JP5860790B2 - Il−22に結合する抗体およびil−22rに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法 - Google Patents
Il−22に結合する抗体およびil−22rに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
Coussensら、Nature、2002年、第420巻、p.860−867 Hunter、Nat.Rev.Immunol.、2005年、第5巻、p.521−531 Holscher、Curr.Opin.Invest.Drugs、2005年、第6巻、p.489−495 Langowskiら、Nature、2006年、第442巻、p.461−465
炎症性障害および自己免疫障害(例えば、乾癬)の診断および処置に有用な組成物と方法が提供される。さらに、IL−23シグナル伝達系またはIL−22シグナル伝達系の調節に有用な組成物および方法が提供される。本発明のこれらの実施形態または他の実施形態がここで提供される。本発明は、部分的に、IL−23が、最近発見されたヘルパー
T細胞(Th細胞)のサブセット(すなわち、ThIL−17系列)からのIL−22発現を誘発することによってIL−22を介して作用するシグナル伝達経路の解明に基づいている。
イブリドーマ11H4.4(ATCCアクセッション番号PTA−7315)およびハイブリドーマ8E11.9(ATCCアクセッション番号PTA−7319)から選択されるハイブリドーマにより産生される抗体;(b)(a)の抗体の親和性成熟型;(c)(a)または(b)の抗体の抗原結合フラグメント;または(d)(a)、(b)または(c)の抗体のヒト化型である。一実施形態において、IL−22アンタゴニストはIL−22Rに特異的に結合する抗体である。そのような一実施形態において、IL−22Rに特異的に結合する抗体は、(a)7E9(ATCCアクセッション番号PTA−7313)、ハイブリドーマ8A12(ATCCアクセッション番号PTA−7318)およびハイブリドーマ8H11(ATCCアクセッション番号PTA−7317)から選択されるハイブリドーマにより産生される抗体;(b)(a)の抗体の親和性成熟型;(c)(a)または(b)の抗体の抗原結合フラグメント;または(d)(a)、(b)または(c)の抗体のヒト化型である。一実施形態において、IL−22アンタゴニストはIL−22BPである。一実施形態において、炎症は自己免疫炎症である。一実施形態において、炎症は皮膚炎症である。一実施形態において、炎症は慢性炎症である。
「IL−22ポリペプチド」または「IL−22」との用語は、多様なインターロイキン−22ポリペプチド(当該分野では「インターロイキン−22リガンド」または「IL−22L」とも称される)をいう。この用語は天然配列IL−22ポリペプチドおよびその改変体(これらはさらにここで定義する)を包含する。ここに記載のIL−22ポリペプチドは、多様な供給源(例えば、ヒト組織、または他の供給源)から単離しても、組換え法または合成法により調製してもよい。天然のIL−22は、任意の種に由来するもの(例えば、マウス(「mIL−22」)またはヒト(「hIL−22」))であってよい。
くとも約89%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約91%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約92%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約93%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約94%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約96%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約97%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約98%のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有する。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは、配列アラインメントプログラムのAおよびBのアラインメントによって完全に一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、Yは、Bのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。この方法を使用した%アミノ酸配列同一性の算出の例として、表2および3は、「IL−22またはIL−22R」と表示されるアミノ酸配列に対する「比較タンパク質」と表示されるアミノ酸配列の%アミノ酸配列同一性を算出する方法を示し、ここで「IL−22またはIL−22R」は、目的のIL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドのアミノ酸配列を示し、「比較タンパク質」は、目的の「IL−22またはIL−22R」ポリペプチドが比較されるべきポリペプチドのアミノ酸配列を示し、そして「X」、「Y」および「Z」は、それぞれ、異なるアミノ酸残基を示す。
語は、「全長」の、プロセシングされていないIL−20Raおよび細胞におけるプロセシングから生じる任意の形態のIL−20Raを包含する。その用語はまた、IL−20Raの天然に存在する改変体(例えば、スプライス改変体、対立遺伝子改変体、および他のアイソフォーム)を包含する。その用語はまた、IL−20Raの少なくとも1つの生物学的活性を維持する、天然IL−20Raのフラグメントまたは改変体を包含する。天然IL−20Raはまた、当該分野において「IL−20R1」と称される。
measure)との両方をいい、ここで対象は、標的とされる病理学的な状態または障害を予防または低減(緩和)するものである。処置を必要とする対象は、障害を既に有するか、障害に罹患し易いか、または障害を予防すべき対象を含む。
ナル抗体、一価抗体、多価抗体、多重特異性抗体(例えば、所望の生物学的活性を示す限り二重特異性抗体)を含み、さらに(ここでさらに詳しく説明する)特定の抗体フラグメントを含めてもよい。抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体および/または親和性成熟抗体であり得る。
Monoclonal Antibodies,第113巻,RosenburgおよびMoore編,Springer−Verlag,New York,pp.269−315(1994)を参照されたい。
びHollingerら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−6448(1993)にさらに詳しく説明されている。トリアボディ(triabody)およびテトラボディ(tetrabody)は、Hudsonら(2003)Nat.Med.9:129−134にも説明されている。
Immunol.7:33(1993);米国特許第5,545,807号、同第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,126号、同第5,633,425号、同第5,661,016号;Marksら,Bio.Technology 10:779−783(1992);Lonbergら,Nature 368:856−859(1994);Morrison,Nature 368:812−81
3(1994);Fishwildら,Nature Biotechnol.14:845−851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)ならびにLonbergおよびHuszar,Intern.Rev.Immunol.13:65−93(1995)を参照)を含む多様な技術により作製され得る。
コモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該分野で公知の手順により産生され得る。Marksら、Bio/Technology 10:779−783(1992)は、VHおよびVLの領域シャフリング(domain shuffling)による親和性成熟を記載する。HVR残基および/またはフレームワーク残基のランダム変異導入法は、Barbasら、Proc Nat.Acad.Sci.USA 91:3809−3813(1994);Schierら Gene 169:147−155(1995);Yeltonら、J.Immunol.155:1994−2004(1995);Jacksonら,J.Immunol.154(7):3310−9(1995);およびHawkinsら,J.Mol Biol.226:889−896(1992)により記載されている。
てよい。その後、混合物を室温での(例えば、1時間にわたる)インキュベーションのために捕捉プレートに移す。次に、この溶液を除去し、プレートを、PBS中の0.1% Tween−20で8回洗浄する。プレートが乾燥したときに、150μl/ウェルのシンチラント(scintillant)(MicroScint−20;Packard)を添加し、そのプレートを、Topcountガンマカウンター(Packard)を用いて10分間にわたってカウントする。最大結合の20%以下を与える各Fabの濃度を競合的結合アッセイに使用するために選択する。
置する抗体が挙げられる。しかし、通常は、単離抗体は少なくとも1つの精製工程により調製されるだろう。
患、感染症、免疫不全疾患および新形成がこの用語に含まれる。
に関連する関節炎)が挙げられるが、これらに限定されない。
Rorer、Antony、France))、タキソテール、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノルビシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、エスペラミシン(米国特許第4,675,187号を参照のこと)、メルファランおよび他の関連するナイトロジェンマスタードが挙げられる。腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用するホルモン剤(例えば、タモキシフェンおよびオナプリストン(onapristone))も、この定義に含まれる。
cycle regulation,oncogens,and antineoplastic drugs」と題されるThe Molecular Basis of Cancer,MendelsohnおよびIsrael編、第1章、特に13ページに見ることができる。
ラキシン;糖タンパク質ホルモン(例えば、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、および黄体形成ホルモン(LH));肝細胞増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子−αおよび腫瘍壊死因子−β;ミュラー阻害物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);NGF−βなどの神経増殖因子;血小板増殖因子;TGF−αおよびTGF−βなどのトランスホーミング増殖因子(TGF);インスリン様増殖因子−Iおよびインスリン様増殖因子−II;エリスロポエチン(EPO);骨形成誘導因子(osteoinductive factor);インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γなどのインターフェロン;マクロファージ−CSF(M−CSF)などのコロニー刺激因子(CSF);顆粒球−マクロファージ−CSF(GM−CSF);ならびに顆粒球−CSF(G−CSF);IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12などのインターロイキン(IL);TNF−αまたはTNF−βなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIFおよびkitリガンド(KL)を含む他のポリペプチド因子が、上記サイトカインの間に含まれる。ここで用いられるサイトカインとの用語は、天然の供給源または組換え細胞培養に由来するタンパク質、および天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
(A.IL−22ポリヌクレオチドおよびIL−22ポリペプチドまたはIL−22ポリヌクレオチドおよびIL−22Rポリペプチド)
