JP5828837B2 - 神経変性疾患を有する被験者において抗体により認識される小分子の同定 - Google Patents
神経変性疾患を有する被験者において抗体により認識される小分子の同定 Download PDFInfo
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Description
本発明は一般には分子生物学、免疫学および神経生物学の分野に関する。特に、本発明は神経変性疾患(ND)-特異的抗体によって認識されるペプトイドの同定に関する。これらのペプトイドを用いて、NDを患っている、またはNDのリスクが高い被験者を同定することができる。
アルツハイマー病(AD)は、530万人ものアメリカ人が冒されている進行性で致命的な脳疾患である。ADは脳細胞を破壊し、記憶、思考および行動の問題を引き起こす。これらの症状は徐々に悪化し、最終的に疾患は致命的となる。今日、ADは米国における6番目の死因であり、認知症の最も一般的な形態で、すべての認知症症例の50〜70%を占める。残念ながら、症状に対する治療はあるが、治癒はしない。
式中、R1およびR4は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC2-6アルキニル;リジル;カルボキシルからなる群より独立に選択される。R2、R3およびR5は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、C0-6アルキルアリール;C0-6アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR15、COOR15、NR15(ここでR15はHまたはC1-6アルキルまたはC1-6アルキニル(alkynyl)からなる群より選択される)またはR16(ここでR16はHまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC1-6アルキル;OC1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C2-6アルケニル;およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択される。
または
式中、R6は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC2-6アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択される。R7およびR8は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、C0-6アルキルアリール;C0-6アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR15、COOR15、NR15(ここでR15はHまたはC1-6アルキルまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)またはR16(ここでR16はHまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC1-6アルキル;OC1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C2-6アルケニル;およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択される。
または
式中、R9、R11、およびR13は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC2-6アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択される。R10、R12およびR14は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、C0-6アルキルアリール;C0-6アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR15、COOR15、NR15(ここでR15はHまたはC1-6アルキルまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)またはR16(ここでR16はHまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC1-6アルキル;OC1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C2-6アルケニル;およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択される。
または
式中、一つの態様において、式1DのR17〜R20およびR23は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリン;シクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC2-6アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択される。R21、R22およびR24は、以下の表1および2に記載の1つまたは複数の化学基を含む、C0-6アルキルアリール;C0-6アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR15、COOR15、NR15(ここでR15はHまたはC1-6アルキルまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)またはR16(ここでR16はHまたはC1-6アルキニルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC1-6アルキル;OC1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C2-6アルケニル;およびC2-6アルキニルからなる群より独立に選択される。
(i)(X)0-4(メチルベンジル)(メチルベンジル)(n-ブチルアミン)(n-ブチルアミン)
(ii)(X)0-4(アリル)(アリル)(n-ブチルアミン)(X)、または
(iii)(X)(ピペロニル)(X)0-2(n-ブチルアミン)(X)0-2(グリシン);
