JP5898613B2 - 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法 - Google Patents

生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5898613B2
JP5898613B2 JP2012506283A JP2012506283A JP5898613B2 JP 5898613 B2 JP5898613 B2 JP 5898613B2 JP 2012506283 A JP2012506283 A JP 2012506283A JP 2012506283 A JP2012506283 A JP 2012506283A JP 5898613 B2 JP5898613 B2 JP 5898613B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
biologically active
minutes
sodium
active substance
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2012506283A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012524717A (ja
Inventor
アーロン・ドッド
フェリックス・メイザー
エイドリアン・ラッセル
マーク・ノレット
ウィリアム・ボッシュ エイチ
ウィリアム・ボッシュ エイチ
マット・コーラハン
Original Assignee
イシューティカ ピーティーワイ リミテッド
イシューティカ ピーティーワイ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2009901741A external-priority patent/AU2009901741A0/en
Application filed by イシューティカ ピーティーワイ リミテッド, イシューティカ ピーティーワイ リミテッド filed Critical イシューティカ ピーティーワイ リミテッド
Publication of JP2012524717A publication Critical patent/JP2012524717A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5898613B2 publication Critical patent/JP5898613B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/12—Powders or granules
    • A01N25/14—Powders or granules wettable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)

Description

本発明は、乾式粉砕方法を用いて生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法に関する。本発明はまた、該方法により作製される粒子状の生物学的活性物質、かかる物質を含む組成物、微粒子形態の前記生物学的活性物質及び／又は前記組成物中の前記生物学的活性物質を用いて作製される医薬、並びに前記医薬を介して投与される治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法に関する。
バイオアベイラビリティが低いことは、治療用組成物の開発、特に、生理学的ｐＨにおける水溶性が低い生理学的活性物質を含有する物質の開発において遭遇する重大な問題である。活性物質のバイオアベイラビリティとは、例えば、経口又は静脈内手段を介して全身投与された後、活性物質が体内の標的組織にとって利用可能になる程度である。活性物質の投与形態、可溶性、及び溶解速度を含む多くの要因が、バイオアベイラビリティに影響を与える。
水溶性が低く且つ溶解が遅い物質は、循環系に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。更に、可溶性の低い活性剤は、毛管を通る血流を前記剤の粒子が遮断する危険があるので、静脈内投与が好ましくないか、又は更には安全ではない傾向がある。
微粒子医薬の溶解速度は、表面積の増加と共に上昇することが知られている。表面積を増加させる方法の１つは、粒径を小さくすることである。結果として、微粒子化された医薬又は分粒された医薬を作製する方法は、医薬組成物用の医薬粒子の粒径及び粒径範囲を制御するという観点で研究されてきた。
例えば、粒径を小さくして、医薬の吸収に影響を与えるために乾式粉砕技術が用いられている。しかし、従来の乾式粉砕において、微粉度の限界は、一般的に、約１００ミクロン（１００，０００ｎｍ）の領域に達しており、この時点において、物質が粉砕チャンバ上でケーキングして、更に粒径を小さくすることができなくなる。或いは、湿式細砕を使用して粒径を小さくすることもできるが、フロキュレーションのせいで粒径の下限は約１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）に制限される。しかし、湿式粉砕工程で夾雑物が混入する傾向があるので、湿式粉砕は、薬学分野において偏見を抱かれている。別の粉砕技術である商業的エアジェット粉砕は、約１ミクロン〜約５０ミクロン（１，０００ｎｍ〜５０，０００ｎｍ）もの小さな平均粒径の粒子を提供する。
可溶性の低い活性剤を製剤化するために、現在幾つかのアプローチが用いられている。１つのアプローチは、活性剤を可溶性塩として調製することである。このアプローチが使用できない場合、（通常、物理的な）別のアプローチを使用して、前記活性剤の可溶性を改善する。別のアプローチでは、一般的に、活性剤の物理的及び／又は化学的性質を変化させて前記活性剤の可溶性を改善する物理的条件に前記活性剤を供する。これらアプローチとしては、微粒子化；結晶又は多形構造の変更；油性溶液の開発；共溶媒、表面安定化剤又は錯化剤の使用；マイクロエマルション；超臨界流体；及び固体分散液又は溶液の生成等の加工技術が挙げられる。これら加工技術のうちの１以上を併用して、特定の治療用物質の製剤を改善することができる。これらアプローチの多くでは、共通して、一般的に溶解速度を上昇させる非晶質状態に医薬を変換する。しかし、非晶質物質を生成する製剤化アプローチは、安定性及び物質が再結晶化する可能性に関する問題のせいで商業的製剤化では一般的でない。
かかる医薬組成物を調製するためのこれら技術は、複雑である傾向がある。一例として、エマルション重合が遭遇する主な技術的課題は、製造工程の最後に、未反応モノマー又は反応開始剤（望ましくない水準の毒性を有している場合がある）等の夾雑物を取り除くことである。
粒径を小さくする別の方法は、医薬マイクロカプセルの形成であり、この技術としては、微粒子化、重合、及び共分散が挙げられる。しかし、これら技術は、粉砕によって得られる粒子のように十分小さい粒子を生成することが少なくともできないこと、除去が困難な共溶媒及び／又は毒性モノマー等の夾雑物の存在によって製造工程のコストが増大することを含む多くの問題点を抱えている。
過去１０年間に亘って、粉砕及び細砕等の方法によって活性剤を超微粒子化することにより前記活性剤の可溶性を改善するための科学的研究が活発に行われてきた。これら技術を用いて、全体の表面積を増加させ且つ平均粒径を低下させることにより微粒子固体の溶解速度を上昇させることができる。特許文献１は、薬学的活性化合物等の固体基剤を湿式粉砕して「相乗的共混合物」を生成する例が開示されている。
国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７号パンフレットは、特に、機械化学的合成条件下で前駆体化合物と共反応物質とを接触させる工程を含む方法であって、前記前駆体化合物と前記共反応物質とが固体状態で化学反応することによって、担体マトリクス中に分散している治療活性ナノ粒子を生成する方法について記載している。国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７号パンフレットで論じられている機械化学的合成とは、例えば、粉砕媒体の存在下で反応混合物を撹拌して機械的エネルギーを前記反応混合物に移動させることによって、物質又は物質の混合物中における化学反応、結晶構造の変形、又は相変化を活性化、開始、又は促進するために機械的エネルギーを使用することを指し、「機械化学的活性化」、「機械化学的加工」、「反応性粉砕」及び関連する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００７／０００９１０号パンフレットは、特に、重大な凝集問題なしにナノ微粒子ラロキシフェンを生成する、ラロキシフェンとラクトース及びＮａＣｌとを乾式粉砕する方法について記載している。この方法の１つの制約は、成功裏に粉砕してナノ粒子を作製することができる薬剤含量の上限である。高用量を必要とする幾つかの薬剤の場合には、この制約が、商業的に可能な剤型の製造ために利用可能な選択肢を少なくしてしまうともある。
本発明は、生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法を提供し、該方法は、先行技術が抱える問題点の幾つかを改善する。本発明はまた、該方法の代替となる方法も提供する。
この技術を適用することができる治療分野の一例は、急性疼痛管理の分野である。メロキシカム（製薬企業Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによりＭｏｂｉｃ（登録商標）として販売されている）等の多くの疼痛薬は、慢性疼痛を緩和するが、毎日摂取して、治療に有効な水準を維持しなければならない。
メロキシカムは、体内にゆっくりとしか吸収されない（Ｔｍａｘは、４時間〜５時間である）水溶性の低い医薬であるので、本発明等の溶解性を改善する方法によって、吸収がより速くなり、より速やかに治療効果を生じさせられるようになる可能性がある。また、メロキシカムは、半減期が長く（１５時間〜２０時間）、これは、１日１回しか服用する必要がないことを意味する。本発明等の吸収を速める方法を用いることにより、メロキシカム等の医薬を慢性疼痛薬から急性疼痛薬に変換することができる。メロキシカムの場合、これによって、２４時間以上疼痛緩和が持続するという利点を有する、急性疼痛を緩和する治療を行うことができる医薬が提供されるであろう。
また、メロキシカムは、ＩＶ剤形と比べて、経口カプセルの場合８９％という最適よりも低いバイオアベイラビリティを有する。このバイオアベイラビリティが最適よりも低い要因も、恐らく、この医薬の水溶性が低いためである。可溶性の低さが、バイオアベイラビリティが最適よりも低い原因である場合、本発明等の方法を用いてこの医薬の溶解性を改善することにより、有効な治療用量を提供しながら、含まれている活性物質の量がより少ない剤形を作製することができる。
本発明の背景は、水溶性の低い又は溶解が遅い物質のバイオアベイラビリティを改善するという状況において論じられるが、本発明の方法の用途は、本発明の以下の記載から明らかであるように、前記状況に限定されるものではない。
更に、本発明の背景は、治療化合物又は医薬化合物のバイオアベイラビリティを改善するという状況において主に論じられるが、本発明の方法の用途は、明らかに、前記状況に限定されるものではない。例えば、以下の記載から明らかであるように、本発明の用途としては、栄養補助食品及び栄養化合物、補完医薬品、獣医学的治療用途、並びに殺虫剤、殺菌剤、又は除草剤等の農薬用途が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、本発明は、治療化合物又は医薬化合物、栄養補助食品又は栄養素、植物又は他の自然界に存在する原料中の活性成分等の補完医薬品、獣医学的治療化合物、又は殺虫剤、殺菌剤、若しくは除草剤等の農業用化合物等であるが、これらに限定されない生物学的活性化合物を含有する原料に対して用いられる。具体例は、活性化合物であるクルクミンを含有する香辛料のターメリック、又は栄養素であるＡＬＡ（オメガ３脂肪酸）を含有する亜麻仁である。これら具体例が示すように、本発明は、種子、カカオ及びカカオパウダー、コーヒー、ハーブ、香辛料、生物学的活性化合物を含有する他の植物原料又は食品原料等の広範囲に亘る天然産物に適用することができるが、これらに限定されない。本発明をこれらの種類の原料に適用すると、関連用途で用いるとき、前記原料中の活性化合物のアベイラビリティを高めることができる。例えば、本発明の対象となる原料を経口摂取する場合、活性物質のバイオアベイラビリティが高まるであろう。
米国特許第６，６３４，５７６号明細書
Ｆｕｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇ，Ｐｒｏｂｕｃｏｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ａｃｃｅｐｔｅｄ Ａｐｒｉｌ １，２００９
１つの態様では、本発明は、固体の生物学的活性物質を粒径１μｍ超に乾式粉砕することにより、生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善することができるという予想外の知見に関する。本発明の１つの驚くべき態様では、生物学的活性物質の粒径を実質的に低下させることなしに且つナノ粒子形態とすることなしに、該物質の溶解プロファイルを改善することができる。本発明の別の驚くべき態様では、前記生物学的活性物質は、結晶構造を保持しており非晶質ではないが、前記物質の溶解プロファイルが改善される。本発明の別の驚くべき態様では、生物学的活性物質の溶解プロファイルは、界面活性剤又は安定化剤を必要なしに改善される。本発明の別の驚くべき態様では、生物学的活性物質の溶解プロファイルは、粉砕プロセス中に存在する崩壊剤の必要なしに改善される。
したがって、第１の態様では、本発明は、生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に分散された前記生物学的活性物質の粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含むことを特徴とする方法を含む。
１つの好ましい実施形態では、粒子数に基づいて測定される前記粒子の平均粒径は、１μｍ以上である。前記生物学的活性物質の平均粒径は、以下からなる群より選択されるファクターだけ低下できることがより好ましい：５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、及び９９％未満。
前記平均粒径は、以下からなる群より選択される範囲内であることが更に好ましい：１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、及び１μｍ〜２μｍ。
別の好ましい実施形態では、前記粒子の中央粒径は、１μｍ以上、及び２μｍ以上からなる群より選択され、該中央粒径は、粒子体積に基づいて測定される。粒子体積に基づく粒径が１μｍ超である粒子の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合であることがより好ましい。
或いは、粒子体積に基づく粒径が２μｍ超である粒子の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合である。
別の好ましい実施形態では、前記中央粒径は、以下からなる群より選択されるファクターだけ低下することができる：５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、及び９９％未満。
別の好ましい実施形態では、前記中央粒径は、以下からなる群より選択される範囲内である：１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜２μｍ、２μｍ〜１，０００μｍ、２μｍ〜５００μｍ、２μｍ〜３００μｍ、２μｍ〜２００μｍ、２μｍ〜１５０μｍ、２μｍ〜１００μｍ、２μｍ〜５０μｍ、２μｍ〜２０μｍ、２μｍ〜１０μｍ、２μｍ〜７．５μｍ、及び２μｍ〜５μｍ。
別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも５０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも８５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９８％が結晶質である；からなる群より選択される。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことがより好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の５０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の４０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の３０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２％未満が非晶質である；からなる群より選択される。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も、非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。
別の好ましい実施形態では、粉砕時間は、１０分間〜２時間、１０分間〜１時間、１０分間〜４５分間、１０分間〜３０分間、５分間〜３０分間、５分間〜２０分間、２分間〜１０分間、２分間〜５分間、１分間〜２０分間、１分間〜１０分間、及び１分間〜５分間からなる群より選択される。
別の好ましい実施形態では、粉砕媒体は、セラミック、ガラス、ポリマー、強磁性体、及び金属からなる群より選択される。前記粉砕媒体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する鋼製のボールが好ましい。別の好ましい実施形態では、前記粉砕媒体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する酸化ジルコニウム球である。乾式粉砕装置は、アトライターミル（横型又は縦型）、章動ミル、タワーミル、パールミル、遊星ミル、振動ミル、偏心振動ミル、重力依存型ボールミル、ロッドミル、ローラーミル、及びクラッシャーミルからなる群より選択される粉砕機である。前記粉砕装置内の前記粉砕媒体は、１本、２本、又は３本の回転軸によって機械的に撹拌されることが好ましい。前記方法は、連続的に前記生物学的活性物質を作製するようになっていることが好ましい。
任意の所定の時点における粉砕機内の生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、２００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、５０ｋｇ、７５ｋｇ、１００ｋｇ、１５０ｋｇ、２００ｋｇからなる群より選択される質量以上が好ましい。前記生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、２，０００ｋｇ未満が好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質は、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、種子処理剤、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加剤、食品及び食品成分、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体からなる群より選択される。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンからなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサジン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモル、硫黄、トリベヌロン、及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記細砕マトリクスは、単一マトリクスであるか、又は任意の比率の２以上のマトリクスの混合物である。前記細砕マトリクスの主成分は、以下からなる群より選択されることが好ましい：マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、デンプン、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米デンプン、タピオカ粉、タピオカデンプン、ジャガイモ粉、ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、粉乳、脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体、ダイズ粉、ダイズミール又は他のダイズ製品、セルロース、微結晶性セルロース、微結晶性セルロースに基づくブレンド物質、糊化（又は部分的糊化）デンプン、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＨＰＣ、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム、シリカ、熱無水ケイ酸、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム、粘土系物質又はケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシル２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。前記単一（又は第１の）物質の濃度は、５％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜８５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗからなる群より選択されることが好ましい。第２の物質又は更に少ない物質の濃度は、５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、又は２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗからなる群より選択されるか、或いは第２の物質又は更に少ない物質が界面活性剤又は水溶性ポリマーである場合、前記物質の濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗからなる群より選択されることが好ましい。
前記細砕マトリクスは、以下からなる群より選択されることが好ましい：
（ａ）ラクトース一水和物、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とラクトース一水和物との組み合わせ：キシリトール；無水ラクトース；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｂ）無水ラクトース、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｃ）マンニトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とマンニトールとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｄ）スクロース又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とスクロースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｅ）グルコース、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とグルコースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｆ）塩化ナトリウム、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｇ）キシリトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とキシリトールとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｈ）酒石酸、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と酒石酸との組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｉ）微結晶性セルロース、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｊ）以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とカオリンとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｋ）以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とタルクとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
前記細砕マトリクスは、医薬製品として一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）と考えられる物質；農業製剤における使用について許容できると考えられる物質；及び獣医学的製剤における使用について許容できると考えられる物質からなる群より選択されることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、粉砕助剤又は粉砕助剤の組み合わせが用いられる。前記粉砕助剤は、コロイド状シリカ、界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸、アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホン酸塩、ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、エトキシ化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート、水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシンアミド酸塩、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルＮ−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸。
前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポリオキシ２ステアリルエーテル、ポリオキシ１００ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ステアリルエーテル、ポリオキシ１０ステアリルエーテル、ポリオキシ２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０ヒマシ油、ポリオキシ６０ヒマシ油、ポリオキシ１００ヒマシ油、ポリオキシ２００ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシ２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸のコポリマーから選択されることが好ましい。
前記粉砕助剤の濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ及び１％ｗ／ｗからなる群より選択されることが好ましい。
前記生物学的活性成分は、ラクトース一水和物；マンニトール；グルコース；微結晶性セルロース；酒石酸；又はラクトース一水和物及びドデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。