本発明は、単離されたIL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドと、これらのポリペプチドをコードする単離されたヌクレオチド配列を提供する。IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドは、天然の全長または成熟のIL−22ポリペプチドまたはIL−22RポリペプチドならびにIL−22改変体またはIL−22R改変体を包含する。IL−22改変体またはIL−22R改変体は、適当なヌクレオチド変化をIL−22またはIL−22RのDNAに導入すること、および/または所望のIL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドを合成することにより調製することができる。アミノ酸の変更が、グリコシル化部位の数や位置を変更するか、または膜固定特性を変える等によってIL−22またはIL−22Rの翻訳後プロセシングを変更し得ることを、当業者は理解するだろう。
長または成熟の天然配列によって示される活性について得られた改変体を試験することによって決定され得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gin、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:gly、pro;および
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
7)]、カセット式変異誘発[Wellsら,Gene,34:315(1985)]、制限選択変異誘発[Wellsら,Philos.Trans.R.Soc.London SerA,317:415(1986)]または他の技術をクローニングされたDNAに対して実施して、IL−22改変体DNAまたはIL−22R改変体DNAを産生することができる。
HAタグポリペプチドおよびその抗体12CA5[Fieldら,Mol.Cell.Biol.,8:2159−2165(1988)];c−mycタグおよびそれに対する8F9抗体、3C7抗体、6E10抗体、G4抗体、B7抗体および9E10抗体[Evanら,Molecular and Cellular Biology,5:3610−3616(1985)];ならびに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質D(gD)タグおよびその抗体[Paborskyら,Protein Engineering,3(6):547−553(1990)]が挙げられる。他のタグポリペプチドとしては、Flag−ペプチド[Hoppら,BioTechnology,6:1204−1210(1988)];KT3エピトープペプチド[Martinら,Science,255:192−194(1992)];α−チューブリンエピトープペプチド[Skinnerら,J.Biol.Chem.,266:15163−15166(1991)];およびT7遺伝子10タンパク質ペプチドタグ[Lutz−Freyermuthら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6393−6397(1990)]が挙げられる。
IL−22またはIL−22Rは、慣用の組換え法により、例えば、IL−22をコードする図1に示される核酸により例示されるように、IL−22またはIL−22Rをコードする核酸を含むベクターで形質転換または形質導入された細胞を培養して調製してよい。そのようなベクターを含む宿主細胞も提供される。一例として、宿主細胞はCHO細胞、E.coliまたは酵母であってよい。ここに記載の任意のポリペプチドを産生するための方法がさらに提供され、該方法は、所望のポリペプチドの発現に適する条件下で宿主細胞を培養し、所望のポリペプチドを細胞培養物から回収することを包含する。
子の例は、エピトープタグ配列または免疫グロブリンのFc領域に融合させたここに記載の任意のポリペプチドを含む。
Enzymology,182(1990);Scopes,Protein Purification:Principles and Practice,Springer−Verlag,New York(1982)に記載されている。選択される精製工程は、例えば、使用される産生方法の性質および産生される特定のIL−22またはIL−22Rに依存するだろう。
IL−22またはIL−22Rをコードする遺伝子の発現は、当該分野における多様な方法、例えば、IL−22またはIL−22RをコードするmRNAの発現を検出することにより検出することができる。ここで用いられる「検出すること」との用語は、定量的検出または定性的検出を含む。IL−22遺伝子発現またはIL−22R遺伝子発現を検出することにより、例えば、IL−22遺伝子またはIL−22R遺伝子を発現する組織を同定することができる。遺伝子発現は、当業者に公知の一定の方法、例えば、ノーザンブロッティング(Thomas,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:5201−5205[1980]);定量的PCR;またはここで提供される配列に基づく適当に標識されたプローブを用いるインサイチュハイブリダイゼーションを用いて測定してよい。あるいは、遺伝子発現は、組織切片の免疫組織化学染色、および細胞培養物または体液のアッセイ等の免疫学的方法により測定して、遺伝子産物の発現を直接定量してよい。免疫組織化学染色および/または試料流体のアッセイに有用な抗体は、ここで提供される任意の抗体を含む。都合のよいことに、抗体は、IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドの天然配列に対してか;IL−22ポリペプチド配列またはIL−22Rポリペプチド配列のフラグメントを含む合成ペプチドに対してか;あるいはIL−22ポリペプチドもしくはIL−22Rポリペプチドまたはそのフラグメント(合成ペプチドを含む)に融合させた外来性配列に対して調製してよい。
上記または下記のポリペプチドのいずれかに結合する抗体が、提供される。一実施形態
において、IL−19、IL−20、IL−22、IL−24、IL−20Ra、IL−20Rb、IL−10R2またはIL−22Rポリペプチドに結合する単離された抗体が提供される。例示的な抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体およびヘテロ結合体化抗体が挙げられる。抗体は、抗体フラグメント、例えば、Fab、Fab’−SH、Fv、scFvまたは(Fab’)2フラグメントであってよい。一実施形態において、IL−22またはIL−22Rに結合する単離された抗体が、提供される。そのような一実施形態において、抗体は、IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドの活性を部分的または完全に遮断する(すなわち、「遮断」抗体)。
抗体は、ポリクローナル抗体を含んでよい。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に公知である。ポリクローナル抗体は、例えば、免疫化剤(immunizing agent)および所望される場合、アジュバントの一回以上の注射により哺乳類中で惹起させることができる。典型的には、免疫化剤および/またはアジュバントは複数回の皮下注射または腹腔内注射により哺乳類に注射される。免疫化剤は、目的のポリペプチドまたはその融合タンパク質を含んでよい。免疫される哺乳類において免疫原性があることが公知であるタンパク質に免疫化剤を結合体化させることは、有用であろう。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンおよび大豆トリプシンインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。使用してよいアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバントおよびMPL−TDMアジュバント(モノホスホリルリピドA、合成トレハロースジコルノミコレート(dicorynomycolate))が挙げられる。免疫プロトコルは、過度の実験なしに当業者により選択され得る。
あるいは、抗体は、モノクローナル抗体であってよい。モノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein,Nature,256:495(1975)に記載されたようなハイブリドーマ法を用いて調製してよい。ハイブリドーマ法において、マウス、ハムスターまたは他の適当な宿主動物は、典型的に、免疫化剤で免疫して、該免疫化剤に対して特異的に結合する抗体を産生または産生することのできるリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫されてよい。
いられ、非ヒト哺乳動物供給源が所望される場合、脾臓細胞またはリンパ節細胞が用いられる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコール等の適当な融合剤を用いて不死化細胞株に融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する[Goding,Monoclonal
Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,(1986)pp.59−103]。不死化細胞株は、通常、形質転換哺乳動物細胞、特にげっ歯類、ウシおよびヒト起源の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞株が用いられる。ハイブリドーマ細胞は、未融合の不死化細胞の成長または生存を阻害する1つ以上の物質を好ましくは含有する適当な培養培地で培養してよい。例えば、親細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠く場合、ハイブリドーマの培養培地は、典型的に、HGPRT欠損細胞の成長を阻止する物質であるヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジン(「HAT培地」)を含むだろう。
8:1−37(O’Brienら編,Human Press,Totowa,NJ)に一般的に記載されており、一定の実施形態では、Leeら(2004)(J.Mol.Biol.340:1073−1093)に記載されている。
Proteins of Immunological Interest,第5版,NIH Publication 91−3242,Bethesda MD(1991),第1巻〜第3巻)。
一価抗体も、提供される。一価抗体を調製するための方法は、当該分野で周知である。例えば、1つの方法は、免疫グロブリン軽鎖および改変重鎖の組換え発現を含む。重鎖は、一般的に、重鎖の架橋を妨げるために、Fc領域内の任意の点で切断する。あるいは、関連システイン残基を、架橋を妨げるために、別のアミノ酸残基で置換するか、または欠失させる。
抗体フラグメントも、提供される。抗体フラグメントは、酵素消化等の伝統的手段によるか、または組換え技術により産生してよい。ある状況では、全抗体よりも抗体フラグメントを用いることの利点が存在する。フラグメントのより小さいサイズは、迅速なクリアランスを可能とし、固形腫瘍への改善された接近をもたらすだろう。一定の抗体フラグメ
ントの概説に関しては、Hudsonら(2003)Nat.Med.9:129−134を参照されたい。
ヒト化抗体も、提供される。非ヒト抗体をヒト化する多様な方法が、当該分野で公知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された1つ以上のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基はしばしば「移入」残基と呼ばれ、これら残基は、典型的に、「移入」可変領域から採取られる。ヒト化は、本質的には、Winterおよび共同研究者(Jonesら(1986)Nature 321:522−525;Riechmannら(1988)Nature 332:323−327;Verhoeyenら(1988)Science 239:1534−1536)にしたがって、超可変領域配列を、ヒト抗体の対応する配列に置換することにより実施することができる。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変領域の実質的に一部が非ヒト種に由来するその対応配列に置換されているキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際に、ヒト化抗体は、典型的に、いくつかの超可変領域残基および恐らくいくつかのFR残基がげっ歯類抗体の類似の部位からの残基により置換されているヒト抗体である。
ol.151:2296;Chothiaら(1987)J.Mol.Biol.196:901)。別の方法は、重鎖または軽鎖の特定のサブグループのすべてのヒト抗体の共通配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同一のフレームワークを、幾つかの異なるヒト化抗体に用いてもよい(Carterら(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285;Prestaら(1993)J.Immunol.,151:2623)。
ヒト抗体も提供される。ヒト抗体は、ヒト由来ディスプレイライブラリーから選択されたFvクローン可変領域配列を、上記のように公知のヒト定常領域配列に組み合わせることにより構築することができる。あるいは、本発明のヒトモノクローナル抗体はハイブリドーマ法により作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株およびマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が、例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeurら,Monoclonal
Antibody Production Techniques and Applications,pp.51−63(Marcel Dekker,Inc.,New
York,1987);およびBoernerら,J.Immunol,147:86(1991)に記載されている。
離をもたらし、ここでヒト鎖は、一次ファージディスプレイクローンにおける対応する非ヒト鎖の除去の際に破壊される抗原結合部位を回復する(すなわち、エピトープは、ヒト鎖パートナーの選択を支配する(インプリントする))。残っている非ヒト鎖を置き換えるためにこのプロセスを繰り返す場合、ヒト抗体が得られる(1993年4月1日に公開されたPCT WO93/06213を参照)。CDRグラフティングによる非ヒト抗体の伝統的なヒト化とは異なり、この技術は、非ヒト起源のFR残基またはCDR残基を持たない完全なヒト抗体を提供する。
二重特異性抗体も提供される。二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。一定の実施形態において、二重特異性抗体は、ヒト抗体、またはヒト化抗体である。一定の実施形態において、結合特異性の一方は、目的のポリペプチドに対するものであり、他方は、他の抗原に対するものである。一定の実施形態において、二重特異性抗体は、目的のポリペプチドの二つの異なるエピトープに結合するだろう。二重特異性抗体を用いて、細胞毒性因子を、細胞表面ポリペプチド等の目的のポリペプチドを発現する細胞に局在化させてもよい。これらの抗体は、TAT226結合アームと、細胞毒性因子(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセートまたは放射性同位体ハプテン)に結合するアームとを有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
離を容易にする。このアプローチは、WO94/04690に開示されている。二重特異性抗体の産生のさらなる詳細については、例えば、Sureshら,Methods in Enzymology,121:210(1986)を参照されたい。
。Hollingerら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−6448(1993))により記載された「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体フラグメントを作製するための代替機構を提供している。これらのフラグメントは、重鎖可変領域(VH)を軽鎖可変領域(VL)に、それらの同一鎖上の2つの領域の間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーによって連結させて構成される。したがって、一方のフラグメントのVH領域およびVL領域を、別のフラグメントの相補VL領域および相補VH領域に対形成させることにより、2つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Fv(sFv)ダイマーを使用することによって二重特異性抗体フラグメントを産生するための別のストラテジーも、報告されている。Gruberら,J.Immunol.,152:5368(1994)を参照されたい。
多価抗体も提供される。多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により二価抗体よりも速く内部に取り入れられる(および/または分解される)。本発明の抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に産生することができる、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)であることができる。多価抗体は、ダイマー化領域と3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。一定の実施形態において、ダイマー化領域は、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはそれらから成る)。このシナリオでは、抗体はFc領域、およびFc領域に対してアミノ末端となる3つ以上の抗原結合部位を含むだろう。一定の実施形態において、多価抗体は、3〜約8つの抗原結合部位を含む(またはそれらからなる)。そのような一実施形態において、多価抗体は、4つの抗原結合部位を含む(またはそれらからなる)。多価抗体は、少なくとも1本のポリペプチド鎖(例えば、2本のポリペプチド鎖)を含み、ここで、ポリペプチド鎖は2つ以上の可変領域を含む。例えば、ポリペプチド鎖は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fc(式中、VD1は第1可変領域であり、VD2は第2可変領域であり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1とX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。)を含んでよい。例えば、ポリペプチド鎖は、VH−CH1−柔軟なリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖、またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含んでよい。ここでの多価抗体は、少なくとも2つ(例えば、4つ)の軽鎖可変領域ポリペプチドをさらに含んでよい。ここでの多価抗体は、例えば、約2〜約8つの軽鎖可変領域ポリペプチドを含んでよい。ここで意図される軽鎖可変領域ポリペプチドは、軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、CL領域をさらに含む。
単一ドメイン抗体も提供される。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変領域のすべてまたは一部、あるいは軽鎖可変領域のすべてまたは一部を含む単一ポリペプチド鎖である。一定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒトの単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,MA;例えば、米国特許第6,248,516
B1号を参照)。一実施形態において、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変領域のすべてまたは一部からなる。
一部の実施形態において、ここに記載の抗体のアミノ酸配列改変が意図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的性質を向上することが望ましいだろう。抗体のアミノ酸配列改変体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適当な変化を導入することにより調製するか、またはペプチド合成により調製してよい。そのような改変は、
例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および/または挿入および/または置換を含む。欠失、挿入および置換の組合せを行なって最終構築物に到達してもよいが、但し最終構築物は、所望の特性を有する。アミノ酸の変更は、該配列が作製される時点で対象抗体アミノ酸配列に導入してよい。
Patelら)に報告されている。抗体のFc領域に結合した変更された炭水化物を有する抗体に関しては、さらにWO1998/58964(Raju,S.)およびWO1999/22764(Raju,S.)を参照されたい。改変グルコシル化を有する抗原結合分子に関しては、さらに米国特許出願第2005/0123546号(Umanaら)を参照されたい。
改変体が一旦産生されたら、改変体のパネルを、ここに記載の技術を含む、当該分野で公知の技術を用いるスクリーニングに供して、1つ以上の関連アッセイにおいて優れた性質を有する抗体を、さらなる開発のために選択してよい。
抗体は、さらに改変されて、当該分野で公知でありかつ容易に利用可能なさらなる非タ
ンパク質性部分を含むことができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適する部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマー)およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロプレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して製造の利点を有するだろう。ポリマーは、いかなる分子量を有してもよく、分枝状であっても、非分枝状であってもよい。抗体に結合させるポリマーの数は、変動し得、1つより多いポリマーを結合させる場合、それらは同じかまたは異なる分子であってよい。一般的に、誘導体化のために用いられるポリマーの数および/または型は、検討に基づいて決定することができ、その検討は、抗体誘導体が定められた条件下での治療等に使用されるかどうかにかかわらず、改善させる抗体の特定の性質または機能を含むが、これらに限定されない。
ヘテロ結合体化抗体も提供される。ヘテロ結合体化抗体は、共有結合した2つの抗体からなる。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞を望まれない細胞へと標的させるため[米国特許第4,676,980号]、およびHIV感染の処置のために[WO91/00360;WO92/200373;EP03089]提案されている。例えば架橋剤ともなう方法を含む合成タンパク質化学において公知の方法を用いて抗体をインビトロで調製してよいことが、意図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いるか、またはチオエーテル結合を形成することにより構築してよい。この目的に適する試薬の例としては、イミノチオレートとメチル−4−メルカプトブチリミデートおよび例えば米国特許第4,676,980号に開示されたものが挙げられる。
細胞傷害抗体も提供される。一定の実施形態において、細胞傷害抗体は、エフェクター機能をもたらし、そして/または細胞死を誘発する下記に示すような抗IL22抗体である。一定の実施形態において、細胞障害抗IL−22R抗体は、IL−22Rの細胞外領域に結合する。
例えば、癌等の疾患の処置において抗体の有効性を増強するように、エフェクター機能に関して抗体を改変することは望ましいであろう。例えば、システイン残基をFc領域に導入することにより、この領域の鎖間ジスルフィド結合形成を可能とすることができるだ
ろう。こうして産生したホモダイマー抗体は、内部移行能力を改善させて、そして/または補体媒介細胞殺滅および抗体依存性細胞傷害(ADCC)を高めているだろう。Caronら,J.Exp Med.,176:1191−1195(1992)およびShopes,J.Immunol.,148:2918−2922(1992)を参照されたい。増強した抗腫瘍活性を有するホモダイマー抗体は、Wolffら、Cancer Research,53:2560−2565(1993)に記載されているように、ヘテロ二官能性架橋剤を用いて調製してもよい。あるいは、二重Fc領域を有し、それにより補体溶解能力およびADCC能力を増強する抗体を設計することができる。Stevensonら,Anti−Cancer Drug Design,3:219−230(1989)を参照されたい。
抗体の組換え産生のために、一実施形態において、それをコードする核酸を単離し、さらなるクローニング(DNAの増幅)のためまたは発現のために複製可能なベクターに挿入する。抗体をコードするDNAは、従来の手順を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することのできるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)、容易に単離され、その配列決定がなされる。多くのベクターが、利用可能である。ベクターの選択は、部分的に、使用される宿主細胞に依存する。一般的に、宿主細胞は、原核生物起源または真核生物(一般的には哺乳動物)起源である。IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgE等の任意のアイソタイプの定常領域をこの目的に使用することができ、そのような定常領域はヒトまたは他の種から得ることができることが理解されるだろう。
