好適に用いられる。さらに好ましくは０．０５〜１０％、とりわけ好ましくは０．０６〜５％である。その中でも、フコキサンチンが好適に用いられる。フコキサンチンは、昆布・ひじき・ワカメなどの褐藻類に微量に含まれる赤褐色の色素成分であり、本発明では市場で販売されているフコキサンチンでれば、いずれも使用することができる。
本発明に使用できるエイコサペンタエン酸（EPA）は、体内で合成されない必須脂肪酸の一つであり、オメガ3脂肪酸に分類される不飽和脂肪酸の一種で、魚油（とくにイワシやサバなどの青魚の油）に多く含まれている。本発明では市場で販売されているエイコサペンタエン酸（EPA）やエイコサペンタエン酸（EPA）を含有する精製魚油であれば、いずれも使用することができる。その配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、例えば、EPA組成比として28％を含有する精製魚油の場合、関節炎改善組成物全体に対し重量百分率で１〜６０％で好適に用いられる。さらに好ましくは１０〜５５％、とりわけ好ましくは２０〜５０％である。また、本発明に使用できる精製魚油における、EPAの組成比は、メーカーや製品によって異なるが、EPAとして換算した配合量は、関節炎改善組成物全体に対し重量百分率で０．３〜２５％で好適に用いられる。さらに好ましくは５〜２０％、とりわけ好ましくは１０〜１５％である。
本発明で得られる関節炎改善組成物は、粉末状でも顆粒状でも、或いはそれを打錠して錠剤状、或いはそれをソフトカプセル、ハードカプセルに充填された状態など、どのような態様においても使用することができる。本発明では、関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせて使用できるが、これら関節炎改善の有効成分のほか、粉末、顆粒、錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセルなど剤型を考慮して界面活性剤、油脂、食物繊維、製剤添加剤などを適宜使用することができる。
例えば、関節炎改善の有効成分としてグルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせ、その他に界面活性剤（グリセリン脂肪酸エステルなど）、油脂、食物繊維などを適宜使用した関節炎改善組成物を、ソフトカプセル内容物として使用することができる。また、そのソフトカプセル皮膜としては、ゼラチン、可塑剤（グリセリンなど）、水を配合した皮膜のほか、でんぷん、カラギーナン、可塑剤（グリセリンなど）、金属塩、水を配合した植物性皮膜も、本発明では使用することができる。
本発明に使用できる界面活性剤は、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルの群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせで、その配合量は、関節炎改善組成物全体に対し重量百分率で１〜３０％で好適に用いられる。さらに好ましくは１〜２０％、とりわけ好ましくは２〜１５％である。その中でも、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステルが好適に用いられる。
本発明に使用できる油脂は、植物性油脂、動物性油脂、加工油脂など、食用油脂であればいずれも使用することができる。本明細書においては、植物性油脂のうち、オリーブ油のように常温で液体のものを「植物油」とし、やし油などのように常温で固体のものを「植物脂」という。また、本明細書においては、動物性油脂のうち、魚油のように常温で液体のものを「動物油」とし、牛脂やラードなどのように常温で固体のものを「動物脂」という。また、加工油脂としては、植物油や動物油に水素添加して固体にする水素添加加工油脂、または、MCT(中鎖脂肪酸トリグリセライド)などがあげられる。
本発明の油脂として、植物油、動物油などの液体状油（常温で液体）と、植物脂、動物脂、水素添加加工油脂などの固体状脂（常温で固体）を組み合わせて用いることで、関節炎改善組成物の粘度、物性を、その用途に合わせて自由自在に調整することが可能である。ソフトカプセル内容物として関節炎改善組成物を用いる場合、関節炎改善組成物の粘度を５０００〜１０００００Ｐａ・ｓに調整することが望ましいが、２０〜５０％の液体状油（常温で液体）と２〜２０％の水素添加加工油脂などの固体状脂（常温で固体）との組み合わせを、ソフトカプセル内容物として関節炎改善組成物を用いる場合の一例としてあげることができる。
本発明の油脂としての配合量は、関節炎改善組成物に対し、重量百分率で１〜８０％で好適に用いられる。さらに好ましくは１０〜７０％、とりわけ好ましくは３０〜６０％である。
本発明の油脂としての配合量は、関節炎改善組成物に対し、重量百分率で１〜８０％で好適に用いられる。さらに好ましくは１０〜７０％、とりわけ好ましくは３０〜６０％である。
また、本発明に使用できる液体状油（常温で液体）としては、コーン油、大豆油、サラダ油、ごま油、菜種油、こめ油、糠油、椿油、サフラワー油、パーム油、綿実油、ひまわり油、オリーブオイル、ピーナッツオイル、アーモンドオイル、アボガドオイル、ヘーゼルナッツオイル、ウオルナッツオイル、グレープシードオイル、マスタードオイル、レタス油、シソ油、あまに油、ひまし油、桐油などの植物油、または、鯨油、鮫油、肝油などの魚油の群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせを例として挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明に使用できる液体状油（常温で液体）の配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、関節炎改善組成物に対し、重量百分率で１〜８０％で好適に用いられる。さらに好ましくは１０〜７０％、とりわけ好ましくは４０〜６０％である。
また、本発明に使用できる固体状脂（常温で固体）は、植物由来水素添加加工油脂、動物由来水素添加加工油脂などの水素添加加工油脂や、カカオバター、パーム油などの植物脂や、ラード（豚脂）、ヘット（牛脂）、鶏脂、兎脂、羊脂、馬脂、乳脂など動物脂、からなる群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせを例として挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明に使用できる固体状脂（常温で固体）の配合量は、期待する効果や関節炎改善組成物の剤型、用途に応じた物性などを考慮して適宜決定すれば良いが、関節炎改善組成物に対し、重量百分率で１〜２０％で好適に用いられる。さらに好ましくは１〜１５％、とりわけ好ましくは２〜１０％である。本発明における植物由来水素添加加工油脂としては、硬化油、マーガリン、ショートニングオイルなどあげられ、食用油脂に水素添加または部分的に水素添加したものいずれも使用することができるが、そのなかでも硬化油が好適に用いられる。また本発明における動物由来水素添加加工油脂としては、ラードなどがあげられ、食用油脂に水素添加または部分的に水素添加したものいずれも使用することができる。