ジクロフェナクは、ラクトース一水和物と粉砕することが好ましい。メロキシカムは、マンニトールと粉砕することが好ましい。ジクロフェナクは、マンニトールと粉砕することが好ましい。メロキシカムは、グルコースと粉砕することが好ましい。ジクロフェナクは、グルコースと粉砕することが好ましい。メロキシカムは、微結晶セルロースと粉砕することが好ましい。ジクロフェナクは、微結晶セルロース中で粉砕することが好ましい。メロキシカムは、酒石酸と粉砕することが好ましい。メロキシカムは、ラクトース一水和物と粉砕することが好ましい。メロキシカムは、マンニトールと粉砕することが好ましい。ジクロフェナクは、ラクトース一水和物及びドデシル硫酸ナトリウムと粉砕することが好ましい。メロキシカムは、ラクトース一水和物及びドデシル硫酸ナトリウムと粉砕することが好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記促進剤、又は前記促進剤の組み合わせが用いられる。前記促進剤は、表面安定剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤、及び特異的医薬送達に必要とされる他の賦形剤からなる群より選択されることが好ましい。前記促進剤は、乾式粉砕中に添加されることが好ましい。前記促進剤は、粉砕された生物学的活性物質及び細砕マトリクスに添加され、メカノフュージョン方法において更に加工されることが好ましい。メカノフュージョン粉砕は、マイクロメートル及びナノメートルの単位の粉末又は粒子混合物に機械的エネルギーを印加する。
促進剤を含む理由としては、より優れた分散性、凝塊の制御、送達マトリクスからの活性粒子の放出又は保持を提供することが挙げられるが、これらに限定されない。前記促進剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウム；オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、エルカ酸、ベヘン酸等の他の固体状態の脂肪酸、又は誘導体（エステル及び塩等）；ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン等のアミノ酸；アスパルテーム、又はアセスルファムＫ。この製剤の製造の好ましい態様では、生物学的活性物質と共細砕マトリクスとの混合粉砕物に前記促進剤を添加し、メカノフュージョン、サイクロミキシング、又はボール粉砕、ジェット粉砕、若しくは高圧ホモジナイザを用いる粉砕等の衝撃粉砕、又はこれらの組み合わせ等の別の粉砕装置において更に加工する。非常に好ましい態様では、粉砕工程が終わる少し前に、生物学的活性物質と共細砕マトリクスとの混合粉砕物に前記促進剤を添加する。
前記促進剤は、合計粉砕時間の１％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜２０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜３０％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点、及び合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点からなる群より選択される時点で、乾式粉砕する工程に添加されることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、崩壊剤は、架橋ＰＶＰ、架橋カルメロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択される。
別の好ましい実施形態では、測定サンプル又はそのプロトタイプ製剤の溶解プロファイルは、以下からなる群より選択されるファクターだけ改善される：１０分間以内でＸに到達する、１０分間〜２０分間以内でＸに到達する、１０分間〜３０分間以内でＸに到達する、１０分間〜４０分間以内でＸに到達する、１０分間〜５０分間以内でＸに到達する、２０分間〜３０分間以内でＸに到達する、２０分間〜４０分間以内でＸに到達する、２０分間〜５０分間以内でＸに到達する、３０分間〜４０分間以内でＸに到達する、３０分間〜５０分間以内でＸに到達する、４０分間〜５０分間以内でＸに到達する；ここでＸは、６０分間後における、生物学的活性物質又は化合物のコントロールサンプル又はそのプロトタイプ製剤によって達成される溶解濃度と等しい濃度として定義される。
別の好ましい実施形態では、測定サンプル又はそのプロトタイプ製剤の溶解プロファイルは、以下からなる群より選択されるファクターだけ改善される：５分間以内でＹに到達する、１０分間以内でＹに到達する、１０分間〜１５分間以内でＹに到達する、１０分間〜２０分間以内でＹに到達する、１０分間〜２５分間以内でＹに到達する、１５分間〜２０分間以内でＹに到達する、１５分間〜２５分間以内でＹに到達する、２０分間〜２５分間以内でＹに到達する；ここでＹは、３０分間後における、生物学的活性物質又は化合物のコントロールサンプル（又はそのプロトタイプ製剤）によって達成される溶解濃度と等しい濃度として定義される。
第２の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって生成される生物学的活性物質、及び本明細書に記載される前記生物学的活性物質を含む組成物を含む。平均粒子数に基づいて測定される前記粒子の平均粒径は、１μｍ以上である。前記生物学的活性物質の平均粒径は、以下からなる群より選択されるファクターだけ低下することが好ましい：５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、及び９９％未満。前記平均粒径は、以下からなる群より選択される範囲内であることが好ましい：１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、及び１μｍ〜２μｍ。前記粒子の中央粒径は、１μｍ以上、２μｍ以上からなる群より選択されることが好ましく、前記中央粒径は、粒子体積に基づいて測定される。粒子体積に基づく粒径が１μｍ超である粒子の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合であることが好ましい。粒子体積に基づく粒径が２μｍ超である粒子の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合であることが好ましい。前記中央粒径は、以下からなる群より選択されるファクターだけ低下することが好ましい：５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、及び９９％未満。前記中央粒径は、以下からなる群より選択される範囲内であることが好ましい：１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜２μｍ、２μｍ〜１，０００μｍ、２μｍ〜５００μｍ、２μｍ〜３００μｍ、２μｍ〜２００μｍ、２μｍ〜１５０μｍ、２μｍ〜１００μｍ、２μｍ〜５０μｍ、２μｍ〜２０μｍ、２μｍ〜１０μｍ、２μｍ〜７．５μｍ、及び２μｍ〜５μｍ。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも５０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも８５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９８％が結晶質である；からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことが好ましい。前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の５０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の４０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の３０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２％未満が非晶質である；からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。前記生物学的活性物質は、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、及び核酸、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンからなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。
１つの好ましい実施形態では、本発明は、本発明の方法の下、前記生物学的活性物質と、本明細書に記載される細砕マトリクス、細砕マトリクス材料の混合物、粉砕助剤、粉砕助剤の混合物、促進剤、及び／又は促進剤の混合物とを、本明細書に記載される濃度及び比で含む組成物を含む。
第３の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって生成される生物学的活性物質及び本明細書に記載される組成物を含む医薬組成物を含む。本発明は、本発明の方法の下、前記生物学的活性物質と、本明細書に記載される細砕マトリクス、細砕マトリクス材料の混合物、粉砕助剤、粉砕助剤の混合物、促進剤、及び／又は促進剤の混合物とを、本明細書に記載される濃度及び比で含む組成物を含むことが好ましい。粒子数に基づいて測定される粒子の平均粒径は、１μｍ以上であることが好ましい。前記生物学的活性物質の平均粒径は、以下からなる群より選択されるファクターだけ低下することが好ましい：５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、及び９９％未満。前記平均粒径は、以下からなる群より選択される範囲内であることが好ましい：１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、及び１μｍ〜２μｍ。前記粒子の中央粒径は、１μｍ以上、及び２μｍ以上からなる群より選択されることが好ましく、前記中央粒径は、粒子体積に基づいて測定される。
粒子体積に基づく粒径が１μｍ超である粒子の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合であることが好ましい。粒子体積に基づく粒径が２μｍ超である粒子の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合であることが好ましい。前記中央粒径は、以下からなる群より選択されるファクターだけ低下することが好ましい：５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、及び９９％未満。前記中央粒径は、以下からなる群より選択される範囲内であることが好ましい：１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜２μｍ、２μｍ〜１，０００μｍ、２μｍ〜５００μｍ、２μｍ〜３００μｍ、２μｍ〜２００μｍ、２μｍ〜１５０μｍ、２μｍ〜１００μｍ、２μｍ〜５０μｍ、２μｍ〜２０μｍ、２μｍ〜１０μｍ、２μｍ〜７．５μｍ、及び２μｍ〜５μｍ。
前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも５０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも８５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９８％が結晶質である；からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことが好ましい。前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の５０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の４０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の３０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２％未満が非晶質である；からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。前記生物学的活性物質は、新規化学物質、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、及び核酸、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、以下からなる群より選択されることが好ましい：抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチン。前記生物学的活性物質は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。
薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、及び栄養補助食品は、以下からなる群より選択されることが好ましい：グリコール酸、乳酸、カラギーナン、アーモンド、マホガニーウッド、センシンレン、アニスの実、ローマカミツレ（カモミール）、杏仁、クマコケモモの葉、クランベリーの葉、ブルーベリーの葉、セイヨウナシの木の葉、ベータ−カロチン、セイヨウニワトコ、ブラックラズベリー、クロクルミの殻、ブラックベリー、ヒバマタ、シラン、ルリジサ種子、ボイセンベリー、ブラジルナット、ゴボウの根、ナギイカダ抽出物、カラミン、グルコン酸カルシウム、キンセンカ、カルノシン酸、ツボクサ、炭、チェストツリーの実、チコリー根抽出物、キトサン、コリン、チコリー、シロブドウセンニンソウ、コーヒーノキ、クマリン、ロック・サンファイア、クルクミン、コーヒー、カカオ、カカオパウダー、カカオニブ、カカオマス、カカオリカー、カカオ製品、ハナミズキ、エキナシア、エキウム・リコプシス、アニス、ゲンゲ、コケモモ、ダイダイ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、チェストベリー、クランベリー、タンポポ、エキナシア、マオウ、セイヨウニワトコ、ヤナギラン、セイヨウトチノキ、クローブ、マツヨイグサ、フェンネルシード、コロハ、ナツシロギク、亜麻仁、カラクサケマン、ニンニク、ゼラニウム、ショウガ、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴールデンシール、ブドウ種子、緑茶、グアバ、サンザシ、ヘイフラワー、ヘーゼルナッツ、ムギワラギク、フーディア、ホースラディッシュ、マルベ・イタリカム（ｍｕｌｂｅ ｉｔａｌｉｃｕｍ）、ハイビスカス、コウボウ、ホップ、セイヨウトチノキ、マテチャ、インディアングーズベリー、アイルランドコケ、ジュニパーベリー、クズの根、マリアアザミ、ラベンダー、レモングラス、シイタケ、カンゾウ、ロンギホレン、ビワ、ハス種子、ヘチマ、ハウチワマメ、マリオンベリー、マヨラナ、シモツケソウ、レンゲソウ根、ミモザ・テヌイフローラ、ヤドリギ、クワ、ノニ、ケルプ、オートミール、オレガノ、パパイア、パセリ、シャクヤク根、ザクロ、クロヨナ種子、クロヨナ、キノア種子、レッドラズベリー、ローズヒップ、ローズマリー、セージ、ノコギリヤシ、ダイズ、カホクザンショウ、ナンバンクサフジ、モモタマナ、テルミナリア、タイワンクロヅル、タイム、ターメリック、カノコソウ、クルミ、ホワイトティーの葉、ヤムイモ、アメリカマンサク、ニガヨモギ、ノコギリソウ、セイヨウカノコソウ、ヨヒンベ、マンゴスチン、トゲバンレイシ、クコの実、スピルリナ、及びドリアンの皮。
第４の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物をヒトに投与する工程を含む、かかる治療を必要としているヒトを治療する方法を含む。
第５の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質と薬学的に許容できる担体とを合わせて薬学的に許容できる剤形を生産する工程を含む、本明細書に記載される医薬組成物を製造する方法を含む。
第６の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質薬学的に許容できる賦形剤とを合わせて獣医学的用途に許容できる剤形を生産する工程を含む、獣医学的製品を製造する方法を含む。
第７の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質を許容できる賦形剤と合わせる工程を含む農業製品を製造する方法を含む。農業用途で使用する溶液を調製するために用いられる水分散性顆粒、湿潤性顆粒、乾燥流動性顆粒、又は可溶性顆粒等であるが、これらに限定されない製剤を作製することが好ましい。前記製品は、除草剤、殺虫剤、種子処理剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、及び殺菌剤からなる群より選択されることが好ましい。本発明の方法は、前記生物学的活性物質粒子の水又は他の溶媒に対する溶解性を高めて、より良く、より速やかに、又はより完全に調製及び混合するために用いることができる。これは、より優れた雑草、疾患、及び害虫管理等のより一貫性の高い製品性能に加えて、機械、タンク、及び噴霧機をより速やかに掃除できる、すすぎ水が少なくてすむ、及び環境に対する影響が低下する等の他の実用的な効果をもたらす。
更なる態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質を、許容できる賦形剤と組み合わせて、例えば、農業用途で使用する乾燥粉末又は粒子懸濁物を調製するために用いられる水分散性顆粒、湿潤性顆粒、湿潤性粒子、又は種子処理用粉末等の製剤を製造する工程を含む農業製品を製造する方法を含む。得られる製剤の種類は、これらに限定されない。前記製品は、除草剤、殺虫剤、種子処理剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、及び殺菌剤からなる群より選択されることが好ましい。本発明の方法の別の好ましい態様では、表面積の大きな活性粒子を有する粉末を提供できよう。かかる粉末は、殺菌剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、及び他の処理剤等の乾燥粉末を種子に塗布する種子処理等の分野において、より優れた性能を提供する。表面積が大きくなるにつれて、用いられる活性物質の質量当たりの活性がより高くなる。別の好ましい態様では、水又は他の溶媒に添加したときに活性物質の懸濁液を作製するために、本発明の方法に付される殺虫剤、殺菌剤、及び種子処理剤等の活性物質を製剤化する。これら懸濁液の粒子は、粒径が非常に小さく且つ表面積が大きいので、少なくとも３つの非常に望ましい特徴を有する。第一に、表面積の大きな小粒子は、懸濁液が塗布される葉及び他の葉群等の表面に対する接着性がより優れている。これによって、耐雨性が向上し、活性がより長期間持続する。第二に、粒子の表面積が大きく且つ粒径が小さくなるほど、塗布される活性物質の単位質量当たりの被覆率が高くなる。例えば、１枚の葉に対して１００個の粒子が必要であり、且つ本発明の方法によって、粒径が前述の粒子の３分の１に低下する場合、塗布量が前述の粒子の約１１％に低減されるので、コストが低下したり、収穫された作物における残留量が減少したり、環境への影響が軽減されたりする。第三に、粒子が小さくなるほど、バイオアベイラビリティが高くなる。殺菌剤及び殺虫剤等の多くの低可溶性活性物質では、植物材料に接着した粒子は、数日間〜数週間に亘ってゆっくり溶解するので、疾患及び害虫から持続的に保護される。本発明の方法を用いることによって多くの状況におけるバイオアベイラビリティが高まるので、塗布する必要のある活性物質の量を低減することが可能である。第二の特徴と同様に、これによって、コストが低下したり、残留量が減少したり、環境に対する影響が軽減されたりする。本発明の非常に好ましい態様では、粉砕工程において生成された粉末は、粉末を自由に流動させ、且つ含塵率が少なく、更に水又は他の溶媒に容易に分散可能にする湿式又は乾式造粒等の工程に付される。
前記生物学的活性物質は、以下からなる群より選択される除草剤、殺虫剤、種子処理剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、又は殺菌剤が好ましい：
２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンサルフェート、アシベンゾラル、アリルアルコール、アゾキシストロビン、塩基性ベノミル、塩化ベンザルコニウム、ビフェニル、ブラストサイジン−Ｓ、ボルドー混合物、ボスカリド、ブルゴーニュ混合物、ブチルアミン、カデンダジム（Ｃａｄｅｎｄａｚｉｍ）、多硫化カルシウム、キャプタン、カルバメート系殺菌剤、カルベンダジム、カルボン、クロロピクリン、クロロタロニル、シクロピロックス、クロトリマゾール、コナゾール系殺菌剤、水酸化銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、クレゾール、シプロジニル、酸化第一銅、シクロヘキシミド、シモキサニル、ＤＢＣＰ、デヒドロ酢酸、ジカルボキシミド系殺菌剤、ジフェノコナゾール、ジメトモルフ、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、エトキシキン、ファモキサドン、フェナミドン、フルジオキソニル、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フルフラール、グリセオフルビン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサクロロブタジエン、ヘキサクロロフェン、ヘキサコナゾール、イマザリル、イミダクロプリド、ヨードメタン、イプロジオン、石灰硫黄合剤、マンコゼブ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタム、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、ナタマイシン、ナイスタチン、有機スズ系殺菌剤、オキシチオキノクス、ペンシクロン、ペンタクロロフェノール、酢酸フェニル水銀、チオシアン酸カリウム、プロシミドン、プロピコナゾール、プロピネブ、ピラクロストロビン、ピラゾール系殺菌剤、ピリジン系殺菌剤、ピリメタニル、ピリミジン系殺菌剤、ピロール系殺菌剤、キノリン系殺菌剤、キノン系殺菌剤、アジ化ナトリウム、ストレプトマイシン、硫黄、テブコナゾール、チアベンダゾール、チオメルサール、トルナフテート、トリフルアニド、トリアジメゾール、酸化トリブチルスズ、トリフロキシストロビン、トリフルムロン、ウンデシレン酸、尿素系殺菌剤、ビンクロゾリン、ジラム、３−ジヒドロ−３−メチル−１，３−チアゾール−２−イリデン−キシリデン、４−Ｄエステル、４−ＤＢエステル、４−パラチオンメチル、アセタミプリド、アクロニフェン、アクリナトリン、アラクロール、アレトリン、アルファ−シペルメトリン、リン化アルミニウム、アミトラズ、アニロホス、アザコナゾール、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ベナラキシル、ベンフルラリン、ベンフラカルブ、ベンフレセート、ベンスリド、ベンゾキシメート、ベンゾプロパ−エチル、ベータシフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェノックス、ビフェントリン、ビナパクリル、ビオアレトリン、ビオアレトリンＳ、ビオレスメトリン、ビテルタノール、ブロジファクム、ブロモホス、ブロモプロピレート、ブロモキシニル、ブロモキシニルエステル、ブピリメート、ブプロフェジン、ブトカルボキシム、ブタクロール、ブタミホス、ブトキシカルボキシン、ブトラリン、ブチレート、硫酸カルシウム、ラムダ−シハロトリン、カルベタミド、カルボキシン、クロルジメホルム、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロニトロフェン、クロロベンジレート、クロロホキシム、クロロプロピレート、クロルプロファム、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、シンメチリン、クレトジム、クロマゾン、クロピラリドエステル、ＣＭＰＰエステル、シアノホス、シクロエート、シクロプロトリン、シクロキシジム、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シプロコナゾール、デルタメトリン、デメトン−Ｓ−メチル、デスメジファム、ジクロルプロップエステル、ジクロルボス、ジクロホップ−メチルジエチル、ジコホール、ジフェノコナゾール、ジメタクロル、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジニトラミン、ジノブトン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジスルホトン、ジタリムホス、ドデモルフ、ドジン、エディフェンホス、エマメクチン、エンペントリン、エンドサルファン、ＥＰＮエチオフェンカルブ、エポキシコナゾール、エスファンバレレート、エタルフルラリン、エトフメセート、エトプロホス、エトキシエチル、エトフェンプロックス、エトリジアゾール、エトリムホス、ファモキサドン、フェナミホス、フェナリモル、フェナザキン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサプロップエチル、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェノチオカルブ、フェンチオン、フェンバレレート、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルクロラリン、フルシトリネート、フルフェノキシム、フルフェノクスロン、フルメトラリン、フルオロジフェン、フルオログリコフェンエチル、フルロキシピルエステル、フルレコールブチル、フルロクロラリン、フルシラゾール、ホルモチオン、ガンマ−ＨＣＨ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−メチル、へキサフルムロン、ヒドロプレン、イミベンコナゾール、インドキサカルブ、イオキシニルエステル、イソフェンホス、イソプロカルブ、イソプロパリン、イソキサチオン、マラチオン、マンネブ、ＭＣＰＡエステル、メコプロップ−Ｐエステル、メホスホラン、メタアルデヒド、メチダチオン、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メトラクロール、メビンホス、モナリド、ミクロブタニル、Ｎ−２、ナプロパミド、ニクロフェン、ヌアリモル、オキサジアゾン、オキシカルボキシン、オキシフルオルフェン、ペンコナゾール、ペンディメタリン、ペルメトリン、フェニソファム、フェンメジファム、フェノトリン、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ピクロラムエステル、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、プレチラクロール、プロクロラズ、プロフェノホス、プロフルラリン、プロメカルブ、プロパクロル、プロパニル、プロパホス、プロパキザホップ、プロパルギット、プロペタンホス、ピメトロジン、ピラクロホス、ピリデート、ピリフェノックス、キナルホス、キザロホップ−Ｐ、レスメスリン、スピネトラムＪ、スピネトラムＬ、スピノサドＡ、スピノサドＢ、タウフルバリナート、テブコナゾール、テブフェノジド、テフルトリン、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、テトラコナゾール、テトラジホン、テトラメトリン、チアメトキサム、トルクロホス−メチル、トラロメトリン、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾホス、トリクロピルエステル、トリデモルフ、トリジファン、トリフルミゾール、トリフルラリン、キシリルカルブ、３−ジヒドロ−３−メチル−１，３−チアゾール−２−イリデン−キシリデン、４−Ｄエステル、４−ＤＢエステル、４−パラチオンメチル、アセタミプリド、アセトクロル、アクロニフェン、アクリナトリン、アラクロール、アレトリン、アルファ−シペルメトリン、リン化アルミニウム、アミトラズ、アニロホス、アザコナゾール、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ベナラキシル、ベンフルラリン、ベンフラカルブ、ベンフレセート、ベンスリド、ベンゾキシメート、ベンゾプロパ−エチル、ベータシフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェノックス、ビフェントリン、ビナパクリル、ビオアレトリン、ビオアレトリンＳ、ビオレスメトリン、ビテルタノール、ブロジファクム、ブロモホス、ブロモプロピレート、ブロモキシニル、ブロモキシニルエステル、ブピリメート、ブプロフェジン、ブトカルボキシム、ブタクロール、ブタミホス、ブトキシカルボキシン、ブトラリン、ブチレート、硫酸カルシウム、ラムダ−シハロトリン、カルベタミド、カルボキシン、クロルジメホルム、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロニトロフェン、クロロベンジレート、クロロホキシム、クロロプロピレート、クロルプロファム、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、シンメチリン、クレトジム、クロマゾン、クロピラリドエステル、ＣＭＰＰエステル、シアノホス、シクロエート、シクロプロトリン、シクロキシジム、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シプロコナゾール、デルタメトリン、デメトン−Ｓ−メチル、デスメジファム、ジクロルプロップエステル、ジクロルボス、ジクロホップ−メチルジエチル、ジコホール、ジメタクロル、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジニトラミン、ジノブトン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジスルホトン、ジタリムホス、ドデモルフ、ドジン、エディフェンホス、エマメクチン、エンペントリン、エンドサルファン、ＥＰＮエチオフェンカルブ、エポキシコナゾール、エスファンバレレート、エタルフルラリン、エトフメセート、エトプロホス、エトキシエチル、エトキシキン、エトフェンプロックス、エトリジアゾール、エトリムホス、フェナミホス、フェナリモル、フェナザキン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサプロップエチル、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェノチオカルブ、フェンチオン、フェンバレレート、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルクロラリン、フルシトリネート、フルフェノキシム、フルフェノクスロン、フルメトラリン、フルオロジフェン、フルオログリコフェンエチル、フルロキシピルエステル、フルレコールブチル、フルロクロラリン、フルシラゾール、ホルモチオン、ガンマ−ＨＣＨ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−メチル、へキサフルムロン、ヒドロプレン、イミベンコナゾール、インドキサカルブ、イオキシニルエステル、イソフェンホス、イソプロカルブ、イソプロパリン、イソキサチオン、マラチオン、マンネブ、ＭＣＰＡエステル、メコプロップ−Ｐエステル、メホスホラン、メタアルデヒド、メチダチオン、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メビンホス、モナリド、ミクロブタニル、ミクロブタニル、Ｎ−２、ナプロパミド、ニクロフェン、ヌアリモル、オキサジアゾン、オキシカルボキシン、オキシフルオルフェン、ペンコナゾール、ペルメトリン、フェニソファム、フェンメジファム、フェノトリン、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ピクロラムエステル、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、プレチラクロール、プロクロラズ、プロフェノホス、プロフルラリン、プロメカルブ、プロパクロル、プロパニル、プロパホス、プロパキザホップ、プロパルギット、プロペタンホス、ピメトロジン、ピリデート、ピリフェノックス、キナルホス、キザロホップ−Ｐ、レスメスリン、スピネトラムＪ、スピネトラムＬ、スピノサドＡ、スピノサドＢ、タウフルバリナート、テブフェノジド、テフルトリン、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、テトラコナゾール、テトラジホン、テトラメトリン、チアメトキサム、トルクロホス−メチル、トラロメトリン、トリアジメノール、トリアゾホス、トリクロピルエステル、トリデモルフ、トリジファン、トリフルミゾール、トリフルラリン、キシリルカルブ、及びこれらの任意の組み合わせ。
第８の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される方法によって調製される生物学的活性物質と許容できる賦形剤とを合わせて、治療有効量の活性物質を肺又は鼻腔領域に送達することができる製剤を生産する工程を含む、医薬製剤を製造する方法を含む。かかる製剤は、肺へ経口吸入するための乾燥粉末製剤、又は鼻腔内吸入用製剤であってもよいが、これらに限定されない。かかる製剤を製造する方法は、共細砕マトリクスとしてのラクトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、又は他の糖若しくはポリオールと共に、レシチン、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＰＧ（ホスファチジルグリセロール）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、又は他のリン脂質等であるが、これらに限定されない界面活性剤を使用することが好ましい。本明細書に開示される本発明によって生成される物質の粒径によって、前記物質は、より容易にエアロゾル化するようになるので、肺及び鼻腔内送達法を含む、それを必要としている対象への送達方法にとって好適である。
本発明の方法は、水溶性の低い生物学的活性物質の調製において特定の用途を有するが、本発明の範囲は、それに限定されるものではない。例えば、本発明の方法によって、水溶性の高い生物学的活性物質を作製することができる。かかる物質は、一例として、例えば、治療作用がより速やかであったり、用量がより少なかったりする等の従来の物質に対する利点を有することができる。対照的に、水（又は他の同等の極性溶媒）を利用する湿式細砕技術は、粒子が溶媒にかなり溶解してしまうので、かかる物質に適用することができない。
本発明の他の態様及び利点は、以下の記載を吟味することにより当業者に明らかになるであろう。
図１は、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）の場合における、ラクトース中で粉砕したメロキシカムの粒径分布を市販のメロキシカム（Ａ）の粒径分布と比較して示す。 図２は、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）の場合における、ラクトース中で粉砕したメロキシカムの溶解を市販のメロキシカム（Ａ）の溶解と比較して示す。 図３は、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）の場合における、ラクトース中で粉砕したジクロフェナクの粒径分布を市販のジクロフェナク（Ａ）の粒径分布と比較して示す。 図４は、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）の場合における、ラクトース中で粉砕したジクロフェナクの溶解を市販のジクロフェナク（Ａ）の溶解と比較して示す。 図５は、マンニトール、マンニトール中で２分間粉砕した１０％メロキシカム（実施例３）、及びマンニトール中で２分間粉砕した２０％メロキシカム（実施例１１）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。 図６は、メロキシカム（Ａ）、粉砕したラクトース一水和物（Ｂ）、ラクトース中２０％で２分間粉砕したメロキシカム（実施例１０）（Ｃ）、及びラクトース中５０％で１％ＳＤＳと共に１０分間粉砕したメロキシカム（実施例１７）（Ｄ）のＸＲＤスペクトルを示す。 図７は、メロキシカム（Ａ）、マンニトール（Ｂ）、ラクトース中２０％のメロキシカムの物理混合物（Ｃ）、及びマンニトール中２０％で２分間粉砕したメロキシカム（実施例１１）（Ｄ）のＸＲＤスペクトルを示す。 図８は、ラクトース中２０％で１％ＳＤＳと共に１０分間粉砕したジクロフェナク（Ａ）、ラクトース中３０％で１％ＳＤＳと共に１０分間粉砕したジクロフェナク（実施例１２）（Ｂ）、ラクトース中４０％で１％ＳＤＳと共に１０分間粉砕したジクロフェナク（実施例１３）（Ｃ）、及びラクトース中５０％で１％ＳＤＳと共に１０分間粉砕したジクロフェナク（実施例１４）（Ｄ）のＸＲＤスペクトルを示す。 図９は、ラクトース中２０％のジクロフェナクと１％ＳＤＳとの物理混合物（Ａ）、ラクトース中３０％のジクロフェナクと１％ＳＤＳ（Ｂ）、ラクトース中４０％のジクロフェナクと１％ＳＤＳ（Ｃ）、ラクトース中５０％のジクロフェナクと１％ＳＤＳ（Ｄ）のＸＲＤスペクトルを示す。 図１０は、ジクロフェナク酸（Ａ）、ラクトース一水和物（Ｂ）、及び粉砕したラクトース一水和物（Ｃ）のＸＲＤスペクトルを示す。 図１１は、メロキシカム（Ａ）、ラクトース中５０％のメロキシカムと１％ＳＤＳとの物理混合物（Ｂ）、及び粉砕したラクトース一水和物（Ｃ）のＸＲＤスペクトルを示す。
概論
当業者は、本明細書に記載される発明に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本発明は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本発明は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示される工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の２つ以上を含む。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、前記実施形態は、例示のみを目的とする。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに、本明細書に記載される本発明の範囲内である。
本明細書に記載される発明は、１以上の値の範囲を含む場合がある（例えば、粒径、濃度等）。値の範囲は、前記範囲を規定する値を含む前記範囲内の全ての値、及び前記範囲の限度を規定する値に隣接する値と同一又は実質的に同一の結果を導く、前記範囲に近接する値を含むと理解されるであろう。
本明細書に引用される全ての刊行物（特許、特許出願、論文、研究室用マニュアル、書籍、又は他の文書を含む）の開示全体を参照することにより本明細書に援用する。包含は、参照文献のいずれかが先行技術を構成したり、本発明が関連する分野の当業者の一般的な知見の一部であったりすることを認めるものではない。
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、指定される整数又は整数群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではない。また、本開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の用語は、米国特許法においてそれに帰する意味を有する場合がある；例えば、それらは、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含していた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味する場合がある。
「治療有効量」は、治療法及び特定の医薬の投与量に関連して本明細書で使用するとき、かかる治療を必要としているかなりの数の対象において、医薬を投与する目的である特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される「治療有効量」は、かかる投与量が当業者によって「治療有効量」であると認められている場合でさえも、本明細書に記載される疾患の治療において常に有効である訳ではないということを強調する。更に、医薬の投与量は、場合によって、経口投与量として測定されたり、血液中で測定される医薬濃度が参照されたりすることを理解されたい。
用語「阻害」とは、進行又は重篤度を防ぐ、予防する、抑制する、低減する、停止させる、又は逆行させること、及び生じる症状に対するかかる作用を含む一般的に認められている意味を含むと定義される。したがって、本発明は、必要に応じて、医学的治療用及び予防用投与の両方を含む。
用語「生物学的活性物質」は、生物学的活性化合物又は生物学的活性化合物を含む物質を意味すると定義される。この定義において、化合物は、化学式を用いて物質を記載することができる明確な化学成分を意味すると一般的に受け取られる。かかる化合物は、一般的には、文献中においてＣＡＳ番号等の独自の分類システムによって識別されているが、必ずしもそうではない。一部の化合物は、より複雑であり、混合化学構造を有する場合がある。かかる化合物の場合、経験式しか有しない場合もあり、定性的に同定される場合もある。化合物は、一般的に、純物質であるが、物質の１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下が他の不純物等である場合もあると予測される。生物学的活性化合物の例としては、薬学的活性物質、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、栄養補助食品、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、及び核酸が挙げられるが、これらに限定されない。生物学的活性化合物を含有する物質は、その成分のうちの１つとして生物学的活性化合物を有する任意の物質である。生物学的活性化合物を含有する物質の例は、医薬製剤及び製品、化粧製剤及び製品、工業製剤及び製品、農業製剤及び製品、食品、種子、カカオ及びカカオパウダー、コーヒー、ハーブ、香辛料、他の植物原料、鉱物、畜産物、貝殻及び他の骨格性材料であるが、これらに限定されない。
用語「生物学的（に）活性剤」、「活性剤」、「活性物質」はいずれも、生物学的活性物質と同一の意味を有するものとする。
用語「細砕マトリクス」は、生物学的活性物質と合わせて粉砕することができるか、又はされる任意の不活性物質として定義される。用語「共細砕マトリクス」及び「マトリクス」は、「細砕マトリクス」と互換的に用いることができる。
粒径
物質の粒径を特性評価するために利用することができる広範囲に亘る技術が存在する。また、当業者は、これら技術の殆ど全てが、定規で何かを測定するときのように実際の粒径を物理的に測定するのではなく、粒径を表すと解釈される物理的現象を測定するということを理解している。解釈工程の一部として、数学的計算を行うことができるように幾つかの仮説をたてる必要がある。これら仮説によって、等価球径又は流体力学半径等の結果が得られる。
これら様々な方法の中でも、２種の測定法が最も一般的に用いられている。１０ミクロン未満の粒径を有する粒子を測定する場合、「動的光散乱（ＤＬＳ）」としても知られている光子相関分光法（ＰＣＳ）が一般的に用いられている。典型的には、この測定によって、平均粒径の数分布として表されることが多い流体力学等価径が得られる。他の一般的な粒径測定法は、１００ｎｍ〜２，０００ミクロンの粒径を測定するために一般的に用いられるレーザ回折である。この技術は、中央粒径又は所与の大きさよりも小さい粒子の割合等の記述語を用いて表すことができる等価球の体積分布を計算する。
当業者は、光子相関分光法及びレーザ回折法等の異なる特性評価技術が、粒子集合体の異なる性質を測定することを認識している。「粒径がいくらであるか」という問いに対して、複数の技術から複数の解答が得られる。理論的には、様々なパラメータを各技術の測定値に変換し、比較することができるが、現実の粒子系において、これは実用的ではない。結果として、いずれかの技術を用いて測定を行い、次いで、本発明の記載について評価することができるように、本発明を説明するために用いられる粒径は、上記２つの一般的な測定技術に各々関連する２つの異なる値のセットとして記載する。
光子相関分光機器、又は当該技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「数平均粒径」という用語は、数に基づいて測定される平均粒子直径として定義される。
レーザ回折機器、又は当該技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「中央粒径」という用語は、等価球の体積に基づいて測定される中央粒子直径として定義される。中央という用語を用いる場合、集団の５０％がこの粒径よりも大きいか又は小さいように、集団を半分に分ける粒径について記載すると理解されたい。中央粒径は、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等と記述されることが多い。本明細書で使用するとき、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等は、「中央粒径」を意味すると解釈するものとする。
「粒径分布のＤｘ」という用語は、分布の第ｘ百分位数を指す。したがって、Ｄ９０は、第９０百分位数を指し、Ｄ９５は、第９５百分位数を指し、以下同様である。例としてＤ９０をとると、これは、Ｄ（０．９０）又はＤ［０．９］等と記載できることが多い。中央粒径及びＤｘに関して、大文字のＤ又は小文字のｄは、互換的に用いられ、同一の意味を有する。
レーザ回折又は当該技術分野において公知である等価法によって測定される粒径分布を記載する別の一般的に用いられている方法は、分布のうちの何％が指定粒径よりも大きい又は小さいかを記載することでる。「未満の割合」という用語は、「％＜」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも小さい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＜１，０００ｎｍ等である。「超の割合」という用語は、「％＞」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも大きい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＞１，０００ｎｍ等である。
本発明を説明するために用いられる粒径は、使用時又は使用直前に測定される粒径を意味すると解釈されるべきである。例えば、粒径は、物質が本発明の粉砕方法に付された２ヶ月間後に測定される。好ましい形態では、粒径は、粉砕の１日間後、粉砕の２日間後、粉砕の５日間後、粉砕の１ヶ月間後、粉砕の２ヶ月間後、粉砕の３ヶ月間後、粉砕の４ヶ月間後、粉砕の５ヶ月間後、粉砕の６ヶ月間後、粉砕の１年間後、粉砕の２年間後、粉砕の５年間後からなる群より選択される時点で測定される。
本発明の方法に付される物質の多くでは、粒径を容易に測定することができる。活性物質の水溶性が低く、且つ前記活性物質がその中で粉砕されるマトリクスの水溶性が高い場合、粉末は、単に、水性溶媒に分散させるだけでよい。このシナリオでは、前記マトリクスが溶解し、前記溶媒中に分散している前記活性物質が残る。次いで、この懸濁液を、ＰＣＳ又はレーザ回折等の技術によって測定することができる。
活性物質が実質的に水溶性を有する場合、又は水系分散剤に対するマトリクスの可溶性が低い場合に正確な粒径を測定するのに好適な方法について、以下に概説する：
１． 微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げている状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、前記活性物質粒子から前記不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮に入れることができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されるかどうかを判定するために他の補助的な技術が必要とされる場合もある。
２． 活性物質の水溶性が高すぎる場合、粒径を測定するために他の溶媒を評価してもよい。活性物質の可溶性は低いが、マトリクスにとっては優れた溶媒である溶媒を見出すことができた場合、測定が比較的容易になるであろう。かかる溶媒を見出すのが困難である場合、別のアプローチを用いて、マトリクス及び活性物質の両方が不溶性である溶媒（イソオクタン等）中においてマトリクス及び活性物質の集合体を測定する。次いで、活性物質は溶解するがマトリクスは溶解しない別の溶媒中において、粉末を測定する。これによって、マトリクス粒径の測定値と、マトリクス及び活性物質の粒径測定値とを用いて、活性物質の粒径に関する理解を得ることができる。
３． 幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒径分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質とマトリクス粒子との識別に並行して、幾つかの更なる技術を用いることが必要とされる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析、ラマン分光法、ＦＴＩＲ分光法、又は蛍光分光法が可能である場合がある。
他の定義
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、粉砕機の内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。
「流動可能」とは、粉末を医薬組成物及び製剤の製造に用いられる典型的な設備を用いて更に加工するのに好適にする物理的性質を有する粉末を意味する。
本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。
用語「粉砕可能」とは、細砕マトリクスを、本発明の方法の乾式粉砕条件下で物理的に分解できることを意味する。本発明の１つの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスは、生物学的活性物質と同程度の粒径を有する。本発明の別の実施形態では、前記マトリクスの粒径は、実質的に低下するが、生物学的活性物質ほど小さくはない。
本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。
各論
１つの実施形態では、本発明は、生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法であって、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとの混合物を乾式粉砕し、少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散された生物学的活性物質の粒子を作製する工程を含む方法に関する。
次いで、活性物質とマトリクスとの前記混合物を前記粉砕体から分離し、前記粉砕機から取り出すことができる。
１つの態様では、次いで、活性物質とマトリクスとの前記混合物を更に加工する。別の態様では、前記細砕マトリクスを前記生物学的活性物質の粒子から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を微粒子状生物学的活性物質から分離する。
粉砕体は、乾式粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。微粒子形態の生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粉砕の程度は、前記粉砕された活性物質の溶解プロファイルを改善するのに十分である。
また、本発明は、前記方法によって生成される生物学的活性物質、前記生物学的活性物質を用いて生成される医薬、及び前記医薬を介して投与される治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法に関する。
溶解プロファイルの改善
本発明は、改善された溶解プロファイルをもたらす。溶解プロファイルの改善は、インビボにおける生物学的活性物質のバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察されることが好ましい。或いは、溶解プロファイルの改善は、バイオアベイラビリティプロファイルの改善を観察することにより、インビボで観察される。インビトロにおける物質の溶解プロファイルを決定する標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。インビトロにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘って溶液中のサンプル物質の濃度を測定し、前記サンプル物質の結果を対照サンプルと比較することを含んでいてもよい。前記サンプル物質が前記対照サンプルよりも短い時間でピーク溶液濃度に達した場合（統計学的に有意であると仮定すると）、前記サンプル物質の溶解プロファイルが改善されていることを示す。本明細書において、測定サンプルは、本明細書に記載される発明の方法に付された生物学的活性物質と細砕マトリクス及び／又は他の添加剤との混合物として定義される。本明細書において、対照サンプルは、測定サンプルと同一の相対比率の活性物質、マトリクス、及び／又は添加剤を含む、測定サンプル中の成分の（本発明に記載される方法に供されていない）物理的混合物として定義される。溶解度を試験する目的のために、測定サンプルのプロトタイプ製剤を用いてもよい。この場合、対照サンプルは、同じ方法で製剤化される。インビボにおける物質の溶解プロファイルの改善を判定するための標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。ヒトにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘ってサンプル化合物の血漿濃度を測定し、前記サンプル化合物の結果を対照と比較することにより、用量送達後の活性物質の吸収速度を測定することであってもよい。前記サンプル化合物が前記対照よりも短い時間でピーク血漿濃度に達した場合（統計学的に有意であると仮定すると）、前記サンプル化合物のバイオアベイラビリティ及び溶解プロファイルが改善されていることを示す。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察するとき、関連する胃腸管のｐＨにおいて観察することが好ましい。溶解プロファイルの改善は、測定サンプルを対照化合物と比較するとき、溶解度の改善を示すのに都合のよいｐＨで観察される。インビトロサンプル又はインビボサンプルにおける化合物の濃度を定量するための好適な方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法は、分光法又は放射性標識の使用を含んでいてもよい。１つの好ましい実施形態では、溶解度を定量する方法は、ｐＨ１、ｐＨ２、ｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６、ｐＨ７、ｐＨ７．３、ｐＨ７．４、ｐＨ８、ｐＨ９、ｐＨ１０、ｐＨ１１、ｐＨ１２、ｐＨ１３、ｐＨ１４からなる群より選択されるｐＨ、又はこの群のうちのいずれかのｐＨ単位に０．５を加えたｐＨの溶液中で行われる。
結晶化プロファイル
生物学的活性物質の結晶化プロファイルを決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、Ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はＩＲ分光法を挙げることができる。
非晶質プロファイル
生物学的活性物質の非晶質含量を決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、Ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はＩＲ分光法を挙げることができる。