(1)ベクターの構築
抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組換え技術を用いて得ることができる。望ましいポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞等の抗体産生細胞から単離され、配列決定されるだろう。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成機またはPCR技術を用いて合成することができる。ポリペプチドをコードする配列が一旦得られたら、これらを、原核生物宿主中で異種ポリヌクレオチドを複製および発現することのできる組換えベクターに挿入する。当該分野で利用可能でありかつ公知の多くのベクターが、本発明の目的に使用することができる。適当なベクターの選択は、主に、ベクターに挿入される核酸の大きさおよび該ベクターで形質転換される特定の宿主細胞に依存するだろう。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅または発現、あるいはその両方)およびそれが存在する特定の宿主細胞との適合性に依存して、多様な成分を含む。ベクター成分としては、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入物および転写終結配列が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスルフィド結合形成に有利な細胞質条件を提供することにより、発現タンパク質サブユニットの適切な折り畳みと構築を可能とする(ProbaおよびPluckthun Gene,159:203(1995))。
は、限定的と言うよりも例示的なものである。定められた遺伝子型を有する上記細菌のいずれかの派生物を構築するための方法は、当該分野で公知であり、例えば、Bassら(Proteins,8:309−314(1990))に記載されている。細菌の細胞におけるレプリコンの複製可能性を考慮しながら、適切な細菌を選択することが一般的に必要である。pBR322、pBR325、pACYC177またはpKN410等の周知のプラスミドを用いてレプリコンを提供する場合、例えば、E.coli、セラチアまたはサルモネラ種を宿主として適切に使用することができる。典型的には、宿主細胞は、最小量のタンパク質分解酵素を分泌するものでなくてはならず、さらなるプロテアーゼインヒビターは細胞培養物に取り込まれることが望ましいであろう。
宿主細胞を上記発現ベクターにより形質転換し、次にプロモーターを誘発するか、形質転換体を選択するか、または所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために必要に応じて改変した従来の栄養培地で培養する。
され、そこから回収される。典型的には、タンパク質の回収は、一般に、浸透圧衝撃、超音波処理または溶解等の手段による微生物の破壊をともなう。細胞が一旦破壊されると、細胞破片または全細胞を遠心分離またはろ過により除去してよい。タンパク質は、例えば、アフィニティー樹脂クロマトグラフィーによりさらに精製してよい。あるいは、タンパク質は、培養培地へと輸送されて、そこで単離され得る。細胞は、培養物およびろ過された培養上清から除去され、そして産生されたタンパク質のさらなる精製のために濃縮してよい。発現ポリペプチドは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)およびウエスタンブロットアッセイ等の一般的に公知である方法を用いてさらに単離し、同定することができる。
一実施形態において、ここで産生された抗体をさらに精製して、さらなるアッセイおよび使用のために実質的に均一な調製物を得る。当該分野で公知の標準的なタンパク質精製方法が使用できる。免疫親和性カラムまたはイオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカ、またはDEAE等の陽イオン交換樹脂によるクロマトグラフィー、等電点電気泳動、SDS−PAGE、硫安沈殿、および例えばSephadex G−75を用いるゲルろ過という手順が適当な精製手順の例示例である。
真核宿主細胞に使用されるベクターは、一般的に、シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーターおよび転写終結配列の1つ以上の非限定成分を含む。
真核宿主細胞に使用されるベクターは、目的の成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に、特異的切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドを含んでもよい。選択された異種シグナル配列は、宿主細胞により認識およびプロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼにより切断される)配列である。哺乳動物細胞発現において、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー(例えば、単純ヘルペスgDシグナル)を利用することができる。そのような前駆体領域のDNAを、抗体をコードするDNAにリーディングフレーム内で連結する。
一般的に、複製起点成分は、哺乳類の発現ベクターには必要とされない。例えば、SV40起点は、単に初期プロモーターを含むとの理由から通常用いられるだろう。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含むだろう。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートまたはテトラサイクリン)に対する耐性を付与するか、(b)適切であれば栄養要求欠損を補うか、または(c)複合培地からは利用できない非常に重要な栄養素を供給する,タンパク質をコードする。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、通常、宿主生物により認識されるプロモーターを含み、目的のポリペプチド(例えば、抗体)をコードする核酸に作動可能に連結される。真核生物についてのプロモーター配列は、公知である。例えば、事実上すべての真核生物遺伝子は、転写が開始される部位から約25〜30塩基上流に位置するATが豊富な領域を有する。多くの遺伝子の転写の開始から70〜80塩基上流に見られる別の配列は、CNCAAT領域(ここで、Nはいずれのヌクレオチドであってもよい)である。ほとんどの真核生物遺伝子の3’末端には、コード配列の3’末端へのポリAテールの付加のためのシグナルであってよいAATAAA配列が存在する。一定の実施形態において、これらの配列のいずれか、またはすべてを、真核生物発現ベクターに適切に挿入してよい。
βインターフェロンcDNAの発現を記載するReyesら(Nature 297:598−601(1982))も参照されたい。あるいは、ラウス肉腫ウイルスの末端反復配列を、プロモーターとして使用することができる。
本発明の抗体をコードするDNAの高等真核生物による転写は、エンハンサー配列をベクターに挿入することによりしばしば高められる。哺乳類遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α‐胎児タンパク質およびインスリン)に由来する多くのエンハンサー配列が現在公知である。しかし、典型的に、真核細胞ウイルスに由来するエンハンサーが、利用されるだろう。例としては、複製起点の後ろ側のSV40エンハンサー(100〜270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後ろ側のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。さらに、真核プロモーターの活性化のエンハンサー要素を記載するYaniv,Nature 297:17−18(1982)を参照されたい。エンハンサーは、抗体ポリペプチドをコードする配列に対して、5’または3’の位置でベクターにつなぎ合わせてよいが、一般的にはプロモーターに対して5’部位に位置される。
真核宿主細胞に使用される発現ベクターは、転写の終止およびmRNAの安定化のために必要な配列を含んでもよい。そのような配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの、5’および必要に応じて、3’非翻訳領域から一般的に得ることができる。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026およびそこに開示された発現ベクターを参照されたい。
本明細書においてベクター中のDNAをクローニングまたは発現させるための適当な宿主細胞としては、脊椎動物宿主細胞を含むここに記載する高等真核生物細胞が挙げられる。培養物(組織培養物)中の脊椎動物細胞の増殖は、慣用的な手順となっている。有用な哺乳動物宿主細胞株の例としては、SV40により形質転換させたサル腎臓CV1株(COS−7、ATCC CRL1651);ヒト胚腎臓株(293細胞、または懸濁培養液での増殖のためにサブクローニングされた293細胞、Grahamら,J.Gen Virol.36:59(1977));仔ハムスター腎臓細胞(BHK,ATCC CCL 10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO,Urlaubら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));マウスのセルトリ細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980));サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76,ATCC CRL−1587);ヒト子宮頸癌細胞(HELA,ATCC CCL 2);イヌ腎臓細胞(MDCK,ATCC CCL 34);バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138,ATCC CCL 75);ヒト肝臓細胞(Hep G2,HB 8065);マウス乳腺腫瘍(MMT 060562,ATCC CCL 51);TRI細胞(Matherら,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44−68(1982));MRC 5細胞;FS4細胞;およびヒトヘパトーマ系(HepG2)が挙げられる。
来の栄養培地で培養される。
本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、多様な培地で培養してよい。HamのF10(Sigma)、最小必須培地(MEM;Sigma)、RPMI−1640(Sigma)およびダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Sigma)等の市販の培地は、宿主細胞の培養に適する。さらに、Hamら,Meth.Enz.58:44(1979),Barnesら,Anal.Biochem.102:255(1980),米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号または同第5,122,469号;WO90/03430;WO87/00195;または米国特許Re.30,985号に記載のいずれかの培地を宿主細胞用の培養培地として用いてよい。これらの培地のいずれも必要に応じてホルモンおよび/または他の成長因子(例えば、インスリン、トランスフェリンまたは上皮細胞増殖因子)、塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよびリン酸塩)、緩衝液(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えば、アデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCIN(登録商標)薬物)、微量元素(マイクロモル範囲の最終濃度で通常存在する無機化合物として定義される)、およびグルコースまたは同等のエネルギー供給源を補充してよい。別の他の補充物は、当業者に公知である適当な濃度で含まれてもよい。温度、pH等の培養条件は、発現のために選択された宿主細胞に既に用いられている条件であり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内に産生されるか、または培地に直接分泌されうる。抗体が細胞内に産生される場合、第1工程として、特定の破片は、宿主細胞または溶解フラグメントのいずれが例えば遠心分離または限外ろ過により除去され得る。抗体が培地に分泌される場合、そのような発現系由来の上清を、まず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMilliporeのPellicon限界ろ過ユニットを用いて濃縮してよい。PMSF等のプロテアーゼインヒビターを前述の工程のいずれかに含めてタンパク質分解を阻害してもよいし、抗生物質を含めて外来性汚染菌の増殖を妨げてもよい。