本発明では、関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせて使用できるが、これら関節炎改善の有効成分のほか、粉末、顆粒、錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセルなど剤型を考慮して、食物繊維を適宜使用することができる。食物繊維を配合することで、関節炎改善の有効成分を効率よく持続的に血中に移行させることができる。
本発明に使用できる食物繊維は、水溶性食物繊維、または不溶性食物繊維、または水溶性食物繊維及び不溶性食物繊維の組み合わせである。食物繊維の配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、関節炎改善組成物に対し、重量百分率で１〜２５％で好適に用いられる。さらに好ましくは１〜２０％、とりわけ好ましくは２〜１０％である。
本発明に使用できる食物繊維は、水溶性食物繊維、または不溶性食物繊維、または水溶性食物繊維及び不溶性食物繊維の組み合わせである。食物繊維の配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、関節炎改善組成物に対し、重量百分率で１〜２５％で好適に用いられる。さらに好ましくは１〜２０％、とりわけ好ましくは２〜１０％である。
本発明に使用できる水溶性食物繊維は、難消化性デキストリン、ポリデキストロース、アルギン酸、低分子化アルギン酸ナトリウム、ガラクトマンナン、グルコマンナン、水溶性ペクチン、フコイダン、グアガム、グアガム分解物、水溶性リグニン、コンドロイチンの群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせである。その中でも、難消化性デキストリン、ポリデキストロースが好適に用いられる。また、本発明に使用できる不溶性食物繊維は、セルロース、ふすま、ヘミセルロース、不溶性ペクチン、不溶性リグニン、グルカン、イヌリン、カラギーナン、アガロース、キチン、キトサンの群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせである。
本発明では、粉末、顆粒、錠剤、ソフトカプセル、ハードカプセルなど剤型を考慮して、製剤添加剤を必要に応じて使用することができる。粉末、顆粒、錠剤で使用する製剤添加剤としては、滑沢剤、糖類、結合剤、賦形剤、流動化剤、崩壊剤等があげられる。滑沢剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ステアリン酸や、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等があげられる。糖類としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖等があげられる。単糖類としては、例えばグルコース、キシロース、ガラクトース、フラクトース等があげられる。二糖類としては、例えばトレハロース、蔗糖、乳糖、パラチノース等があげられる。糖アルコールとしては、例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等があげられる。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、イヌロオリゴ糖（チコリオリゴ糖）、パラチノースオリゴ糖等があげられる。結合剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ゼラチン、プルラン等があげられる。賦形剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等があげられる。流動化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等があげられる。崩壊剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等があげられる。
本発明において、関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）を組み合わせて使用できるが、更に他の親水性機能性成分、親油性機能性成分の群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせを含有していても、本発明の作用効果を阻害するものではない。
本発明に使用できる親水性機能性成分としては、ビタミンＢ群（ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ナイアシン、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、パントテン酸、葉酸、ビオチン）とビタミンＣからなる水溶性ビタミンや、ルチン、タウリン、米酢、米黒酢、玄米酢、玄米黒酢、大麦黒酢、ハトムギ酢、小麦酢、りんご酢、ぶどう酢、柿酢、梅酢、トマト酢、もろみ酢、水溶性オリゴ糖、水溶性デキストリン、イソフラボン、フラボノール、フラバノン、アントシアニン、フラバノール、フラボン、カテキン、タンニン、フラボノイド、クロロゲン酸、フェニルカルボン酸、エラグ酸、リグナン、クルクミン、クマリン、αリポ酸、キシリトール、大豆ペプチド、大豆イソフラボン、クエン酸、グリシン、アラニン、セリン、システイン、シスチン、メチオニン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、コラーゲンペプチドなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、ありとあらゆる親水性機能性成分を使用することができる。
本発明における関節炎改善組成物のグルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）以外の親水性機能性成分の配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、関節炎改善組成物全体に対し、重量百分率で１〜５０％で好適に用いられる。さらに好ましくは５〜４０％、とりわけ好ましくは１０〜３０％である。
本発明に使用できる親油性機能性成分としては、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）、コエンザイムＱ１０、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、リコピン、植物ステロール、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、オレイン酸、スクワレンなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、ありとあらゆる親油性機能性成分を使用することができる。
本発明における関節炎改善組成物のグルコサミン類と、カロテノイド類および／またはエイコサペンタエン酸（EPA）以外の親油性機能性成分の配合量は、期待する効果など考慮して適宜決定すれば良いが、ミネラル吸収促進組成物全体に対し、重量百分率で１〜５０％で好適に用いられる。さらに好ましくは５〜４０％、とりわけ好ましくは１０〜３０％である。