細砕マトリクス
次に記載するように、適切な細砕マトリクスの選択は、本発明の方法の特に有益な用途をもたらす。
本発明の方法の非常に有益な用途は、水溶性の低い生物学的活性物質と水溶性細砕マトリクスとを併用することである。これによって、少なくとも２つの利点が得られる。第一に、生物学的活性物質を含有する粉末を水にいれた場合（経口医薬の一部として粉末を摂取したとき等）、マトリクスが溶解し、微粒子状活性物質が放出され、その結果、最大表面積が溶液に曝露されて、活性化合物を急速に溶解させるという点である。第二の重要な利点は、必要に応じて、更なる加工又は製剤化を行う前にマトリクスを除去できたり、部分的に除去できたりする点である。
本発明の方法の別の有益な用途は、特に、農業的使用の分野において、殺菌剤等の生物学的活性物質が乾燥粉末又は懸濁液の一部として一般的に送達されるとき、水不溶性細砕マトリクスを使用することである。水不溶性マトリクスの存在は、耐雨性の上昇等の効果をもたらす。
理論に縛られるものではないが、粉砕可能な細砕マトリクスの（粒径低下を含むが、これらに限定されない）物理的分解は、より大きな粒径の細砕マトリクスよりも有効な希釈剤として作用することにより、本発明の利点をもたらすと考えられる。
また、次に記載するように、本発明の非常に有益な態様は、本発明の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、医薬において用いるのにも適切であることである。本発明は、生物学的活性物質と細砕マトリクスとを両方含む医薬を作製する方法、又は場合によっては、生物学的活性物質と細砕マトリクスの一部とを含む医薬を作製する方法、上記の通り生産される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。
同様に、次に記載するように、本発明の非常に有益な態様は、本発明の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、殺虫剤、殺菌剤、又は除草剤等の農業用化学物質の担体として用いるのにも適切であることである。本発明は、微粒子形態の生物学的活性物質と細砕マトリクスとを両方含む農薬組成物を作製する方法、又は場合によっては、生物学的活性物質と細砕マトリクスの一部とを含む農薬組成物を作製する方法、上記の通り生成される農薬組成物を含む。前記医薬は、生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスを１以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤、又は医薬の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と合わせてもよい。
同様に、農薬組成物は、生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスを１以上の担体、及び任意の望ましい賦形剤、又は農薬組成物の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と合わせてもよい。
本発明の１つの特定の形態では、細砕マトリクスは、医薬における使用に適切であり、且つ粒径に依存しない方法によって生物学的活性物質から容易に分離可能である。かかる細砕マトリクスは、以下の本発明の詳細な説明に記載されている。かかる細砕マトリクスは、前記細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に医薬に組み込むことができる程度に顕著な柔軟性を付与するという点で非常に有益である。
非常に好ましい形態では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質よりも硬いので、本発明の乾式粉砕条件下で前記活性物質の溶解プロファイルを改善することができる。また、理論に縛られるものではないが、これら状況下では、粉砕可能な細砕マトリクスは、乾式粉砕条件下で生成される細砕マトリクスの粒子が小さいほど、生物学的活性物質とより多く相互作用するという第二の理由によって本発明に利点を付与していると考えられる。生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び前記細砕マトリクスの物理的分解の程度は、前記粉砕された生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するのに十分である。細砕マトリクスは、一般的に、例えば、前記マトリクスが機械化学的反応を受けるよう計画的に選択される場合を除いて、本発明の粉砕条件下において生物学的活性物質と化学的に反応しないよう選択される。かかる反応は、遊離塩基又は遊離酸の塩への変換である場合もあり、逆もまた同様である。
上述の通り、本発明の方法は、細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に粉砕することを必要とする；即ち、前記細砕マトリクスは、本発明の乾式粉砕条件下で物理的に分解して、溶解プロファイルが改善された前記生物学的活性物質の微粒子の形成及び保持を促進する。必要とされる分解の正確な程度は、前記細砕マトリクス及び前記生物学的活性物質の特定の性質、前記生物学的活性物質と前記細砕マトリクスとの比、及び前記生物学的活性物質を含む粒子の粒径分布に依存する。
必要とされる程度に分解するのに必要な細砕マトリクスの物理的性質は、正確な粉砕条件に依存する。例えば、より激しい乾式粉砕条件に付せば、より硬い細砕マトリクスも十分な程度分解することができる。乾式粉砕条件下で剤が分解する程度に関連する細砕マトリクスの物理的性質としては、硬度、硬度等の指標によって測定される脆弱性、破砕強度、及び脆性指数が挙げられる。
粉砕中に複合微細構造が生じるように、加工中に粒子を確実に破砕するためには、生物学的活性物質の硬度は低い方が望ましい（典型的には、モース硬度７未満）。硬度は、モース硬度の尺度を用いて測定されるとき、３未満が好ましい。
細砕マトリクスは、摩滅性が低いことが好ましい。摩滅性が低いことは、粉砕体及び／又は媒体粉砕機の粉砕チャンバによる、細砕マトリクス中における生物学的活性物質の混合物の夾雑を最低化するために望ましい。摩滅性の間接的な指標は、粉砕に基づく夾雑物の量を測定することにより得ることができる。
細砕マトリクスは、乾式粉砕中凝塊する傾向が低いことが好ましい。粉砕中に凝塊する傾向を客観的に定量することは困難であるが、乾式粉砕の進行中、粉砕体及び媒体粉砕機の粉砕チャンバ上における細砕マトリクスの「ケーキング」のレベルを観察することにより主観的に測定することは可能である。細砕マトリクスは、無機物質であっても有機物質であってもよい。
１つの実施形態では、細砕マトリクスは、以下から選択される単一物質であるか、又は２以上の物質の混合物である：例えば（これらに限定されないが）、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール等のポリオール（糖アルコール）；例えば（これらに限定されないが）、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース等の単糖；例えば（これらに限定されないが）、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース等の二糖及び三糖；例えば（これらに限定されないが）、マルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース等の多糖；例えば（これらに限定されないが）、デンプン、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米デンプン、タピオカ粉、タピオカデンプン、ジャガイモ粉、ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、ダイズ粉、ダイズミール又は他のダイズ製品、セルロース、微結晶性セルロース、ブレンドされた賦形剤に基づく微結晶性セルロース、糊化（又は部分的糊化）デンプン等の化学的に改質された賦形剤、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＨＰＣ等の改質セルロース等の他の炭水化物；フタル酸ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））、ポリ酢酸フタル酸ビニル（Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標））、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＡＱＯＡＴ（登録商標））、及びポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）及びＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標））等の腸溶性ポリマーコーティング；例えば（これらに限定されないが）、粉乳、脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体等の乳製品；他の機能性賦形剤；例えば（これらに限定されないが）、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸等の有機酸；例えば（これらに限定されないが）、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム等の有機酸のコンジュゲート塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機物質；例えば（これらに限定されないが）、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及びバリウム等であるが、これらに限定されない薬学的に許容しうるアルカリ金属の結晶性水酸化物、炭酸水素塩、炭酸水素塩；例えば（これらに限定されないが）、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム等のアンモニウム塩（又は揮発性アミンの塩）；例えば（これらに限定されないが）、熱無水ケイ酸、チョーク、雲母、シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム、他の粘土若しくは粘土誘導体、又はケイ酸アルミニウム等の他の無機物質；例えば（これらに限定されないが）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシ２ステアリルエーテル、ポリオキシ１００ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ステアリルエーテル、ポリオキシ１０ステアリルエーテル、ポリオキシ２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０ヒマシ油、ポリオキシ６０ヒマシ油、ポリオキシ１００ヒマシ油、ポリオキシ２００ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシ２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン等の界面活性剤。
好ましい実施形態では、細砕マトリクスは、製薬分野の当業者によってＧＲＡＳ（一般的に安全と認められる）とみなされるマトリクスである。
別の好ましい態様では、上記マトリクス等の２以上の好適なマトリクスの組み合わせを細砕マトリクスとして用いて、ケーキングの低減等の性質を改善し、且つ粒径低下をより大幅に改善することができる。また、マトリクスの組み合わせは、マトリクスが異なる可溶性を有する場合、生物学的活性物質を封入又は部分的封入するためのあるマトリクス又はあるマトリクスの一部を残しつつ、他のマトリクスを除去又は部分的に除去することができるという利点を有する場合もある。
前記方法の別の非常に好ましい態様は、粉砕性能を改善するためにマトリクス中に好適な粉砕助剤を含むことである。粉砕性能の改善とは、ケーキングの低減又は粉砕機からの粉末の回収率の上昇等であるが、これらに限定されない。好適な粉砕助剤の例としては、界面活性剤、ポリマー、並びにシリカ（コロイド状シリカを含む）、ケイ酸アルミニウム、及び粘土等の無機物質が挙げられる。
好適な粉砕助剤となる界面活性剤は、広範囲に亘って存在する。非常に好ましい形態は、界面活性剤が固体であるか、又は固体にすることができる場合である。前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸、アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート縮合ナフタレンスルホネート、ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホネート、ジ−アルキルスルホコハク酸、エトキシ化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート、水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシナマート、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルＮ−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸。
前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシ２ステアリルエーテル、ポリオキシ１００ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ステアリルエーテル、ポリオキシ１０ステアリルエーテル、ポリオキシ２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０ヒマシ油、ポリオキシ６０ヒマシ油、ポリオキシ１００ヒマシ油、ポリオキシ２００ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシ２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸のコポリマーから選択されることが好ましい。
前記粉砕助剤は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗからなる群より選択される濃度を有することが好ましい。
粉砕体
本発明の方法では、粉砕体は、化学的に不活性且つ剛性であることが好ましい。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体が生物学的活性物質又は細砕マトリクスと化学的に反応しないことを意味する。
上記の通り、粉砕体は、粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。
前記粉砕体は、様々な平滑で規則的な形状、平坦又は湾曲した表面のうちのいずれかを有し、且つ鋭い縁部又は突出縁部を有しない形態で提供されることが好ましい。例えば、好適な粉砕体は、楕円形、卵形、球形、又は直円柱形を有する形態であってもよい。前記粉砕体は、ビーズ、ボール、球体、ロッド、直円柱、ドラム、又はラジアスエンド直角柱（即ち、円柱と同一半径を有する半球基部を有する直円柱）のうちの１以上の形態で提供される。
生物学的活性物質及び細砕マトリクスの性質によって、粉砕体は、望ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ〜約１５ｍｍ、更により好ましくは約３ｍｍ〜１０ｍｍの有効平均粒子直径（即ち、「粒径」）を有する。
前記粉砕体は、微粒子形態の、セラミック、ガラス、金属、又はポリマー組成物等の様々な物質を含んでもよい。好適な金属粉砕体は、典型的に、球形であり、一般的に、良好な硬度（即ち、ＲＨＣ６０〜７０）を有し、丸みを帯び、耐摩耗性が高く、且つ粒径分布が狭く、例えば、５２１００型クロム鋼、３１６型若しくは４４０Ｃ型ステンレス鋼、又は１０６５型高炭素鋼から作製されるボールを挙げることができる。
好ましいセラミックは、例えば、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び耐破砕性を有し、また、十分に高密度であることが望ましい広範囲に亘るセラミックから選択することができる。粉砕媒体にとって好適な密度は、約１ｇ／ｃｍ３〜約１５ｇ／ｃｍ３、好ましくは約１ｇ／ｃｍ３〜約８ｇ／ｃｍ３であってもよい。好ましいセラミックは、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、炭化ケイ素、コバルト安定化炭化タングステン等に加えて、これらの混合物から選択することができる。
好ましいガラス粉砕媒体は、球形（例えば、ビーズ）であり、粒径分布が狭く、且つ耐久性であり、例えば、無鉛ソーダ石灰ガラス、及びホウケイ酸ガラスが挙げられる。ポリマー粉砕媒体は、実質的に球形であることが好ましく、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び脆弱性を有し、生成物の夾雑を引き起こす摩損を最低限に抑えるための耐摩滅性を有し、且つ金属、溶媒、及び残留モノマー等の不純物を含まない広範囲に亘るポリマー樹脂から選択することができる。
好ましいポリマー樹脂は、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメタクリレート等のポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン等から選択することができる。（機械化学的合成とは対照的に）物質を非常に小さな粒径に砕くためのポリマー粉砕媒体の使用は、例えば、米国特許第５，４７８，７０５号及び同第５，５００，３３１号に開示されている。前記ポリマー樹脂の密度は、典型的に、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約３．０ｇ／ｃｍ３である。高密度ポリマー樹脂が好ましい。或いは、前記粉砕媒体は、ポリマー樹脂が付着している高密度コア粒子を含む複合粒子であってもよい。前記コア粒子は、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等の粉砕媒体として有用であることが知られている物質から選択することができる。好ましいコア物質の密度は、約２．５ｇ／ｃｍ３超である。
本発明の１つの実施形態では、前記粉砕媒体は、強磁性物質から形成されて、前記粉砕媒体の摩耗から生じる夾雑物の磁気分離技術の使用による除去を促進する。
各種粉砕体は、それぞれ独自の利点を有している。例えば、金属は、最も高い比重を有するので、衝撃エネルギーの増加によって細砕効率を高める。金属のコストは、低いものから高いものまで様々であるが、最終製品の金属夾雑が問題となる場合がある。ガラスは、コストが低く、且つ０．００４ｍｍもの小さな粒径のビーズを入手可能であるという観点から有利である。しかし、ガラスの比重は、他の媒体よりも低いので、著しく長い粉砕時間が必要である。最後に、セラミックは、摩耗及び夾雑が少なく、洗浄が容易であり、且つ硬度が高いという観点から有利である。
乾式粉砕
本発明の乾式粉砕プロセスでは、結晶、粉末等の形態の生物学的活性物質及び細砕マトリクスが、所定の撹拌強度で所定の時間機械的に撹拌される（即ち、かき混ぜながら又はかき混ぜずに）粉砕チャンバ内にて、複数の粉砕体と好適な比率で組み合わせられる。典型的には、外的に撹拌させて、様々な並進運動、回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に適用するか、或いは末端がブレード、プロペラ、インペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて内的に撹拌させることによるか、或いは両方の作用の組み合わせによって粉砕体を動かすために粉砕装置が用いられる。
粉砕中、前記粉砕体に伝えられる運動は、剪断力の印加に加えて、粉砕体と生物学的活性物質の粒子と細砕マトリクスとの間にかなりの強度の複数の衝撃又は衝突を引き起こす場合がある。前記粉砕体によって前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスに印加される力の性質及び強度は、以下を含む広範囲に亘る加工パラメータによって影響を受ける：粉砕装置の種類；発生する力の強度；プロセスの運動学的側面；粉砕体の大きさ、密度、形状、及び組成；生物学的活性物質及び細砕マトリクス混合物と粉砕体との重量比；粉砕時間；生物学的活性物質及び細砕マトリクスの物理的性質；活性化中に存在する雰囲気；及び他のパラメータ。
有利なことに、媒体粉砕機は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスに対して、繰り返し又は連続的に機械的圧縮力及び剪断応力を印加することができる。好適な媒体粉砕機としては、小さな粉砕媒体を含む、高エネルギーボールミル、サンドミル、ビーズミル又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動作用ボールミル、多軸振盪機／混合機、撹拌ボールミル、横型小型媒体ミル、多環微粉砕ミル等が挙げられるが、これらに限定されない。また、粉砕装置は、１以上の回転軸を含んでいてもよい。
本発明の好ましい形態では、乾式粉砕は、ボールミル内で実施される。明細書の残り全体を通して、ボールミルを用いて実施される乾式粉砕を参照する。この種のミルの例は、アトライターミル、章動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミル、及び重力依存型ボールミルである。本発明の方法に係る乾式粉砕は、ボール粉砕以外の任意の好適な手段によっても行い得ることが認識される。例えば、乾式粉砕は、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャーミルを用いて行うこともできる。
生物学的活性物質
生物学的活性物質としては、薬学的活性物質、栄養補助食品、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、並びに殺虫剤、除草剤、及び殺菌剤、等の農業用化合物、並びに発芽剤等であるがこれらに限定されない、獣医学的使用及びヒトに対して使用するための化合物を含む活性化合物が挙げられる。
他の生物学的活性物質としては、食品、種子、カカオ、固体カカオ、コーヒー、ハーブ、香辛料、他の植物原料、鉱物、畜産物、貝殻及び他の骨格性材料が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、有機化合物である。本発明の非常に好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、獣医学的に使用するため又はヒトに使用するための有機治療活性化合物である。
本発明の好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、無機化合物である。本発明の非常に好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、硫黄、水酸化銅、有機金属錯体、又はオキシ塩化銅である。
前記生物学的活性物質は、通常、当業者が溶解性の改善を望んでいる物質である。前記生物学的活性物質は、従来の活性剤又は医薬であってもよいが、本発明の方法は、従来の形態に比べて既に粒径が低下している製剤又は剤に使用することができる。
本発明において使用するのに好適な生物学的活性物質としては、活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体が挙げられる。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない様々な公知の分類の医薬から選択することができる。
これら活性剤の分類の説明及び各分類内の種の一覧は、参照することにより具体的に組み込まれるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、３１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９６）に見出すことができる。活性剤の別の出典は、当業者によく知られているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ Ｅｄ．，ｐｕｂ．２００５）である。前記活性剤は、市販されている及び／又は当該技術分野において公知の技術によって調製することができる。
本発明の方法に適している医薬の網羅的な一覧は、この明細書に列記するには長すぎるが、上記一般的な薬局方を参照することによって、本発明の方法を適用することができる実質的に全ての医薬を当業者が選択することが可能になる。
更に、本発明の方法に適している新規化学成分（ＮＣＥ）及び他の活性剤が将来的に開発されるか又は市販されるようになることも予想される。
本発明の方法は汎用性が高いが、生物学的活性物質のより具体的な例としては、ハロペリドール（ドーパミンアンタゴニスト）、ＤＬ塩酸イソプロテレノール（β−アドレナリンアゴニスト）、テルフェナジン（Ｈ１−アンタゴニスト）、塩酸プロプラノロール（β−アドレナリンアンタゴニスト）、塩酸デシプラミン（抗鬱薬）、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルが挙げることが、これらに限定されない。穏和鎮痛剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）、フェナム酸、ピロキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、及びナプロキセン等は全て、調製できれば利益を得ることができる。
本発明の背景技術の状況で論じられているように、胃腸管のｐＨにおいて水溶性の低い生物学的活性物質は、調製できれば特に有益であり、本発明の方法は、胃腸管のｐＨにおいて水溶性の低い物質に対して特に有利に適用される。