免疫結合体または「抗体−薬物結合体」は、癌の処置において細胞毒性因子の局所的な送達のために有用である。Syrigosら、(1999)Anticancer Research 19:605−614;Niculescu−Duvazら、(1997)Adv.Drug Deliv.Rev.26:151−172;米国特許第4,975,278号を参照されたい。免疫結合体は、腫瘍への薬物部分の標的性の送達を可能とするが、結合体化されていない細胞毒性因子の全身投与は、正常細胞ならびに除去しようとする腫瘍細胞に対して許容できないレベルの毒性をもたらすだろう。Baldwinら(1986年3月15日)Lancet pp.603−05;Thorpe(1985)「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review」,Monoclonal Antibodies,’84:Biological and Clinical Applications(A.Pincheraら編)pp.475−506を参照されたい。
質結合剤を用いて作製してよい。例えば、リシン免疫毒素は、Vitettaら,Science,238:1098(1987)に記載されたように調製することができる。炭素−14−標識1−イソチオシアナトベンジル−3−メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX−DTPA)は、ラジオヌクレオチド(radionucleotide)を抗体に結合体化させる例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。
一実施形態において、免疫結合体は、抗体を1つ以上のメイタンシノイド分子に結合させてなる。メイタンシノイドは、チュブリン重合を阻害することにより作用する分裂抑制因子である。メイタンシンは、東アフリカ低木Maytenus serrataから始めて単離された(米国特許第3,896,111号)。続いて、一定の微生物が、メイタンシノールやC−3メイタンシノールエステル等のメイタンシノイドを産生することも発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノールとその誘導体と類似体は、例えば、米国特許第4,137,230号、同第4,248,870号、同第4,256,746号、同第4,260,608号、同第4,265,814号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,308,268号、同第4,308,269号、同第4,309,428号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,317,821号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,450,254号、同第4,362,663号および同第4,371,533号(これらの開示は、参考としてここに明確に援用される)に開示されている。
する効能を示しているが、1抗体あたりの毒素の1分子でさえむき出しの抗体の使用した場合よりも細胞毒性を増強することが期待されよう。メイタンシノイドは、当該分野でよく知られており、公知の技術を用いて合成するか、または自然の材料から単離することができる。適当なメイタンシノイドは、例えば米国特許第5,208,020号または上記の他の特許および非特許文献に開示されている。好ましいメイタンシノイドは、メイタンシノール(maytansinol)および多様なメイタンシノールエステルのように、メイタンシノール分子の芳香環または他の位置で改変されたメイタンシノール類似体である。
一部の実施形態において、免疫結合体は、抗体を、ドラスタチンまたはドラスタチンペプチドの類似体または誘導体(例えばアウリスタチン)に結合させてなる(米国特許第5635483号、米国特許第5780588号)。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、ならびに核および細胞の分裂に干渉する(Woykeら(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580−3584)し、そして抗癌活性(米国特許第5663149号)および抗真菌活性(Pettitら(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961−2965)を有することが示されている。ドラスタチン薬物部分またはアウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端ま
たはC(カルボキシル)末端を経て抗体に結合させてよい(WO02/088172)。
目的とする別の免疫結合体は、抗体を1つ以上のカリチュアミシン分子に結合させてなる。抗生物質のカリチュアミシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNA切断物を産生することができる。カリチュアミシンファミリーの結合体の調製に関しては、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号および同第5,877,296号(すべてAmerican Cyanamid Companyの特許)を参照されたい。使用してよいカリチュアミシンの構造的類似体として、γ1 I、α2 I、α3 I,N−アセチル−γ1 I、PSAGおよびθI 1が挙げられるが、これらに限定されない(Hinmanら,Cancer Research 53:3336−3342(1993),Lodeら,Cancer
Research 58:2925−2928(1998)およびAmerican Cyanamidの上記米国特許)。抗体を結合体化させることのできる別の抗腫瘍薬物は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリチュアミシンおよびQFAの両方は、細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。したがって、抗体媒介内部移行によるこれらの物質の細胞取り込みは、それらの細胞毒性効果を大きく増強する。
抗体に結合体化させることのできる他の抗腫瘍薬剤としては、BCNU、ストレプトゾイシン(streptozoicin)、ビンクリスチンおよび5−フルオロウラシル(米国特許第5,053,394号および米国特許第5,770,710号に記載のLL−E33288複合体としてまとめて知られる物質のファミリー)ならびにエスペラミシン(esperamicin)類(米国特許第5,877,296号)が挙げられる。
アA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデッシンA鎖、α−サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチンタンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPIIおよびPAP−S)、momordica charantiaインヒビター、クルシン、クロチン、sapaonaria officnalisインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセン類が挙げられる。例えば、1993年10月28日公開のWO93/21232号を参照されたい。
IL−22のアンタゴニストも提供される。そのようなアンタゴニストは、IL−22に直接作用するもの(例えば、抗IL−22抗体)およびIL−22活性に間接的に影響するもの(例えば、抗IL−22R抗体)を包含する。そのようなアンタゴニストは、例えば、1)炎症性障害および自己免疫障害の処置、ならびに2)IL−23シグナル伝達またはIL−22シグナル伝達に有用である。特定の一実施形態において、IL−22またはIL−22Rのアンタゴニストを含む組成物は、哺乳類の乾癬組織の量を低減するのに有用である。別の特定の実施形態において、IL−22またはIL−22Rのアンタゴニストを含む組成物は、腫瘍細胞増殖を、部分的または完全に阻害するのに有用である。
約18〜228に由来する配列番号3に見られるヒトIL−22Rの細胞外リガンド結合領域に結合するだろう。
L.ら,「Cloning and characterization of IL−22 binding protein,a natural antagonist
of IL−10−related T cell−derived inducible factor/IL−22」,J.Immunol.166:7090−7095(2001);およびXu W.ら,「A soluble class II cytokine receptor,IL−22RA2,is a naturally occurring IL−22 antagonist」,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98:9511−9516(2001)を参照されたい。該レセプターは、当該分野では「IL−22BP」または「IL−22RA2」などいろいろの名前で呼ばれている。ヒトIL−22BPの配列を図4に示す。ここで使用される「IL−22BP」または「IL−22結合タンパク質」は、他に特に断らなければ、霊長類(例えば、ヒトおよびサル)およびげっ歯類(例えば、マウスおよびラット)等の哺乳動物を含む脊椎動物供給源に由来する天然のIL−22BPをいう。
本発明は薬学的処方物を提供する。一実施形態において、薬学的処方物は、1)活性因子、例えば、任意の上に記載されるポリペプチド、抗体、アゴニストまたはアンタゴニスト、および2)薬学的に受容可能なキャリアを含む。さらなる実施形態において、薬学的処方物は、さらに少なくとも1つのさらなる治療剤を含む。
任意の上記の組成物または薬学的処方物を用いる治療方法が、提供される。そのような方法は、他に指示がない限り、インビトロ治療方法、エキソビボ治療方法およびインビボ治療方法を含む。多様な態様において、IL−23媒介シグナル伝達経路を刺激または阻害する方法が、提供される。ThIL−17細胞機能を刺激または阻害する方法が、提供される。炎症性障害および/または自己免疫障害を処置する方法も、提供される。IL−23シグナル伝達またはIL−22シグナル伝達に関連する疾患を処置する方法が、さらに提供される。ThIL−17媒介障害を処置する方法も、提供される。本発明のこれらの態様や他の態様を、以下に提供する。
or6および1p上のPsor7)。これらの遺伝子座の一部は、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患(IBD)等の他の自己免疫/炎症性障害に関連する。乾癬の処置の現在の方法はIL−12またはTNF−αアンタゴニストの投与をともなう。例えば、Nickoloffら(2004)J.Clin.Invest.113:1664−1675;Bowcockら(2005)Nat.Rev.Immunol.5:699−711;Kauffmanら(2004)J.Invest.Dermatol.123:1037−1044を参照されたい。しかし、これらに提供されるデータは、明確なIL−23/IL−22シグナル伝達経路を乾癬の発病に結びつける。したがって、このシグナル伝達経路を調節する治療は、乾癬処置の代替法を提供するか、または乾癬処置の別のアプローチを補うだろう。
MD(1992)にも説明されている。化学療法剤の投与は、組成物の投与前でも投与後でもよいし、組成物の投与と同時でもよい。さらに、タモキシフェン等の抗エストロゲン化合物やオナプリストン等の抗プロゲストロン(EP616812を参照)をそのような分子について公知である投薬量で投与してよい。
一態様において、哺乳動物における乾癬の診断方法が提供され、本方法は、IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドをコードする遺伝子の発現レベルを、哺乳類から得られた組織細胞の試料中において検出することからなり、コントロール試料(例えば、同じ細胞型の公知である正常組織細胞の試料)と比較して試験試料の高い発現レベルは、試験試料が得られた哺乳類における乾癬の存在を示す。検出は定性的でも定量的でもよい。一実施形態において、試験試料は血液または血清を含む。一実施形態において、IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドをコードする遺伝子の発現レベルの検出は、(a)抗IL−22抗体または抗IL−22R抗体を、哺乳類から得られた試料試験に接触させ、(b)抗体と、試験試料中のIL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドとの複合体の形成を検出することを包含する。抗体は、検出可能な標識に連結してよい。複合体の形成は、例えば、光学顕微鏡、フローサイトメトリー、または当該分野で公知の他の技術によりモニターすることができる。試験試料は乾癬を有することが疑われる個体から得てよい。
