JP5790629B2 - 二環式ヘテロアリール化合物からなるがん治療剤 - Google Patents

Description

本発明は、新規な群のアセチレン性ヘテロアリール化合物、並びにがん、骨疾患、代謝
異常、炎症性疾患及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

プロテインキナーゼは多様な細胞プロセスの調節に中心的な役割を果たす大きな群のタ
ンパク質である。そのようなキナーゼの一部の制限的ではないリストとしては、ａｂｌ、
Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤ
Ｋ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤ
Ｋ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ
４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧ
ＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ
−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ
、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ及びＺａｐ７０が挙げられる。異常なプ
ロテインキナーゼ活性は、乾癬のような生命を脅かさない疾患から「がん」のような極め
て深刻な疾患に及ぶいくつかの疾患に関係してきた。

プロテインキナーゼの数の多さと付随する疾患とを考えると、関連疾患の治療に有用で
あるかもしれない各種プロテインキナーゼに対して選択的な新規阻害剤に対する要望は常
に存在している。

１.本発明の化合物の一般的説明
本発明の化合物は、多様な疾患を治療するための薬剤組成物及び治療方法におけるその
使用を可能にする広範囲の生物学的及び薬理学的活性を有する。そのような疾患としては
、例えば、代謝異常、骨疾患（例、骨粗鬆症、ページェット病等）、炎症（リウマチ様関
節炎を含む、とりわけ炎症性疾患）、並びにがん（充実性腫瘍と白血病とを含む、特にＳ
ｒｃ又はｋｄｒのような１種もしくは２種以上のキナーゼにより、又はＡｂｌ及びその突
然変異物のようなキナーゼの異常調節（dysregulation）により媒介されるもの）が挙げ
られ、とりわけ、進行がん並びに１種もしくは２種以上の他の治療法に耐性又は治療抵抗
性の症例を含む。

本発明は下記一般式Ｉで示される化合物、あるいはその互変異性体、又はその個々の単
独異性体もしくは複数異性体の混合物、又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物もしくは
水和物を包含する：

式中、
環Ｔは、１又は２個の窒素を含み、残りの環原子が炭素である５員ヘテロアリール環で
あり、少なくとも２つの環原子（そのそれぞれはＣ又はＮでよい）がＲ¹基で置換され、
Ｒ¹基の少なくとも２つは隣接環原子上に位置していて、それらが結合している原子と一
緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれたヘテロ原子０〜３個を含有し、場合により１〜４
個のＲ^e基で置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環（環Ｅ）
を形成し；
環Ａは、５又は６員環のアリール又はヘテロアリール環を表し、場合により１〜４個の
Ｒ^a基で置換されていてもよく；
環Ｂは、５又は６員環のアリール又はヘテロアリール環を表し、場合により１〜５個の
Ｒ^b基で置換されていてもよく；
Ｌ¹は、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)ＮＲ¹、及びＯＣ(Ｏ)
ＮＲ¹から選ばれ；
Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^tは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−Ｏ
Ｒ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)
ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)
ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、
−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立
して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；
Ｒ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、
−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²
、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²
、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−Ｓ
Ｏ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して
単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；
Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロ
アリールから選ばれ；
或いは、Ｒ²とＲ³は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)_r
から選ばれたヘテロ原子０〜２個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、
部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；
Ｒ⁴は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選
ばれ；
本セクション１において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールの各基は場合
により置換されていてもよく；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは２又は３であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｒは０、１又は２である。

上記の各定義は、下記にさらに精密化及び例示され、特に指定のない範囲内においてそ
の後に出てくる場合にもいつも適用される。
２.化合物の特定化された種類とそれらの用途、一般説明
本発明の化合物は、環Ｔが下記構造を有するものを包含する。

式中、環Ｅは５又は６員不飽和環（上述したように、２つのＲ^t基とそれらが結合して
いる環Ｔの原子とが一緒になって形成している環）であり、ｓは０、１、２、３又は４で
ある。そのような化合物は、縮合環Ｔの環系が下記のいずれかである一般式Ｉの化合物で
例示される（式には、任意置換基Ｒ^eが１つだけ示されている）。

特に興味ある別の種類は、上のパート１に述べた通りの一般式Ｉの化合物であって、環
Ｅが６員環であり、その他の点では上述した通りのものである。そのような化合物の代表
例としては、環Ｔ（それに結合した環Ｅとともに）が下記に示す種類の縮合二環式ヘテロ
アリールである一般式Ｉの化合物が挙げられる。

上に述べた種類（クラス）及び下位種の化合物についても、本発明の全ての化合物にお
けるように、環Ａ及びＢは既にパート１で定義した通りである。
置換基を含有する環Ａの代表例を次に示す。

環Ｂは、パート１で上に定義した通り、５又は６員のアリール又はヘテロアリール環を
表す。置換基を含有する環Ｂの代表例としては下記がある。

特に興味があるのは、パート１において上述した通りの一般式Ｉで示される化合物であ
って、Ｒ^b置換基の１つが、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１
〜３個のヘテロ原子とを含む、ヘテロアリールと複素環基のどちらでもよい５又は６員環
（環Ｃ）である種類のものであり、この環Ｃは、場合により炭素原子又はヘテロ原子上に
おいて１〜５個の置換基Ｒ^cで置換されていてもよい。
この種の化合物は下記の一般式ＩＩで示される。

式中、既に定義した可変記号、例えば、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｌ¹、Ｒ¹、Ｒ^t、Ｒ^a
及びＲ^bはパート１において上述した通りであり、そして
Ｒ^cは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、
−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−
ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(
＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ
₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単
結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；ｒ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はパート１において
既に定義した通りであり、そして
ｖは０、１、２、３、４又は５である。
環Ｃ系の代表例としては、それらに限られないが、下記のタイプが挙げられる：

式中、Ｒ^c及びｖは上に定義した通りである。
特に興味があるのは、環Ｔが下記構造を有する一般式ＩＩで示される種類の化合物であ
る（式中、示されている可変記号、例えば、Ｒ^e、ｓ及び環Ｅは既に定義した通り）。

かかる化合物の代表的な下位種類（下位群）としては、下記構造を有するものがある。

すぐ上に述べた種類の化合物は、次の制限を意図しない代表例により具体化される。

上の構造式には、−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]−[環Ｃ]−部分のいくつかの例が示されて
いる。
興味ある化合物としては、とりわけ、一般式ＩＩで示される化合物であって、環Ｃが場
合により１又は２以上のＲ^c基で置換されていてもよいイミダゾール環であるものが挙げ
られる。特に興味があるのは、環Ｃが１個の低級アルキル（例、メチル）Ｒ^c基を有する
この下位種の化合物である。
本発明のさらに別の特徴は、パート１において述べた通りの一般式Ｉで示される化合物
であって、１つのＲ^b置換基が−[Ｌ²]−[環Ｄ]であるものである。この種の化合物は次の
ＩＩＩ式で示される。

式中、既に定義した可変記号、例えば、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｔ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ¹、Ｒ¹、Ｒ
^t、Ｒ^a及びＲ^bはパート１において上述した通りであり、そして
Ｌ²は、(ＣＨ₂)_z、Ｏ(ＣＨ₂)_x、ＮＲ³(ＣＨ₂)_x、Ｓ(ＣＨ₂)_x及び(ＣＨ₂)_xＮＲ³Ｃ(Ｏ)(
ＣＨ₂)_xから選ばれ、リンカー（結合鎖）部分Ｌ²はいずれの方向にも位置させることがで
き；
環Ｄは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ
原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環を意味し、環Ｄは場合により炭素
原子又はヘテロ原子上において１〜５個のＲ^d基で置換されていてもよく、
Ｒ^dは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、
−ＮＲ²Ｒ³、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−
ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(
＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ
₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単
結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；そして、ｒ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はパート１
において既に定義した通りであり；
ｗは０、１、２、３、４又は５であり；
ｘは０、１、２又は３であり；
ｚは１、２、３又は４である。

一般式ＩＩＩで示される化合物における−[環Ｂ]−[Ｌ²]−[環Ｄ]部分の制限を意図し
ない代表例としては、とりわけ下記のものが挙げられる。

特に興味があるのは、環Ｔが下記構造を有する種類の一般式ＩＩＩで示される化合物で
ある（式中、既に定義された可変記号、例えば、Ｒ^e、ｓ及び環Ｅは既に定義した通りの
意味）。

このような化合物の制限を意図しない例としては下記構造を有するものが挙げられる。

それらは下記の例により例示される。

興味ある化合物としては、とりわけ、一般式ＩＩＩにおいてＤが、窒素上でＲ^dにより
置換されているピペラジン環である化合物が挙げられる。特に現在興味あるのは、この下
位種の化合物であって、Ｒ^dが後述する実施例の一部におけるＮ−メチルピペラジン部分
で例示されるような置換もしくは非置換の低級（即ち、炭素数１〜６の）アルキル基であ
る化合物である。

特に興味あるのは、一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩにおいて、環Ｔが場合により置換され
ていてもよいイミダゾ[１,２−a]ピリジン、イミダゾ[１,２−b]ピリダジン、イミダゾ[
１,２−a]ピラジン、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン、ピラゾロ[１,５−a]ピリジン、ピ
ラゾロ[１,５−c]ピリミジン、及びピラゾロ[１,５−a][１,３,５]トリアジンである化合
物である。

やはり興味あるのは、一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩにおいて環Ａ及びＢがアリールであ
る化合物である。
別の興味ある下位種は、一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩにおいて、環Ｔが、場合により３
個までのＲ^e基で置換されていてもよい任意の６／５縮合ヘテロアリール環系である化合
物である。特に興味あるのは、ｓが０である化合物である。やはり興味あるのは、ｓが１
〜３であって、少なくとも１つのＲ^eが、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アミノ
、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)
ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂、−ＮＨ(ＣＨ₂)_ｘ−
ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ₂)_ｘ−複素環、−ＮＨ(ＣＨ₂)_ｘ−アリール又は−(ＣＨ₂)
_ｘＣ(Ｏ)ＮＨ₂であるものであり、ここでｘは０、１、２又は３であり、「アルキル」は
直鎖（即ち、非分岐かつ非環式）、分岐及び環式アルキル基を包含し、かつアリール環、
ヘテロアリール環、及び複素環は場合により置換されていてもよいものである。そのよう
な化合物の制限を意図しない代表例としては、一般式ＩＩ及びＩＩＩにおいて環Ｔが下記
のいずれかである化合物が挙げられる。

この下位種の制限を意図しない代表例としては、下記一般式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩｃ，
ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃの化合物が挙げられる。

式中、既に定義された可変記号、例えば、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、ｍ及びｐは、例
えばパート１において既に定義した通りであり、ｓは０〜４の整数である。

興味ある１つの下位群としては、一般式ＩＩａ，ＩＩｂ及びＩＩｃにおいて、ｓが０、
ｍ、ｐ及びｖが１であり、そしてＲ^aがＣＨ₃、Ｒ^bがＣＦ₃、及びＲ^cがメチルである化合
物が挙げられる。

別の下位群としては、一般式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃにおいて、ｓが０、ｍ及
びｐが１であり、そしてＲ^aがＣＨ₃、Ｒ^bがＣＦ₃、及びＲ^dがＣＨ₃又はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨで
ある化合物が挙げられる。

特に興味ある本発明の化合物としては、下記特徴の１又は２以上を備えるものが挙げら
れる：
・分子量が質量単位１０００未満、好ましくは７５０未満、より好ましくは６００未満
（溶媒和もしくは共結晶化種がある場合のその重量、塩である場合の対イオンの重量を含
まずに）；或いは
・野生型もしくは変異型（特に臨床に関連する変異型）キナーゼ、特にＳｒｃ、Ｙｅｓ
、Ｌｙｎ、又はＬｃｋのようなＳｒｃ族キナーゼ；ＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥ
ＧＦ−Ｒ２（ｋｄｒ）又はＶＥＧＦ−Ｒ３のようなＶＥＧＦ−Ｒ；ＰＤＧＦ−Ｒ；Ａｂｌ
キナーゼ又は興味ある他のキナーゼに対する阻害活性が、（任意の科学的に許容されるキ
ナーゼ阻害検定を用いて測定した）ＩＣ５０値で、１μＭ以下であり、ＩＣ５０値は好ま
しくは５００ｎＭ又はそれより良好、最適にはＩＣ５０値は２５０ｎＭ又はそれより良好
；或いは
・ある特定のキナーゼに対する阻害活性のＩＣ５０値が、興味ある他のキナーゼに対す
るそのＩＣ５０値より少なくとも１００倍は低い；或いは
・Ｓｒｃ及びｋｄｒの両方に対する阻害活性のＩＣ５０値がそれぞれに対して１μＭ又
はそれより良好；或いは
・科学的に許容されるがん細胞異種移植片モデルを用いたin vitro又は動物試験におい
て維持されるがん細胞系に対して細胞毒性又は細胞増殖阻害効果がある（特に好ましいの
は、培養Ｋ５６２細胞の増殖を、比較試験により測定して、グリーベック（Gleevec）と
少なくとも同等の高さの効力で、好ましくはグリーベックの少なくとも２倍の効力で、よ
り好ましくはグリーベックの少なくとも１０倍の効力で阻害する本発明の化合物である）
。