かかる物質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビル類似体、アルプロスタジル、アミホスチン、アニパミル、抗トロンビンＩＩＩ、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン、ベンゾカイン及び誘導体、ベータカロテン、ベータエンドルフィン、ベータインターフェロン、ベザフィブラート、ビノバム、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプラスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフロキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル、クロモグリシニン酸、シクロニカート、シグリタゾン、クロニジン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ及び他のシクロスポリン、シタラビン、デソクリプチン（ｄｅｓｏｃｒｙｐｔｉｎ）、デソゲストレル、酢酸塩等のデキサメタゾンエステル、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドーパミンアンタゴニスト、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第ＩＸ因子、第ＶＩＩＩ因子、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フルナリジン、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、ホスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロブリン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル、インドメタシン、ヨーダミド等のヨウ素化芳香族Ｘ線造影剤、臭化イプラトロピウム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、Ｋ−ストロファンチン、ラベタロール、乳酸杆菌ワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、マレイン酸水素リスリド、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルギン、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプリノール、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナドロール、ナフィベリン、ナファザトローム、ナプロキセン、天然インスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、オランザピン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン，ベネタミンペニシリンＧ、ペニシリンＯ等のペニシリン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノーゲン活性化因子、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバジン、プロカテロール、プロゲステロン、プロインスリン、プロパフェノン、プロパノロール、プロペントフィリン、プロポフォール、プロプラノロール、ラロキシフェン、リファペンチン、シンバスタチン、半合成インスリン、ソブレロール、ソマトスタチン及びその誘導体、ソマトロピン、スチラミン、塩酸スルフィナロール、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成インスリン，タリノロール、タキソール、タキソテール、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テトラカインＨＩ、チアラミドＨＣｌ、トルメチン、トラニラスト、トリキュラー、トロマンタジンＨＣｌ、ウロキナーゼ、バリウム、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビンリン酸ナトリウム塩、ビンブラスチン、ビンクリン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＥコハク酸塩、及びＸ線造影剤。医薬は、中性種、塩基性種、又は酸性種に加えて、酸又は塩基の塩であってもよい。特に、化学組成、及び酸性基又は塩基性基を含む官能基は、溶解が改善された生物学的活性物質を成功裏に作製するための、特定のマトリクスとの可能な化学反応を除いて、一般的に決定因子ではない。本発明は、いずれかの医薬の具体的な分類、用途の種類、化学的種類、又は官能基に限定されるものではない。むしろ、本発明における使用に対する生物学的活性物質の好適性は、物質の機械的性質によって主に決定される。更に、一部の生物学的活性物質は、粒子製剤中に存在する場合、皮膚を通して吸収されるという利点を有する場合がある。かかる生物学的活性物質としては、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、及びイブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
便利なことに、生物学的活性物質は、８０℃を超える場合がある無冷却乾式粉砕において典型的である温度に耐えることができる。したがって、約８０℃以上の融点を有する物質が、非常に好ましい。融点の低い生物学的活性物質では、媒体粉砕機を冷却することによって、著しく低い融点を有する物質を本発明の方法に従って加工できるようにすることができる。例えば、単純な水冷ミルは、５０℃未満に温度が維持されるか、又は冷却水を用いて粉砕温度を更に低下させることができる。当業者は、高エネルギーボールミルを−３０℃〜２００℃の任意の温度で稼働するように設計できることを理解するであろう。一部の生物学的活性物質では、前記生物学的活性物質の融点を大きく下回る温度に粉砕温度を制御することが有利である場合がある。
前記生物学的活性物質は、従来の形態で市販されている及び／又は当該技術分野において公知の技術によって調製される。
前記生物学的活性物質の粒径は、篩分け分析によって測定したとき、約１，０００μｍ未満であることが好ましいが、必須ではない。前記生物学的活性物質の粗粒径が約１，０００μｍ超である場合、別の標準的な粉砕方法を用いて前記生物学的活性物質の粒径を１，０００μｍ未満に低下させることが好ましい。
加工された生物学的活性物質
本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子数に基づいて測定された平均粒径が１μｍ以上であることが好ましい。
本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子体積に基づいて測定された中央粒径が１μｍ以上である生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい。
これら粒径は、完全に分散しているか又は部分的に凝塊している粒子を指す。
加工後の生物学的活性物質の凝塊
生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、本発明の範囲内であると理解すべきである。生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体であって、総凝塊体径が上記範囲内である凝塊体は、本発明の範囲内であると理解すべきである。
加工時間
生物学的活性物質及び細砕マトリクスは、前記活性物質の溶解度が改善されるように細砕マトリクス中の前記生物学的活性物質の混合物を形成するのに必要とされる最短時間乾式粉砕して、媒体粉砕機及び／又は複数の粉砕体からの任意の夾雑の可能性を最小化することが好ましい。この時間は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスによって大きく変動し、１分間という短時間から数時間まで変動し得る。乾式粉砕時間が２時間を超えると、生物学的活性物質の分解及び望ましくない夾雑物の量の濃度増加を導くことがある。
好適な撹拌速度及び合計粉砕時間は、粉砕装置及び粉砕媒体の種類及び大きさ、生物学的活性物質及び細砕マトリクス混合物と複数の粉砕体との重量比、生物学的活性物質及び細砕マトリクスの化学的性質及び物理的性質、並びに経験的に最適化することができる他のパラメータによって調整される。
細砕マトリクスへの生物学的活性物質の包含及び生物学的活性物質から細砕マトリクスの分離
好ましい態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離されず、最終製品中に生物学的活性物質と共に維持される。細砕マトリクスは、医薬製品の場合、一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）とみなされることが好ましい。
別の態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離される。１つの態様では、細砕マトリクスが完全には粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスを生物学的活性物質から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離する。
細砕マトリクスの１０％、２５％、５０％、７５％、又は実質的に全てが挙げられるがこれらに限定されない任意の割合の細砕マトリクスを除去してもよい。
本発明の幾つかの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスのかなりの部分が、生物学的活性物質を含む粒子と類似の粒径及び／又は生物学的活性物質を含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合がある。生物学的活性物質を含む粒子から分離されるべき粉砕された細砕マトリクスの部分が、生物学的活性物質を含む粒子と類似の粒径及び／又は生物学的活性物質を含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合、粒径分布に基づく分離技術は、適用不可能である。
これら状況では、本発明の方法は、静電分離、磁気分離、遠心分離（密度分離）、流体力学的分離、フロス浮選が挙げられるが、これらに限定されない技術によって、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離することを含んでいてもよい。
都合のよいことに、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から除去する工程は、選択的溶解、洗浄、又は昇華等の手段を用いて行うこともできる。
本発明の有利な態様は、少なくとも１成分が水溶性であり、且つ少なくとも１成分が低水溶性である２以上の成分を有する細砕マトリクスを使用することである。この場合、洗浄を用いて水溶性マトリクス成分を除去し、残りのマトリクス成分中に封入されている生物学的活性物質を残すことができる。本発明の非常に有利な態様では、低可溶性マトリクスは、機能性賦形剤である。
本発明の非常に有利な態様は、（乾式粉砕条件下において望ましい程度まで物理的に分解するという点で）本発明の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスは、薬学的にも許容しうるので、医薬における使用にも適している点である。本発明の方法が生物学的活性物質から細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本発明は、生物学的活性物質と粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方含む医薬を作製する方法、上記の通り生成される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。
前記医薬は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、或いは、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスを１以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤又は医薬の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と組み合わせてもよい。
同様に、本発明の非常に有利な態様は、（乾式粉砕条件下において望ましい程度まで物理的に分解するという点で）本発明の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスが、農薬組成物における使用にも適している点である。本発明の方法が生物学的活性物質から細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本発明は、生物学的活性物質と粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方含む農薬組成物を作製する方法、上記の通り生成される農薬組成物、及び前記組成物を使用する方法を含む。
前記農薬組成物は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、或いは、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスを１以上の許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤又は農薬組成物の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と組み合わせてもよい。
本発明の１つの特定の形態では、細砕マトリクスは、医薬における使用に適しており、且つ粒径に依存しない方法によって生物学的活性物質から容易に分離可能である。かかる細砕マトリクスは、本発明の以下の詳細な説明に記載されている。かかる細砕マトリクスは、前記細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に医薬に組み込むことができる程度に顕著な柔軟性を付与するという点で非常に有益である。
次いで、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの混合物を粉砕体から分離し、粉砕機から取り出すことができる。
１つの実施形態では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの混合物から分離される。細砕マトリクスが完全に粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスを生物学的活性物質から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離する。
粉砕体は、乾式粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。
生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粉砕の程度は、生物学的活性物質の溶解を改善するのに十分である。
細砕マトリクスは、例えば、前記マトリクスが機械化学的反応を受けるよう計画的に選択される場合を除いて、本発明の方法の乾式粉砕条件下において薬学的物質と化学的にも機械的にも反応しない。かかる反応は、遊離塩基又は遊離酸の塩への変換である場合もあり、逆もまた同様である。
前記医薬は、固体剤形であることが好ましいが、当業者は、他の剤形を調製することもできる。
１つの形態では、複数の粉砕体から生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を分離する工程の後、及び医薬の製造において生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程の前に、前記方法は、
生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物から細砕マトリクスの一部を除去して、生物学的活性物質の濃縮された混合物を提供する工程；及び
医薬の製造において、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程、より具体的には、医薬の製造において、生物学的活性物質の濃縮された生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程；を含む。
本発明は、前記方法によって製造される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を投与することによってヒトを含む動物を治療する方法を含む。
本発明の別の実施形態では、粉砕される混合物中に促進剤又は促進剤の組み合わせも含まれる。本発明における使用に適しているかかる促進剤としては、希釈剤、界面活性剤、ポリマー、結合剤、充填剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤、又は「医学的及び薬学的組成物」の表題の下に列記される剤及び媒体等の他の特定の薬剤送達に必要な他の賦形剤、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
生物学的活性物質及び組成物
本発明は、本発明の方法に従って生成される薬学的に許容しうる物質、粉砕助剤、促進剤、及び細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、細砕マトリクスの少なくとも一部と共にかかる物質を含む組成物、又は細砕マトリクスから分離されたかかる物質を含む組成物等が挙げられる、かかる物質を含む組成物を含む。
本発明の組成物中の薬学的に許容しうる物質は、約０．１重量％〜約９９．０重量％の濃度で存在する。前記組成物中の薬学的に許容しうる物質の濃度は、約５重量％〜約８０重量％が好ましく、１０重量％〜約５０重量％が非常に好ましい。前記濃度は、細砕マトリクスの任意の部分を（必要に応じて）任意で除去する前の組成物について、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３５重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４５重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約５５重量％、約５５重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約６５重量％、約６５重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約７５重量％又は約７５重量％〜約８０％重量％である。細砕マトリクスの一部又は全てが除去されている場合、前記組成物中における薬学的に許容しうる物質の相対濃度は、除去された細砕マトリクスの量に非常に強く依存する可能性がある。例えば、細砕マトリクスの全てが除去される場合、調製物中の粒子濃度は、（促進剤が存在すると仮定して）略１００重量％になる場合がある。
本発明に従って生成される組成物は、１種の薬学的に許容しうる物質を含む組成物に限定されない。したがって、１種超の薬学的に許容しうる物質が前記組成物中に存在してもよい。１種超の薬学的に許容しうる物質が存在する場合、このように形成される組成物を乾式粉砕工程で調製してもよく、又は薬学的に許容しうる物質を別々に調製し、次いで組み合わせて単一組成物を形成してもよい。
医薬
本発明の医薬は、１以上の薬学的に許容しうる担体、及び薬学的に許容しうる組成物の調製において一般的に用いられる他の剤と組み合わせられる、薬学的に許容しうる物質と、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部とを含む。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容しうる担体」は、生理学的に適合する溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。前記担体は、非経口投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、肺内、経皮、又は経口投与に好適であることが好ましい。薬学的に許容しうる担体としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。医薬を製造するためのかかる媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が前記薬学的に許容しうる物質と不適合である場合を除いて、本発明に係る医薬組成物の製造における前記物質を使用することができると考えられる。
本発明に係る薬学的に許容しうる担体は、以下の例のうちの少なくともいずれか１以上を含んでもよい：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、ポリオールのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸、有機酸の塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー；及び／又は
（２）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤；
（３）ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤；
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の潤滑剤；
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムＫを含む任意の天然又は人工甘味剤等の甘味剤；
（６）着香剤；
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール化学物質、又は塩化ベンザルコニウム等の四級化合物等の保存剤；
（８）バッファ；
（９）微結晶性セルロース、ラクトース、第２リン酸カルシウム、糖及び／又は前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容しうる不活性充填剤等の希釈剤；
（１０）コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の湿潤剤；
（１１）崩壊剤；
（１２）有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物、及び酸塩）又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニン）又は重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）等の発泡性カップル等の発泡剤；並びに
（１３）他の薬学的に許容しうる賦形剤。
動物、特にヒトで用いるのに好適な本発明の医薬は、典型的に、製造及び保存条件下で無菌的且つ安定でなければならない。生物学的活性物質を含む本発明の医薬は、固体、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の医薬に好適な他の秩序構造として製剤化することができる。本発明の医薬における生物学的活性物質の実際の投与量は、前記生物学的活性物質の性質に加えて、前記生物学的活性物質を提供及び投与することによる利点に起因して増強される可能性のある効果（例えば、前記生物学的活性物質の可溶性の上昇、溶解速度の上昇、表面積増加等）によって変化してもよい。したがって、本明細書で使用するとき、「治療有効量」は、動物における治療応答に影響を与えるのに必要とされる生物学的活性物質の量を指す。かかる使用に有効な量は、望ましい治療効果、投与経路、生物学的活性物質の効力、望ましい治療期間、治療される疾患の段階及び重篤度、患者の体重及び全身健康状態、並びに処方する医師の判断に依存する。
別の実施形態では、本発明の生物学的活性物質は、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部と共に、別の生物学的活性物質、又は更には同一の生物学的活性物質と組み合わせて医薬にすることもできる。後者の実施形態では、先ず生物学的活性物質が放出され、その後、より平均粒径の大きな生物学的活性物質が放出されるという異なる放出性を提供する医薬を得ることができる。
生物学的活性物質を含む医薬の投与方法
本発明の医薬は、経口投与、直腸内投与、肺内投与、膣内投与、局所投与（粉末、軟膏、又はドロップ）、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、又は頬側若しくは鼻腔内スプレーとして等の任意の薬学的に許容しうる方法で、ヒトを含む動物に投与することができる。
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、ペレット、及び顆粒剤が挙げられる。更に、上記のような通常使用される賦形剤のいずれかと、一般的に５％〜９５％の生物学的活性物質、より好ましくは１０％〜７５％の濃度の生物学的活性物質とを組み込むことにより、薬学的に許容しうる無毒の経口組成物が形成される。
本発明の医薬は、許容しうる担体、好ましくは水性担体に懸濁している生物学的活性剤の溶液として非経口的に投与してもよい。例えば、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、ヒアルロン酸等の様々な水性担体を使用することができる。これら組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌してもよく、又は滅菌濾過してもよい。得られた水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化してもよく、又は凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に無菌溶液と合わせられる。
エアロゾル投与の場合、本発明の医薬は、界面活性剤又はポリマー及び噴射剤と共に供給されることが好ましい。前記界面活性剤又はポリマーは、無論、無毒でなければならず、噴射剤に可溶性であることが好ましい。例示的なかかる剤は、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、及びオレイン酸等の６個〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸と、脂肪族多価アルコール又はその環状無水物とのエステル又は部分エステルである。混合又は天然グリセリド等の混合エステルを使用してもよい。前記界面活性剤又はポリマーは、組成物の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．２５重量％〜５重量％含まれてもよい。前記組成物の残部は、通常、噴射剤である。必要に応じて、担体を含んでもよく、例えば、鼻腔内送達の場合はレシチンである。
また、本発明の医薬は、活性剤にリンパ球組織等の特定の組織を標的とさせるリポソームを介して投与してもよく、又は細胞を選択的に標的としてもよい。リポソームとしては、エマルション、発泡体、ミセル、不溶性単層、液晶、リン脂質分散液、ラメラ層等が挙げられる。これら調製物では、単独で、或いは、リポソームに結合する分子、又は他の治療用組成物若しくは免疫原性組成物と併用して、複合微細構造組成物がリポソームの一部として組み込まれる。
上記の通り、生物学的活性物質は、細砕マトリクス又はその少なくとも一部と共に、（例えば、経口又は坐剤投与の場合）固体剤形に製剤化することができる。この場合、細砕マトリクスが固体状態の安定剤として有効に機能することができるので、安定剤を添加する必要は殆どないか、又は全くないことがある。
しかし、生物学的活性物質を懸濁液で利用する場合、前記生物学的活性物質を含む粒子の凝塊を確実に防ぐか、又は少なくとも最小化するために、一旦固体担体が実質的に除去された後、前記粒子を更に安定化させる必要が場合もある。
治療用途
本発明の医薬の治療用途としては、疼痛緩和、抗炎症、偏頭痛、喘息、及びバイオアベイラビリティの高い活性剤を投与する必要がある他の障害が挙げられる。
生物学的活性物質の速やかなバイオアベイラビリティが必要とされる主な分野のうちの１つは、疼痛緩和である。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン系医薬）等の穏和鎮痛薬を、本発明に従って医薬として調製することができる。
また、本発明の医薬は、眼障害の治療に用いてもよい。即ち、生理食塩水の分散液又はゲルとして目に投与するために、生物学的活性物質を製剤化することができる。更に、生物学的活性物質は、中枢神経系に急速に浸透させるために鼻を介して投与する粉末形態に調製してもよい。
また、狭心症の治療等の心臓血管疾患の治療も、本発明に係る生物学的活性物質によって利益を得ることができ、特に、モルシドミンは、良好なバイオアベイラビリティによって利益を得ることができる。
本発明の医薬の他の治療用途としては、脱毛、性的機能不全、又は乾癬の皮膚治療が挙げられる。
次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明について説明する。実施例の説明は、決して本明細書の上記段落を限定するものではなく、本発明の方法及び組成物を例証するためのものである。
基本的な本発明の概念から逸脱することなしに上記方法に対して多くの改良及び変更を施してもよいことは、粉砕及び製薬分野の当業者に明らかである。例えば、幾つかの用途では、生物学的活性物質は、前処理され、前処理された形態で工程に供給されてもよい。かかる変更及び改良は全て、本発明の範囲内であるとみなされ、本発明の特徴は、前述の記載及び添付の特許請求の範囲から決定される。更に、以下の実施例は、例示目的のためだけに提供され、本発明の方法又は組成物の範囲を限定することを意図するものではない。
次の材料を実施例に使用した：メロキシカム（Ｄａｙａｎｇ、中国）、ジクロフェナク（Ｕｎｉｑｕｅ、インド）、ラクトース一水和物（Ｃａｐｓｕｌａｃ ６０、Ｍｅｇｇｌｅ、ドイツ）、マンニトール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳ）、酒石酸（ＢＤＨ、ＵＫ）、ソルビトール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳ）、グルコース（Ａｊａｘ Ｆｉｎｅｃｈｅｍ、オーストラリア）、微結晶セルロース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳ）。