以下の実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例に先立ち、各実施例に用いた試験方法について説明する。
＜実験試料の調整＞
本実施例では、カオリン及びカラギーナンで誘発したラットの膝関節炎モデルを用いてグルコサミン塩酸塩（GlucosamineHCl:GAH）、フコキサンチン(Fucoxanthin：FUCO) および／または精製魚油（EPA28%）に含まれるエイコサペンタエン酸（Eicosapentaenoic acid:EPA）の単独使用及び併用による6種類（本発明品2種類、比較例4種類）の組成物による関節炎改善効果について検討した。具体的には表１に示す成分組成にて、本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例３、比較例４の試料組成物を調製した。
本発明品１は、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の有効成分3種複合組成物であり、本発明品２は、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の有効成分２種複合組成物である。
一方、比較例１は、グルコサミン塩酸塩とEPA配合の有効成分２種複合組成物である。比較例２は、グルコサミン塩酸塩配合の有効成分１種組成物であり、比較例３は、フコキサンチン配合の有効成分１種組成物であり、比較例４は、EPA配合の有効成分１種組成物である。
本実施例では、カオリン及びカラギーナンで誘発したラットの膝関節炎モデルを用いてグルコサミン塩酸塩（GlucosamineHCl:GAH）、フコキサンチン(Fucoxanthin：FUCO) および／または精製魚油（EPA28%）に含まれるエイコサペンタエン酸（Eicosapentaenoic acid:EPA）の単独使用及び併用による6種類（本発明品2種類、比較例4種類）の組成物による関節炎改善効果について検討した。具体的には表１に示す成分組成にて、本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例３、比較例４の試料組成物を調製した。
本発明品１は、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の有効成分3種複合組成物であり、本発明品２は、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の有効成分２種複合組成物である。
一方、比較例１は、グルコサミン塩酸塩とEPA配合の有効成分２種複合組成物である。比較例２は、グルコサミン塩酸塩配合の有効成分１種組成物であり、比較例３は、フコキサンチン配合の有効成分１種組成物であり、比較例４は、EPA配合の有効成分１種組成物である。
なお、本実施例で使用したフコキサンチンは、フコキサンチン１％Powder（北京金可グループ社製）であるため、例えば本発明品１のフコキサンチン１％Powderの配合量は６．４５％であるが、フコキサンチンとして換算した配合量は０．０６４５％となる。また、本実施例で使用した精製魚油EPA−28（日本水産（株）社製）は、EPAの組成比が28％であるため、例えば本発明品１の精製魚油EPA−28（EPA28％）の配合量は４８．３９％であるが、EPAとして換算した配合量は１３．５５％（４８．３９％×０．２８＝１３．５５％）となる。
本発明品１
表１の本発明品１に係る組成で、1次攪拌処理として、EPA28％にグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、フコキサンチン１％、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、本発明品１のグルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の有効成分3種複合組成物を得た。その3種複合組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
表１の本発明品１に係る組成で、1次攪拌処理として、EPA28％にグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、フコキサンチン１％、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、本発明品１のグルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の有効成分3種複合組成物を得た。その3種複合組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
本発明品2
表１の本発明品2に係る組成で、1次攪拌処理として、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、フコキサンチン１％、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、本発明品2のグルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の有効成分2種複合組成物を得た。その2種複合組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
表１の本発明品2に係る組成で、1次攪拌処理として、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、フコキサンチン１％、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、本発明品2のグルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の有効成分2種複合組成物を得た。その2種複合組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
比較例１
表１の比較例１に係る組成で、1次攪拌処理として、EPA28％にグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例１のグルコサミン塩酸塩とEPA配合の有効成分２種複合組成物を得た。その2種複合組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
表１の比較例１に係る組成で、1次攪拌処理として、EPA28％にグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例１のグルコサミン塩酸塩とEPA配合の有効成分２種複合組成物を得た。その2種複合組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
比較例２