やはり提供されるのは、本発明の少なくとも１種の化合物又はその塩、水和物もしくは
他の溶媒和物と、少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤又は添加剤とを含有する組成
物である。このような組成物は、がんの増殖、発生及び／又は転移を阻害するために、そ
して広義には、本発明の化合物により阻害される１種又は２種以上のキナーゼが媒介する
疾患又は望ましくない症状（状態）の治療及び予防のために、それを必要とする個体に対
して投与することができる。「がん」は、充実性腫瘍（例、特に乳がん、大腸がん、膵臓
がん、ＣＮＳ及び頭部及び頸部がん）並びに各種形態の白血病を含み、グリーベック又は
他のキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性のがんをはじめとする、他の治療に対して耐
性の白血病及び他のがんを含む。

本発明のがん治療方法は、レシピエントにおける充実性腫瘍又は白血病のような他の形
態のがんを含むがんの増殖、発生又は広がりの阻害、遅速化又は逆転のために、それを必
要とするヒト又は動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する（単独療法として、或い
は１種又は２種以上の他の抗がん剤、１種又は２種以上の副作用改善剤、放射線等と組み
合わせて）ことを含む。このような投与は、ここに開示した化合物の１種又はその薬剤に
許容される誘導体により阻害される１種又は２種以上のキナーゼが媒介する疾患の治療又
は予防方法となる。本発明の化合物の「投与」は、ここに説明するように任意の適当な処
方組成物又は投与経路を用いて、ここに記載した種類の化合物又はそのプロドラッグもし
くは他の薬剤に許容される誘導体をレシピエントに送り込むことを包含する。典型的には
、本化合物は月に１回以上、多くは週に１回以上、例えば、毎日、隔日、週に５回などの
頻度で、投与される。経口及び静脈内投与が現在特に興味がある。

ここで用いた「薬剤に許容される誘導体」とは、かかる化合物の任意の薬剤に許容され
る塩、エステル、又はかかるエステルの塩、或いは任意の他の付加生成物又は誘導体であ
って、患者に投与されると、ここに記載された化合物、又はその代謝産物若しくは残基（
ＭＷ＞３００）を供給（直接的又は間接的に）することができるものを意味する。従って
、薬剤に許容される誘導体は、とりわけプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、in
vivoで除去され易い追加部分を含んだ目的化合物の誘導体であって、この除去により薬
理学的活性種である親分子を生ずる、通常は薬理学的活性が著しく低い誘導体のことであ
る。プロドラッグの１例は、in vivoで開裂して対象の化合物を生ずるエステルである。
多様な化合物のプロドラッグ、並びに親化合物を誘導体化してプロドラッグを作成するた
めの材料及び方法は公知であり、本発明に適用されうる。

親化合物の特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、親化合物に比べて、哺乳動物に投
与した時の化合物の生物学的利用能を増大させる（例、経口投与後の血液中への吸収の増
大により）又は対象となる生物学的部位（例、脳又はリンパ系）への送り込みを増大させ
る誘導体及びプロドラッグである。好ましいプロドラッグとしては、親化合物に比べて水
溶性又は腸管膜を通る能動輸送が増大している本発明の化合物の誘導体が挙げられる。

本発明の１つの重要な側面は、本発明の化合物を含有する治療有効量の組成物を、治療
を必要とする個体に投与することからなる、該個体におけるがんの治療方法である。こう
して治療しうる各種のがんが本明細書の他の個所にも記載されているが、とりわけ、グリ
ーベック、イレッサ、タルセバ又は本明細書に記載した他の薬剤のいずれかといった別の
抗がん剤に対して耐性であるか耐性になってしまったがんが挙げられる。治療は１種又は
２種以上の他のがん治療法と併用して実施してもよい。他の治療法としては、手術、放射
線治療（例、ガンマ線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治
療、及び全身放射性同位元素治療等）、内分泌療法、生体応答調節剤（例、インターフェ
ロン、インターロイキン、及びいくつもないが腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、低
温療法、副作用軽減剤（例、制吐剤）、並びに他のがん化学療法薬が挙げられる。他の薬
剤は、本発明の化合物で使用するのと同じ又は異なる処方組成物、投与経路及び投与計画
を用いて投与されうる。

このような他の薬剤としては、それらに制限されないが、下記の１種又は２種以上が挙
げられる：抗がん性アルキル化又はインターカレーティング（挿入）剤（例、メクロレサ
ミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイフォスファミド）；
代謝拮抗剤（例、メトトレキセート）；プリン拮抗剤又はピリミジン拮抗剤（例、６−メ
ルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、及びゲムシタビン）；紡錘体毒（
例、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びパクリタキセル）；ポドフィロ
トキシン（例、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例、ドキソルビシ
ン、ブレオマイシン及びミトマイシン）；ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチ
ン）；無機イオン（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンもしくはオキ
シプラチン）；酵素（例、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例、タモキシフェン、ロイプ
ロリド、フルタミド及びメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例、シロリムス（ラパマイ
シン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５
７３又は米国特許第7,091,213号に開示の他の化合物）；プロテアソーム阻害剤（例えば
、ベルケイド、他のプロテアソーム阻害剤（例、WO 02/096933を参照）又は他のＮＦ−ｋ
Ｂ阻害剤（例、ｌｋＫ阻害剤を含む））：他のキナーゼ阻害剤（例、下記キナーゼの阻害
剤:Ｓｒｃ、ＢＲＣ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、オーロラ２、グリコーゲン合成キナー
ゼ３（ＧＳＫ−３），ＥＧＦ−Ｒキナーゼ（例、イレッサ、タルセバ等）、ＶＥＧＦ−Ｒ
キナーゼ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ等）；がんに関係する受容体又はホルモンに対する抗体
、可溶性受容体又は他の受容体拮抗剤（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ
、及びＩＧＦ−Ｒなどの受容体；並びにヘルセプチン、アバスチン、エルビタクス等の薬
剤を含む）；など。最新のがん治療のより包括的な説明については ｈｔｔｐ：／／ｗｗ
ｗ.ｎｃｉ.ｎｉｈ.ｇｏｖ／を、ＦＤＡ認可腫瘍薬のリストはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｆｄ
ａ.ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ.ｈｔｍ及び The Mer
ck Manual, 第17版, 1999年を参照（その全内容をここに参考文献として援用する）。

他の治療剤の例は本明細書のいずれかに記載されているが、とりわけ、ザイロプリム、
アレムツズマブ、アルトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗
原の抗体（ＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ及びＭＬＮ２７０４など）、三酸化ヒ素、
ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、グリアデル・ウェーハ、
セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリン・ゲル、クラドリビン、シ
タラビンリポゾマール、ダウノルビシンリポゾマール、ダウノルビシン、ダウノマイシン
、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットＢ液、エピルビシン、
エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５
−ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツヅマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリ
ン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イダマイシン、イフォスファミド、イマチニブ・
メシレート、イリノテカン（もしくはＭＬＮ５７６（ＸＲ１１５７６）のような抗体をは
じめとする他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリン
・レバミゾール、リポゾマールダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メンサ、メ
トトレキセート、メトクスサレン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８も
しくはＭＬＮ６０８（もしくはｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼの他の阻害剤、ＰＤＦ
Ｇ−Ｒ又はｃキット）、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタ
チン、プロフィマー・ナトリウム、リツキシマブ（リツキサン＜登録商標＞）、タルク、
タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、ＶＭ−２６，トポテカン、トレミフェン、
２Ｃ４（もしくはＨＥＲ２媒介シグナル化を妨げる他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ
、バルルビシン、ビノレルビン、又はパミドロネート、ゾレドロネート又は他のビスホス
ホネートが挙げられる。

本発明はさらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ
、ＩＩＩｃの化合物、又は本発明の他の任意の化合物の製造をさらに包含する。
本発明はまた、がん(原発性又は転移性の充実性腫瘍及び白血病を含み、本明細書のい
ずれかに記載されたようながんを含み、かつ１又は２以上の他の治療法に対して耐性又は
抵抗性のがんを含む)の急性又は慢性治療用の医薬の製造における本発明の化合物又は薬
剤に許容されるその誘導体の使用も包含する。本発明の化合物は抗がん薬の製造に有用で
ある。本発明の化合物はまた、Ｓｒｃ、ｋｄｒ、ａｂｌ等の１種又は２種以上のキナーゼ
の阻害を介して疾患（異常）を緩和又は予防するための医薬の製造にも有用である。

本発明の化合物により治療しうる他の疾患としては、代謝異常、炎症性疾患及び骨粗鬆
症その他の骨疾患が挙げられる。そのような場合、本発明の化合物を単独治療として使用
してもよく、或いはその疾患の別の薬剤、例えば、骨粗鬆症その他の骨関連疾患の場合に
はビスホスホネートと併用して投与してもよい。

本発明はさらに、とりわけ好ましくは治療有効量の本発明の化合物（上述した種類もし
くは下位種の任意の化合物を含み、上記一般式の任意の化合物を含む）を、少なくとも１
種の薬剤に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含有する組成物をさらに包
含する。

本発明の化合物はまた各種のキナーゼ、それに制限されないが特にｋｄｒ及びＳｒｃ族
キナーゼの特性決定を行うための、並びに生物学的及び病理学的現象におけるかかるキナ
ーゼの役割を研究するための、かかるキナーゼにより媒介される細胞内情報伝達経路を研
究するための、新規キナーゼ阻害剤の比較評価のための、そして細胞系及び動物モデルに
おける各種がんの研究のための標準物質及び試薬としても有用である。

３.定義
本書を読むにあたって、特に指示がない限り、下記の情報及び定義があてはまる。また
、特に指示がない限り、２つ出てくる記号が互いに同じでも異なっていてもよいことを単
に示すためにスラッシュ又はダッシュ（'）記号を使用する（例、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”及びＹ、
Ｙ'、Ｙ”）ことによって読者が時に気づかされるように、何回か出てくる官能基はすべ
て独立して選ばれる。

「アルキル」なる用語は、直鎖（すなわち、非分岐又は非環式）、分岐、環式又は多環
式の非芳香族炭化水素基を包含する意味であり、場合により１又は２以上の官能基で置換
されていてもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個
の炭素原子を含有する。Ｃ_1-6アルキルとはＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆アルキル
基を包含する意味である。低級アルキルとは炭素数１〜６のアルキルを意味する。アルキ
ルの例としては、それらに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル
、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
、シクロヘキシルなどが挙げられる。アルキルは置換でも非置換でもよい。置換アルキル
基の例としては、それらに制限されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換
フェネチルなどが挙げられる。

「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を
介して結合しているアルキルの下位群を表す。例えば、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル
基を意味し、ここでアルキル基は直鎖、分岐又は環式形態の１〜８個の炭素原子を含有す
る。「アルコキシ」の例としては、それらに制限されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシなどが挙げ
られる。

「ハロアルキル」は、１又は２以上の炭素がハロゲンで置換されている分岐及び直鎖の
両方の飽和炭化水素を包含するものである。ハロアルキルの例としては、それらに制限さ
れないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げら
れる。

「アルケニル」なる用語は、炭素鎖又は環に沿った任意の安定な箇所において可能な１
又は２以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖、分岐又は環式形態の炭化水素鎖を包
含するものである。特に指定しない限り、「アルケニル」は通常は炭素数２〜８、多くは
炭素数２〜６の基を意味する。例えば、「アルケニル」は、プロプ−２−エニル、ブト−
２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキス−２−エニル、
ヘキス−５−エニル、２,３−ジメチルブト−２−エニルなどを意味しうる。また、アル
ケニル基は置換されていても、非置換でもよい。

「アルキニル」なる用語は、炭素鎖に沿った任意の安定な箇所において可能な１又は２
以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐のいずれかの形態の炭化水素鎖
を包含するものである。特に指定しない限り、「アルキニル」基は炭素数２〜８、好まし
くは２〜６の基を意味する。「アルキニル」の例としては、これらに限られないが、プロ
プ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、３−メチ
ルペント−４−イニル、ヘキス−２−イニル、ヘキス−５−イニル等が挙げられる。また
、アルキニル基は置換されていても、非置換でもよい。

シクロアルキルはアルキルの下位群であって、いずれも飽和の炭素数３〜１３の安定な
任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルキルの例としては、
これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、
[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に場合
により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は用語「カルボサイクル」(炭素
環)と交換可能に使用されうる。

シクロアルケニルはアルケニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な
１又は２以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の安定
な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルケニキルの例とし
ては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。

シクロアルキニルはアルキニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な
１又は２以上の炭素−炭素三重結合を含有する炭素数５〜１３の安定な任意の環式又は多
環式炭化水素基を包含する。他のアルケニル及びアルキニル基の場合と同様に、シクロア
ルキル及びシクロアルケニルは場合により置換されていてもよい。

ここで用いた用語「複素環」、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」は、１個以上、
好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子によりそれぞれ置
換されている、環原子数が５〜１４、好ましくは５〜１０の非芳香族環系を意味する。複
素環（基）の制限を意図しない例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル
、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフ
ェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモロホリニ
ル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−
ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル
、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニ
ル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが
挙げられる。ここに用いた用語「複素環」又は「複素環式」基にやはり包含されるのは、
インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、
非芳香族ヘテロ原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であ
って、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基である。「複素環」
、「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」基もまた、飽和と部分的に不飽和のいずれであ
ろうと、場合により置換されていてもよい環を意味する。

「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」、「アラルコキ
シ」、又は「アリールオキシアルキル」のように、より大きな基の部分として使用される
が、いずれもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アント
ラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香族環基を意味する。「アリール」環は１
又は２以上の置換基を含有しうる。「アリール」なる用語は「アリール環」なる用語と互
換可能に使用されうる。「アリール」はまた、芳香環が１又は２以上の環に縮合している
縮合多環芳香環系も包含する。有用なアリール環基の制限しない例としては、フェニル、
ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリ
アルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アント
リル、フェナントロなど、並びに１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２
−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含され
るのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が
１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上に
あるものである。

ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子を有する安定な複素環式及
び多複素環式の芳香族基を意味する。可能な置換基としては、とりわけ、前述した置換基
のいずれかが挙げられる。代表的なヘテロアリール環の例としては、チエニル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル
、チアゾリル等の５員単環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ト
リアジニル等の６員単環基；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、
チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル
、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリ
ル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾ
チアゾール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル
、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル
、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェノキサ
ジニルなどの多環複素環基が挙げられる（例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (
Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。

ヘテロアリール環のさらなる具体例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミ
ダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾ
リル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキ
サジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル
、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チ
アゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、
２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、
アクリジニル又はベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。

ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に
縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する
。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４
−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル
、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−
ａ] [１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピ
リダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ] [１,２,４]トリア
ジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３ｄ
]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、ピリドピラジニルが挙げられる。「ヘテロアリー
ル」なる用語はまた、任意に置換されている基も意味する。「ヘテロアリール」なる用語
は、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」なる用語と互換可能に使用されうる。

アリール基（アラルキル、アラルコキシ、又はアリールオキシアルキル基などのアリー
ル部位も包含する）或いはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル又はヘテロアリールアル
コキシ部分等のヘテロアリール部位も包含する）は１又は２以上の置換基を含んでいても
よい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基の例としては、
ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ）、−ＣＮ、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、（ここで
ｒは０、１又は２の整数）、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、−ＮＲ²Ｒ³、−(ＣＯ)ＹＲ²、−Ｏ(ＣＯ)
ＹＲ²、−ＮＲ²(ＣＯ)ＹＲ²、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)Ｙ
Ｒ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²が挙げられる。ここで、各Ｙは、出てくるごとに独立して−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＲ³又は化学的単結合であり、従って、−(ＣＯ)ＹＲ²は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ²、
−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ²及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ²Ｒ³を包含する。追加の置換基としては、−ＹＣ(＝
ＮＲ³)ＹＲ²、−ＣＯＣＯＲ²、−ＣＯＭＣＯＲ²（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキル基
）、ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)（とりわけ、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ⁴)₂を含む）、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、
−ＮＯ₂，−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³が挙げられる。

さらに例示すると、Ｙが−ＮＲ³である置換基としては、従って、とりわけ、−ＮＲ³Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ²、−ＮＲ³Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ²Ｒ³、−ＮＲ³Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ²、及び−ＮＲ³Ｃ(＝ＮＨ)
ＮＲ²Ｒ³が挙げられる。

Ｒ²及びＲ³置換基は、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロ
アリール及び複素環基から選ばれ、Ｒ²及びＲ³（そしてＲ⁴）置換基は、それら自体が置
換されていても、非置換でもよい。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴に可能な置換基の例としては、とり
わけ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アル
キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ
、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ基が挙げられる。
別の例をさらに挙げると、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル、置換フェニル、−
Ｏ−フェニル、−Ｏ−（置換）フェニル、ベンジル、置換ベンジル、−Ｏ−フェネチル（
即ち、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−Ｏ−（置換）フェネチルが挙げられる。

置換Ｒ²、Ｒ³、又はＲ⁴基の制限を意図しない例としては、ハロアルキル及びトリハロ
アルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−複素環基
、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲ²、−Ｍ−ＳＲ²、−Ｍ−ＮＲ²Ｒ³、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ²
Ｒ³、-Ｍ−Ｃ(=ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ³、−Ｍ−Ｃ(=ＮＲ²)ＯＲ³、−Ｍ−Ｐ(Ｏ)Ｒ²Ｒ³、Ｓｉ(Ｒ
²)₃、−Ｍ−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｍ−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＯＲ²、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ²、−Ｍ−Ｃ(=Ｓ
)Ｒ²、−Ｍ−Ｃ(=Ｓ)ＮＲ²Ｒ³、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²Ｒ³、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ²−Ｍ−ＮＲ²
Ｒ³、−Ｍ−ＮＲ²Ｃ(ＮＲ³)ＮＲ²Ｒ³ _、−Ｍ−ＮＲ²Ｃ(Ｓ)ＮＲ²Ｒ³ _、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ³、
−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)Ｒ³、−ＭＣ(Ｏ)ＳＲ²、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ
(Ｏ)−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ²、−ＭＣＯ₂Ｒ²、−ＭＣ(=Ｏ)ＮＲ²Ｒ³、−Ｍ−Ｃ(=ＮＨ)ＮＲ²Ｒ³
及び-Ｍ−ＯＣ(=ＮＨ)ＮＲ²Ｒ³（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキル基である)が挙げら
れる。

より具体的な例の一部を挙げると、それらに制限されないが、クロロメチル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、
−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−複素環、−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂
、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ
Ｅｔ₂、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂−複素環、−Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ₃、−
Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ₂、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂、−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＥｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロプロピ
ル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂−複素環、−ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ₃、−
ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ(Ｏ)(ＣＨ₃)₂、Ｓｉ(ＣＨ₃)₃などである。

脂肪族基、即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基もしくは非芳香族複素環基も、従
って１又は２以上の置換基を含有しうる。かかる基の適当な置換基の例としては、これら
に制限されないが、アリール又はヘテロアリール基の炭素原子に対する置換基として上に
列挙したものが挙げられ、それに加えて、飽和炭素原子に対しては下記の置換基も挙げら
れる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、又
は＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²。ここで、Ｒ²は、出てくる毎に独立して、Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘ
テロアリール及び複素環基から選ばれる。

脂肪族、ヘテロ脂肪族又は複素環基上の置換基の代表例としては、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカル
ボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルア
ミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニル、−ＯＨ、ハロアルコキシ、又はハロアルキル基が挙げられる。

例えば、アリール、ヘテロアリール又は非芳香族複素環における窒素上の置換基の例と
しては、−Ｒ⁴、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ²、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ²、−Ｃ(＝Ｏ)ＳＲ²、−Ｃ
(＝Ｏ)ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(＝ＮＲ²)ＯＲ²、−Ｃ(＝ＮＲ²)Ｒ³、−
ＣＯＣＯＲ²、−ＣＯＭＣＯＲ²、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ^3、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−Ｐ(＝Ｏ)(ＹＲ²)
(ＹＲ²)、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³が挙げられる。ここで、Ｒ²及びＲ³
は、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環
基から選ばれる。

本発明は、安定又は化学的に可能な化合物を生ずる置換基及び可変記号の組み合わせだ
けを包含する。安定な化合物又は化学的に可能な化合物とは、その合成及び検出を可能に
するのに十分な安定性を有するものである。本発明の好ましい化合物は、湿気又は他の化
学的に反応性の条件の不存在下で４０℃以下の温度で少なくとも１週間保管された時に実
質的に変質を生じないだけの十分な安定性を有する。

本発明の一部の化合物は互変異性体の形態で存在しうる。本発明は、特に指定しない限
り、それらの化合物のそのような互変異性体の全てを包含する。
特に説明しない限り、ここに示した構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわ
ち、各不斉中心に対してＲ配置とＳ配置の両方、を包含するものである。従って、本発明
の化合物の単独の立体化学異性体並びにエナンチオマー（鏡像異性体）混合物及びジアス
テレオマー混合物が本発明の範囲内である。すなわち、本発明は、他の異性体を実質的に
含まないそれぞれのジアステレオマー又はエナンチオマー（モル基準で９０％超、好まし
くは９５％超が他の立体異性体を含まない）、並びにこのような異性体の混合物を包含す
る。

常法に従ったラセミ混合物の分割、例えば、ジアステレオ異性体塩の生成により、又は
光学活性の酸もしくは塩基での処理により、特定の光学異性体を得ることができる。適当
な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及
びショウノウスルホン酸であり、次いで結晶化（晶析）によりジアステレオ異性体の混合
物を分離した後、これらの塩から光学活性の塩基を遊離させる。光学異性体の別の分離方
法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフ
ィーカラムを使用する方法である。さらに別の方法は、本発明の化合物を活性化形態の光
学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより共有ジアステ
レオ異性体分子を合成する方法である。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラ
フィー、蒸留、結晶化又は昇華のような常套手段により分離した後、加水分解してエナン
チオマーとして純粋な化合物を遊離させることができる。

本発明の光学活性な化合物は、活性な出発物質を使用することにより得ることもできる
。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態をとりうる。
本発明の化合物は、放射化標識（放射性同位体標識）された形態でも存在しうる。すな
わち、該化合物は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質
量数を持つ１又は２以上の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン、フッ素及び塩
素の放射性同位体としては、それぞれ³Ｈ，¹⁴Ｃ，³²Ｐ，³⁵Ｓ，⁴³Ｆ，及び³⁶Ｃｌが挙げ
られる。このような放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発
明の化合物も本発明の範囲内である。トリチウム化、すなわち、³Ｈと、炭素１４、すな
わち、¹⁴Ｃが、製造及び検出が容易であることから特に好ましい放射性同位体である。

本発明の放射化標識化合物は一般に当業者に周知の方法により製造することができる。
好都合には、このような放射化標識化合物は、非放射化標識試薬に代えて、容易に入手可
能な放射化標識試薬を使用することを除いて、ここに開示した合成手順を実施することに
より製造することができる。