４本のアーム回転軸を備えるＵｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓアトライター粉砕機（モデル１ＨＤ、１１０ｍＬ粉砕チャンバ）を用いて粉砕実験を実施した。この粉砕実験において、鋼製のボール（５／１６”、３００ｇ）を細砕媒体として用いた。投入口から最初に乾燥材料及びマトリックスを粉砕機に投入し、次いで、細砕媒体を投入した。粉砕工程は、軸を５００ｒｐｍで回転させて室温にて実施した。粉砕完了時に、粉砕された粉末を粉砕機から装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｓポンプユニットを備えるＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて粒径分布（ＰＳＤ）を測定した。用いた分散媒：０．０１Ｍ ＨＣｌ、ＲＩ：１．３３。以下の測定設定を用いた：測定時間：１２秒間、測定サイクル：３サイクル。３回の測定値を平均することによって、結果を得た。メロキシカム固有の条件：屈折率（ＲＩ）：１．７３、吸収：０．０１。ジクロフェナク固有の条件：ＲＩ：１．６９、吸収：０．０１。粉砕した粉末２００ｍｇを０．０１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の１％ＰＶＰ溶液５．０ｍＬに添加し、１分間ボルテックスし、次いで、サンプルが分散されるまで、ホーンを用いて１分間超音波処理することによってサンプルを調製した。この溶液から、赤色レーザーの望ましいオブスキュレーションレベル（約２．０％）を得るのに十分な量を分散媒に添加した。
粉砕材料及び未粉砕コントロールの溶解挙動を、Ｃａｒｙ５０タブレットＵＶ可視分光計を備えた自動化Ｖａｒｉａｎ７０２５溶解ユニットを用いて求めた。用いた溶解設定は、攪拌速度を１００ｒｐｍとしＵＳＰ２に従った。メロキシカム固有の条件：波長λ＝３６２ｎｍ、ｐＨ６．１（１０ｍＭリン酸バッファ）、標準的なサイズのゼラチンカプセルは、１５ｍｇのメロキシカムを含有した。例えば、１０ｗｔ％のメロキシカム粉砕物から調製されるカプセルには、１５０ｍｇの粉砕粉末が必要であった。ジクロフェナク固有の条件：波長λ＝２７６ｎｍ、ｐＨ５．７５（１０ｍＭクエン酸バッファ）、標準的なサイズのゼラチンカプセルは、２０ｍｇのジクロフェナクを含有した。例えば、１０ｗｔ％のジクロフェナク粉砕物から調製されるカプセルには、２００ｍｇの粉砕粉末が必要であった。粉砕材料のカプセルは、Ｐｒｏｆｉｌｌ（商標）装置を用いて充填した。未粉砕コントロールサンプルは、適切な大きさのカプセルに用手充填することにより調製した。それぞれの溶解結果は、３個のカプセルから得られた結果を平均することにより得た。定量結果は、Ｘ及びＹに到達する時間として与えられる：Ｘは、６０分後における、生物学的活性物質又は化合物のコントロールサンプル（又はそのプロトタイプ製剤）によって達成される溶解濃度と等しい濃度として定義される。Ｙは、３０分後における、生物学的活性物質又は化合物のコントロールサンプル（又はそのプロトタイプ製剤）によって達成される溶解濃度と等しい濃度として定義される。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンをＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ Ｄ５０００、Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｆｌｅｘ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いて測定した。測定範囲は、５°〜１８°２シータであった。スリット幅は、２ｍｍに設定し、陰極線管は、４０ｋＶ及び３５ｍＡで作動させた。測定値は、室温で記録した。次いで、Ｂｒｕｋｅｒ ＥＶＡソフトウェアを用いて記録したトレースを処理して、回折パターンを得た。
ＤＳＣトレースは、ＴＡインスツルメントＤＳＣ Ｑ１０を用いて測定した。データは、窒素気流下にて加熱速度１０℃／分で得た。アルミニウム製Ｔｚｅｒｏ蓋なしパンを測定に用いた。
実施例１ ラクトース一水和物中１０％メロキシカム：
メロキシカム（０．６０ｇ）及びラクトース一水和物（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤを図１に示す。溶解挙動を図２に示す。未粉砕コントロール（Ａ）について得られた結果と共に、結果を表１にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．４０ｇ）及びラクトース一水和物（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
図１は、１分間の粉砕後に、粒径が約半分低下していることを示す。更なる１分間の粉砕後に、粒径は更に低下したが、大部分は依然として１〜１０ミクロンの範囲である。これとは対照的に、１分間粉砕した物質の溶解は、未粉砕コントロールサンプルの溶解よりもごく僅かに速いだけである。２分間の場合の溶解は、１分間の粉砕物質及び未粉砕物質の両方に対し劇的に改善されている。表１に、中央径と溶解の定量評価を示す。測定値Ｘ及びＹ（上述）によれば、２分間粉砕した物質は、未粉砕サンプル及び１分間粉砕したサンプルの両方と比較して遥かに改善された溶解を示している。
１分間から２分間の物質の径の変化は、未粉砕から１分間の径の変化と同一のオーダーであるので、２分間のサンプルが改善された溶解を示した主たる理由を、粒径の低下であるとすることはできない。
実施例２ ラクトース一水和物中１０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（０．６０ｇ）及びラクトース一水和物（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤを図３に示す。溶解挙動を図４に示す。未粉砕コントロール（Ａ）について得られた結果と共に、結果を表２にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（０．４０ｇ）及びラクトース一水和物（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ラクトース一水和物中で粉砕されたジクロフェナクのデータは、実施例１におけるデータと非常に類似している。図３は、１分間の粉砕後に、粒径が５０％を僅かに上回る程度低下していることを示す。更なる１分間の粉砕後に、粒径は更に僅かに低下して、２分間粉砕物質は、２〜４ミクロンの範囲となった。これとは対照的に、１分間粉砕した物質の溶解は、未粉砕コントロールサンプルの溶解よりもごく僅かに速いだけである。２分間の場合の溶解は、１分間の粉砕物質及び未粉砕物質の両方に対し劇的に改善されている。表１に、中央径と溶解の定量評価を示す。測定値Ｘ及びＹ（上述）によれば、２分間粉砕した物質は、未粉砕サンプル及び１分間粉砕したサンプルの両方と比較して遥かに改善された溶解を示している。
１分間から２分間の物質の径は、非常に類似しているので、この径の差が、２分間のサンプルの改善された溶解の主たる理由であるとすることはできない。
実施例３ マンニトール中１０％メロキシカム：
メロキシカム（０．６０ｇ）及びマンニトール（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表３にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．４０ｇ）及びマンニトール（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕した物質は、未粉砕物質と比較して径が低下しているが、その径の低下は劇的なものではないことが分かる。溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の物質が、未粉砕サンプルと比較して遥かに改善された溶解を示している。このデータはまた、一旦十分な粉砕エネルギーが与えられて改善された溶解がもたらされると（１分間粉砕）、更なる径の低下（２分間）は、溶解速度に殆ど影響しないことを示している。
図５に、２分間粉砕された物質のＤＳＣトレースを、マンニトールのＤＳＣトレースと比較して示す。このトレースは、マンニトールを除いて、メロキシカムの通常の融点である約２４０℃で１度溶融していることを示している。このＤＳＣトレースは、メロキシカムのアモルファス物質又は他の形態の物質の存在は示していない。これは、メロキシカムが、粉砕工程中に結晶性を保持していたことを示している。
実施例４ マンニトール中１０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（０．６０ｇ）及びマンニトール（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表４にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（０．４０ｇ）及びマンニトール（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕した物質は、未粉砕物質と比較して径が低下しているが、その径は依然として１〜１０ミクロンの範囲にあることが分かる。溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の物質が、未粉砕サンプルと比較して遥かに改善された溶解速度を示している。このデータはまた、一旦十分な粉砕エネルギーが与えられて改善された溶解がもたらされると（１分間粉砕）、更なる径の低下（２分間）は、溶解速度に殆ど影響しないことを示している。
実施例５ グルコース中１０％メロキシカム：
メロキシカム（０．６０ｇ）及びグルコース（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表５にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．４０ｇ）及びグルコース（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕した物質は、未粉砕物質と比較して径が低下していることが分かる。未粉砕から１分間で約５０％の低下が見られ、１分間から２分間で更に約５０％の低下が見られる。溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の物質が、未粉砕サンプルと比較して遥かに改善された溶解速度を示している。このデータはまた、改善された溶解は、最終的な粒径とは関係がなく、改善の大部分が、活性剤を細砕マトリックスと共に粉砕することによるものであることを示している。
実施例６ グルコース中１０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（０．６０ｇ）及びグルコース（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表６にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（０．４０ｇ）及びグルコース（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕した物質は、未粉砕物質と比較して径が低下していることが分かる。未粉砕から１分間で約６０％の低下が見られ、１分間から２分間で更に約３０％の低下が見られる。溶解測定値Ｘ及びＹによれば、１分間粉砕した物質が、未粉砕サンプルと比較して大きく改善された溶解速度を示している。２分間粉砕した物質は、粒径がより小さくても、サンプルＢと比較して溶解速度が遥かに遅く、未粉砕物質と比較してごく僅かに改善したに過ぎない。
実施例７ 微結晶セルロース中１０％メロキシカム：
メロキシカム（０．６０ｇ）及び微結晶セルロース（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。ＰＳＤは、不溶性の賦形剤に由来する干渉があったので、測定しなかった。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）の溶解挙動を測定した。結果を表７にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．４０ｇ）及び微結晶セルロース（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の物質が、未粉砕サンプルと比較して改善された溶解速度を示している。
実施例８ 微結晶セルロース中１０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（０．６０ｇ）及び微結晶セルロース（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。ＰＳＤは、不溶性の賦形剤に由来する干渉があったので、測定しなかった。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）の溶解挙動を測定した。結果を表７にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（０．４０ｇ）及び微結晶セルロース（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の物質が、未粉砕サンプルと比較して改善された溶解速度を示している。
実施例９ 酒石酸中１０％メロキシカム：
メロキシカム（０．６０ｇ）及び酒石酸（５．４０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動＃とを測定した（＃：１００ｍＭリン酸バッファ中ｐＨ５．８で測定された溶解試験）。結果を表９にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．４０ｇ）及び酒石酸（３．６０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕した物質は、未粉砕物質と比較して径が低下していることが分かる。未粉砕から１分間で約４０％の低下が見られ、１分間から２分間で更に約４０％の低下が見られる。溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の粉砕物質が、未粉砕サンプルと比較して遥かに改善された溶解速度を示している。この溶解データから、粉砕時の径の低下が大きくなくても、両方の粉砕物質が非常に速い溶解を示したことが分かる。
実施例１０ ラクトース一水和物中２０％メロキシカム：
メロキシカム（１．２０ｇ）及びラクトース一水和物（４．８０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１０にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．８０ｇ）及びラクトース一水和物（３．２０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕した物質は、未粉砕物質と比較して径が低下していることが分かる。溶解測定値Ｘ及びＹによれば、両方の粉砕物質が、未粉砕サンプルと比較して改善された溶解速度を示している。
図６に、２分間粉砕した物質のＸＲＤスペクトルを示す。純粋なメロキシカム及び純粋な粉砕ラクトースのスペクトルも併せて示す。これらのスペクトルから、最も大きいメロキシカムのピークが、ラクトースのスペクトルによって目立たなくされていることが分かる。最もはっきりしたメロキシカムのピークは、２シータ１５°に位置する。２分間粉砕された物質の場合には、このピークは小さい（僅か２０％のメロキシカムによる）が、粉砕後に結晶性メロキシカムが存在していることの証拠である。このスペクトルはまた、粉砕後も、ラクトースが依然として結晶性であることを示している。
実施例１１ マンニトール中２０％メロキシカム：
メロキシカム（１．２０ｇ）及びマンニトール（４．８０ｇ）の混合物を、１分間（Ｂ）又は２分間（Ｃ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１１にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（０．８０ｇ）及びマンニトール（３．２０ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ＰＳＤから、１分間及び２分間粉砕された物質は、未粉砕物質と比較して径が低下したことが分かる。径の低下の程度は、１０％で粉砕された物質（実施例３）と同一である。２０％で粉砕された物質の溶解速度は、１０％で粉砕された物質（実施例３）よりも僅かに遅いものの、その速度は、依然として未粉砕物質よりも良好に改善されている。このデータは、観測される溶解の改善は、そもそも粒径の関数ではないことを示している。
図５に、２分間粉砕した物質のＤＳＣトレースを、マンニトールのＤＳＣトレースと比較して示す。このトレースは、マンニトールを除いて、メロキシカムの通常の融点である約２４０℃で１度溶融していることを示している。このＤＳＣトレースは、メロキシカムのアモルファス物質又は他の形態の物質の存在は示していない。これは、メロキシカムが、粉砕工程中に結晶性を保持していたことを示している。
図７に、２分間粉砕した物質のＸＲＤスペクトルを示す。純粋なメロキシカム純粋なマンニトール、マンニトール中メロキシカムの２０％物理混合物のスペクトルも併せて示す。これらのスペクトルから、最も大きいメロキシカムのピークが、マンニトールのスペクトルによって目立たなくされていることが分かる。最もはっきりしたメロキシカムのピークは、２シータ１３°に位置する。このスペクトルは、粉砕後、メロキシカム及びマンニトールの両方が依然として結晶質であることを示している。
実施例１２ ６９％ラクトース一水和物及び１％ドデシル硫酸ナトリウム中３０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（１．８０ｇ）、ラクトース一水和物（４．１４ｇ）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．０６ｇ）の混合物を１０分間（Ｂ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１２にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（１．２０ｇ）、ラクトース一水和物（２．７６ｇ）及びＳＤＳ（０．０４ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
高ＡＰＩ含量では、１％ＳＤＳを粉砕助剤として用いて粉砕中に良好な流動性を有するようにした。同一濃度のＳＤＳを、溶解測定のための未粉砕コントロールサンプルにおいても使用し、ＳＤＳに起因する溶解の改善を考慮した。このＡＰＩ濃度では、粉砕時間も延長しより大きな粉砕エネルギーを与えるようにした。ここで達成されたＰＳＤは、実施例２（１０％）で調製された２分間のサンプルと同様であり、溶解測定値Ｘ及びＹもまた、同様な程度に改善された溶解を示した。本実施例は、ＡＰＩ及び細砕マトリックスの相乗的な粉砕によって、改善された溶解が高ＡＰＩレベルで達成されることを示す。
図８に、２０％〜５０％の間の様々な重量パーセントで粉砕されたジクロフェナクのＸＲＤスペクトルを示す。２０％物質は、ジクロフェナク及びラクトースの各量を変更し全体として２０％ｗ／ｗジクロフェナクとなるようにしたこと以外は本実施例と同様にして調製した。図９に、同一の組成を有する未粉砕物理混合物のスペクトルを比較として示す。図１０に、純粋なジクロフェナク、純粋なラクトース、及び純粋な粉砕ラクトースのスペクトルも示す。図１０は、２シータ１１°及び１５°に目立たなくされていないピークが位置し、２８°に部分的に目立たなくされたピークが位置することを示す。これらのピークについて、図８（粉砕後）と図９（物理混合物）とを比較すると、スペクトルから、本実施例で調製された物質が粉砕後も依然として結晶質であることが示される。
実施例１３ ５９％ラクトース一水和物及び１％ドデシル硫酸ナトリウム中４０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（２．４０ｇ）、ラクトース一水和物（３．５４ｇ）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．０６ｇ）の混合物を１０分間（Ｂ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１１３にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（１．６０ｇ）、ラクトース一水和物（２．３６ｇ）及びＳＤＳ（０．０４ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
このＡＰＩ濃度では、達成されたＰＳＤは、実施例１２（３０％）と比較して僅かに粗い。溶解測定値Ｘ及びＹは、改善された溶解を示した。
図８に、２０％〜５０％の間の様々な重量パーセントで粉砕されたジクロフェナクのＸＲＤスペクトルを示す。２０％物質は、ジクロフェナク及びラクトースの各量を変更し全体として２０％ｗ／ｗジクロフェナクとなるようにしたこと以外は実施例１２と同様にして調製した。図９に、同一の組成を有する未粉砕物理混合物のスペクトルを比較として示す。図１０に、純粋なジクロフェナク、純粋なラクトース、及び純粋な粉砕ラクトースのスペクトルも示す。図１０は、２シータ１１°及び１５°に目立たなくされていないピークが位置し、２８°に部分的に目立たなくされたピークが位置することを示す。これらのピークについて、図８（粉砕後）と図９（物理混合物）とを比較すると、スペクトルから、本実施例で調製された物質が粉砕後も依然として結晶質であることが示される。
実施例１４ ４９％ラクトース一水和物及び１％ドデシル硫酸ナトリウム中５０％ジクロフェナク：
ジクロフェナク（３．００ｇ）、ラクトース一水和物（２．９４ｇ）及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．０６ｇ）の混合物を１０分間（Ｂ）粉砕した。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１４にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、ジクロフェナク（２．００ｇ）、ラクトース一水和物（１．９６ｇ）及びＳＤＳ（０．０４ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
このＡＰＩ濃度では、達成されたＰＳＤは、実施例１２（３０％）及び実施例１３（４０％）と比較して僅かに粗い。溶解測定値Ｘ及びＹは、依然として改善された溶解をはっきり示している。本実施例は、ＡＰＩ及び細砕マトリックスの相乗的な粉砕によって、改善された溶解が、少なくとも５０％までのＡＰＩレベルで達成されることを示す。
図８に、２０％〜５０％の間の様々な重量パーセントで粉砕されたジクロフェナクのＸＲＤスペクトルを示す。２０％物質は、ジクロフェナク及びラクトースの各量を変更し全体として２０％ｗ／ｗジクロフェナクとなるようにしたこと以外は実施例１２と同様にして調製した。図９に、同一の組成を有する未粉砕物理混合物のスペクトルを比較として示す。図１０に、純粋なジクロフェナク、純粋なラクトース、及び純粋な粉砕ラクトースのスペクトルも示す。図１０は、２シータ１１°及び１５°に目立たなくされていないピークが位置し、２８°に部分的に目立たなくされたピークが位置することを示す。これらのピークについて、図８（粉砕後）と図９（物理混合物）とを比較すると、スペクトルから、本実施例で調製された物質が粉砕後も依然として結晶質であることが示される。
実施例１５ ６９％ラクトース一水和物及び１％ドデシル硫酸ナトリウム中３０％メロキシカム：
メロキシカム（１．８０ｇ）、ラクトース一水和物（４．１４ｇ）、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．０６ｇ）の混合物を１０分間粉砕した（Ｂ）。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１５にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（１．２０ｇ）、ラクトース一水和物（２．７６ｇ）及びＳＤＳ（０．０４ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
高ＡＰＩ含量でのジクロフェナクの実施例と同様に、１％ＳＤＳを粉砕助剤として高メロキシカム含量粉砕物と共に用いて、粉砕中に良好な流動性を有するようにした。同一濃度のＳＤＳを、溶解測定のための未粉砕コントロールサンプルにおいても使用し、ＳＤＳに起因する溶解の改善を考慮した。このＡＰＩ濃度では、粉砕時間も延長しより大きな粉砕エネルギーを与えるようにした。ここで達成されたＰＳＤは、実施例１（１０％）で調製された２分間のサンプルよりも僅かに大きい。溶解測定値Ｘ及びＹは、実施例１の２分間のサンプルよりも溶解が僅かに改善されていることを示す。
実施例１６ ５９％ラクトース一水和物及び１％ドデシル硫酸ナトリウム中４０％メロキシカム：
メロキシカム（２．４０ｇ）、ラクトース一水和物（３．５４ｇ）、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．０６ｇ）の混合物を１０分間粉砕した（Ｂ）。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１６にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（１．６０ｇ）、ラクトース一水和物（２．３６ｇ）及びＳＤＳ（０．０４ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ここで達成されたＰＳＤは、３０％サンプル（実施例１５）よりも僅かに大きいが、溶解測定値Ｘ及びＹはほぼ同一であり、著しく改善された溶解を示している。
実施例１７ ４９％ラクトース一水和物及び１％ドデシル硫酸ナトリウム中５０％メロキシカム：
メロキシカム（３．００ｇ）、ラクトース一水和物（２．９４ｇ）、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（０．０６ｇ）の混合物を１０分間粉砕した（Ｂ）。粉砕物及び未粉砕物質（Ａ）のＰＳＤと溶解挙動とを測定した。結果を表１７にまとめる。未粉砕コントロール（Ａ）は、メロキシカム（２．００ｇ）、ラクトース一水和物（１．９６ｇ）及びＳＤＳ（０．０４ｇ）を、外観が均質になるまでバイアル中で物理的に混合し調製した。
ここで達成されたＰＳＤは、４０％サンプル（実施例１６）よりも僅かに大きく、未粉砕物質よりもごく僅かに大きい。溶解測定値Ｘ及びＹは、３０％及び４０％と非常に類似しており、著しく改善された溶解を示している。高メロキシカム含量の一連の粉砕物（実施例１５、１６、１７）から、ＡＰＩ及び細砕マトリックスの相乗的な粉砕によって改善される溶解は、少なくとも５０％まで可能であることがはっきり示される。この一連の粉砕物のＰＳＤ分布はまた、このプロセスから観測される改善された溶解は、粒径とは関係がないことを示す。３０％から５０％にかけて、ＰＳＤはほぼ２倍になるが、溶解は比較的一定であり、粒径による影響が殆どないか又は全くないことを示す。
図６に、当該物質のＸＲＤスペクトルを示す（スペクトルＤ）。純粋なメロキシカム及び純粋な粉砕ラクトースのスペクトルも併せて示す。これらのスペクトルから、最も大きいメロキシカムのピークが、ラクトースのスペクトルによって目立たなくされていることが分かる。最もはっきりしたメロキシカムのピークは、２シータ１５°に位置する。図１１に、粉砕された物質の物理混合物のスペクトルを示す。このスペクトルは、粉砕後に結晶性メロキシカムが存在していることを示している。このスペクトルはまた、粉砕後も、ラクトースが依然として結晶質であることを示している。