表１の比較例２に係る組成で、1次攪拌処理として、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例２のグルコサミン塩酸塩配合の有効成分１種組成物を得た。その有効成分１種組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
表１の比較例２に係る組成で、1次攪拌処理として、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にグルコサミン塩酸塩、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例２のグルコサミン塩酸塩配合の有効成分１種組成物を得た。その有効成分１種組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
比較例３
表１の比較例３に係る組成で、1次攪拌処理として、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にフコキサンチン１％、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例３のフコキサンチン配合の有効成分１種組成物を得た。その有効成分１種組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
表１の比較例３に係る組成で、1次攪拌処理として、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物にフコキサンチン１％、食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例３のフコキサンチン配合の有効成分１種組成物を得た。その有効成分１種組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
比較例４
表１の比較例４に係る組成で、1次攪拌処理として、EPA28％、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物に食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例４のEPA配合の有効成分１種組成物を得た。その有効成分１種組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
表１の比較例４に係る組成で、1次攪拌処理として、EPA28％、MCTにグリセリン脂肪酸エステルを加え、温度６５±５℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化した。そして、均一化した中間組成物を、温度４０±１０℃まで冷却し、２次攪拌処理として、均一化した中間組成物に食物繊維（難消化性デキストリン）を加えて、温度４０±１０℃でホモジェッター（高速攪拌機）を用いて徐々に回転数を上げ、４０００ｒｐｍで２０分間攪拌して均一化することで、比較例４のEPA配合の有効成分１種組成物を得た。その有効成分１種組成物を強制経口投与で用いた。
なお、グリセリン脂肪酸エステルは、理研ビタミン社製のHLB ７．４（商品名 ポエムＤＯ−１００Ｖ）と花王社製のHLB ３．８（商品名 エキセルS-95）の2種類を用いた。
＜動物群及び試料の投与方法＞
本実施例で用いた動物群は、特定病原体の感染していない特定病原体除去（specific pathogen-free:SPF）の雄Sprague-Dawley系ラット、５週齢、体重が１６８〜２２６ｇであり、大連医科大学試験動物センターより提供を受けた。ラットは動物実験室の実験条件で７日間検疫、馴化すると同時に健康状況を観察した。ラット数は各ゲージに５匹ずつで、ゲージの中に柔らかい滅菌済みの木屑を敷いた。動物実験室の温度は２３〜２５℃、相対湿度は５０〜６０％に維持した。換気回数は約１２回/時間、照明は明を１２時間/日、暗を１２時間/日とした。動物飼料は棒状の乾燥した実験動物用基礎飼料を自由摂取とし、飲料水は、沸騰させて冷ました後の水道水を与え自由摂取とした。
本実施例で用いた動物群は、特定病原体の感染していない特定病原体除去（specific pathogen-free:SPF）の雄Sprague-Dawley系ラット、５週齢、体重が１６８〜２２６ｇであり、大連医科大学試験動物センターより提供を受けた。ラットは動物実験室の実験条件で７日間検疫、馴化すると同時に健康状況を観察した。ラット数は各ゲージに５匹ずつで、ゲージの中に柔らかい滅菌済みの木屑を敷いた。動物実験室の温度は２３〜２５℃、相対湿度は５０〜６０％に維持した。換気回数は約１２回/時間、照明は明を１２時間/日、暗を１２時間/日とした。動物飼料は棒状の乾燥した実験動物用基礎飼料を自由摂取とし、飲料水は、沸騰させて冷ました後の水道水を与え自由摂取とした。
ラットを体重によってランダムに群分けして、それぞれ、本発明品群１、本発明品群２、比較例群１、比較例群２、比較例群３、比較例群４、コントロール群、モデルコントロール群とし、1群当り10匹ずつ８群に群分けした。コントロール群とモデルコントロール群では蒸留水、その他の6群は、被験組成物である本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例３、比較例４をそれぞれ経口投与した。
被験組成物である本発明品１、本発明品２の使用分量はそれぞれ、本発明品１が、3.1 g/ kg体重(グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重、 フコキサンチン１％ 200 mg/ kg体重、 EPA28% 1500 mg/ kg体重)であり、本発明品２が、3.1 g/ kg体重 (グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重、フコキサンチン１％ 200 mg/ kg体重)である。一方、被験組成物である比較例１、比較例２、比較例３、比較例４の使用分量はそれぞれ、比較例１が、2.9 g/ kg体重 (グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重、EPA28%1500mg/ kg体重)であり、比較例２が、2.9 g/ kg体重(グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重)であり、 比較例３が、2.1 g/ kg体重 (フコキサンチン１％ 200 mg/ kg体重) であり、比較例４が 、2.9 g/ kg体重で (EPA28%1500mg/ kg体重)である。