式中、Xは水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;またはヒドロキシル基でありうる。好ましい態様において、モノマーアミンまたはアミノ酸はグリシン、システイン、アリルアミン、エタノールアミン、イソブチルアミン、ジアミノブタン、メチルベンジルアミン、ピペロニルアミン、4(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド、フルフリルアミン、ベンジルアミン、3-メトキシプロピルアミン(MPOA)、2-メトキシエチルアミンおよびシクロヘキシルアミンアミンから選択される。そのようなモノマーは、長さ3〜12量体のオリゴマーを生成するために任意の組み合わせで用いてもよい。
[本発明1001]
抗体含有試料中の抗体を検出する方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)抗体含有試料を、以下の式を有するペプトイドを連結した支持体に接触させる段階:
(i)式(1A):
式中、R 1 およびR 4 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 2 、R 3 およびR 5 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンル(alkynl)からなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(ii)式(1B):
式中、R 6 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択され;かつ
R 7 およびR 8 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iii)式(1C):
式中、R 9 、R 11 、およびR 13 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 10 、R 12 およびR 14 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iv)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 、R 22 およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され
(v)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 、R 23 、およびR 24 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 およびR 22 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(vi)式(1D):
式中、R 17 、R 19 、R 20 、およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 18 、R 21 、およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6であり;および
(b)該ペプトイドに結合している抗体を検出する段階。
[本発明1002]
被験者から前記試料を得る段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記ペプトイドへの抗体結合が、対照の非罹患患者で観察されるものよりも大きい場合に、前記試料を得た被験者に対してアルツハイマー病の診断を行う段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
1つまたは複数のペプトイドが下記からなる群より選択される、本発明1001の方法:
、式中Zはリンカー、基体、または標識とカップリングすることができる官能基である。
[本発明1005]
前記試料を本発明1001の複数のペプトイドと接触させる、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記試料を3つの構造的に異なるペプトイドと接触させる、本発明1005の方法。
[本発明1007]
ペプトイドがAD1、AD2およびAD3である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記支持体がビーズ、プレート、ディップスティック、フィルター、膜、ピン、またはウェルである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記試料が血液、血清、唾液またはCSFである、本発明1001の方法。
[本発明1010]
検出することがRIA、FIA、ELISA、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、FRET、または表面プラズモン共鳴を含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
抗体含有試料中の抗体を検出する方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)抗体含有試料を、以下の式を有するペプトイドを連結した支持体に接触させる段階:
(i)式(2A):
式中、R 27 はアルキルアリール基またはメチルベンジル基であり;かつ
式中、R 25 、R 26 、R 28 〜R 32 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(ii)式(2B):
式中、R 34 はアルキルアミンまたはN-ブチルアミンであり;
式中、R 35 はアリル基などのアルケニルであり、かつ
式中、R 33 、R 36 およびR 38 〜R 40 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中、Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6であり;および
(b)該ペプトイドに結合している抗体を検出する段階。
[本発明1012]
R 26 、R 29 、R 31 および/またはR 32 がアルキルアミンまたはN-ブチルアミンである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
R 30 がアルケニルまたはアリル基である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
R 35 がアリル基である、本発明1011の方法。
[本発明1015]
R 37 がアルコキシ基である、本発明1011の方法。
[本発明1016]
アルコキシ基がエトキシ基である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
被験者から前記試料を得る段階をさらに含む、本発明1011の方法。
[本発明1018]
前記ペプトイドへの抗体結合が、対照の非罹患患者で観察されるものよりも大きい場合に、前記試料を得た被験者に対してパーキンソン病の診断を行う段階をさらに含む、本発明1011の方法。