ベルを検出する例示的方法としては、リアルタイム定量的RT−PCRおよびハイブリダイゼーションに基づくアッセイ(マイクロアレイに基づくアッセイおよびフィルターに基づくアッセイ、例えばノーザンブロット)が挙げられるが、これらに限定されない。
(1.細胞に基づくアッセイと動物モデル)
細胞に基づくアッセイおよび免疫疾患の動物モデルは、本発明の一定の実施形態を実施するのに有用である。以下の実施例に提供される一定の細胞株アッセイが、例えば、IL−22アンタゴニストまたはIL−22アゴニストの効力を試験するために有用である。
rober,John Wiley & Sons,Inc.,1994,unit 4.2に詳細に記載されている。さらに、Grabbe,S.およびSchwarz,T,Immun.Today 19(1):37−44(1998)を参照されたい。
and Embryonic Stem Cells:A Practical Approach,E.J.Robertson編(IRL,Oxford,1987),pp.113−152を参照]。次に、キメラ胚を適当な偽妊娠のメス里親動物(foster animal)に移植し、胚を経過させて「ノックアウト」動物を産生する。相同的に組換えられたDNAをそれらの生殖細胞に持つ子孫は標準的な技術により同定することができ、これを用いて、動物のすべての細胞が相同的に組換えられたDNAを含む動物を作り出すことができる。ノックアウト動物は、例えば、一定の病的状態に対する防御能力およびポリペプチドの非存在による病的状態の発達について特徴付けることができる。
薬物候補物質のスクリーニングアッセイは、ここで同定されたポリペプチドまたはその生物学的に活性なフラグメントに結合する化合物、またはそれと複合体を形成する化合物、そうでなければポリペプチドと他の細胞タンパク質との相互作用を妨害する化合物を同定するように設計する。そのようなスクリーニングアッセイは、化学ライブラリーの高処理スクリーニングに適合するアッセイを含み、小分子薬物候補物を同定するために特に適当なものとされている。意図される小分子としては、ペプチド、好ましくは可溶性ペプチド、(ポリ)ペプチド−免疫グロブリン融合体および特に、抗体を含む合成の有機/無機化合物が挙げられ、その抗体としては、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体および抗体フラグメント、一本鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、ならびにそのような抗体あるいはフラグメントのキメラまたはヒト化されたもの、ならびにヒト抗体および抗体フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。アッセイは、多様なフォーマット、例えば、当該分野でよく特徴付けられているタンパク質−タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、免疫アッセイおよび細胞に基づくアッセイで実施することが
できる。すべてのアッセイは、試験化合物を、ここで同定されたポリペプチドと、ポリペプチドが試験化合物に相互作用するのに十分な条件および時間において接触させる点で共通する。
アゴニストまたはアンタゴニストを同定するための方法は、IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドを候補アゴニスト分子または候補アンタゴニスト分子に接触させ、IL−22ポリペプチドまたはIL−22Rポリペプチドに一般的に関連する1つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを包含する。そのような活性として、以下の実施例に記載する活性が挙げられるが、これらに限定されない。
抗体結合アッセイは、競合的結合アッセイ、直接サンドイッチアッセイまたは間接サンドイッチアッセイ、および免疫沈降アッセイ等の公知のアッセイ方法で実施してよい(Zola,Monoclonal Antibodies:A Manual of Techniques,pp.147−158(CRC Press,Inc.,1987))。
(a)IL−22またはIL−22Rのアゴニストまたはアンタゴニストを含む組成物;
(b)該組成物を含む容器;および
(c)免疫関連疾患または癌の処置における該アンタゴニストの使用を説明する該容器に添付されたラベル、または該容器に含まれる包装内容物;
を含む製造品を提供する。組成物はアンタゴニストの有効量を構成してもよい。
他に指示がない限り、実施例に示される市販の試薬は製造業者の説明書にしたがって使用した。下記の実施例および本明細書全体にわたってATCCアクセッションに番号より同定された細胞供給源は、アメリカ培養細胞株統保存機関(マナッサス、VA)からのものである。
抗IL−22および抗IL−22R抗体の生成。
STAT3活性化は、IL−22レセプター活性化と細胞内シグナル伝達の特徴である。ヒトIL−22に対して産生された抗体を、IL−22誘導性のSTAT3活性化の能力に関して調べた。ヒトIL−22レセプターへテロダイマー(hIL−22R/hIL−10R2)を発現する293T細胞を、0.2×106/ウェルで24ウェルプレートに蒔いた。Lipofectamine 2000(登録商標)(Invitrogen)を用いて、STAT3ルシフェラーゼレポーター(TK−SIE−SRE−S)を細胞に形質移入した。したがって、STAT3が活性化される場合、細胞は、ルシフェリンの添加により検出できる酵素活性を有するルシフェラーゼを産生するだろう。ルシフェラーゼ活性の減少は、STAT3が阻止されていることを意味する。翌日、0.5nMのhIL−22(R&D Systems)を、20μg/mlの抗体とともに各ウェルに添加
した。16時間後、細胞を溶解し、試料をルミノメーターで読んだ。図6に示すデータは、相対的STAT3活性化の尺度であるウミシイタケ内部標準に対するルシフェラーゼ活性である。図6に示されるように、抗体3Fl1.3、抗体11H4.4および抗体8E11.9は顕著な遮断活性を有した。
ヒトIL−22に対して産生された抗体の用量範囲を、STAT3活性化アッセイでヒトIL−22を遮断する能力に関して調べた。hIL−22R/hIL−10R2を発現する293細胞を、0.2×106/ウェルで24ウェルプレートに蒔いた。Lipofectamine 2000(登録商標)(Invitrogen)を用いて、STAT3ルシフェラーゼレポーター(TK−SIE−SRE−S)を細胞に形質移入した。翌日、0.5nMのhIL−22(R&D Systems)を、さまざまな濃度の抗IL−22抗体3F11、8E11または11H4とともに各ウェルに添加した。抗体の濃度範囲は、40μg/mlから始め、2倍希釈により、最終濃度は0.012μg/mlとした。16時間後、細胞を溶解し、試料をルミノメーターで読んだ。図7に示すように、これら3種の抗体は、STAT3活性化の遮断に関して同じような用量/応答曲線を示す。
ヒトIL−22に対して産生された抗体の用量範囲を、STAT3活性化アッセイでマウスIL−22(mIL−22)を遮断する能力に関して調べた。mIL−22R/mIL−10Rbを発現する293細胞を、0.2×106/ウェルで24ウェルプレートに蒔いた。Lipofectamine 2000(登録商標)(Invitrogen)を用いて、STAT3ルシフェラーゼレポーター(TK−SIE−SRE−S)を細胞に形質移入した。翌日、0.5nMのmIL−22(ポリヒスチジン標識)を、さまざまな濃度の3F11、8E11または11H4抗体とともに各ウェルに添加した。抗体の濃度範囲は40μg/mlから始め、2倍希釈により、0.012μg/mlまでとした。16時間後、細胞を溶解し、試料をルミノメーターで読んだ。図8に示されるように、抗IL−22抗体はマウスIL−22と架橋し、類似ではあるが、強い用量/応答曲線を示した。これは、抗IL−22抗体がマウス実験に使用できることを示す。
図9は、抗IL−22のヒトIL−22に対する親和性を示す。この親和性は、BIACore分析により決定した。N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)結合化学により多様な量の抗IL−22 IgGをCM5チップに固定化した(11H4 IgGに関して845RU(リファレンスユニット(reference unit))、8E11 IgGに関して1933RUおよび3F11 IgGに関して7914RU)。0.5〜250nMの範囲を含むIL−22の二倍連続希釈物を調製した。抗原試料を、IgG固定化表面上に流速20μl/分で6分間注入し、結合した複合体を10分間解離させた。抗原の各注入後、IgG表面を10mMのGly(pH1.5)で再生させた。陰性コントロールフローセルとして、無関係のIgG(3A5 RF移植片)を、バックグランド応答を差し引くために固定化した。0.05%のTween20を含み、0.01%NaN3を有するPBSである流れる緩衝液をすべての試料希釈物に用い、結合実験を25℃で行なった。データを、1:1結合モデルによる全体的適合により分析した。これらの結果は、抗IL−22抗体がヒトIL−22に対して非常に良好な親和性を有することを示す。
細胞内IL−22を検出する能力に関してIL−22に対する抗体を調べた。IL−22の細胞内FACS染色のために、hIL−22−GFP、mIL−22−GFP、mI
L20−GFP、およびGFPのみを発現する細胞である293細胞株を使用した。調べられた抗体は、抗ヒトIL−22抗体である3F11、8E11および17F6である。マウス抗gp120をアイソタイプコントロールとして用いた。使用した二次抗体は、Jackson labsからの抗マウスIgG−PEであった。細胞をブレフェルジンAとともに2時間インキュベートし、PBSで洗浄し、次に2%パラホルムアルデヒドに一晩4℃で固定する。次に、細胞をPBSで洗浄し、5mlの0.2% Tween−20で30分間、37℃でインキュベートした。抗体染色は30分間、4℃で実施し、次にTween−20溶液で洗浄した。細胞をFACS緩衝液に再懸濁させ、FACScanで分析した。図10はFACS結果を示す。FACS結果に示されるように、抗体3F11と抗体8E11は、細胞染色パターンの変化を引き起こして、これらの抗体がマウスおよびヒトの両方の細胞内IL−22に結合することを示す。
CD4+ T細胞が胸腺から成熟し、末梢リンパ系に入る場合、それら細胞は一般的にそれらのT細胞レセプター(TCR)に特異的な抗原に遭遇する前ではそれらのもとのままの表現型を維持する[Sprentら,Annu Rev Immunol.(2002);20:551−79]。抗原提示細胞(APC)により提示される特定の抗原に対するTCRの結合は、T細胞活性化を引き起こす。環境およびサイトカイン刺激に依存して、CD4+ T細胞は、Th1表現型またはTh2表現型に分化することができ、エフェクター細胞または免疫記憶細胞となることができる[Sprentら,Annu Rev Immunol.(2002);20:551−79およびMurphyら,Nat
Rev Immunol.(2002)Dec;2(12):933−44]。このプロセスは、一次活性化として公知である。一次活性化を受けると、CD4+ T細胞は、エフェクター細胞または免疫記憶細胞となり、それらの表現型をTh1またはTh2として維持する。これらの細胞が、抗原に再び遭遇すると、それら細胞は二次活性化を受けるが、今回は、抗原に対する応答が一次活性化よりも速くなり、一次活性化により決定されるエフェクターサイトカインの産生をもたらす[Sprentら,Annu Rev Immunol.(2002);20:551−79およびMurphyら,Annu Rev Immunol.2000;18:451−94]。研究により、CD4+ T細胞の一次活性化および二次活性化中において、一定の遺伝子の発現は、可変性であることがわかった[Roggeら,Nature Genetics.25,96−101(2000)およびOuyangら,Proc Natl Acad Sci USA.(1999)Mar 30;96(7):3888−93]。
れているので、それらの細胞は、エフェクター細胞または免疫記憶細胞となる。この期間中、APCまたは抗原は存在しないので、CD4+ T細胞は休止期に入る。この休止期はナイーブ細胞 対 免疫記憶細胞の違いに関する情報および、休止免疫記憶Th2細胞に対する休止免疫記憶Th1細胞に関する情報を提供する。次に、休止免疫記憶Th1細胞 対 休止免疫記憶Th2細胞は、抗CD3/CD28抗体による二次活性化またはIL12/IL18サイトカインによる刺激を受ける。これらの条件は、活性化されたナイーブT細胞 対 活性化免疫記憶T細胞の違いに関する情報および、活性化Th1細胞 対 活性化免疫記憶Th2細胞の違いに関する情報を提供する。
γδ T細胞中でのIL−22の発現を分析するために、細胞をマウス脾臓から分離し、γδ T細胞をMACS選別により分離した。GL4は、γδ T細胞(Becton−Dickenson)を特異的に活性化する抗γδ TCR抗体である。Qiagen