被験組成物である本発明品１、本発明品２の使用分量はそれぞれ、本発明品１が、3.1 g/ kg体重(グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重、 フコキサンチン１％ 200 mg/ kg体重、 EPA28% 1500 mg/ kg体重)であり、本発明品２が、3.1 g/ kg体重 (グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重、フコキサンチン１％ 200 mg/ kg体重)である。一方、被験組成物である比較例１、比較例２、比較例３、比較例４の使用分量はそれぞれ、比較例１が、2.9 g/ kg体重 (グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重、EPA28%1500mg/ kg体重)であり、比較例２が、2.9 g/ kg体重(グルコサミン塩酸塩1000mg/ kg体重)であり、 比較例３が、2.1 g/ kg体重 (フコキサンチン１％ 200 mg/ kg体重) であり、比較例４が 、2.9 g/ kg体重で (EPA28%1500mg/ kg体重)である。
＜関節炎発症方法＞
０日目に、コントロール群とモデルコントロール群では蒸留水、その他の6群は、被験組成物である本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例3、比較例4をそれぞれラットに経口投与した。その投与１時間後に、コントロール群を除く、モデルコントロール群と被験組成物群（本発明品群１、本発明品群２、比較例群１、比較例群２、比較例群3、比較例群4）のラットに、カオリン（シグマ社製）とカラギーナン（シグマ社製）を用いて関節炎を発症させた。
関節炎発症の具体的方法として、ラットをペントバルビタールナトリウム（30mg/kg体重）で腹腔内注射による麻酔した後，右後肢の足部分を常規消毒し、そして、26G注射器で膝蓋骨靭帯を通して、膝関節腔の中に滅菌生理食塩水で調製した4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射した。次の日から続いて1日1回、連続6日被験組成物を経口投与した。
０日目に、コントロール群とモデルコントロール群では蒸留水、その他の6群は、被験組成物である本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例3、比較例4をそれぞれラットに経口投与した。その投与１時間後に、コントロール群を除く、モデルコントロール群と被験組成物群（本発明品群１、本発明品群２、比較例群１、比較例群２、比較例群3、比較例群4）のラットに、カオリン（シグマ社製）とカラギーナン（シグマ社製）を用いて関節炎を発症させた。
関節炎発症の具体的方法として、ラットをペントバルビタールナトリウム（30mg/kg体重）で腹腔内注射による麻酔した後，右後肢の足部分を常規消毒し、そして、26G注射器で膝蓋骨靭帯を通して、膝関節腔の中に滅菌生理食塩水で調製した4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射した。次の日から続いて1日1回、連続6日被験組成物を経口投与した。
＜膝関節炎症度評価方法＞
＜膝関節炎症度＞
関節炎を発症させた1、3、5、7日目に、デジタルキャリパーで各群のラット（10匹）の左右膝関節を水平方向に直径（cm）を測定した。下記の計算式で膝関節の炎症度（%）を計算した。
膝関節炎症度（%）= [右膝関節直径（cm）- 左膝関節直径（cm）] / 右膝関節直径（cm）×100
＜膝関節の相対炎症度＞
モデルコントロール群の膝関節炎症度を１００％とした時の各群の膝関節炎症度の割合を、膝関節の相対炎症度として算出した。
＜膝関節炎症度＞
関節炎を発症させた1、3、5、7日目に、デジタルキャリパーで各群のラット（10匹）の左右膝関節を水平方向に直径（cm）を測定した。下記の計算式で膝関節の炎症度（%）を計算した。
膝関節炎症度（%）= [右膝関節直径（cm）- 左膝関節直径（cm）] / 右膝関節直径（cm）×100
＜膝関節の相対炎症度＞
モデルコントロール群の膝関節炎症度を１００％とした時の各群の膝関節炎症度の割合を、膝関節の相対炎症度として算出した。
＜実験評価結果＞
カオリンとカラギーナン懸濁液でラット右側の膝関節炎を誘発してから1、3、5と７日間後に、膝関節炎症度及び膝関節の相対炎症度を調査解析した結果を表２に示す。また、モデルコントロール群の膝関節炎症度を１００％とした時の各群の膝関節の相対炎症度の経時変化を図１に示す。
カオリンとカラギーナン懸濁液でラット右側の膝関節炎を誘発してから1、3、5と７日間後に、膝関節炎症度及び膝関節の相対炎症度を調査解析した結果を表２に示す。また、モデルコントロール群の膝関節炎症度を１００％とした時の各群の膝関節の相対炎症度の経時変化を図１に示す。
表２及び図１より、本発明品１及び本発明品２の膝関節炎症度抑制効果は、モデルコントロール群及び比較例１、比較例２、比較例３、比較例４と比較し、即効性と持続性が共に優れていた。
特に、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の本発明品１の相対炎症度は、モデルコントロール群と比較し、1日目から４３．８％に抑えられており、７日目では３２．５％にまで抗炎症作用が認められ、即効性と持続性が共に非常に優れていた（図１）。
また、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の本発明品２の相対炎症度は、モデルコントロール群と比較し、1日目から６８．６％に抑えられており、７日目では３７．３％にまで抗炎症作用が認められ、本発明品１の次に、即効性と持続性が共に優れていた。
特に、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の本発明品１の相対炎症度は、モデルコントロール群と比較し、1日目から４３．８％に抑えられており、７日目では３２．５％にまで抗炎症作用が認められ、即効性と持続性が共に非常に優れていた（図１）。
また、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の本発明品２の相対炎症度は、モデルコントロール群と比較し、1日目から６８．６％に抑えられており、７日目では３７．３％にまで抗炎症作用が認められ、本発明品１の次に、即効性と持続性が共に優れていた。
次に、短期間で関節痛を和らげることができ、さらに長期間効果を保つことができる、即効性と持続性を兼ね備えた本発明のメカニズムの検証を行った。
＜実験試料の調整＞
実施例１と同様に調整した表１の本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例3、比較例4を、実施例２では、それぞれ本発明品１´、本発明品２´、比較例１´、比較例２´、比較例3´、比較例4´として使用した。
＜実験試料の調整＞
実施例１と同様に調整した表１の本発明品１、本発明品２、比較例１、比較例２、比較例3、比較例4を、実施例２では、それぞれ本発明品１´、本発明品２´、比較例１´、比較例２´、比較例3´、比較例4´として使用した。
＜動物群及び試料の投与方法＞
本実施例２で用いた動物群は、特定病原体の感染していない特定病原体除去（specific pathogen-free:SPF）の雄Sprague-Dawley系ラット、６週齢、体重が２０８〜２４２ｇであること以外は、実施例１と同様とした。
本実施例２で用いた動物群は、特定病原体の感染していない特定病原体除去（specific pathogen-free:SPF）の雄Sprague-Dawley系ラット、６週齢、体重が２０８〜２４２ｇであること以外は、実施例１と同様とした。