Claims (32)

  1. 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法であって、
    少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散された前記生物学的活性物質の粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、促進剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、
    前記粉砕可能な細砕マトリクスの粒径が前記乾式粉砕工程によって低下し、
    前記促進剤が、界面活性剤であり、
    前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物及び無水ラクトースの少なくともいずれかであり、
    前記粒子が、１μｍ以上の平均粒径を有し、前記平均粒径は、粒子数に基づいて測定され、
    前記生物学的活性物質の平均粒径が、７０％未満だけ低下し、Ｘで表される前記生物学的活性物質の溶解濃度が１０分間〜３０分間以内で到達するように改善され、ここで前記Ｘは、６０分間後における、前記乾式粉砕前の生物学的活性物質の溶解濃度と等しい濃度として定義され、
    粉砕された生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質であることを特徴とする方法。
  2. 生物学的活性物質の平均粒径が、５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、及び６０％未満からなる群より選択されるファクターだけ低下する請求項１に記載の方法。
  3. 平均粒径が、１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、及び１μｍ〜２μｍからなる群より選択される範囲内である請求項１及び２のいずれかに記載の方法。
  4. 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法であって、
    少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散された前記生物学的活性物質の粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、促進剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含み、
    前記粉砕可能な細砕マトリクスの粒径が前記乾式粉砕工程によって低下し、
    前記促進剤が、界面活性剤であり、
    前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物及び無水ラクトースの少なくともいずれかであり、
    前記粒子が、１μｍ以上、及び２μｍ以上からなる群より選択される中央粒径を有し、前記中央粒径は、粒子体積に基づいて測定され、
    前記生物学的活性物質の中央粒径が、７０％未満だけ低下し、Ｘで表される前記生物学的活性物質の溶解濃度が１０分間〜３０分間以内で到達するように改善され、ここで前記Ｘは、６０分間後における、前記乾式粉砕前の生物学的活性物質の溶解濃度と等しい濃度としてとして定義され、
    粉砕された生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質であることを特徴とする方法。
  5. 粒子体積に基づく１μｍ超の粒子の割合が、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合である請求項４に記載の方法。
  6. 粒子体積に基づく２μｍ超の粒子の割合が、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％からなる群より選択される割合である請求項４に記載の方法。
  7. Ｘが、１０分間〜２０分間以内で到達する請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. Ｙで表される生物学的活性物質の溶解濃度が１０分間〜１５分間以内で到達するように改善され、ここで前記Ｙは、３０分間後における、乾式粉砕前の生物学的活性物質の溶解濃度と等しい濃度として定義される請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 中央粒径が、５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、及び６０％未満からなる群より選択されるファクターだけ低下する請求項４から８のいずれかに記載の方法。
  10. 中央粒径が、１μｍ〜１，０００μｍ、１μｍ〜５００μｍ、１μｍ〜３００μｍ、１μｍ〜２００μｍ、１μｍ〜１５０μｍ、１μｍ〜１００μｍ、１μｍ〜５０μｍ、１μｍ〜２０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜７．５μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜２μｍ、２μｍ〜１，０００μｍ、２μｍ〜５００μｍ、２μｍ〜３００μｍ、２μｍ〜２００μｍ、２μｍ〜１５０μｍ、２μｍ〜１００μｍ、２μｍ〜５０μｍ、２μｍ〜２０μｍ、２μｍ〜１０μｍ、２μｍ〜７．５μｍ、及び２μｍ〜５μｍからなる群より選択される範囲内である請求項４から９のいずれかに記載の方法。
  11. 生物学的活性物質の結晶化度プロファイルが、前記生物学的活性物質の少なくとも７０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも８５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９５％が結晶質である；及び前記生物学的活性物質の少なくとも９８％が結晶質である；からなる群より選択される請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
  12. 生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の４０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の３０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の５％未満が非晶質である；及び前記生物学的活性物質の２％未満が非晶質である；からなる群より選択される請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
  13. 生物学的活性物質が、前記物質が請求項１から１２のいずれかに記載の方法に付される前に、非晶質含量が著しく増加しない請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
  14. 粉砕時間が、１０分間〜２時間、１０分間〜１時間、１０分間〜４５分間、１０分間〜３０分間、５分間〜３０分間、５分間〜２０分間、２分間〜１０分間、２分間〜５分間、１分間〜２０分間、１分間〜１０分間、及び１分間〜５分間からなる群より選択される範囲である請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 乾式粉砕が、機械的に撹拌されるアトライターミル（横型又は縦型）、振動ミル、又は章動ミル内で行われ、粉砕媒体が、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する鋼製のボールである請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
  16. 粉砕機内の生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、２００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、５０ｋｇ、７５ｋｇ、１００ｋｇ、１５０ｋｇ、及び２００ｋｇからなる群より選択される質量以上である請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
  17. 生物学的活性物質が、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、種子処理剤、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加剤、食品及び食品成分からなる群より選択される請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
  18. 生物学的活性物質が、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン、及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩からなる群より選択される請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
  19. 細砕マトリクスが、単一マトリクスであるか、又は２以上のマトリクスの混合物である請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
  20. 粉砕助剤又は粉砕助剤の組み合わせが用いられ、前記粉砕助剤が、コロイド状シリカ、固体界面活性剤、半固体界面活性剤、液体界面活性剤、固体又は半固体に加工することができる界面活性剤、ポリマー、及びステアリン酸からなる群より選択される請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  21. 界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、アルキル硫酸塩型、他の硫酸塩型界面活性剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、デオキシコール酸型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン、他のリン脂質、及び胆汁酸塩からなる群より選択される請求項２０に記載の方法。
  22. 界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、Ｂｒｊｉ７２、Ｂｒｊｉ７００、Ｂｒｊｉ７８、Ｂｒｊｉ７６、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ−４０、Ｄｅｈｓｃｏｆｉｘ９２０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５、Ｋｒａｆｔｓｐｅｒｓｅ１２５１、レシチン、ポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール３０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリビニルピロリドン、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ペンタンスルホン酸ナトリウム、ｓｏｌｕｐｌｕｓ ＨＳ１５、Ｔｅｒｉｃ３０５、Ｔｅｒｓｐｅｒｓｅ２７００、Ｔｅｒｗｅｔ１２２１、Ｔｅｒｗｅｔ３７８５、Ｔｗｅｅｎ８０、及びポリソルベート６１からなる群より選択される請求項２０及び２１のいずれかに記載の方法。
  23. 界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項２２に記載の方法。
  24. 粉砕助剤の濃度が、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ及び１％ｗ／ｗからなる群より選択される請求項２２から２３のいずれかに記載の方法。
  25. 促進剤が、更に、ポリマー、結合剤、充填剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤からなる群より選択される請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
  26. 促進剤が、以下からなる群より選択される時点で乾式粉砕中に添加される請求項１から２５のいずれかに記載の方法：合計粉砕時間の１００％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜２０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜３０％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜１０％が残っている時点、及び合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点。
  27. 促進剤が、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋カルメロース（クロスカルメロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２９／３２及びポビドンＫ３０からなる群より選択される請求項２５に記載の方法。
  28. 測定サンプル又はそのプロトタイプ製剤の溶解プロファイルが、以下からなる群より選択されるファクターだけ改善される：５分間以内でＹに到達する、１０分間以内でＹに到達する、１０分間〜１５分間以内でＹに到達する、１０分間〜２０分間以内でＹに到達する、１０分間〜２５分間以内でＹに到達する、１５分間〜２０分間以内でＹに到達する、１５分間〜２５分間以内でＹに到達する、２０分間〜２５分間以内でＹに到達する、ここで前記Ｙは、３０分間後における、乾式粉砕前の生物学的活性物質の溶解濃度と等しい濃度として定義される請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  29. 請求項１から２８のいずれかに記載の方法によって作製される生物学的活性物質と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物の製造方法。
  30. かかる治療を必要としているヒトを治療する医薬の製造における請求項１から２８のいずれかに記載の方法によって調製される生物学的活性物質の使用。
  31. 治療有効量の請求項１から２８のいずれかに記載の方法によって調製される生物学的活性物質と、許容できる賦形剤とを合わせて、獣医学的用途に許容できる剤形を作製する工程を含む獣医学的製品を製造する方法。
  32. 有効量の請求項１から２８のいずれかに記載の方法によって調製される生物学的活性物質と、許容できる賦形剤とを合わせる工程を含む農業製品を製造する方法。
JP2012506283A 2009-04-24 2010-04-23 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法 Active JP5898613B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17230109P 2009-04-24 2009-04-24
US61/172,301 2009-04-24
AU2009901741A AU2009901741A0 (en) 2009-04-24 Method for Improving the Dissolution Profile of a Biologically Active Material
AU2009901741 2009-04-24
PCT/AU2010/000465 WO2010121321A1 (en) 2009-04-24 2010-04-23 Method for improving the dissolution profile of a biologically active material