[本発明1019]
ペプトイドが下記からなる群より選択される、本発明1018の方法:
、式中Zはリンカー、基体、または標識とカップリングすることができる官能基である。
[本発明1020]
前記試料を式2Aまたは2Bの複数のペプトイドと接触させる、本発明1011の方法。
[本発明1021]
前記試料を3つの構造的に異なるペプトイドと接触させる、本発明1020の方法。
[本発明1022]
ペプトイドがPD1、PD2およびPD3である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記支持体がビーズ、プレート、ディップスティック、フィルター、膜、ピン、またはウェルである、本発明1011の方法。
[本発明1024]
前記試料が血液、血清、唾液またはCSFである、本発明1011の方法。
[本発明1025]
検出することがRIA、FIA、ELISA、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、FRET、または表面プラズモン共鳴を含む、本発明1011の方法。
[本発明1026]
神経変性疾患(ND)を有することが疑われる被験者を治療する方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)該被験者からの抗体含有試料を、下記を含むペプトイドを連結した1つまたは複数の支持体に接触させる段階:
(i)式(1A):
式中、R 1 およびR 4 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 2 、R 3 およびR 5 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(ii)式(1B):
式中、R 6 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択され;かつ
R 7 およびR 8 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iii)式(1C):
式中、R 9 、R 11 、およびR 13 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 10 、R 12 およびR 14 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iv)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 、R 22 およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(v)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 、R 23 、およびR 24 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 およびR 22 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(vi)式(1D):
式中、R 17 、R 19 、R 20 、およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 18 、R 21 、およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(vi)式(2A):
式中、R 27 はアルキルアリール基またはメチルベンジル基であり;かつ
式中、R 25 、R 26 、R 28 〜R 32 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(vii)式(2B):
式中、R 34 はアルキルアミンまたはN-ブチルアミンであり;
式中、R 35 はアリル基などのアルケニルであり、かつ
式中、R 33 、R 36 およびR 38 〜R 40 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中、Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6であり;および
(b)該ペプトイドに結合している抗体を検出する段階;および
(c)段階(b)の結果に基づき治療の決定を行う段階。
[本発明1027]
被験者から前記試料を得る段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
PDペプトイドへの抗体結合が、対照の非罹患患者で観察されるものよりも大きい場合に、前記試料を得た被験者に対してパーキンソン病の診断を行う段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1029]
ADペプトイドへの抗体結合が、対照の非罹患患者で観察されるものよりも大きい場合に、前記試料を得た被験者に対してアルツハイマー病の診断を行う段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1030]
前記試料を式(1A〜D)および/または式(2A〜B)の複数のペプトイドと接触させる、本発明1026の方法。
[本発明1031]
前記試料をPDおよびADいずれかの抗体と反応性の3つの構造的に異なるペプトイドと接触させる、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記支持体がビーズ、プレート、ディップスティック、フィルター、膜、ピン、またはウェルである、本発明1026の方法。
[本発明1033]
前記試料が血液、血清、唾液またはCSFである、本発明1026の方法。
[本発明1034]
検出することがRIA、FIA、ELISA、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、FRET、または表面プラズモン共鳴を含む、本発明1026の方法。
[本発明1035]
前記被験者に対して治療の決定を行う段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1036]
神経変性疾患を示す抗体を検出するためのキットであって、下記を含む1つまたは複数のペプトイドを含むキット:
(i)式(1A):
式中、R 1 およびR 4 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 2 、R 3 およびR 5 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(ii)式(1B):
式中、R 6 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択され;かつ