MINI RNA単離キットを用いて、5’ヌクレアーゼ(TaqMan(登録商標))分析のためにRNAを細胞から単離した。Master Mix one−step RT−PCRMaster Mix Reagent(Applied Biosystems;4309169)を用いて、ハウスキーピング遺伝子RPL10およびSPF31を標準化のために用いた。全脾細胞を用いてIL−22の発現の相対量を決定した。図13は、IL−22が、GL4抗体により刺激されたγδ T細胞中で高度に発現することを示す。
核酸マイクロアレイは、病変組織中で、それらの正常組織と比較して、異なった形で発現される遺伝子を同定するために有用である。核酸マイクロアレイを用いて、試験組織試料とコントロール組織試料からの試験mRNA試料およびコントロールmRNA試料を、逆転写し、標識して、cDNAプローブを産生する。次に、cDNAプローブを、固体支持体に固定化した核酸のアレイに対してハイブリダイズさせる。このアレイは、アレイの各メンバーの配列および位置が、知られるように形成する。例えば、一定の病状で発現することが公知である遺伝子の選択物を固体支持体上に整列させてよい。標識プローブの特定のアレイメンバーとのハイブリダイゼーションは、プローブが得られた試料が該遺伝子を発現することを示す。試験(この場合、活性化CD4+ T細胞)試料からのプローブのハイブリダイゼーションシグナルがコントロール(この場合、非刺激CD4+ T細胞)試料からのプローブのハイブリダイゼーションシグナルよりも高い場合、試験組織で過
剰発現した遺伝子または複数の遺伝子が同定される。この結果の意味は、試験組織中に過剰発現したタンパク質が病状の存在の診断マーカーとしてのみならず、病状の処置の治療標的としても有用であるということである。
T細胞中のIL−22発現をFACSにより決定するために、細胞内染色をマウスTh1/Th2細胞を用いて実施した。一次脾細胞をTh1またはTh2に二極化させた。FACS染色のために、96ウェルプレートに1ウェルあたり100万個の細胞を蒔き、PMA/イオノマイシンで2時間処理し、次にブレフェルジンAでさらに2時間処理した。使用された抗体は、抗ヒトIL−22(抗体3F11.1)およびコントロールとして抗gpl20であった。抗マウスIFN−γ−FITCおよび抗マウスIL−4−PEは、BD Bioscience(San Diego CA)から得られた。PE結合体化ヤギ抗マウスIgG(これもBD Bioscience製)を二次抗体として使用した。細胞を2%パラフォルムアルデヒドで30分間固定し、次にPBS/2%FCSで2回洗浄した。細胞を0.5%サポニンに15分間再懸濁し、次に、抗体を0.5μg/百万個の細胞にて30分間にわたって添加した。次に、細胞を二回洗浄し、二次抗体を0.5%サポニン中15分間加えた。最後に、細胞を洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁し、FACScanで分析した。図15は、上パネル中で、Th1細胞がTh2細胞から分化できることを示す。Th1細胞は、IFN−γに関して陽性であり、IL4に関して陰性であり、IL−22に関して陽性である。Th2細胞は、主にIFN−γに関して陰性であり、IL4に関して陽性であり、IL−22に関して陰性である。
抗IL−22R抗体の結合を調べるために、hIL−22Rを発現する293細胞およびGFPを発現する細胞を使用した。百万個の細胞を、異なる抗hIL−22R抗体により、0.3μg/百万個の細胞の濃度で染色した。調べられた抗体は、7E9、8A12
、8H11および12H5であった。第2抗体は、希釈係数1:200で使用された結合体化ヤギ抗マウスPE(Jackson labs)であった。細胞を洗浄し、FACS緩衝液(0.5%BSA/PBS)で染色した。試験抗体による染色は、15分間にわたって4℃にて実施し、次に細胞を洗浄し、第2抗体をさらに15分間にわたって4℃にて加えた。細胞を、FACScanによる分析前に2回洗浄した。結果を図16に示す。ピークが重複しない各グラフに関して、左のピークはコントロールに対応し、右のピークは試験抗体に対応する。図16は、調べられた4種の抗IL−22R抗体のすべてが、形質導入293細胞上のIL−22Rへの結合に関して陽性であったことを示す。抗体7E9、8A12、8H11および12H5は、バックグランドが非常に低くて良好な結合を示す。
抗IL−22R抗体の遮断活性を調べるために、(実施例2に記載された)ルシフェラーゼレポーター構築物を使用した。抗体が遮断活性を有する場合、STAT3は活性化されることはなく、ルシフェラーゼ応答は低いであろう。hIL−22R/hIL10Rbを発現する細胞を、24ウェルプレートに0.2×106/ウェルで蒔き、ルシフェラーゼリポーターであるTK−SIE−SRE−S(0.8μg/ウェル)とRL−TK−Luc(0.16μg/ウェル)とを、細胞に形質移入した。翌日、hIL−22をウェルに0.5nMで添加し、各抗体を、20μg/mlで添加した。調べられた抗IL−22R抗体は、7E9、8A12、8H11および12H5であった。使用されたコントロール抗体は、GP120および11H4(実施例2で遮断活性を有することが示された抗hIL−22抗体)であった。16時間後、細胞を溶解し、試料をルミノメーターで読んでルシフェラーゼ活性を検出した。図17は、調べられた4種のすべての抗体がIL−22R−IL−22相互作用を遮断したことを示す。
ケラチノサイトは、乾癬の間に過剰増殖する細胞集団である。ケラチノサイトを標的とする治療は、乾癬の緩和に有用である。一次ヒトケラチノサイト上のIL−22Rの発現は、FACS分析により決定された。正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)ドナーロット0526(継代#2)は、Cascade Biologiesから得られ、80%コンフルエンスまで増殖させ、1試料あたり300〜600K細胞で染色した。抗IL−22R血清を、1:50の希釈で用いて、そして予め採血した血清を、1:50の希釈でコントロールとして用いた。IL10R2染色のために、R&Dからの抗体(クローン#90220、マウスIgG1)を、マウスIgG1−PEアイソタイプコントロール(BD Pharmingen#33815X)とともに1試料あたり0.3μgで使用した。抗IL−22R血清用の第2抗体は、ラット抗マウスIgG1−PE(BD Pharmingen #550083)であり、1試料あたり0.1μgで使用した。図18は、IL−22RおよびIL10R2がNHEK上に発現することを示す。したがって、IL−22RまたはIL−22の遮断は、ケラチノサイト増殖に関連する疾患、例えば、乾癬を緩和するのに有用であることを証明するものだろう。
再生ヒト表皮(RHE)は、サイトカインの皮膚に対する効果のモデルとして用いることができる。RHEおよび培養培地は、MatTek社(Ashland,MA)から得た。RHEを一晩(20〜22時間)、37℃、5% CO2にて0.9ml培地と平衡化させて、実験開始前の出荷から回復させ、次に、37℃、5% CO2における5ml培地との気液界面にて培養した。RHEに対するIL−22の効果は、3種の異なる条件で検定した。IL−22(1.2nM)または上皮細胞成長因子(EGF、R&D Systems)(1nM)を培地に添加した。コントロールは、未処理の培地からなった。RHEは、2日毎に培地を交換し、新しいEGFまたはIL−22を添加して、4日間培
養した。RHEを回収し、10%中性緩衝性ホルマリン(NBF)に一晩固定し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。図19は、IL−22処理が表皮の肥厚を引き起こすことを示す。これは、IL−22が過形成を引き起こすか、または表皮を産生する細胞の増殖を引き起こすことを示す。
どの遺伝子がIL−22により誘導されたのかを決定するために、単一のドナーに由来する正常ヒト上皮ケラチノサイト(NHEK)を蒔き、70%コンフルエンスの時点で、20ng/mlのIL−22で24時間処理した。培地および補助成分(EpiLife(登録商標)+HKGS)は、Cascade Biologies(登録商標)(Portland,OR)から得た。細胞を洗浄し、溶解した。全RNAを、Qiagen RNeasyミニキットを用いてNHEK細胞から精製した。このRNAをマイクロアレイ分析に供し、遺伝子発現の量を定量した(マイクロアレイ分析の説明については上記の
実施例9を参照されたい)。
マウスモデルを用いて、乾癬性皮膚特徴を誘導するIL−12またはIL−23の能力を比較した。C57B1/6マウスの耳に全量20μlのPBS中の500ngの組換えIL−12または組換えIL−23を皮下注射した。コントロールマウスには20μlのPBSのみを注射した。マウスは、16日間わたり2日毎に1回注射した。各実験グループは5匹のマウスからなった。耳の厚みは、カリパス(Mitutoyo America社)を用いて、注射前、および注射後の複数の時点で測定し、平均±標準偏差として報告する。この実験および引き続く実験のために、統計的有意性を、Prismソフトウェア(GraphPad)を用いる一元または二元の分散分析(ANOVA)により計算した。すべての0.05以下のp値は有意とみなされた。マウスの耳は、ヘマトキシリン−エオシン(H&E)染色を用いる慣用的な組織学的分析のために集めた。
IL−12またはIL−23の下流で潜在的に作用するサイトカインを同定するために、リアルタイムPCRを用いて、IL−12またはIL−23を注入した耳皮膚試料からのパネルのサイトカインの発現を調べた。耳皮膚注射と組織学的分析は前記実施例に記載のように実施した。実験の8日目に、RNAを個々のマウスの耳から単離し、リアルタイムPCRを実施して、IFN−γ、IL−17およびIL−22をコードするmRNAのレベルを定量した。具体的には、RNeasyミニキット(Qiagen,Valencia,CA)を製造者の説明書にしたがって使用してRNAを単離した。リアルタイムRT−PCRは、TaqMan(登録商標)One−Step RT−PCRMaster
Mix試薬(Applied Biosystems)を用いて、プライマーおよびプローブを備えるABI7500リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて実施した。反応は二つ組で行い、試料は、コントロールハウスキーピング遺伝子RPL−19により規準化し、ΔΔCt法にしたがって報告した。
IL−22が、IL−23のように、乾癬性皮膚の特徴をインビボで誘導するかどうかを決定するために、上記の実施例16に記載のように、マウスの耳にIL−22またはPBSのみを皮下注射した。図27Bに示されるように、IL−22は、PBS処置群と比較して耳の厚みの有意な増加を誘導した。IL−10ファミリーからの別のサイトカインであるIL−20は耳の厚みに非常に穏やかで局所化された増加だけを誘導した。この所見は、IL−20の表皮トランスジェニック過剰発現が顕著な表皮過形成を誘導した以前の報告(IL−20は表皮機能ならびに乾癬に潜在的に関与することを示唆する結果を示す報告)とは対照的であった。Blumbergら,Cell 104:9(2001)を参照されたい。組織学的分析は、IL−22で処理されたマウス耳が、図26Fおよび図26Gに示されるIL−23処理グループの耳に類似の組織学的所見を有し、多くの好中球(矢印)と一部の好酸球を含む顕著な表皮肥厚および混合皮膚炎症細胞浸潤(図27G、H)を示した。対照的に、IL−20で処理された耳は、PBS処理群(図27C、F)と比較して唯一の中程度で非常に局所的な混合炎症を有する唯一の軽度から中程度の局所的な表皮肥厚(図27D、E)を有した。これらのデータはIL−22が、IL−23誘導性の皮膚炎症と表皮肥厚に必須であることを示唆した。
IL−23は、IL−22を通じて作用して乾癬性皮膚特徴を誘導することを確かめるために、IL−23誘導性の皮膚炎症および表皮肥厚に対する抗IL−22モノクローナル抗体8E11の影響を調べた。注射を14日間にわたって実施した以外は、上記のように(実施例16)IL−23またはPBSを、マウスの耳に皮下注射した。さらに、マウスに、8E11、またはIgG1アイソタイプのコントロールモノクローナル抗体を、1マウスあたり200μgの濃度で、2日毎に1回の頻度で14日間皮下注射した。14日目に、マウスの耳をH&E染色を用いる組織学的分析のために集めた。
(実施例20:IL−23誘導性の表皮肥厚はIL−22欠損マウスにおいて有意に低減した)