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015087235A Division JP2015199736A (ja) 2009-04-24 2015-04-22 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012524717A JP2012524717A (ja) 2012-10-18
JP5898613B2 true JP5898613B2 (ja) 2016-04-06

Family

ID=43010604

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012506283A Active JP5898613B2 (ja) 2009-04-24 2010-04-23 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法
JP2015087235A Pending JP2015199736A (ja) 2009-04-24 2015-04-22 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法
JP2017110518A Active JP6619386B2 (ja) 2009-04-24 2017-06-05 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015087235A Pending JP2015199736A (ja) 2009-04-24 2015-04-22 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法
JP2017110518A Active JP6619386B2 (ja) 2009-04-24 2017-06-05 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法

Country Status (21)

Country Link
US (5) US20120165323A1 (ja)
EP (1) EP2421516A4 (ja)
JP (3) JP5898613B2 (ja)
KR (3) KR101679522B1 (ja)
CN (3) CN102438600A (ja)
AP (2) AP2015008965A0 (ja)
AU (2) AU2010239160B2 (ja)
BR (1) BRPI1014277A2 (ja)
CA (1) CA2759104C (ja)
CO (1) CO6470804A2 (ja)
EA (1) EA201171280A1 (ja)
IL (1) IL215871B (ja)
MA (1) MA33293B1 (ja)
MX (1) MX360545B (ja)
MY (1) MY163538A (ja)
NZ (1) NZ595972A (ja)
PH (1) PH12015501781A1 (ja)
SG (1) SG175308A1 (ja)
UA (1) UA110772C2 (ja)
WO (1) WO2010121321A1 (ja)
ZA (1) ZA201108647B (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2054042B8 (en) 2006-06-30 2020-06-10 iCeutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
EP2421530B1 (en) * 2009-04-24 2019-08-21 Iceutica Pty Ltd. Formulation of metaxalone
UA111138C2 (uk) * 2009-04-24 2016-04-11 Айсьютіка Пті Лтд Спосіб одержання композиції твердого біологічно активного матеріалу
KR20150032759A (ko) * 2009-04-24 2015-03-27 아이슈티카 피티와이 리미티드 큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산
SG10201401720RA (en) * 2009-04-24 2014-06-27 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of naproxen
CN103932988A (zh) 2009-04-24 2014-07-23 伊休蒂卡有限公司 吲哚美辛的新剂型
KR101679522B1 (ko) * 2009-04-24 2016-11-24 아이슈티카 피티와이 리미티드 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일 개선방법
WO2014152207A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mylan Laboratories, Inc. Hot melt granulation formulations of poorly water-soluble active agents
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
CN104644556B (zh) * 2013-11-22 2018-05-22 沈阳药科大学 盐酸依福地平固体粉末及其制备方法
AU2015200340B2 (en) * 2014-02-05 2019-01-24 Upl Limited Combinations
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
US11175268B2 (en) 2014-06-09 2021-11-16 Biometry Inc. Mini point of care gas chromatographic test strip and method to measure analytes
JP6903574B2 (ja) 2014-06-09 2021-07-14 バイオメトリー・インコーポレイテッドＢｉｏｍｅｔｒｙ Ｉｎｃ． 検体を測定するための低コストテストストリップ及び方法
WO2016204939A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Biotie Therapies, Inc. Controlled-release tozadenant formulations
ES2881435T3 (es) * 2015-10-23 2021-11-29 Basf Se Soluciones sólidas de sustancias odorantes y aromatizantes con polímeros de vinilactama
CN105385739B (zh) * 2015-12-09 2017-09-29 梁尚文 －种从金边蚂蟥中制取蛋白肽的方法
WO2018017699A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Nolan Bryan Methods of and systems for measuring analytes using batch calibratable test strips
CN107853670A (zh) * 2017-10-30 2018-03-30 潍坊友容实业有限公司 一种盐地碱蓬生物盐提取方法
CN108379238B (zh) * 2018-01-17 2020-07-14 南昌大学 一种储存物理稳定性好的环孢素固体脂质纳米粒及其制备方法
JP7374501B2 (ja) 2018-05-11 2023-11-07 南京清普生物科技有限公司 メロキシカム組成物、製剤及びその製造方法と応用
AU2019332696A1 (en) * 2018-08-31 2021-03-18 Kemin Industries, Inc. Technology for water dispersible phospholipids and lysophospholipids
JP2022504250A (ja) * 2018-10-05 2022-01-13 アンパサンド バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ケトンの経皮投与のための製剤および方法
US11197830B2 (en) 2019-02-27 2021-12-14 Aft Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing acetaminophen and ibuprofen
CN113133970A (zh) * 2020-01-17 2021-07-20 美国琛蓝营养制品股份有限公司 一种姜黄素复合物及其制备方法和检测方法
WO2021259560A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Omya International Ag Co-ground active(s) comprising product comprising surface-reacted calcium carbonate
TR202017034A2 (tr) * 2020-10-26 2021-09-21 Hacettepe Ueniversitesi Rektoerluek Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
CN114306253B (zh) * 2021-11-16 2023-08-22 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 格列美脲片剂及其制备方法
CN113996161B (zh) * 2021-12-30 2022-04-19 河北鑫鹏新材料科技有限公司 一种硫转移剂及其制备方法和应用
CN114732009B (zh) * 2022-06-13 2022-08-23 山东百农思达生物科技有限公司 一种含有吡唑醚菌酯和烯酰吗啉的水分散粒剂的制备方法
CN116196273A (zh) * 2023-03-31 2023-06-02 江苏慧聚药业股份有限公司 一种美洛昔康注射液及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
JP4117811B2 (ja) * 1997-04-22 2008-07-16 日本化薬株式会社 フルタミド製剤及びその製法
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
JP4969761B2 (ja) * 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
JP2004099442A (ja) * 2002-09-04 2004-04-02 Nisshin Pharma Inc 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法
CN101094659A (zh) * 2004-12-31 2007-12-26 伊休蒂卡有限公司 纳米微粒组合物及其合成方法
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
DE602006009710D1 (de) * 2005-12-15 2009-11-19 Acusphere Inc Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen formulierungen auf teilchenbasis zur parenteralen verabreichung
EP2054042B8 (en) * 2006-06-30 2020-06-10 iCeutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
CN104288103B (zh) * 2006-06-30 2019-10-15 伊休蒂卡有限公司 用于制备纳米粒形式的生物活性化合物的方法
AP2015008933A0 (en) * 2009-04-24 2015-12-31 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
KR101679522B1 (ko) * 2009-04-24 2016-11-24 아이슈티카 피티와이 리미티드 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일 개선방법
CN103932988A (zh) * 2009-04-24 2014-07-23 伊休蒂卡有限公司 吲哚美辛的新剂型

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160098535A (ko) 2016-08-18
JP2017222643A (ja) 2017-12-21
MX2011011217A (es) 2012-02-08
ZA201108647B (en) 2013-01-30
CA2759104A1 (en) 2010-10-28
BRPI1014277A2 (pt) 2016-10-18
IL215871A0 (en) 2012-01-31
AU2015243003A1 (en) 2017-05-04
US20200375903A1 (en) 2020-12-03
CN102438600A (zh) 2012-05-02
IL215871B (en) 2019-07-31
MA33293B1 (fr) 2012-05-02
JP6619386B2 (ja) 2019-12-11
AU2010239160B2 (en) 2014-10-02
PH12015501781A1 (en) 2016-10-03
MX360545B (es) 2018-10-26
UA110772C2 (uk) 2016-02-25
MY163538A (en) 2017-09-15
AU2010239160A1 (en) 2011-11-10
JP2015199736A (ja) 2015-11-12
CA2759104C (en) 2019-01-29
NZ595972A (en) 2014-01-31
KR101873500B1 (ko) 2018-08-02
WO2010121321A1 (en) 2010-10-28
CN104825396A (zh) 2015-08-12
US20130277468A1 (en) 2013-10-24
EP2421516A4 (en) 2012-11-07
SG175308A1 (en) 2011-11-28
US20180169018A1 (en) 2018-06-21
CO6470804A2 (es) 2012-06-29
CN103830243A (zh) 2014-06-04
AP2015008965A0 (en) 2016-01-31
KR101679522B1 (ko) 2016-11-24
US20210401753A1 (en) 2021-12-30
KR20120047207A (ko) 2012-05-11
AP3629A (en) 2016-03-08
US20120165323A1 (en) 2012-06-28
KR20150013948A (ko) 2015-02-05
EP2421516A1 (en) 2012-02-29
JP2012524717A (ja) 2012-10-18
AP2011005994A0 (en) 2011-12-31
EA201171280A1 (ru) 2012-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6619386B2 (ja) 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法
JP6479731B2 (ja) 商業的ナノ粒子及びマイクロ粒子粉末の生産方法
JP6175464B2 (ja) 商業的規模での封入ナノ粒子の製造
JP6534689B2 (ja) 高体積率で封入されるナノ粒子の作製
JP2019048854A (ja) 商業的ナノ粒子及びマイクロ粒子粉末の生産方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120719

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131122

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131210

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140304

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140311

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140407

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140414

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140501

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140610

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20141125

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150422

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150901

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151211

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20151214

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20160112

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160209

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160304

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5898613

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250