R 7 およびR 8 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iii)式(1C):
式中、R 9 、R 11 、およびR 13 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 10 、R 12 およびR 14 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iv)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 、R 22 およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(v)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 、R 23 、およびR 24 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 およびR 22 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(vi)式(1D):
式中、R 17 、R 19 、R 20 、およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 18 、R 21 、およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(vii)式(2A):
式中、R 27 はアルキルアリール基またはメチルベンジル基であり;かつ
式中、R 25 、R 26 、R 28 〜R 32 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(viii)式(2B):
式中、R 34 はアルキルアミンまたはN-ブチルアミンであり;
式中、R 35 はアリル基などのアルケニルであり、かつ
式中、R 33 、R 36 およびR 38 〜R 40 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中、Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6である。
[本発明1037]
ペプトイドが基体にカップリングされている、本発明1036のキット。
[本発明1038]
1つまたは複数のペプトイドが下記からなる群より選択される、本発明1036のキット:
、式中Zはリンカー、基体、または標識とカップリングすることができる官能基である。
[本発明1039]
アルツハイマー病を有することが疑われる被験者においてADを診断する方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)前記患者からの血清試料を以下の式を有する複数の高親和性ペプトイドを含むマイクロアレイに曝露する段階:
(i)式(1A):
式中、R 1 およびR 4 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 2 、R 3 およびR 5 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(ii)式(1B):
式中、R 6 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択され;かつ
R 7 およびR 8 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iii)式(1C):
式中、R 9 、R 11 、およびR 13 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 10 、R 12 およびR 14 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(iv)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 、R 22 およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(v)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 、R 23 、およびR 24 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 およびR 22 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(vi)式(1D):
式中、R 17 、R 19 、R 20 、およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 18 、R 21 、およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(vii)式(2A):
式中、R 27 はアルキルアリール基またはメチルベンジル基であり;かつ
式中、R 25 、R 26 、R 28 〜R 32 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(viii)式(2B):
式中、R 34 はアルキルアミンまたはN-ブチルアミンであり;
式中、R 35 はアリル基などのアルケニルであり、かつ
式中、R 33 、R 36 およびR 38 〜R 40 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中、Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6であり;および;
(b)高親和性ペプトイドAに結合しているAD関連抗体1を検出する段階;および、任意に
(c)高親和性ペプトイドBに結合しているAD関連抗体2を検出する段階。
[本発明1040]
神経変性疾患を有する被験者の血清から単離した抗体を含む単離抗体組成物であって、抗体が以下の構造を含むペプトイドを特異的に結合する組成物:
、式中Zはリンカー、基体、または標識とカップリングすることができる官能基である。
[本発明1041]
アルツハイマー病またはパーキンソン病に関連する抗原を検出するためのキットであって、本発明1040の単離抗体を含むキット。
[本発明1042]
下記を含む段階によって単離される抗体:
(a)神経変性疾患を示す抗体を含む試料を、神経変性疾患を示す抗体を結合する本発明1001および/または11記載のペプトイドを含む免疫親和性基体と接触させる段階;
(b)結合した抗体を免疫親和性基体から溶出する段階。
[本発明1043]
以下の式を有するペプトイドを含む組成物:
(a)式(1A):
式中、R 1 およびR 4 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 2 、R 3 およびR 5 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(b)式(1B):
式中、R 6 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択され;かつ
R 7 およびR 8 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(c)式(1C):
式中、R 9 、R 11 、およびR 13 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 10 、R 12 およびR 14 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(d)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 、R 22 およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され
(e)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 、R 23 、およびR 24 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 およびR 22 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(f)式(1D):
式中、R 17 、R 19 、R 20 、およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 18 、R 21 、およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6である。
[本発明1044]
神経変性疾患を示す抗体をさらに含む、本発明1043の組成物。
[本発明1045]
以下の式を含むペプトイド組成物:
、式中Zはリンカー、基体、または標識とカップリングすることができる官能基である。
[本発明1046]
神経変性疾患を示す抗体をさらに含む、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
以下の式を有する単離ペプトイド:
(a)式(1A):
式中、R 1 およびR 4 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 2 、R 3 およびR 5 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(b)式(1B):
式中、R 6 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より選択され;かつ
R 7 およびR 8 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(c)式(1C):
式中、R 9 、R 11 、およびR 13 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 10 、R 12 およびR 14 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;
(d)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 、R 22 およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され
(e)式(1D):
式中、R 17 〜R 20 、R 23 、およびR 24 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
式中、R 21 およびR 22 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;または
(f)式(1D):
式中、R 17 、R 19 、R 20 、およびR 23 は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 1-6 アルキル;無置換またはNH 2 、OH、もしくはSHで置換されているC 2-6 アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシル基からなる群より独立に選択され;かつ
R 18 、R 21 、およびR 24 は、C 0-6 アルキルアリール;C 0-6 アルキルヘテロアリール;OH、SH、ハロゲン、OR 15 、COOR 15 、NR 15 (ここでR 15 はHまたはC 1-6 アルキルまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)またはR 16 (ここでR 16 はHまたはC 1-6 アルキンルからなる群より選択される)から選択される基で置換されているC 1-6 アルキル;OC 1-6 アルキル;C 2-6 アルケニル;C 2-6 アルキニル;C 2-6 アルケニル;およびC 2-6 アルキニルからなる群より独立に選択され;かつ
式中Zはカップリング基であり;Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり;かつm、n、o、および/またはpは0〜6である。
[本発明1048]
下記の構造を有する、本発明1047の単離ペプトイド:
[本発明1049]
下記の構造を有する、本発明1047の単離ペプトイド:
[本発明1050]
下記の構造を有する、本発明1047の単離ペプトイド:
[本発明1051]
下記の構造を有する、本発明1047の単離ペプトイド:
[本発明1052]
下記の構造を有する、本発明1047の単離ペプトイド:
[本発明1053]
下記の構造を有する、本発明1047の単離ペプトイド:
[本発明1054]
生体液中の抗体を検出する方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)ペプトイドアレイを0.5から2mg/mlの濃度の細菌溶解物を含むブロッキング緩衝液と共にインキュベートする段階;
(b)ブロッキング緩衝液を除去する段階;
(c)ペプトイドアレイを細菌溶解物を含む試料溶液と共にインキュベートする段階;および
(d)ペプトイドアレイへの抗体結合を検出する段階。
I. 神経変性疾患