IL−23は、IL−22を通じて作用して乾癬性皮膚特徴を誘導することをさらに確かめるために、野生種マウスおよびIL−22欠損マウスの両者に対するIL−23の効果を調べた。IL−22欠損マウス(すなわち、ホモ欠損IL−22ノックアウトマウス、「IL−22−/−マウス」と称される)を、図30Aに示される計画にしたがって標的遺伝子の破壊により産生した。IL−22をコードする配列のエキソン1〜4(閉ボックス)を、loxP部位に隣接するネオマイシン耐性カセットにより置換した。コンディショナルな対立遺伝子を保有するヘテロ欠損マウスを、プロタミン1(Prm)プロモーターが、Creリコンビナーゼを駆動する形質転換系統と交配した。コンディショナルな対立遺伝子は、複合ヘテロ欠損雄(すなわち、コンディショナルな対立遺伝子とPrmCre導入遺伝子に関してヘテロ欠損)の精子形成中に切除された。複合ヘテロ欠損雄を野生種雌に交配し、得られた子を、切除された対立遺伝子とPrmCre導入遺伝子の損失についてスクリーニングした。子を、C57Bl/6バックグランドに少なくとも6世代戻し交配した。マウスの遺伝子種は、図30Bに示されたプライマーを用いるPCRにより確認した。
IL−22を誘導するIL−23の能力をさらに調べるために、多様なリンパ球集団を単離し、インビトロで図33に示される条件下で刺激した。ELISAを実施して、培養
上清中のIL−22を検出し、図33Aに平均±標準偏差として報告する。さらに、IL−22以外のIL−10ファミリーサイトカインを誘導するIL−23の能力を調べた。DO11.10TCRトランスジェニックマウスからの脾細胞を、示されたTヘルパー細胞極性化条件下で4日間、0.3μMのOVAペプチドにより刺激し、次に2日間静止し、プレート結合抗CD3(10μg/ml)および可溶性抗CD28(5μg/ml)でさらに2日間再刺激した。リアルタイムRT−PCRを、細胞から単離されたRNAに対して示された条件下に実施して、マウスIL−19、IL−20およびIL−24のmRNA発現を定量した。正常なマウスの脾細胞からのRNAもコントロールとして含めた。図33Bに示すように、IL23は、調べられた他のIL−10ファミリーサイトカインのいずれの発現も誘導しなかった。
最近、IL−23は、新しいIL−17産生エフェクターCD4+ T細胞系列(ThIL−17)の発達に結びつけられている(L.E.Harrington.,Nat.Immunol.6:1123(2005);H.Park.,Nat.Immunol.6:1133(2005))。IL−23は、APCと抗原の存在下で、ナイーブCD4+ T細胞からのThIL−17系列細胞を誘導することができるが、抗CD3/抗CD28により活性化された精製ナイーブT細胞に適用された場合にIL−17産生を開始することはできない(L.E.Harringtonら,Nat.Immunol.6:1123(2005);M.Veldhoenら,Immunity 24:179(2006))。さらにTGF−βおよびIL−6は、ThIL−17サブセット分化の新規因子であることが示唆された(M.Veldhoenら,Immunity 24:179(2006))。
T細胞を、OVAペプチドをパルスしたBALB/c脾臓フィーダー細胞(照射後、T細胞欠乏)により、図35Aに示されたようにTh1極性化条件(IL−12および抗IL−4)、Th2極性化条件(IL−4、抗IL−12および抗IFN−γ)、ThIL−17極性化(IL−23、抗IFN−γおよび抗IL−4)または他の条件下で72時間刺激した。該図面に示されるように、ThIL−17細胞は最大レベルのIL−22を産生したが、Th1も検出可能な量のIL−22を分泌した。さらに、IFN−γまたはIL−4のいずれかの添加はIL−17産生を完全に消失させた;しかし、これらの2種のサイトカインのみがIL−22産生を中程度に阻害した(図35A)。これらのデータは、IL−22発現に対するIL−17の誘導のために潜在的に異なる経路を示唆する。しかし、完全に確立されたThIL−17細胞は示された二次条件での48時間の再刺激でIL−17およびIL−22の両方を産生した(図35B)。IL−23は、IFN−γまたはIL−4のいずれかにより遮断されなかった方法でこれらのサイトカインの量をさらに増やした(図35B)。これらのデータから、このThIL−17系列の安定性が確認される。
うるかどうかを調べた。本発明者らは、IL−23が、ThIL−17極性化条件に抗CD3/抗CD28で刺激された精製されたナイーブヒトCD4+ T細胞からのIL−22分泌を誘導しうることを発見した(図36C、左パネル)。これらの細胞は、外因性のIL−23を再び添加することのない再刺激でIL−22を産生することができ(図36C、右パネル)、安定なT細胞系列の形成を示した。これらの細胞は、上記のマウス研究と類似の条件下で培養されたが、本発明者らは、上記アッセイ制限を超えてIL−17産生を検出することはできなかった(データは示さず)。
IL−22は、乾癬性皮膚で高度発現を示すIL−19、IL−20およびIL−24等のサイトカインのファミリーに属する。これらのサイトカインを調べて、それらがIL−22のように表皮過形成および表皮肥厚を誘導することができるかどうかも決定した。RHEを4日間培養し、20ng/mlのIL−19、IL20、IL−22またはIL−24または6ng/mlのEGFにより処理した。処理されたRHEをH&Eで染色した。結果を図37Aに示す。すべてのサイトカインは、双頭矢印の増加した長さにより示されるように、可変有核表皮の表皮肥厚を誘導した。前の観察(上記)と一致して、IL−22は低顆粒症を誘導するか、または顆粒細胞層(矢じり)の減少、ならびに低角質層(アスタリスク)のガラス質化を誘導した。さらに、IL−20は、7日間培養したRHEに不全角化を誘導した(データは示さず)。低顆粒症と不全角化は、乾癬のしばしば観察される組織学的特徴である。IL−19、IL−22およびIL−24は、顆粒細胞層または角質層のいずれかにも明らかな効果をほとんど示すことなく上皮性表皮肥厚のみを誘導した。EGFは、低顆粒症を有する上皮性表皮肥厚および顆粒層内のケラチノサイトの緻密化(矢印)とを誘導した。IL−19、IL20、IL−22またはIL−24により誘導された表皮肥厚は独立した実験で定量化され、図38にグラフで示す。IL−22が最大の効果を有した。乾癬に関与すると考えられる炎症性サイトカインTNF−α、IFN−γおよびIL−1βは、このRHE系ではケラチノサイトの増殖を誘導しなかった(データは示さず)。したがって、これらのサイトカインは乾癬において二次的な役割を果たすか、またはIL−19、IL−20、IL−22および/またはIL−24とは独立した経路に関与するのであろう。
とFにグラフに示す。
IL−19およびIL−20の両方が、IL20RaおよびIL20Rbのレセプターへテロダイマーを通じて信号を送る。IL−22は、IL−22RおよびIL10R2のヘテロダイマーを通じて信号を送る。RHEから単離されるか、または正常ヒト表皮ケラチノサイト(提供新生児包皮由来のNHEK)の初代培養物から単離されたケラチノサイト上のこれらのレセプター成分の細胞表面発現を流動細胞計測法により調べた。下記モノクローナル抗体:(本研究の目的のためにマウスに産生された)抗IL20Ra;(本研究の目的のためにマウスに産生された)抗IL20Rb;(上記の)抗IL−22R抗体7E9;および(PEに結合させた)抗IL−10R2 FAB874P(R&D Systems,Minneapolis,MN)をフローサイトメトリーに使用した。結果を図39に示す。各抗体が結合するレセプター成分を各グラフの右上に示す(IL−22Rは「IL−22R1」と名付けられている)。IL−20RbおよびIL10R2は、コンフルエンス、継代数、および培地中のカルシウム量にかかわらずNHEKの表面に一貫して発現した(図39A)。対照的に、NHEK上のIL−20RaおよびIL−22R1の両方の細胞表面発現は、ドナーによって変わり、一貫して比較的低いが、検出可能なレベルにあった(図39Aおよびデータは示さず)。単層NHEKでの発現レベルと比較して、IL−20RaおよびIL−22Rは、RHEから単離されたケラチノサイト上で非常に高いレベルで発現する(図39B)。この違いの理由は知られていない。しかし、それでも、分析されたレセプター成分のすべてはヒトケラチノサイト上に発現することは明らかである。免疫細胞(T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞および単球)上のこれらのレセプター成分の発現は検出されなかった(データは示さず)。したがって、これらのレセプター成分のリガンドは、免疫系とケラチノサイト異常との関連性を提供するものであろう。
、抗IL−22RはプソリアシンのIL−20誘導性の発現を遮断することができなかった。
IL−19、IL−20、IL−22およびIL−24により誘導される遺伝子を同定するために、RHEを、20ng/mlのL−19、IL−20、IL−22またはIL−24により4日間処理した。RNAを調製し、cDNAを、54,675種のプローブセットを含むAffymetrix U133 Plus Gene Chips(Affymetrix,Santa Clara,CA)にハイブリダイズさせた。これらのデータを、発現が少なくとも2倍増加した遺伝子について分析した。IL−20、IL−22およびIL−24は類似の遺伝子発現特性を示した。IL−20、IL−22およびIL−24により共通して誘導される上位20遺伝子のうち、7種は、乾癬に関連することが既に報告された遺伝子であった。これらの遺伝子は、プソリアシン(S100A7)、S100A12、SCCA2、SERPINB4、CCL20、CD36およびStat3である。
下記のハイブリドーマ細胞株をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(10801 University Blvd、Manassas、VA20110−2209、USA)に寄託した:
Claims (27)
- (a)3F11.3(ATCCアクセッション番号PTA−7312)およびハイブリドーマ8E11.9(ATCCアクセッション番号PTA−7319)から選択されるハイブリドーマにより産生される抗体;
(b)(a)の抗体の抗原結合フラグメント;または
(c)(a)または(b)の抗体のヒト化型;
である、IL−22に特異的に結合する抗体。 - ヒトIL−22に結合する、請求項1に記載の抗体。
- マウスIL−22に結合する、請求項1に記載の抗体。
- ヒトIL−22及びマウスIL−22に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 細胞内IL−22に結合する、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- 抗体が≦1nMの解離定数(Kd)でヒトIL−22に結合する、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- 抗体が0.72nMのKdでヒトIL−22に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 抗体が検出可能な標識に連結されている、請求項1から4及び7の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から4及び7の何れか一項に記載の抗体を含んでなる、IL−22を検出する方法で使用するための組成物。
- IL−22を検出する方法で使用するための請求項1から4及び7の何れか一項に記載の抗体。
- IL−22が細胞内にある、請求項10に記載の抗体。
- IL−22が細胞内にある、請求項9に記載の組成物。
- 炎症性疾患又は自己免疫疾患を診断する方法で使用するための請求項1から4及び7の何れか一項に記載の抗体。
- 炎症性疾患又は自己免疫疾患を診断する方法で使用するための請求項9に記載の組成物。
- 請求項1から4及び7の何れか一項に記載の抗体と試験試料を接触させ、試験試料における抗体とIL−22との複合体の形成を検出することを含む、試験試料中のIL−22をコード化する遺伝子の発現を検出する方法。
- IL−22が細胞内にある、請求項15に記載の方法。
- 請求項1から4及び7の何れか一項に記載の抗体と、IL−22を検出するために抗体を用いるための説明書とを含むキット。
- 抗体が検出可能な標識に連結されている、請求項5に記載の抗体。
- 抗体が検出可能な標識に連結されている、請求項6に記載の抗体。
- IL−22を検出する方法で用いるための、請求項5に記載の抗体を含む組成物。
- IL−22を検出する方法で用いるための、請求項6に記載の抗体を含む組成物。
- 炎症性疾患又は自己免疫疾患を診断する方法で使用するための、請求項5に記載の抗体。
- 炎症性疾患又は自己免疫疾患を診断する方法で使用するための、請求項6に記載の抗体。
- 請求項5に記載の抗体と試験試料を接触させ、試験試料における抗体とIL−22との複合体の形成を検出することを含む、試験試料中のIL−22をコード化する遺伝子の発現を検出する方法。
- 請求項6に記載の抗体と試験試料を接触させ、試験試料における抗体とIL−22との複合体の形成を検出することを含む、試験試料中のIL−22をコード化する遺伝子の発現を検出する方法。
- 請求項5に記載の抗体と、IL−22を検出するために抗体を用いるための説明書とを含むキット。
- 請求項6に記載の抗体と、IL−22を検出するために抗体を用いるための説明書とを含むキット。
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