＜関節炎発症方法＞
０日目に、コントロール群とモデルコントロール群では蒸留水、その他の6群は、被験組成物である本発明品１´、本発明品２´、比較例１´、比較例２´、比較例３´、比較例４´をそれぞれラットに経口投与した。その投与１時間後に、コントロール群を除く、モデルコントロール群と被験組成物群（本発明品群１´、本発明品群２´、比較例群１´、比較例群２´、比較例群３´、比較例群４´）のラットに、カオリン（シグマ社製）とカラギーナン（シグマ社製）を用いて関節炎を発症させた。
関節炎発症の具体的方法として、ラットをペントバルビタールナトリウム（30mg/kg体重）で腹腔内注射による麻酔した後，右後肢の足部分を常規消毒し、そして、26G注射器で膝蓋骨靭帯を通して、膝関節腔の中に滅菌生理食塩水で調製した4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射した。4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射してから8時間後に、再び被験組成物を強制経口投与した。
０日目に、コントロール群とモデルコントロール群では蒸留水、その他の6群は、被験組成物である本発明品１´、本発明品２´、比較例１´、比較例２´、比較例３´、比較例４´をそれぞれラットに経口投与した。その投与１時間後に、コントロール群を除く、モデルコントロール群と被験組成物群（本発明品群１´、本発明品群２´、比較例群１´、比較例群２´、比較例群３´、比較例群４´）のラットに、カオリン（シグマ社製）とカラギーナン（シグマ社製）を用いて関節炎を発症させた。
関節炎発症の具体的方法として、ラットをペントバルビタールナトリウム（30mg/kg体重）で腹腔内注射による麻酔した後，右後肢の足部分を常規消毒し、そして、26G注射器で膝蓋骨靭帯を通して、膝関節腔の中に滅菌生理食塩水で調製した4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射した。4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射してから8時間後に、再び被験組成物を強制経口投与した。
＜評価方法＞
＜膝滑液嚢組織抽出物の調製＞
膝滑液嚢組織抽出物の調製はPenidoら及びJeanらによって紹介された方法
１（Penido C, Conte FP, Chagas MSS, Rodrigues CAB, Pereira JFG.
Antiinflammatory
effects of natural tetranortriterpenoids isolated
from Carapa guianensis. Aublet on zymosan
induced arthritis in mice. Inflammres 2006;55:457-464）
２（Jean YH, Chen WF, Duh CY, Huang
SY, Hsu CH, Lin CS, Sung CS, Chen IM, Wen ZH.
Inducible nitric oxide synthase cyclooxygenase-2
participate in anti-inflammatory and analgesi effects
of the natural marine compound lemnalol from Formosa
soft coral Lemnalia cervicorni. Eur J pharm 2008; 578: 323-331.）
を参考にして、それを少し変更した。
＜膝滑液嚢組織抽出物の調製＞
膝滑液嚢組織抽出物の調製はPenidoら及びJeanらによって紹介された方法
１（Penido C, Conte FP, Chagas MSS, Rodrigues CAB, Pereira JFG.
Antiinflammatory
effects of natural tetranortriterpenoids isolated
from Carapa guianensis. Aublet on zymosan
induced arthritis in mice. Inflammres 2006;55:457-464）
２（Jean YH, Chen WF, Duh CY, Huang
SY, Hsu CH, Lin CS, Sung CS, Chen IM, Wen ZH.
Inducible nitric oxide synthase cyclooxygenase-2
participate in anti-inflammatory and analgesi effects
of the natural marine compound lemnalol from Formosa
soft coral Lemnalia cervicorni. Eur J pharm 2008; 578: 323-331.）
を参考にして、それを少し変更した。
4％カオリンと2%λ-カラギーナン懸濁液0.1mlを注射してから２４時間後（最初の被験組成物強制経口投与から２５時間後：約1日経過後）に、各群からそれぞれ5匹のラットを取ってエーテルで麻酔してから死なせた後、右後ろ足を切り取り、氷冷リン酸塩緩衝液（ice-cold phosphate-buffered saline, PBS）で洗浄した。そして、膝滑液嚢組織を取り出し、氷冷の抽出緩衝液（50mMTris,pH7.5,150mM NaCl,1%Triton X-100）と共に、ガラスホモジナイザーに入れてから、混合蛋白酵素阻害剤（protease inhibitor cocktail）を添加した。氷浴の中で手動研磨してから混合物を小型遠心分離器に移して遠心分離（20,000×g, 10min, 4℃）を行い、得られた上清を冷凍保存（-70℃）した。上澄み溶液の蛋白量測定は、Bio-Rad蛋白測定用試薬キットで測定した。
＜酵素免疫吸着測定法＞
膝滑液嚢組織抽出物中の、炎症誘発性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）であるインターロイキン-1β (IL-1β)レベルを測定した。その測定方法として、酵素免疫吸着測定（ELISA）試験を採用した。対応抗体ペアを、R&Dシステムズより購入し、使用説明書に従って操作した。
膝滑液嚢組織抽出物中の、炎症誘発性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）であるインターロイキン-1β (IL-1β)レベルを測定した。その測定方法として、酵素免疫吸着測定（ELISA）試験を採用した。対応抗体ペアを、R&Dシステムズより購入し、使用説明書に従って操作した。
＜シクロオキシゲナーゼ-２（COX-２）のウエスタンブロッティング分析＞
ウエスタンブロッティング（Western blotting）分析はJeanらとRosengrenらより紹介された方法
１（Jean YH, Chen WF, Duh CY, Huang
SY, Hsu CH, Lin CS, Sung CS, Chen IM, Wen ZH.