神経変性疾患(ND)は、中枢および末梢神経系の多様な衰弱させる苦痛を含む。しかし、ほとんどはCNSに影響をおよぼす。そのような疾患には、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、パーキンソン病、多発性硬化症、多系統萎縮、レビ−小体型認知症、ハンチントン病、進行性核上麻痺、クロイツフェルト-ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、運動ニューロン疾患、プリオン病、ハンチントン病、タウオパシー、17番染色体性認知症、遺伝性神経障害、および小脳変性に関連する疾患が含まれる。
パーキンソン病(PD)は、運動障害として分類される一連の状態の1つである。これは慢性および進行性の両方である。パーキンソン病は、黒質の細胞が機能不全を起こし始め、最終的に死滅する場合に発症する。これは、動作の開始および協調を制御する脳の部分に信号を送る化学メッセンジャー、ドーパミン産生の欠如を引き起こす。主な症状は振戦、四肢および体幹の硬直またはこわばり、運動緩慢または動作の緩徐、ならびに姿勢不安定または平衡および協調障害である。二次的症状には、言語変化、顔の表情の欠損、嚥下困難、流涎、疼痛、認知症または錯乱、睡眠障害、うつ、恐怖または不安、記憶困難、尿の問題、疲労およびうずき、ならびにエネルギー損失が含まれる。しかし、症状は多様で、疾患の進行は急速であることもないこともある。
認知症は人が日々の活動を行う能力に重篤な影響をおよぼす脳障害である。アルツハイマー病(AD)は高齢者における認知症の最も一般的な形である。科学者は最大400万名の米国人がADを患っていると考えている。この疾患は通常は60歳以上になって始まり、リスクは年齢と共に高くなる。より若い人もADを発症しうるが、はるかに少ない。65歳から74歳までの男女の約3パーセントがADを有しており、85歳以上の男女の半数近くがこの疾患を有すると考えられる。集中的研究の対象であるが、ADの正確な原因はまだ不明で、治療法はない。
本発明は、初めて、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような疾患に対する決定的な診断を提供する。これにより、医師は患者の症状の根底にある生理学的基盤を正しく識別したと自信を持って知り、それにより早期の介入および疾患管理を始めることが可能になる。
前述のとおり、本検定の適用は(a)血清抗体の特徴からNDを発生する、または有するリスクが高いと見なされる患者を同定すること;(b)症状からNDを患っている、または患っていないと考えられる患者を同定する(すなわち、NDの決定的診断を提供する)こと;(c)ND療法の影響を評価すること;および(d)NDの進行をモニターすることである。
イムノアッセイは、それらの最も単純かつ直接的な意味で、結合検定である。本発明において特に用いられる特定のイムノアッセイは、当技術分野において公知の様々な型の酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)およびラジオイムノアッセイ(RIA)である。
FRETは、1つの分子(供与体と呼ぶ)の励起状態エネルギーがもう1つの分子に無放射カップリングにより転移する現象である。このメカニズムはフェルスターによって最初に正しく記載され、電子共有(デクスター)または通常の転移(供与体からの光子放出および受容体による再吸収)などの他の型のエネルギー転移とは異なる。デクスターメカニズムは2つの分子が物理的に接触している必要があり、一方で通常の転移は確率が非常に低い。これに対して、フェルスターメカニズムは、2つの分子が、任意の所与の蛍光体対に対して規定されるフェルスター半径内にある場合、高い確率を示す。
LuminexのxMAP(登録商標)技術は、フローサイトメトリー、ミクロスフェア、レーザー、デジタル信号処理および伝統的な化学を含む、既存の技術プラットフォームに頼っている。柔軟で、オープンアーキテクチャ設計を特徴とすることで、xMAP(登録商標)技術を、多様な生物検定を迅速で、費用効果が高く、正確に行うよう構成することができる。
特定の局面において、tentagelビーズまたは樹脂を、特定のNDに関連する抗体を検出するための組成物および方法において用いることができる。最も一般的なミクロスフェア構成物の1つがtentagel、すなわちスチレン-ポリエチレングリコールコポリマーである。これらのミクロスフェアは、ヘキサンなどの非極性溶媒中では非膨潤性で、より極性または水性媒質に曝露されると約20〜40%膨潤する。
さらなる態様において、本発明は、前述の方法と共に用いるための検出キットに関する。本発明のペプトイドがキットに含まれることになる。したがって、免役検出キットは、適切な容器内に、任意に検出試薬および/または支持体に連結された、アルツハイマー病、パーキンソン病、または両方に対する抗体を結合する1つまたは複数のペプトイドを含むことになる。
特定の態様は、特定のNDに特徴的な抗体および抗体によって認識される抗原決定基を特徴付けるための方法および組成物を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、「エピトープ」および「抗原決定基」なる用語は交換可能に用いられ、それに対してBおよび/またはT細胞が応答または認識する抗原上の部位を意味する。B細胞エピトープは、近接アミノ酸またはタンパク質の三次折りたたみによって並べられた非近接アミノ酸の両方から形成されうる。近接アミノ酸から形成されるエピトープは典型的には、変性溶媒への曝露後にも保持されるが、三次折りたたみによって形成されるエピトープは典型的には、変性溶媒による処理後に失われる。エピトープは典型的には、独特の空間配座に少なくとも3、通常は少なくとも5または8〜10のアミノ酸を含む。エピトープの空間配座を調べる方法には、例えば、x線結晶回折および二次元核磁気共鳴が含まれる。例えば、Epitope Mapping Protocols (1996)参照。同じエピトープを認識する抗体を、1つの抗体がもう1つの抗体の標的抗原への結合を阻止する能力を示す単純なイムノアッセイにおいて同定することができる。
化学基の文脈において用いる場合、「水素」とは-Hを意味し;「ヒドロキシ」とは-OHを意味し;「オキソ」とは=Oを意味し;「ハロ」とは独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し;「アミノ」とは-NH2を意味し;「ヒドロキシアミノ」とは-NHOHを意味し;「ニトロ」とは-NO2を意味し;イミノとは=NHを意味し;「シアノ」とは-CNを意味し;「アジド」とは-N3を意味し;「メルカプト」とは-SHを意味し;「チオ」とは=Sを意味し;「チオエーテル」とは-S-を意味し;「スルホンアミド」とは-NHS(O)2-を意味し;「スルホニル」とは-S(O)2-を意味し;「スルフィニル」とは-S(O)-を意味し;かつ「シリル」とは-SiH3を意味する。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例において開示する技術は、本発明の実施においてうまく機能するために発明者らによって見いだされた技術であり、したがってその実施のために好ましい様式を構成すると考えられることが理解されるべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示される具体的態様において多くの変更を行うことができ、なお本発明の精神および範囲から逸脱することなく類似または同様の結果が得られることを理解すべきである。