４.合成の概括
当業者は、Ｒ^t、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e並びに環Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの各種の選択
枝を含む化合物を包含する本発明の化合物の合成、回収及び特性決定に対して有用な合成
戦略、保護基並びに他の材料及び方法の指針について、後述の実施例に含まれる情報と組
み合わせて採用されうる、複素環及び他の関連する化学的変換、回収及び精製技術につい
ての確立した文献を持っている。次の特許文献及びそこに引用されている文献は特に興味
を引くかもしれない：ＷＯ０１／２７１０９，ＷＯ０２／６６４７８，ＷＯ０２／３０４
２８，ＷＯ０２／８０９１１，ＷＯ０２／８０９１４，ＷＯ２００４／３３４５３，ＷＯ
２００４／３５５７８，ＷＯ２００４／２３９７２，ＷＯ２００５／１０５７９８，ＵＳ
２００３／０１１９８４２，ＵＳ２００４／００２３９７２，ＵＳ２００４／０１２２０
４４，ＵＳ２００４／０１４２９６１，ＵＳ２００５／０２３９８２２，ＵＳ６４２０３
６５，及びＵＳ６７０３４０４はイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン類の製造について言及し
、ＷＯ０５／３０２１８，ＷＯ０３／２２８５０はイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン類に
ついて言及し、ＷＯ０５／４７２９０，ＷＯ０３／８９４３４及びＵＳ６５８９９５２は
イミダゾピラジン類について言及し、ＷＯ０４／１１４６６及びＵＳ５１４５８５０はイ
ミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類について言及し、そして、ＷＯ０５／７０４３１，ＷＯ
９６／３５６９０、ＷＯ０４／８９４７１はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン類について
言及している。

下に反応式を示す手法を含む各種の合成手法を用いてここ(本明細書)に記載した化合物
を製造することができる。当業者であれば、これらの手法に保護基を使用してもよいこと
は理解していよう。「保護基」は、多官能性の化合物において、潜在的に反応性の部位（
例、アミン、ヒドロキシ、チオール、アルデヒド等）での化学反応を一時的に阻止して、
反応が別の部位で選択的に行われることができるようにするのに使用される部分（基）で
ある。好適態様においては、保護基は、計画した反応に適した保護置換基を生ずるように
良好な収率で選択的に反応し；保護基は、存在する他の官能基を過度に攻撃しない容易に
入手できる好ましくは無毒な試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であり；保護基
は、好ましくは容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは新たな立体異性中心を発生さ
せずに）形成し；そして保護基は、好ましくは反応の別の部位の複雑化を避けるために追
加の官能基を最小限しか有していない。

多様な保護基、並びにそれらを配置及び除去するための戦略、試薬及び条件は、本技術
分野において知られている。例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts編、「有機合成における
保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第３版, John Wiley & Sons, New Y
ork, 1999を参照。ここに記載した化合物を製造するのに有用な保護基の方法論（保護及
び脱保護の材料、方法及び戦略）及び他の合成化学変換については、R. Larock「有機変
換総論(Comprehensive Organic Transformations)」 VCH Publishers (1989); T.W. Gree
ne及びP.G.M. Wuts編、「有機合成における保護基」第３版, John Wiley & Sons (1999);
L. Fieser and M. Fieser「フィーザー及びフィーザーの有機合成試薬(Fieser and Fies
er's Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley & Sons (1994); 及びL. Paquette
編「有機合成試薬辞典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley
& Sons (1995)を参照。これらの文献の全内容をここに参考文献として援用する。

また、所望の同位体、例えば、水素の代わりに重水素（ジューテリウム）が富化された
試薬を選択して、そのような同位体を含有する本発明の化合物を作成することもできる。
１又は２以上の位置において水素の代わりに重水素を含有するか、或いはＣ，Ｎ，Ｐ，及
びＯの各種同位体を含有する化合物も本発明に包含され、例えば、その化合物の代謝及び
／又は組織分布を研究するため、或いは代謝速度もしくは経路又は生物学的機能の他の側
面を変化させるために使用できる。

本発明の化合物は、下に説明する方法を、有機合成化学の分野で公知の合成法と組み合
わせて、又は当業者には理解されるその変更により合成することができる。好ましい方法
としては、それらに限られないが、下に説明する方法が挙げられる。反応は、使用する試
薬及び材料に適切で、かつ行われる転化に適した溶媒中で行われる。分子上に存在する官
能性は、提案された転化（化学反応）と適合すべきであることは有機合成の分野の当業者
にとっては理解されよう。そのため、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順
序を交えるか又は他の方法ではなくある特定の方法を選択するように何らかの判断が必要
となることがあるかもしれない。

本発明の化合物は反応式Ｉから反応式ＸＩＸに概観される反応式により、当業者に公知
の標準的方法を用いて合成することができる。
「上部」の環Ｔを「下部」の[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]部分に結合させるには、反応式Ｉ
及びＩＩに示すようにパラジウム触媒によるソノガシラ（薗頭）カップリング反応が使用
される。反応式Ｉでは、薗頭カップリング反応は、アセチレン性の「上部」の環Ｔと、反
応性基Ｗの存在により予め活性化された[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]部分とにって行われる。
Ｗは、目的のカップリング反応を可能にするＩ、Ｂｒ、その他の反応性基である。Ｗ−[
環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]における変動因子（可変記号）の意味は先に定義した通りである。
環Ａ及びＢはそれぞれ可能な置換基Ｒ^a及びＲ^bにより置換されている。

別のカップリング反応は反応式ＩＩに記載されており、ここでは環Ｔの方が反応性基Ｗ
（Ｉ又はＢｒのような）の存在によって「活性化」されており、これが同様のパラジウム
触媒によるカップリング条件下で、「下部の」アセチレン性[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]に結
合される。

反応式Ｉ及びＩＩに記載された薗頭カップリング反応条件は、全ての二環式ヘテロアリ
ール環Ｔに適用可能であって、本発明の全ての化合物の合成に有用である。
アセチルレン性環Ｔ部分の調製に対する公知の化学変換反応に基づくいくつかの代表的
な総合的合成手法を下記反応式ＩＩＩ〜ＶＩＩＩに例示する。

カップリング工程については、Malleron, J-L., Fiaud, J-C., Legros, J-Y. 「パラジ
ウム触媒有機反応ハンドブック (Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions)
」 San Diego: academic Press, 1997を参照。

当業者なら認めるように、各種置換基を有するアセチレン性の環Ｔの調製のためのこれ
らの方法は、ここに示されていない各種の他の縮合二環式環系にも広く適用可能である。
次に示す反応式ＩＸ〜ＸＩＩＩは、反応式Ｉ及びＩＩに説明したカップリング反応にお
ける中間体として有用な、式：Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]で示される化合物の合成を示
す。いうまでもないが、次式で示される中間体は、「上部」ヘテロアリール環とのそのカ
ップリング反応が本発明の化合物を生ずることから特に興味がある。

上の式において、変更可能な基Ａ、Ｌ¹及びＢは、先に定義した通りであり、場合によ
り本書に記載したように置換されていてもよく、ＷはＩであるか、又は目的カップリング
反応を可能する他の反応性基である。
このような中間体の例としては、とりわけ下記構造のものが挙げられる。

式中、既に定義した可変記号、例えば、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c及びＲ^dは既に定義した通りである
。例えば、Ｒ^aは一部の態様ではとりわけＦ又はアルキル、例えば、Ｍｅから選ばれ、Ｒ^b
は一部の態様ではとりわけＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、ｔ−ブチル、−ＣＦ₃、又は−ＯＣＦ₃から選
ばれる。可能な各種の置換基を有する式：Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]で示される上記及
びその他の化合物は、本書に開示した各種の一般式、種類及び下位種に規定されるように
、本発明の対応する化合物の製造に有用である。

試薬及び代表的な中間体の製造のための合成経路の例の一部を次に示す。
反応式ＩＸは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、Ｌ¹がＮＨＣ(Ｏ)であるＷ−[環Ａ]
−[Ｌ¹]−[環Ｂ]の典型的な合成を示す。

反応式Ｘは、環Ｂが２−ピリジンであり、Ｌ¹がＣ(Ｏ)ＮＨ（即ち、上とは逆方向）で
ある上記化合物の変更例の合成を示す。

下の反応式ＸＩ及びＸＩＩは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、環Ｃがヘテロアリー
ル環であるＷ−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]の合成を示す。これらの中間体は一般式ＩＩで示
される化合物の製造に有用である。
より具体的には、下記反応式ＸＩは環Ｃがイミダゾール環である中間体の製造を説明す
る。

下記反応式ＸＩＩは、環Ｃがピロール又はオキサゾール環である中間体の製造を説明す
る。

下記反応式ＸＩＩＩは、環Ａ及びＢが共にフェニルであり、Ｒ^b置換基が−Ｌ²−[環Ｄ]
であるＷ−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]の合成を示す。この種の中間体は、環Ｄが１又は２個
のヘテロ原子を含有する５又は６員環の複素環である一般式ＩＩＩで示される化合物の製
造に有用である。

この反応式において、環Ｂの置換基Ｒ^bの制限を意図しない例は、ハロゲン、例えば、
Ｃｌ、低級アルキル基、例えば、イソプロピル、並びに置換低級アルキル基、例えば、−
ＣＦ₃であり、環Ｄの制限を意図しない例はＮ,Ｎ−ジメチルピロリジン、Ｎ−(２−ヒド
ロキシエチル)ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンである。

上掲の各種合成反応式に示されているような中間体：Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]は、
全体的反応式Ｉに示されている薗頭カップリング条件を用いてアセチレン性の環Ｔと反応
させることができる。

１例を下の反応式ＸＩＶに示す。ここで、環Ｔ部分は薗頭カップリング工程の後でさら
に誘導体化して、本発明の各種の興味ある置換類似化合物を形成することができる。

あるいは、Ｗ−[環Ａ]−[Ｌ¹]−[環Ｂ]中間体をトリメチルシリルアセチレンと薗頭カ
ップリング条件下で反応させてから、その他の点では全体的反応式ＩＩに示したようにし
てヨード又はブロモで活性化された環Ｔとカップリングさせることもできる。１例を下記
反応式ＸＶに示す。

別の態様では、これらの工程を異なる順序で行うことができる。例えば、下記の反応式
ＸＶＩに示すように、、薗頭カップリング反応を用いて環Ｔを環Ａに結合させてから、結
合で得られた部分を環Ｂ及び／又は[環Ｂ]−[Ｌ²]−[環Ｄ]及び／又は[環Ｂ]−[環Ｃ]に
結合させることもできる。

環Ａ及び環Ｂがフェニルであり、Ｌ¹がＣＯＮＨである制限しない例において、下記反
応式ＸＶＩＩは、アセチレン性の環Ｔを３−ヨード−４−メチル安息香酸（環Ａ部分）と
薗頭カップリングさせて[環Ｔ]−[環Ａ]中間体を生成させ、これを次いで、場合により置
換されていてもよい環Ｂ部分とアミド結合させる手法を説明する。

この手法は、アセチレン性の環Ｔ（即ち、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジ
ン）を置換Ｗ−[環Ａ]（即ち、３−ヨード−４−メチル安息香酸）と結合させた後、得ら
れた[環Ｔ]−[環Ａ]−ＣＯＯＨ中間体をＨ₂Ｎ−[環Ｂ]−Ｌ２−[環Ｃ]部分（即ち、４−(
(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチルアニリン)）とア
ミド結合させる反応手順を示す下記の反応式ＸＶＩＩＩに例示される。

或いは、当業者の組み立てオプションの範囲内の別の例として、次の反応式ＸＩＸに示
すように、３−ヨード−４−メチル安息香酸の環Ａ中間体を、トリメチルシリルアセチレ
ンと薗頭カップリング反応させた後、シリル基の脱保護を行い、次いで活性化された環Ｔ
と第２の薗頭カップリング反応を行うことにより反応させることもできる。

前述したような合成手法を後述する実施例、本書に述べた別の情報、並びに従来の方法
及び材料と組み合わせることにより、当業者であれば本書に開示したすべての範囲の化合
物を合成することができる。

５.用途、処方組成物、投与
医薬用途；適応症
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、かかる疾患の徴候、又はキナー
ゼが媒介する他の生理学的事象の作用を治療又は改善するのに有益となる生物学的性質を
有する化合物を提供する。例えば、本発明の多くの化合物は、Ｓｒｃ及びａｂｌのチロシ
ンキナーゼ活性、とりわけ、がんの成長（増殖）、発生及び／又は転移を媒介すると考え
られているチロシンキナーゼを阻害することが示された。本発明の多くの化合物はまた、
とりわけＫ−５６２白血病細胞を含むがん細胞系に抗する強力なin vitro活性を有するこ
とが認められた。観察された効力は、Ｋ５６２細胞による慣用の増殖抑制検定において、
グリーベックより１０倍程度以上もより強力であった。