Inducible nitric oxide synthase cyclooxygenase-2
participate in anti-inflammatory and analgesi effects
of the natural marine compound lemnalol from Formosa
soft coral Lemnalia cervicorni. Eur J pharm 2008; 578: 323-331.）
２（Rosengren S, Firestein GS, Boyle DL. Measurement of
inflammatory biomarkers in synovial tissue extracts by enzyme-linked immunosorbent assay. Clin Diagn Lab Immunol;2003:1002-1010.）
を採用したが、少し変更した。
ウエスタンブロッティング（Western blotting）分析はJeanらとRosengrenらより紹介された方法
１（Jean YH, Chen WF, Duh CY, Huang
SY, Hsu CH, Lin CS, Sung CS, Chen IM, Wen ZH.
Inducible nitric oxide synthase cyclooxygenase-2
participate in anti-inflammatory and analgesi effects
of the natural marine compound lemnalol from Formosa
soft coral Lemnalia cervicorni. Eur J pharm 2008; 578: 323-331.）
２（Rosengren S, Firestein GS, Boyle DL. Measurement of
inflammatory biomarkers in synovial tissue extracts by enzyme-linked immunosorbent assay. Clin Diagn Lab Immunol;2003:1002-1010.）
を採用したが、少し変更した。
等容量のサンプル緩衝液（2%SDS,10%glycerol,0.1%bromophenol blue,
2%‐2-mercaptoethanol,50mMTris-HCl,pH7.2）を
膝滑液嚢組織抽出物に加えた。SDS-ポリアクリルアミド（SDS-PAGE）を作成し、一般的な電気泳動を行って（150V、90分間）、それから蛋白をポリフッ化ビニリデン（polyvinylidene difluoride、PVDF）膜上（Immobilon-P,Millipore,0.45μM）に移し、5%脱脂ミルク含有Tris-緩衝液（Tris-buffered saline,TBS）で室温下で膜を1時間封じ込めた。その膜を、抗COX-2抗体（1:1000希釈,Cayman,Chemical,USA）を含有するTBSに入れて、室温下で180分間孵化した。0.1%Tween-20を含有するTBSの中で3回（15分間）洗ってから、膜と二次抗体である西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ由来のIgG（抗マウス或いは抗ウサギ） (1: 2000希釈、Santa,Cruz Biotechnology, USA)を室温下で60分間孵化した。
増強化学発光法（ECL kit, Santa Cruz Biotechnology, USA）を発色に用い、免疫反応蛋白レベルは密度計測定を採用して写真を撮影した。
2%‐2-mercaptoethanol,50mMTris-HCl,pH7.2）を
膝滑液嚢組織抽出物に加えた。SDS-ポリアクリルアミド（SDS-PAGE）を作成し、一般的な電気泳動を行って（150V、90分間）、それから蛋白をポリフッ化ビニリデン（polyvinylidene difluoride、PVDF）膜上（Immobilon-P,Millipore,0.45μM）に移し、5%脱脂ミルク含有Tris-緩衝液（Tris-buffered saline,TBS）で室温下で膜を1時間封じ込めた。その膜を、抗COX-2抗体（1:1000希釈,Cayman,Chemical,USA）を含有するTBSに入れて、室温下で180分間孵化した。0.1%Tween-20を含有するTBSの中で3回（15分間）洗ってから、膜と二次抗体である西洋ワサビペルオキシダーゼ標識したヤギ由来のIgG（抗マウス或いは抗ウサギ） (1: 2000希釈、Santa,Cruz Biotechnology, USA)を室温下で60分間孵化した。
増強化学発光法（ECL kit, Santa Cruz Biotechnology, USA）を発色に用い、免疫反応蛋白レベルは密度計測定を採用して写真を撮影した。
＜実験評価結果＞
膝滑液嚢組織抽出物中のインターロイキン-1β (IL-1β)レベルを測定した結果を、図２に示す。また、膝滑液嚢組織抽出物中のシクロオキシゲナーゼ-２（Cyclooxygenase-2：COX-２）のウエスタンブロッティング分析結果を図３に示す。
膝滑液嚢組織抽出物中のインターロイキン-1β (IL-1β)レベルを測定した結果を、図２に示す。また、膝滑液嚢組織抽出物中のシクロオキシゲナーゼ-２（Cyclooxygenase-2：COX-２）のウエスタンブロッティング分析結果を図３に示す。
図２より、最初の被験組成物強制経口投与から２５時間（約1日）しか経過していない状況において、インターロイキン-1β (IL-1β)レベルは、本発明品１´が１４．３９、本発明品２´が１６．９０であり、モデルコントロール群のIL-1βレベル３６．２０を１００％とした時と比較し、本発明品１´が３９．８％、本発明品２´が４６．７％にまで低減していることが認められた。