アルツハイマー病およびパーキンソン病に対する選択的マーカーとしてのペプトイドの妥当性確認
発明者らは4680の8量体ペプトイドのアレイの2つのコピーならびに様々なマーカーおよび対照スポットからなるマイクロアレイを用いた。6名のアルツハイマー病患者および6名の健常対照者から採取した血清(血液)をマイクロアレイとハイブリダイズさせた。血清試料を高度に希釈して、最終全血清タンパク質濃度20μg/mlとし、この溶液をペプトイドマイクロアレイとハイブリダイズさせた。インキュベーションおよび洗浄の後、IgG結合パターンをその後のAlexa-647標識二次抗体とのインキュベーションにより可視化した。対照として、二次抗体だけをアレイに曝露し、標識二次抗体の有意な量を結合した任意の特徴をその後の分析において無視した。
ADP1〜3のサルコシンスキャン
サルコシンスキャンは、各側鎖を水素ではなくメチル基で順番に置き換え、三級アミド結合を保存するが、側鎖の大部分を除去する効果を有する。ペプトイドADP1〜3はそれぞれ、元のライブラリ合成において多様であった8つの位置を含む(図14)。これら8つの位置の側鎖のどれがAD特異的抗体を結合するのに重要であるかを調べるために、各側鎖を順番にメチル基で置換した24の誘導体を合成した。各化合物を、置換が望まれる位置でメチルアミンを用いて臭化物を置き換える、固相「サブモノマー」化学によって作成した。各メチル側鎖含有誘導体の抗体結合特性を試験するために、24の化合物すべて、ならびにADP1〜3ペプトイドをマイクロアレイ上にプリントした。剖検により確認したAD患者の血清をこれらのアレイにハイブリダイズさせた。洗浄後、蛍光標識した二次抗体をアレイに加えた。さらなる洗浄後、各位置の蛍光の強度を蛍光スキャナを用いて測定した。強度を図14に示す。所与のスポットで親化合物に比べて蛍光の有意な減衰が観察された場合(抗体の捕捉がより少ないことを示す)、これは親化合物のこの位置に存在する側鎖がAD特異的抗体への結合にとって重要であることを示していると解釈された。
材料と方法
これらの試験において用いる材料方法の例には下記が含まれる。
ペプトイドは、サブモノマー法に従い、ABI 433Aペプチド合成機またはRinkアミド樹脂上の並行合成ロボットを用いて合成することができる。(例えば、Zuckermann, R. N., Kerr, J. M., Kent, S. B. H., & Moos, W. H. (1992) J. Am. Chem. Soc., 114, 10646-10647参照)。簡単に言うと、新生鎖上のアミドをブロモアセチル化し、続いて臭化物の一級アミンによるSN2置換により側鎖を形成する。合成後、ペプトイドをトリフルオロ酢酸(TFA):トリイソプロピルシラン:水(体積比95:2.5:2.5)中で切断し、脱保護することができる。化合物をC18カラムのRP-HPLCでアセトニトリル/水の直線勾配により精製することができる。質量分析を用いて、精製した生成物の分子量を確認することができる。
1つの一定の残基(C末端のシステイン)を有する8量体ペプトイドライブラリを、500μmのポリスチレンマクロビーズ上で通常のスプリット-プール法を用いて合成した。7つの異なるアミンを、通常のスプリット-プール法およびマイクロ波補助プロトコルを用いて使用した。次いで、ビーズを96穴プレートに、各ウェルにビーズ1つずつ入れた。次いで、ペプトイドをビーズから、95%TFA、2.5%水および2.5%トリイソプロピルシランの切断カクテルを用いて切断した。次いで、4つの96穴プレートの液体内容物を384穴プレートに、Tecan Genesis Workstationを用いて移した。マスタープレートから液体が蒸発した時点で、DMSO(ジメチルスルホキシド)を各ウェルにTecan Genisis Workstationを用いて加える。プレートを4℃の冷蔵庫に保存し、必要に応じてマイクロアレイをプリントするために用いる。次いで、384穴プレートの内容物をマレイミドコーティングしたガラススライド上に、NanoPrint LM 360を用いてプリントする。複合体アレイを48ピンのフルヘッドで、10×10の格子における410μmのスポット間隔を用いてプリントした。プリンティング後、スライドを12時間放置した後に、GenePix Autoloader 4200AL Scannerを用いて走査した。スライドを500のPMTで走査して、スポットの配置および形態の妥当性を確認した。
マイクロアレイスライドをハイブリダイゼーションチャンバーで覆い、1XTBST(50mMトリス、pH8.0、150mM NaCl、0.1%トゥイーン20)で15分間平衡化した。次いで、スライドを1mlのブロッキング緩衝液により4℃で1時間ブロックした。ブロッキング緩衝液を除去し、スライドを1mlの血清と共に4℃で16時間、緩やかに振盪しながらインキュベートした。次いで、マイクロアレイを1XTBSTで3回洗浄し、Alexa-647標識したヤギ抗マウス抗体と、オービタルシェーカー上、4℃で2時間ハイブリダイズさせた。チャンバーカセットをマイクロアレイスライドから取り出し、1XTBSTで洗浄した。次いで、スライドを遠心分離機で乾燥し、マイクロアレイスキャナで、635nmのレーザーを用い、100%の出力および600の光電子増倍管利得で走査した。走査した画像はすべてGene Pix Pro 6.0ソフトウェアおよびGenespringソフトウェアで解析した。
サルコシンスキャンは、ペプトイドの各側鎖を水素ではなくメチル基で順番に置き換え、三級アミド結合を保存するが、側鎖の大部分を除去する効果を有する。興味対象のペプトイドをペプトイド内の1つまたは複数の位置で変異させて、ペプトイド結合に影響をおよぼすのはどの側鎖の位置かを調べることができる。各ペプトイドを、置換が望まれる位置でメチルアミンを用いて臭化物を置き換える、固相「サブモノマー」化学(上記参照)によって作成することができる。各変異体ペプトイドの適当な対照とのこれらのペプトイド変異体結合特性を試験するために、マイクロアレイまたは他のスクリーニングプラットフォーム上にプリントすることができる。ペプトイド標的を含む試料をこれらのアレイにハイブリダイズさせる。洗浄後、二次抗体または他の検出法をアレイに加え、各位置の蛍光の強度を測定する。所与のスポットで親化合物に比べて蛍光の有意な減衰が観察された場合(結合親和性がより低いことを示す)、これは親化合物のこの位置に存在する側鎖が結合に影響をおよぼすことを示していると解釈される。