従って、このような化合物はがんの治療に有益であって、がんとしては、原発性と転移
性の両方のがんを含み、充実性がん並びにリンパ腫及び白血病（ＣＭＬ、ＡＭＬ及びＡＬ
Ｌを含む）を含み、かつグリーベック、タルセバもしくはイレッサのようなキナーゼ阻害
剤の投与をはじめとする他の治療法を包含する他の治療法に対して耐性のがんを含む。

このようながんとしては、とりわけ、胸部（乳がん）、子宮頚部、結腸及び直腸、肺、
卵巣、膵臓、前立腺、頭部及び頚部、胃腸間質のがん、並びにメラノーマ、多発性骨髄腫
、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、胃がん、及び白血病（例、骨髄性、リンパ性、骨髄
球性及びリンパ芽球性白血病）が挙げられ、これらは、とりわけグリーベック、タルセバ
もしくはイレッサを含む１又は２以上の他の治療法に耐性である場合を含む。

各種抗がん剤への耐性は、タンパク質の薬剤結合性、リン酸結合性、タンパク質結合性
、自己調節又は他の特性の変質に関係する、がんのメディエーター又はエフェクターにお
ける１又は２以上の突然変異（例、Ｓｒｃ又はＡｂｌのようなキナーゼの突然変異）から
生ずることがある。例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に関係するキナーゼであるＢＣ
Ｒ−Ａｂｌの場合、グリーベックに対する耐性は、とりわけキナーゼ活性サイトでの薬剤
占有の立体障害、リン酸結合Ｐループの変形性の変質、活性サイトを包囲する活性化ルー
プのコンフォメーションへの影響などを含む多様な機能上の結果につながる多様なＢＣＬ
／Ａｂｌ突然変異にマッピングされた。

薬剤耐性に関係するＢｃｒ／Ａｂｌのこのような突然変異の代表例については、例えば
、Shah et al, 2002, Cancer Cell 2, 117-125、及びAzam et al, 2003, Cell 112, 831-
843並びにそこに引用されている文献を参照。ＢＣＲ／Ａｂｌに関する追加の背景情報、
そのＣＭＬにおける機序的役割及び薬剤耐性付与メカニズム並びに突然変異については下
記の文献も参照。

Kurzrock et al, フィラデルフィア染色体陽性白血病：基本メカニズムから分子治療ま
で (Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecul
ar therapeutics), Ann Intern Med. 2003-05-03; 138(10): 819-30;
O'Dwyer et al., メシル酸イマチニブにより誘発される主な細胞遺伝的反応における慢
性骨髄性白血病患者のフィラデルフィア染色体陰性異常クローンの証明 (Demonstration
of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic mye
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te), Leukemia, 2003-03; 17(3): 481-7;
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O'Dwyer et al., 促進期CMLにおけるメシル酸イマニチブ(STI571)反応に及ぼすクロー
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また、本発明の化合物は、単独療法と併用（組み合わせ）療法のいずれの場合でも、具
体的にはグリーベックその他のキナーゼ阻害剤をはじめとする他の抗がん剤に全体的又は
部分的に耐性があるものを含む白血病その他のがん、及び具体的には、それらに限られな
いが前述した刊行物のいずれかに記載されているものを含む、キナーゼドメインの内部又
は外部でＢＣＲ／Ａｂｌに１又は２以上の突然変異がある白血病を含む白血病その他のが
んに有用であると考えられる。とりわけ、薬剤結合クレフト（cleft）、リン酸結合Ｐル
ープ、活性化ループ、キナーゼβ−３シートの保存ＶＡＶＫ、小Ｎローブの触媒α−１ヘ
リックス、大Ｃローブ内の長いα−３ヘリックス、及び活性化ループの下流のＣローブ内
領域における突然変異を含む、ＢＣＲ／Ａｂｌのそのような突然変異の例については、特
に前記Azam et alの文献とそこに引用されている文献を参照。

製薬学的手法：
本発明の方法は、必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することからな
る。

「治療有効量」とは、がん細胞の成長（増殖）又は広がり、腫瘍の大きさ又は数、或い
はがんのレベル、ステージ、進行又は重症度に関する他の尺度の検出可能な消滅又は抑制
（阻害）に有効な量である。厳密な必要量は、個体の種、年齢、及び全身状態、病状の重
症度、抗がん剤の種類、その投与方式、他の療法との併用治療などに応じて、個体ごとに
変動しよう。

本化合物又は本化合物を含有する組成物は、腫瘍又は他の形態のがんの成長を消滅又は
抑制するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与しうる。
本発明の抗がん剤化合物は、好ましくは投与の容易さと投与量の均一さのために単位剤
形の形態で処方される。ここで用いた「単位剤形」とは、治療される患者に適した抗がん
剤の物理的に分かれている単位を意味する。普通そうであるように、本発明の化合物及び
組成物の総日用量は、健全な医学的判断への通常の信頼性を用いて主治医により決定され
よう。任意の個々の患者又は生体に対する具体的な治療有効投与量レベルは、治療される
疾患の種類；その疾患の重症度；採用された具体的化合物の効力；採用された具体的組成
物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与の経路及び計画；その化合物
の代謝及び／又は排泄の速度；治療期間；本発明の化合物の投与と組み合わせて又は同時
に使用される薬剤；並びに医学分野で周知の同様な因子を包含する多様な因子に応じて変
動しよう。

また、所望の投薬量で適当な薬剤に許容される担体を用いて処方された後、本発明の組
成物を、経口、直腸、非経口、槽内（くも膜下槽内）、鞘膜内もしくは膣内、腹腔内、局
所（経皮パッチ、散剤、軟膏、もしくは滴剤など）、舌下、バッカル、口もしくは鼻スプ
レイ剤、その他の経路でヒトその他の動物に投与することができる。

本化合物の有効全身用量は典型的には患者体重１ｋｇ当たり０.０１〜５００ｍｇ、好
ましくは０.１〜１２５ｍｇ/kg、場合によっては１〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、そ
れを１回又は多数回で投与する。一般に、本化合物はそのような治療を必要とする患者に
一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲内で投与されうる。投与は１日に１回又は
複数回、１週間（又は他の数日おき間隔）ごと、或いは間欠的投与計画でよい。例えば、
本化合物の投与を、１週間基準（例、月曜ごと）で１日に１回又は複数回、期限を定めず
に、又はある一定の週数（例、４〜１０週）にわたって行ってもよい。別の方法として、
その化合物を、一定の日数（例、２〜１０日）にわたって毎日投与した後、一定の日数（
例、１〜３０日）はその投与を行わず、このサイクルを、期限を定めずに、又は所定の反
復数だけ（例、４〜１０サイクル）反復するのでもよい。１例として、本発明の化合物を
５日間毎日投与した後、９日間中止し、次いでさらに５日間毎日投与した後、９日間中止
するというサイクルで、このサイクルを、期限を定めずに、又は合計４〜１０回繰り返す
のでもよい。

ある特定の障害又は症状の治療又は予防に有効な化合物の量は、投薬量に影響する周知
の因子に部分的には依存しよう。また、最適の投与量範囲を確定するのを助けるために、
in vitro又はin vivo検定を場合により採用してもよい。有効用量の大まかな目安を、in
vitro又は動物モデル試験システムから得られた用量−反応曲線から外挿してもよい。正
確な投与量レベルは主治医又は他の健康管理提供者により決定されるべきであり、投与経
路、並びに個体の年齢、体重、性別及び全身健康状態；疾患の性質、重症度及び臨床段階
；併用療法の使用の有無；並びに患者の細胞の遺伝子工学の性質及び程度を含む周知の因
子に応じて変動しよう。

特定の疾病状態又は障害の治療又は阻害のために投与する場合、本発明の化合物の有効
投与量は、利用する化合物の種類、投与方式、治療する症状の種類とその重症度、並びに
治療される個体に関係する各種の身体的因子に依存して変動することがある。多くの場合
、本化合物を約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ／
ｋｇ、そしてより好ましくは1〜２５ｍｇ／ｋｇの日用量で投与すると満足すべき結果を
得ることができよう。決定される日用量は投与経路により変動することが予測される。例
えば、非経口投与量は経口投与量水準のほぼ１０〜２０％の水準となることが多い。

本発明の化合物を併用投与計画の一部として使用する場合、併用される各成分の投与量
が所望の治療期間中それぞれ投与される。併用される複数成分は、それら両成分を含んだ
一体化した単一の剤形で、又は別々の剤形単位として、同時に投与してもよく、或いは併
用される複数成分をそれぞれ治療期間中の異なる時点で投与することもでき、また一方の
成分を他方の成分のための予備治療として投与してもよい。

本化合物に関して：
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在することができ、或いは、適当であれ
ば、薬剤に許容される塩又は他の誘導体として存在することもできる。ここで用いた用語
「薬剤に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ
ー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適していて、妥当な
便益／危険比と釣り合っている塩を意味する。アミン、カルボン酸、リン酸エステルもし
くは塩、並びに他の種類の化合物の薬剤に許容される塩は本技術分野において周知である
。例えば、S.M. Berge et alは、ここに参考文献として援用する J. Pharmaceutical Sci
ence, 66: 1-19 (1977)において、薬剤に許容される塩について詳述している。塩は、本
発明の化合物の単離及び精製中にその場で調製するか、又は遊離塩基もしくは遊離酸形態
の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸もしくは塩基と反応させることにより別に調製する
ことができる。

薬剤に許容される無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素
酸のような無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしく
はマロン酸のような有機酸との反応により形成された、或いはイオン交換のような本技術
分野で使用されている他の方法を用いて形成された、アミノ基の塩である。他の薬剤に許
容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩
、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、
グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、乳酸塩
、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ
酸塩、パルミチン酸塩、パモイン酸塩（パモエート）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステア
リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬剤に許容される塩として
は、適当であれば、ハロゲンイオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン
酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン
などの対イオンを用いて形成された、無毒なアンモニウム、第４級アンモニウム及びアミ
ンカチオンの塩が挙げられる。

また、ここで用いた用語「薬剤に許容されるエステル」は、好ましくはin vivoで加水
分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を遊離させるものを含むエステ
ルを意味する。適当なエステル基として、例えば、薬剤に許容されるに脂肪族カルボン酸
、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されたもの
が挙げられる。ここで、各アルキル又はアルケニル部分は遊離には炭素数６以下のもので
ある。具体的なエステルの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸及
びエチルコハク酸のエステルが挙げられる。もちろん、エステルは本発明の化合物のヒド
ロキシル基又はカルボン酸基から形成することができる。

さらに、ここで用いた用語「薬剤に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の
範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との
接触に使用するのに適していて、妥当な便益／危険比と釣り合っており、その意図した用
途に有用な本発明の化合物のプロドラッグ、並びに可能であれば両性イオン形態の本発明
の化合物を意味する。「プロドラッグ」とは、in vivoで、例えば、血中での加水分解に
より、上式の親化合物を生ずるように変換される化合物を意味する。例えば、T. Higuchi
and V. Stella, 新規薬剤供給システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Deli
very Systems), A.C.S Symposium Series, Vol. 14及びEdward B. Roche編、薬剤設計に
おける生可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design), アメリカ製薬協会(Amer
ican Pharmaceutical Association)及びPergamon Press, 1987 (両者をここに参考文献と
して援用する)を参照。

組成物：
本発明により、本書に記載した化合物（又はそのプロドラッグ、薬剤に許容される塩も
しくは他の薬剤に許容されるに誘導体）のいずれかに記載の１種と、１種又は２種以上の
薬剤に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物が提供される。これらの組成物は場
合により１種又は２種以上の追加の治療剤をさらに含有していてもよい。或いは、本発明
の化合物を、１種又は２種以上の他の治療計画（例、グリーベック又は他のキナーゼ阻害
剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホ
ネート、サリドマイド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など）の投与又は適
用と組み合わせて、必要な患者に投与してもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与
又は薬剤組成物中の共通含有のための別の治療剤は、別の１種又は２種以上の抗がん剤で
もよい。