同様にグルコサミン塩酸塩を単独で使用した比較例２´（ＧＡＨ）のIL-1βレベル２９．３６を１００％として比較しても、本発明品１´が４９．０％、本発明品２´が５７．６％にまで低減していた。すなわち、比較例２´（ＧＡＨ）のようにグルコサミン塩酸塩を単独で使用するよりも、本発明品１´や本発明品２´のように、フコキサンチンとEPAを組み合わせて使用することで、即効性に課題のあったグルコサミン塩酸塩の関節炎改善効果を著しく増強していることが認められた。
同様にグルコサミン塩酸塩を単独で使用した比較例２´（ＧＡＨ）のIL-1βレベル２９．３６を１００％として比較しても、本発明品１´が４９．０％、本発明品２´が５７．６％にまで低減していた。すなわち、比較例２´（ＧＡＨ）のようにグルコサミン塩酸塩を単独で使用するよりも、本発明品１´や本発明品２´のように、フコキサンチンとEPAを組み合わせて使用することで、即効性に課題のあったグルコサミン塩酸塩の関節炎改善効果を著しく増強していることが認められた。
図３より、最初の被験組成物強制経口投与から２５時間（約1日）しか経過していない状況において、膝滑液嚢組織抽出物のシクロオキシゲナーゼ-２（Cyclooxygenase-2：COX-２）タンパク質発現量（相対濃度）は、本発明品１´が６２．６５、本発明品２´が５４．５４であり、モデルコントロール群のCOX-２タンパク質発現量（相対濃度）１８１．１０を１００％とした時と比較し、本発明品１´が３４．６％、本発明品２´が３０．１％にまで低減していることが認められた。
同様にグルコサミン塩酸塩を単独で使用した比較例２´（ＧＡＨ）のCOX-２タンパク質発現量（相対濃度）１７９．３５を１００％として比較しても、本発明品１´が３４．９％、本発明品２´が３０．４％にまで低減していた。すなわち、比較例２´（ＧＡＨ）のようにグルコサミン塩酸塩を単独で使用するよりも、本発明品１´や本発明品２´のように、フコキサンチンとEPAを組み合わせて使用することで、即効性に課題のあったグルコサミン塩酸塩の関節炎改善効果を著しく増強していることが認められた。
同様にグルコサミン塩酸塩を単独で使用した比較例２´（ＧＡＨ）のCOX-２タンパク質発現量（相対濃度）１７９．３５を１００％として比較しても、本発明品１´が３４．９％、本発明品２´が３０．４％にまで低減していた。すなわち、比較例２´（ＧＡＨ）のようにグルコサミン塩酸塩を単独で使用するよりも、本発明品１´や本発明品２´のように、フコキサンチンとEPAを組み合わせて使用することで、即効性に課題のあったグルコサミン塩酸塩の関節炎改善効果を著しく増強していることが認められた。
実施例２では、０日目に、蒸留水または被験組成物を強制経口投与し、その１時間後に、コントロール群を除く、モデルコントロール群と被験組成物群（本発明品群１´、本発明品群２´、比較例群１´、比較例群２´、比較例群３´、比較例群４´）のラットに関節炎誘発剤を注射し、その注射してから8時間後に、再び被験組成物を強制経口投与した。そして、その１６時間後（最初の被験組成物強制経口投与から２５時間後、すなわち注射してから２４時間後）という非常に短時間（約1日）しか経過していない状況において、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチンとEPA配合の本発明品１´または、グルコサミン塩酸塩とフコキサンチン配合の本発明品２´を強制経口投与することによって、ラットの膝滑液嚢組織における、シクロオキシゲナーゼ-２（COX-２）の発現を明らかに抑制し、IL-1βレベルを明らかに低減させていることが認められた。
また、実施例１では、モデルコントロール群や他の比較例１〜４と比較して、本発明品１、本発明品２は、１日目から優れた即効性を発揮し、その抗炎症作用が7日目まで持続性をもって効いていることが認められている。すなわち、フコキサンチンとEPAの抗炎症作用が、グルコサミン塩酸塩の関節炎改善効果を著しく増強し、即効性と持続性を兼ね備えた関節炎改善効果を有することが、本実験結果（実施例１及び実施例２）により明確になった。これは、本発明者らによって初めて見出された事実である。
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記表３の錠剤処方を用い、錠剤（３００ｍｇ/錠、 剤型９ｍｍФ）を製造した。
本実施例３の錠剤は、実施例１の本発明品２、及び 実施例２の本発明品２´と同様に、短期間で関節痛を和らげることができ、さらに長期間効果を保つことができる、即効性と持続性を兼ね備えた関節炎改善組成物である。
本発明は、「医薬品」、「特定保健用食品」、「いわゆる健康食品」、「機能性食品」および食品、飲料及び菓子の分野全てにおいて利用することができる。
Claims (2)
- 関節炎改善組成物が、食物繊維と、関節炎改善の有効成分とを含有しており、
前記関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、フコキサンチンおよびエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有し、前記グルコサミン類が、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩の群から選ばれる1種類又は２種類以上の組み合わせであり、即効性と持続性を兼ね備えた関節炎改善効果を有することを特徴とする関節炎改善組成物（アスタキサンチンを含有する飲食品は除く）。 - カプセル内容物を、ソフトな皮膜で被覆してなるソフトカプセルにおいて、
前記ソフトカプセル皮膜部は、ゼラチン、可塑剤、水を配合した皮膜からなり、
前記ソフトカプセル内容物が、食物繊維と、界面活性剤と、関節炎改善の有効成分とを含有しており、
前記関節炎改善の有効成分として、グルコサミン類と、フコキサンチンおよびエイコサペンタエン酸（EPA）とを含有する請求項１記載の関節炎改善組成物であることを、
特徴とするソフトカプセル。
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