Claims (19)
- 抗体含有試料中のアルツハイマー病(AD)抗体を検出するエクスビボの方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)抗体含有試料を、以下の式を有する少なくとも1つのペプトイドを連結した支持体に接触させる段階:
(iv)式(1D):
式中、R17〜R20およびR23は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキル;無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC2-6アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシルから独立に選択され;かつ
式中、R21、R22およびR24は、メチルベンジルおよびブチルアミンから独立に選択される;
(v)式(1D):
式中、R17〜R20、R23、およびR24は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;ともに、それぞれ無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキルまたはC2-6アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシルから独立に選択され;かつ
式中、R21およびR22は、アリルである;または
(vi)式(1D):
式中、R17、R19、R20、およびR23は、水素;アルキル;アリル;メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;n-ブチル;イソブチル;n-ブチルアミン;sec-ブチル;tert-ブチル;ペンチル;ヘキシル;イソペンチル;アリール;ヘテロアリール;フラニル;インドリル;チオフェニル;チアゾリル;イミダゾリル;イソキサゾイル;オキサゾイル;ピペロニル;ピラゾイル;ピロリル;ピラジニル;ピリジル;ピリミジル;ピリミジニル;プリニル;シンノリニル;ベンゾフラニル;ベンゾチエニル;ベンゾトリアゾリル;ベンゾキサゾリル;キノリン;イソキサゾリル;イソキノリンシクロアルキル;アルケニル;シクロアルケニル;フェニル;ピリジル;メトキシエチル;(R)-メチルベンジル;ともに、それぞれ無置換またはNH2、OH、もしくはSHで置換されているC1-6アルキルまたはC2-6アルキニル;リジル;カルボキシル;およびヒドロキシルから独立に選択され;かつ
R18、R21、およびR24は、ピペロニル、-CH 2 CO 2 H、およびブチルアミンから独立に選択される;
ここで、式(1D)について、Zはカップリング基であり、Lは任意のリンカー部分であり、Mは基体または支持体であり、かつm、n、o、および/またはpはそれぞれ0〜6である、
(b)該ペプトイドに結合している抗体を検出する段階、および
(c)前記(iv)〜(vi)のいずれかに記載のペプトイドに結合した抗体の量が、対照の非罹患患者で観察されるものよりも多い場合に、前記試料を得た被験者がアルツハイマー病を有していると示される、ADを検出する段階。 - 前記試料を請求項1の(iv)〜(vi)のいずれかに記載の複数のペプトイドと接触させる請求項1または2記載の方法。
- 前記試料を3つの構造的に異なる(iv)〜(vi)のいずれかに記載のペプトイドと接触させる、請求項3に記載の方法。
- 前記試料をAD1、AD2およびAD3と接触させる、請求項4に記載の方法。
- 前記支持体がビーズ、プレート、ディップスティック、フィルター、膜、ピン、もしくはウェルであり、かつ前記試料が血液、血清、唾液またはCSFである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 検出することがRIA、FIA、ELISA、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、FRET、または表面プラズモン共鳴の使用を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 抗体含有試料が血清であり、
血清が請求項1の(iv)〜(vi)のいずれかに記載の複数のペプトイドに曝露され、かつ
該複数のペプトイドの中の第1のペプトイドに結合しているAD関連抗体1を検出することによって、および該複数のペプトイドの中の第2のペプトイドに結合しているAD関連抗体2を検出することによって、アルツハイマー病(AD)を有することが疑われる被験者において、ADが検出される、
請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。 - 神経変性疾患を示す抗体を検出するためのキットであって、請求項1記載のすべての変数を有する式(1D)のいずれかを有し、基体にカップリングされている1つまたは複数のペプトイドを含むキット。
- 1つまたは複数のペプトイドが請求項2記載のAD1、AD2、およびAD3のいずれかから選択され、式中Zも請求項2記載のとおりである、請求項9記載のキット。
- 神経変性疾患を有する被験者の血清から単離した抗体を含む組成物であって、抗体が請求項2記載のAD1、AD2、およびAD3のいずれかを特異的に結合し、式中Zも請求項2記載のとおりである、組成物。
- アルツハイマー病に関連する抗原を検出するためのキットであって、請求項11記載の単離抗体を含むキット。
- 下記を含む段階によって単離される抗体:
(a)神経変性疾患を示す抗体を含む試料を、神経変性疾患を示す抗体を結合する請求項1記載のペプトイドを含む免疫親和性基体と接触させる段階;
(b)結合した抗体を免疫親和性基体から溶出する段階。 - 請求項1の(iv)〜(vi)のいずれかに記載のペプトイドを含む、アルツハイマー病検出用組成物。
- 請求項2記載のAD1、AD2、およびAD3のいずれかを含み、式中Zも請求項2記載のとおりである、ペプトイド組成物。
- 請求項1の(iv)〜(vi)のいずれかに記載のペプトイドおよび該ペプトイドと結合している、神経変性疾患を示す抗体を含む、組成物。
- 前記ペプトイドが請求項2記載のAD1、AD2、およびAD3のいずれかであり、式中Zも請求項2記載のとおりである、請求項16記載の組成物。
- 請求項1の(iv)〜(vi)のいずれかに記載のペプトイド。
- 請求項2記載のAD1、AD2およびAD3のいずれかであり、式中Zも請求項2記載のとおりである、請求項18記載のペプトイド。
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