ここに記載したように、本発明の組成物は、本発明の化合物を薬剤に許容される担体と
一緒に含有する。ここで用いた「担体」は、所望の具体的な剤形に適していれば、溶媒、
希釈剤、もしくは他のビヒクルもしくは賦形剤、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等
張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑剤などの全てを包含する。Remingto
n's Pharmaceutical Science、第15版、E.W. Martin (Mack Publishing Co., ペンシルバ
ニア州イーストン、1975) は、薬剤組成物の処方に使用される各種担体と、その製造のた
めの公知技法とを開示している。従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である、例え
ば、何らかの望ましくない生物学的作用を生ずる、或いは薬剤組成物の何らかの他の成分
と有害な相互作用を起こすといった場合を除いて、どの担体の使用も本発明の範囲内であ
るとされる。薬剤に許容される担体として使用しうる材料の例をいくつか挙げると、それ
らに限られないが、乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖；コーンスターチ及び馬鈴薯デン
プンのようなデンプン；セルロースやナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン
；タルク；カカオ脂及び座剤ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、
ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールのようなグリ
コール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネ
シウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸：発熱物質を含有しない水；
等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液；並びに他の無毒で適合
性の滑剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）がある。また、
着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味料及び芳香剤、保存剤、及び酸化防止剤も組成物
中に存在させることができる。

処方（組成物）：
本発明は、本発明の活性な化合物を、１種又は２種以上の薬剤に許容される担体及び／
又は希釈剤及び／又は佐剤（アジュバント）（これらをここでは「担体」材料と総称する
）並びに所望により他の活性な成分と一緒に含有する種類の組成物もまた包含する。本発
明の活性な化合物は、任意に適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した薬
剤組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物及
び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーのような肺、又は血管内、
静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び輸注法を含む非経口の経路で、慣用の薬剤
に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含有する投与量単位の製剤（処方組成物）として投
与されうる。

本発明の薬剤として活性な（有効な）化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投
与するための医薬品を製造するための慣用の調剤又は製剤方法に従って処理することがで
きる。

経口投与用としては、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の
形態でよい。薬剤組成物は特定量の有効成分を含有する投与量単位(dosage unit)の形態
で調製することが好ましい。

このような投与量単位の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、それらは約１〜２０
００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より 普通には約５〜２００ｍｇの量の有効成
分を含有しうる。ヒト又は他の哺乳動物の適当な日用量は患者の状態及び他の因子に応じ
て変動しうるが、前述の通り、通常の方法を用いて決定されうる。

本発明の化合物及び／又は組成物によりある疾患症状を治療するための化合物の投与量
及び投与計画は、その個体の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の種類、疾患の重症
度、投与の経路と頻度、並びに採用する化合物の種類を含む多様な因子に応じて変動する
。従って、投与計画は広範囲に変動しうるが、標準的な方法を用いて日常的に決定するこ
とができる。典型的な日用量は、体重１ｋｇ当たり化合物０.０１〜５００ｍｇの範囲内
、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重、場合によっては１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重で
ある。既に述べたように、日用量は１回の投与で投薬されることができ、或いは２、３、
４又はそれ以上の回数に分けることもできる。

治療目的のために、本発明の活性な化合物を、指示された投与経路に適した１種又は２
種以上の佐剤、賦形剤又は担体と普通のやり方で組み合わせる。経口投与されるなら、本
化合物を乳糖、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアル
キルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、
リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシア（アラビア）ゴム
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混
合した後、慣用の投与のために錠剤への打錠又はカプセル封入することができる。かかる
カプセル剤又は錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散にお
いて提供されうるような、制御放出（徐放）処方組成物を含有しうる。

皮膚症状の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日に２〜４回塗布することが好
ましいかもしれない。局所投与に適した処方組成物としては、皮膚を通した浸透に適した
液体又は半液体製剤（例、擦剤［リニメント］、ローション、軟膏、クリーム、又はペー
スト）並びに眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有
効成分の適当な局所用量は０.１〜１５０ｍｇで、日に１〜４回、好ましくは１又は２回
投与される。局所投与のためには、有効成分は製剤 (処方組成物) の０.００１〜１０％
ｗ／ｗ、例えば、１〜２重量％の含有量でよい。含有量は処方組成物の１０％ｗ／ｗとい
った高さとすることもできるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０.
１〜１％である。

軟膏として処方する場合、有効成分をパラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤
と共に使用してもよい。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームとし
て処方してもよい。所望により、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコー
ル、ブタン−１,３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチ
レングリコール及びそれらの混合物のような多価アルコールを３０％ｗ／ｗ以上含有して
いてもよい。局所用処方組成物は、望ましくは皮膚又は他の患部を通る有効成分の吸収又
は浸透を高める化合物を含有していてもよい。このような皮膚浸透向上剤としてはジメチ
ルスルホキシド及び関連類似物が挙げられる。

本発明の化合物は経皮器具により投与することもできる。好ましくは、貯槽／多孔質膜
型又は固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて経皮投与が達成されよう。いずれ
の場合も、活性剤は、貯槽又はマイクロカプセルから膜を介して、レシピエントの皮膚又
は粘膜に接触している活性剤透過性の粘着剤へと連続的に送り込まれる。活性剤が皮膚か
ら吸収される場合には、制御かつ予定された流量の活性剤がレシピエントに投与される。
マイクロカプセルの場合は、カプセル化（封入）剤は膜としても機能しうる。

本発明のエマルジョン剤の油相は公知の成分から公知の方法で構成されうる。
この相は単に乳化剤から構成してもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油
又は脂肪と油の両方との混合物から構成してもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定
剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも
好ましい。また、安定剤が共存又は共存していない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成
し、このワックスが油及び脂肪と一緒に、クリーム処方組成物の油性分散相を形成するい
わゆる乳化軟膏基剤を構成することも好ましい。本発明の処方組成物に使用するのに適し
た乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリ
スチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、二ステアリ
ン酸グリセリルの単独使用、又はワックスとの併用、或いは他の本技術分野で周知の材料
が挙げられる。

薬用エマルジョン処方組成物に使用される可能性のある大部分の油中における本活性化
合物の溶解度は非常に低いので、処方組成物のための適当な油又は脂肪の選択は所望の美
容上の特性を達成することに基づく。すなわち、クリームは、油ぎっておらず、しみがで
きず、洗い落とすことが可能なものとすべきであり、かつチューブ又は他の容器からの漏
れを避けるのに適した稠度（コンシステンシー）を有したものであることが好ましい。ジ
イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエス
テル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステ
アリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分岐鎖エステルの混合物のような
直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用してもよい。これらは必
要な特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。

或いは、白色軟質パラフィン（ワセリン）及び／又は流動パラフィンもしくは他の鉱油
のような高融点脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適した処方組成物は、有効成分を適当な担体、特に有効成分のための
水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤も包含する。

本有効成分は、かかる処方組成物中に０.５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０.５〜１０％、
特に約１.５％の濃度で存在することが好ましい。
非経口投与用の処方組成物は、水性又は非水の等張滅菌注射用溶液剤又は懸濁液剤の形
態でよい。これらの溶液剤又は懸濁液剤は、滅菌粉末又は顆粒から、経口投与用の処方で
の使用に対して上述した１種又は２種以上の担体又は希釈剤を用いて、或いは他の適当な
分散若しくは湿潤剤並びに懸濁剤を用いて調製することができる。本化合物は、水、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油
、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は各種緩衝
液に溶解させてもよい。

他の佐剤及び投与方式も製薬技術分野で広くよく知られている。本有効成分は、食塩水
、デキストロース、又は水をはじめとする適当な担体を用いた組成物、或いはシクロデキ
ストリン（例、Captisol）、共溶媒可溶化(例、プロピレングリコール)、又はミセル可溶
化（例、Tween 80）を用いた組成物として注射により投与してもよい。

滅菌注射製剤は、無毒な非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶溶液剤
又は懸濁液剤、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。使用しうる
許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張食塩水がある。また、
滅菌固定油も溶媒又は懸濁用媒質として便利に使用される。この目的には、合成モノ又は
ジグリセリドをはじめとする任意の銘柄の固定油を使用しうる。また、オレイン酸のよう
な脂肪酸も注射液の調製に有用である。

肺投与のために、本薬剤組成物はエアゾール(剤)の形態で、又は乾燥粉末エアゾールを
入れた吸入器により投与してもよい。
薬剤の直腸投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、し
たがって直腸内で融解して薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコール類
のような適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。

本薬剤組成物は、滅菌のような慣用の製剤操作に付してもよく、及び／又は保存剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの慣用の佐剤を含有していてもよい。錠剤及び丸剤は
腸溶被覆を用いて製剤化することもできる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、
及び香料のような佐剤を含有していてもよい。

本発明のある種の薬剤組成物は、ここに記載した一般式の化合物又はその薬剤に許容さ
れる塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗
ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、及び抗血管過剰増殖化合物から選択された
追加の薬剤；並びに薬剤に許容される任意の担体、佐剤又はビヒクルを含有する。

本発明の別の薬剤組成物は、ここに記載した一般式の化合物又はその薬剤に許容される
塩；並びに薬剤に許容される担体、佐剤若もしくはビヒクルを含有する。かかる組成物は
、場合により、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体等）、免疫抑制剤
、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、又は抗血管過剰増殖化合物
を包含する１種又は２種以上の追加の治療剤を含有しうる。

「薬剤に許容される担体又は佐剤」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与すること
ができ、かつ本発明の化合物の治療有効量を供給するのに十分な量で投与された時に無毒
で、その薬理学的活性を損なうことがない担体又は佐剤を意味する。

本発明の薬剤組成物に使用しうる薬剤に許容される担体、佐剤及びビヒクルとしては、
これらに限られないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン
、ｄ−アトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートのような自己乳化性薬
剤供給系（ＳＥＤＤＳ）、Tween類その他の高分子薬剤供給マトリックスのような製剤に
使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような
緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物油脂肪酸の部分グリ
セリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩
化ナトリウム、亜鉛塩のような塩もしくは電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシ
ウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシ
プロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、並びに羊毛脂などが挙げられる
。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン類、並びに２−
及び３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンをはじめとするヒドロキシアルキルシク
ロデキストリンのようなその化学変性誘導体、或いは他の可溶化誘導体も、ここに記載し
た一般式の化合物の供給を高めるのに使用するのが有利であることがある。

本発明の薬剤組成物は、それらに限られないが、カプセル剤、錠剤、エマルジョン及び
水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与することが
できる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体としては、乳糖及びコーンスターチ
がある。ステアリン酸マグネシウムのような滑剤も典型的には添加される。カプセル形態
での経口投与に対しては、有用な希釈剤としては、乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げら
れる。水性懸濁液及び／又はエマルジョンを経口投与する場合には、有効成分を乳化剤及
び／又は懸濁液剤と組み合わせて油相中に懸濁液又は溶解させてもよい。

所望により、ある種の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を添加してもよい。
本発明の薬剤組成物はリポソーム又はマイクロカプセル化技術を利用した処方も包含し
うる。その各種の例が本技術分野で知られている。

本発明の薬剤組成物は、鼻用エアゾール又は吸入により投与してもよい。かかる組成物
は薬剤組成物の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適
当な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は
他の可溶化もしくは分散剤（その例も本技術分野では周知である）を用いて、食塩水中の
溶液剤として調製してもよい。

併用 (組み合わせ)
本発明の化合物は唯一の有効薬剤成分として投与することもできるが、本発明の１種又
は２種以上の他の化合物或いは１種又は２種以上の他の薬剤と組み合わせた併用剤として
使用することもできる。組み合わせ（併用剤）として投与する場合、それら複数の治療剤
は、同時に又は異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として処方することができ
、或いはそれら治療剤を単一の組成物として投与することもできる。

本発明の化合物を別の薬剤と一緒に使用することを意味する「併用治療」又は「組み合
わせ治療」とは、実質的に同時となるやり方で各薬剤を共投与する場合と、逐次的なやり
方で各薬剤を投与する場合の両方を意味し、いずれの場合も薬剤の組み合わせの有益な効
果を与える投与計画による。共投与は、例えば、これらの有効薬剤の比率が固定された単
一の錠剤、カプセル剤、注射又は他の剤形での同時供給、並びにそれぞれ各薬剤について
別々の剤形の同時供給、をとりわけ包含する。

従って、本発明の化合物の投与は、放射線治療又は細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の
抗がん剤、並びにがんの症状若しくは任意の薬剤の副作用を改善する他の薬剤といったが
んの予防又は治療において当業者に公知の追加の治療と併用してもよい。

固定された用量として処方する場合、このような併用製品は本発明の化合物を許容され
た投与量範囲内で使用する。本発明の化合物はまた、併用処方が不適当であれば、他の抗
がん剤又は細胞毒性剤と逐次的に投与してもよい。本発明は投与順序については制限され
ず、本発明の化合物は他の抗がん剤又は細胞毒性剤の前に、同時に、又は後に投与するこ
とができる。

現在、原発性腫瘍の標準的な治療は、適切であれば外科的切除と、その後の放射線又は
、典型的には静脈内(ＩＶ)により投与される化学療法のいずれかである。典型的な化学療
法計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤、ＣＤＫ阻害剤、又は微小管
毒剤からなる。化学療法の使用用量は最大耐量（許容用量）よりわずかに少ない量である
ので、用量制限毒性の症状として、典型的には悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少など
が挙げられる。

併用薬剤化学療法によるがん治療に対して選択されうる、市販品、臨床評価中及び臨床
前開発中の利用可能な抗腫瘍薬は多数にのぼる。このような抗腫瘍薬には、いくつかの主
要カテゴリーがある。即ち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、
免疫剤、インターフェロン型薬剤、並びにその他薬剤のカテゴリーである。

本発明の化合物と併用（組み合わせ使用）されうる第１の種類の抗腫瘍薬は、代謝拮抗
型／チミジレート・シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬を包含する。適当な代謝拮抗抗腫瘍薬とし
ては、これらに制限されないが、下記よりなる群から選ぶことができる：5-FUフィブリノ
ーゲン、アカンサス葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナー・ナ
トリウム、カルモフール、チバ・ガイギーCGP-30694、シクロペンチル・シトシン、リン
酸シタラビンステアレート、シタラビン共役物、リリー(Lilly) DATHF、メレル・ダウDDF
C、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富DMDC
、ドキシフルリジン、ウェルカムEHNA、メルク社EX-015、ファザラビン、フロクスウリジ
ン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、N-(21-フラニジル)フルオロウラシル、
第一製薬FO-152、イソプロピルピロリジン、リリーLY-188011、リリーLY-264618、メトベ
ンザプリム、メトトレキセート、ウェルカムMZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716
、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、ワーナー・ランバートPALA、ペン
トスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL-AC、武田TAC788、チ
オグアニン、チアゾフリン、エルバモントTIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ
阻害剤、大鵬UFT、及びウリシチン。

本発明の化合物と併用しうる第２の種類の抗腫瘍薬はアルキル化剤型抗腫瘍薬からなる
。適当なアルキル化剤型抗腫瘍薬は、これらに制限されないが、下記よりなる群から選ぶ
ことができる：シオノギ254-S、アルドホスファミド・アナログ、アルトレタミン、アナ
キシロン、ベーリンガー・マンハイムBBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA-1
02、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン-139、キノイン-153、クロラムブシル、シ
スプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドCL-286558、サノフィCY-233
、サイプラテート、デグサD384、住友DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、二白金
サイトスタチン、エルバ・ジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、エルムスチ
ン、エルバモントFCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ウ
ニメドG M、キノインGYKI-17230、ヘプスルファム、イフォスファミド、イプロプラチン
、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトルフ、日本化薬NK-121、NCI NSC-264395、
NCI NSC-342215、オキサリプラチン、アップジョンPCNU、プレドニムスチン、プロターPT
T-119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインSK&F-101772、ヤクルト本社SN-22、
スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テト
ラプラチン及びトリメラモール。

本発明の化合物と併用しうる第３の種類の抗腫瘍薬は抗生物質型抗腫瘍薬からなる。適
当な抗生物質型抗腫瘍薬は、これらに制限されないが、下記よりなる群から選ぶことがで
きる：大鵬4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、エルバモ
ントADR-456、アエロプリシニン誘導体、味の素AN II、味の素AN3、日本曹達アニソマイ
シン類、アントラサイクリン、アジノマイシンA、ビスカベリン、ブリストル・マイヤー
ズBL-6859、ブリストル・マイヤーズBMY-25067、ブリストル・マイヤーズBNY-25551、ブ
リストル・マイヤーズBNY-26605、ブリストル・マイヤーズBNY-27557、ブリストル・マイ
ヤーズBMY-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、大鵬C-1027、カリケマイシ
ン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発
酵DC-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC89-Al、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、シ
オノギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサミシン-A、
エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン-Al、エスペラミシン-Al
b、エルバモントFCE21954、藤沢FK-973、フォストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバク
チン、グレガチン-A、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン類、
カズサマイシン、ケサリロージン類、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発
酵KT-5432、協和発酵KT-5549、協和発酵KT-6149、アメリカン・シアナミドLL-D49194、明
治製菓ME2303、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインM-TAG、
ネオエナクチン、日本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIインターナショナルNSC-357704
、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロ
スラマイシン、ピリンダマイシンA、トビシRA-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビ
シン、シバノミシン、シウェンマイシン、住友SM5887、雪印SN-706、雪印SN-07、ソラン
ギシン-A、スパルソマイシン、エスエス製薬SS-21021、エスエス製薬SS-7313B、エスエス
製薬SS-9816B、ステフィマイシンB、大鵬4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テル
ペンテシン、トラジン、トリクロザリンA、アップジョンU-73975、協和発酵UCN-10028A、
藤沢WF-3405、吉富Y-25024及びゾルビシン。

本発明の化合物と併用しうる第４の種類の抗腫瘍薬は、チューブリン相互作用剤、トポ
イソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びホルモン剤を含む雑多な群の抗
腫瘍薬からなる。これらは、それに限られないが、下記よりなる群から選ぶことができる
：α-カロテン、α-ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、ビオテックAD-5、杏林
AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギオスタッ
ト、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネ
オプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1F、ヘンケルAPD
、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリ
ン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン・ボーフールBIM-23015、ビスアントレン
、ブリストル・マイヤーズBNY-40481、ベスター・ボロン-10、ブロモフォスファミド、ウ
ェルカムBW-502、ウェルカムBW-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素CDAF、
クロルスルファキノキサロン、ケメスCHX-2053、ケメックスCHX-100、ワーナー・ランバ
ートCI-921、ワーナー・ランバートCI-937、ワーナー・ランバートCI-941、ワーナー・ラ
ンバートCI-958、クランフェヌール、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、
コントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、クラデルム、シトチャラシンB、
シタラビン、シトシチン、メルズD-609、マレイン酸DABIS、ダカルバジン、ダテリプチニ
ウム、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、
ジスタマイシン、東洋ファルマDM-341、東洋ファルマDM-75、第一製薬DN-9693、ドセタキ
セル、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、津村EPMTC、エポチロン類、エルゴタミン、
エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢FR-57704t、硝酸ガリウム、ゲンカ
ダフニン、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォランNMF5N、ヘキサデシルホスホコ
リン、グリーン・クロスHO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF-187、イ
ルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、ラモットK-477、大塚K-
76COONa、呉羽化学K-AM、MECT社KI-8110、アメリカン・シアナミドL-623、ロイコレグリ
ン、ロニダミン、ルンドベックLU 1121、リリーLY-186641、NCI (US) MAP、マリシン、メ
レル・ダウMDL-27048、メドコMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニ
リノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックスMGI136、ミナクチビン、ミトナフィド
、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸
、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコ
ダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NC
I NSC-95580、オクレオチド、小野ONO-112、オキザノシン、アクゾOrg-10172、パクリタ
キセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー・ランバートPD-111707、ワーナ
ー・ランバートPD-115934、ワーナー・ランバートPD-131141、ピエール・ファーブルPE-1
001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、エ
ファモル・ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・
プロテアーゼ・ネキシンI、トビシRA-700、ラゾキサン、札幌ビールRBS、レストリクチン
-P、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランRP-49532、ローヌ・プーランRP-569
76、スミスクラインSK&F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、シーファームSP10094、ス
パトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬
SS-554、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリーSUN 0237、サントリーSUN 2071
、スーパーオキシド・ディスムターゼ、富山T-506、富山T-680、タキソール、帝人TEI-03
03、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダックTJB-29、トコトリエノール、
トポテカン、トポスチン、帝人TT82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、
イーストマン・コダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、
ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリド並びに
山ノ内YM。

或いは、本化合物は他の抗腫瘍薬との共治療に使用してもよい。そのような抗腫瘍薬の
例としては、下記を挙げることができる：アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイ
キン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレ
ブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー(A
NCER)、アンセスチン、アルグラビン、三酸化ヒ素、BAM 002 (ノベロス)、ベキサロテン
、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス
、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン・オクホスフェート、DA 3030 (Dong-A)
、ダクリズマブ、デニロイキン・ディフィトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、
ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン
、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、
HIT ジクロフェナック、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチ
ノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシ
ン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾー
ル、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテ
ムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ギメラシル／
オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン、ヒト胎児性αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミ
キモド、インターフェロンα、天然インターフェロンα、インターフェロンα-2、インタ
ーフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-NI、インターフェロン
α-n3、インターフェロンα-con1、天然インターフェロンα、インターフェロンβ、イン
ターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、インターフェロンγ、天然インターフェロ
ンγ-1a、インターフェロンγ-1b、インターロイキン-１β、イオベングアン、イリノテ
カン、イルソグラジン、ランレオチド、LC 9018 (ヤクルト)、レフルノミド、レノグラス
チム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン、レ
バミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチ
ン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテ
フォシン、ミリモスチム、不適合二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサ
ントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラス
チム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激性タンパク質、NSC
631570、オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキ
セル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα-2b、ペントサン多硫
酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクロ
ーナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、ポルフィマー・ナトリウ
ム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム(Re 186)エチドロナ
ート、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム(153 Sm)レキシドロナム
、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム-8
9、スラミン、タソネルミン、タゾロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド
、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピ
ンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオ
スルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、天然
腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解産物
ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチン
・スティマラマー(stimalamer)、又はゾレドロン酸；アバラリックス、AE 941 (エテルナ
)、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl-2 (ゲンタ)、APC 8015 (デ
ンドレオン)、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン(diaziq
uone)、EL 532 (エラン)、EM 800 (アンドルシェルシュ)、エニルウラシル、エタニダゾ
ール、フェンレチニデル、フィルグラスチム SDO1 (アムジェン)、フルベストラント、ガ
ロシタビン、ガストリン17免疫原、HLA-17遺伝子治療 (ビカル)、顆粒球マクロファージ
コロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブ・チウキセタン、イロマスタット
、IM 862 (サイトラン)、インターロイキン・イプロキシフェン、LDI 200 (ミルクハウス
)、レリジスチム、リンツズマブ、CA 125 MAb (バイオミラ)、がんMAb (日本薬品開発)、
HER-2及びFc MAb (メダレックス)、イディオタイプ105AD7 MAb (CRCテクノロジー)、イデ
ィオタイプCEA MAb (トリレックス)、LYMヨウ素131 MAb (テクニクローン)、多形上皮ム
チン−イットリム90 MAb (アンチゾーマ)、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、
モテキサフィン、ガドリニウム、MX 6 (ガルデルマ)、ネララビン、ノラトレキセド、P 3
0タンパク質、ペグビゾマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタッ
ト、RL 0903 (シャイア)、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパ
ルフォシック・アシッド、SRL 172 (SRファーマ)、SU 5416 (スジェン)、SU 6668 (スジ
ェン)、TA 077 (田辺)、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポイエチン
、錫エチル・エチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン (バイオミラ)、メラノー
マ・ワクチン (ニューヨーク大学)、メラノーマ・ワクチン (スローン・ケッタリング研
究所)、メラノーマ腫瘍溶解物(oncolysate)ワクチン (ニューヨーク医大)、ウイルス性メ
ラノーマ細胞溶解物ワクチン (王立ニューキャッスル病院)、又はバルスポダール。

治療キット
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキット
に関する。一般に、薬剤パック又はキットは、本発明の薬剤組成物の１又は２以上の成分
を満たした１又は２以上の容器を含んでいる。このようなキットは、特に錠剤又はカプセ
ルのような固体経口剤形の供給に適している。この種のキットは好ましくは複数の単位剤
形を含んでいて、それらの剤形の意図する使用順序に向けられたカードを含んでいてもよ
い。所望により、その剤形を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定する
、例えば、数字、字、もしくは他のマークの形態、又はカレンダーページを記憶援助具と
して提供することができる。場合によりかかる容器に組み合わせることができるのは、医
薬品の製造、使用又は販売を規制する監督官庁により規定された形態の注意書きであり、
この注意書きはヒト用医薬品の製造、使用又は販売官庁による認可事項を反映する。

以下の代表的な実施例は、本発明の各種態様及びその均等態様の実施に適用することが
できる重要な追加情報、例示及び指針を含んでいる。これらの実施例は本発明の例示を助
けることを意図したものであり、その範囲を制限することを意図しておらず、そのように
解すべきものでもない。実際、ここに示しかつ説明した態様に加えて、本発明の各種変更
及びその多くのさらなる実施態様が、以下の実施例並びに本書に引用した科学文献及び特
許文献への言及を含む本書の検討により当業者には明らかとなろう。現状技術の例示を助
けるために、明細書中で引用した文献の内容をここに参考として援用する。また、本発明
の目的にとって、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 第75版、内表紙に
掲げられたCAS版の元素周期表に従って指定される。さらに、有機化学の原則並びに具体
的な官能基若しくは部分及び反応性は、「Organic Chemistry」Thomas Sorrell, Univers
ity Science Books, Sausalito: 1999及び「Organic Chemistry」Morrison & Boyd (第3
版)に説明されており、この両方の全内容をここに参考のために援用する。

下記実施例に記載した化合物の一部は、ＨＣｌ塩（塩酸塩）に転化された。ＨＣｌ塩を
生成させるための一般的手法は次の通りである：
得られた最終生成物に、ＨＣｌ（ガス）を飽和させたＭｅＯＨを、溶解にちょうど十分
な量だけ添加し、０℃に０.５〜１時間冷却した後、濾過し、エラストマー固体を、氷冷
ＭｅＯＨ、次にＥｔ₂Ｏで洗浄し、得られた固体を減圧デシケータで乾燥すると、大分部
の場合トリス塩酸塩が生成する。

（実施例１）
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド

イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
アミノピラジン（1 g, 10.5 mmol）及びクロロアセトアルデヒド (50重量％水溶液、1.
98 g, 12.6 mmol) をＥｔＯＨ1.6 mLに溶解した溶液を、密封管内で90℃に５時間加熱し
た。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈した。有機層
を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により
精製すると、生成物0.8 gが得られた。

３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
ＤＭＦ3.6 mL中の３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (0.5 g, 0.76 mmol; J. Br
adac, et al, J. Org. Chem. (1977), 42, 4197-4201に従って調製)、エチニルトリメチ
ルシラン0.09 g (0.91 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄0.044 g (0.038 mmol)、ＣｕＩ0.014 g (0
.076 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン0.26 mL (1.52 mmol) の混合物をＮ₂雰囲気
下で50℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー (50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) により精製す
ると、生成物0.15 gが得られた：２１６ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。

３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (0.15 g, 0.7 mmol)
のＴＨＦ3.5 mL中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (ＴＨＦ中1.0Ｍ溶液) 1.
05 mL (1.05 mmol) を室温で添加した。この溶液を15分間撹拌した後、濃縮し、得られた
粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
) により精製すると、生成物0.078 gが得られた。

３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン：
ＤＭＳＯ（アルゴンで約１０分間脱気ずみ）17 mL中の３−アミノ−５−ブロモベンゾ
トリフルオリド (4.0 g, 0.0167 mol)、８−ヒドロキシキノリン (0.0362 g, 0.0025 mol
)、ＣｕＩ (0.476 g, 0.025 mol)、イミダゾール (1.36 g, 0.0199 mol)、及び炭酸カリ
ウム (2.52 g, 0.0183 mol) の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃に15時間加熱した。Ｈ
ＰＬＣは出発物質の不存在を示した。冷却した混合物に14％水酸化アンモニウム水溶液を
加え、これを室温で１時間撹拌した。水 (50 mL)及びＥｔＯＡｃ (200 mL) を加え、水層
をＥｔＯＡｃ (3×30 mL) で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離) により精製すると、生成物2.51 gが得られた。

Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−ヨード−４−メチルベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸 (3.07 g, 0.0117 mol) に、塩化チオニル (10 mL)を
加えて、２時間還流させた。過剰の塩化チオニルを慎重に除去し、得られた酸塩化物を２
時間減圧乾燥した。この残渣を次いでＤＣＭ（無水、25 mL）中に溶解し、氷冷した。こ
の冷却溶液にＤＣＭ中の３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチ
ル)アニリン５ (3.46 g, 0.0152 mol) を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン (8.2
mL, 0.047 mol) を滴下した。これを室温で21時間撹拌した。析出した白色固体を濾過し
、水洗し、乾燥すると、生成物4.65 gが得られた。濾液からも、濃縮及びシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) 後に追加の生成物を得ること
ができた。

Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド：
ＤＭＦ (3.0 mL) 中の３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (0.075 g, 0.52 mmo
l)、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−
３−ヨード−４−メチルベンズアミド0.245 g (0.52 mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ 0.030 g (0
.026 mmol)、ＣｕＩ0.007 g (0.039 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン0.14 mL (0.
78 mmol) の混合物をＮ₂雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、
次に100％ＥｔＯＡｃ、次に10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離) により精製すると、生成
物0.090 gが固体として得られた：４８７ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。

Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の
合成法
３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
本化合物は、前述した方法で合成することができる。別の方法として、反応をＤＭＦの
代わりにＴＨＦ中で行うこともできる。得られた粗生成物は、シリカゲルパッドクロマト
グラフィー (酢酸エチル／ヘキサンで溶離) により精製することもできる。ホモ結合生成
物による汚染をさらに低減するのを助けるために、活性炭（Darco）による簡単な処理を
行うことができる。

３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン：
10倍量の酢酸エチル及び1.5倍量のメタノールにとかした３−((トリメチルシリル)エチ
ニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン (1.39 mol) の溶液に、2.5倍当量の炭酸カリウムを
室温で添加し、得られた溶液を１時間撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、有機層を水及び
飽和塩化ナトリウム溶液 (２回以上) で洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルで再抽出す
る。次いで、有機層を合わせて、約0.5 Lに減圧濃縮する。濃縮により固体を析出させる
ことができる。得られたスラリーを例えば約−５℃に冷却し、一晩放置し、濾過し、約0.
3 Lの冷酢酸エチルで洗浄する。この固体を次いで減圧乾燥する。

３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸：
本化合物は、薗頭反応について上述したのと同様の方法により合成することができる。
反応の結合相手物質としては、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジンと３−ヨード
−４−メチル安息香酸とを使用する。或いは、溶媒（ＤＭＦ）を酢酸エチルに変更し、塩
基（ヒューニッヒ<hunig>塩基）をトリエチルアミンに変更することもできる。生成物は
、粗製反応混合物の濾過により単離することができる。濾過ケーキを酢酸エチルのような
溶媒、次に水で順に洗浄し、次いで減圧乾燥器内で乾燥することができる。さらなる精製
は、濃塩酸を加えてｐＨ３に調整した水に固体をスラリー化することにより実施すること
ができる。濾過と水洗後、生成物を減圧乾燥器内で乾燥することができる。

Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド：
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−エチニル)−４−メチル安息香酸 (18 mmol)
を塩化メチレン (100 mL)中に溶解する。この溶液に３当量の４−メチルモルホリン（Ｎ
ＭＭ）、次に1.05当量の塩化オキサリルを加える。室温で30分間撹拌した後、0.8当量の
３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したよ
うに合成) を５モル％のＤＭＰＡと一緒に加える。まず室温で撹拌した後、混合物を還流
状態にし、一晩撹拌する。16時間後に、追加の0.2当量の上記アニリン化合物を添加して
、合計添加量を1当量にする。この混合物を次いでさらに２時間撹拌し、水で反応を停止
させ、分液することができる。水層を塩化メチレン (２×50 mL)で抽出し、合わせた抽出
液を水洗することができる。合わせた塩化メチレン層を次いで蒸発させ、残渣を100 mLの
酢酸エチル (20 mL) 中に溶解することができる。１時間放置した後、生成物を晶析させ
る。この混合物を例えば０℃に冷却し、濾別し、固体生成物を冷酢酸エチルで洗浄する。

Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド・モノ
塩酸塩：
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド (0.94
mmol) をＭｅＣＮ (10 mL) 中に懸濁させ、撹拌しながら45〜55℃ (ホットプレート温度)
まで加熱することができる。塩酸 (1.1当量、ＥｔＯＨ中１Ｍ溶液) を添加して、溶解状
態にする。数分以内に沈殿が生成し始める。得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで濾別
し、ＭｅＣＮ (１×1.5 mLのリカー (liquor)＋１×1.5 mLの新鮮液) で洗浄することが
できる。洗浄した固体を一定重量になるまで50℃で減圧乾燥することができる。

（実施例２）
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４
−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズア
ミド

表題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジンと３−ヨード−４−メチル
−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)ベンズアミドとから実施例１について記載したのと同様に合成された。生成物は
固体として得られた：５３３ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。

１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン：
ＣＣｌ₄ (40 mL) 中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g, 19 mmo
l)、Ｎ−ブロモスクシンイミド (ＮＢＳ, 3.56 g, 20 mmol)、２,２'−アゾビス(２−メ
チルプロピオニトリル) (ＡＩＢＮ, 94 mg, 0.6 mmol)の懸濁液をＮ₂下で16時間還流させ
た。ＨＰＬＣが示すところでは転化率が約50％であった。追加のＮＢＳ (10 mmol) 及び
ＡＩＢＮ (0.6 mmol) を加え、得られた混合物をさらに14時間還流させた。ＨＰＬＣは約
80％の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した
。合わせた濾液をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、回転蒸発
器 (rotovap) で濃縮し、さらに減圧乾燥した。１Ｈ ＮＭＲが示すところでは目的生成物
：未反応２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリドの比率は75：25である。この材料
は精製せずに次工程にそのまま使用した。

１−メチル−４−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン：
ＤＣＭ (10 mL) 中の粗製１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル
)ベンゼン (13.33 mmol, 75％純度) の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ (1.4 mL, 10 mmol) 及び１−メ
チルピペラジン (1.1 mL, 10 mmol) を加えた。室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水
溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶
離) で精製すると、生成物2.21 gが淡黄色油状物として得られた。

４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン
：
アセトン及び水 (１：１, 20 mL) 中の１−メチル−４−(４−ニトロ−２−(トリフル
オロメチル)ベンジル)ピペラジン (1.23 g, 4 mmol) 及びヒドロ亜硫酸ナトリウム (7.0
g, Aldrich社, 85％純度, 40 mmol) の懸濁液を３時間還流させた。冷却後、揮発性成分
(主にアセトン) を回転蒸発器で除去し、得られた混合物を濾過に供した。濾別された固
体をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。合わせた濾液をｎ−ＢｕＯＨで抽出し (４回、合わせた
有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥し (Ｎａ₂ＳＯ₄)、濾過し、濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはア
ンモニアガスを予備飽和させた) で精製すると、生成物0.71 gが淡黄色固体として得られ
た。

３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３
−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
ＴＨＦ (10 mL) 中の４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフル
オロメチル)アニリン (0.47 g, 1.7 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (0.26
g, 2.0 mmol)、及び触媒量のＤＭＡＰの溶液に、３−ヨード−４−メチル安息香酸とＳＯ
Ｃｌ₂との反応 (前述した通り) により合成された３−ヨード−４−メチルベンゾイルク
ロリド (0.48 g, 1.7 mmol) を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応を水で停止させ
た。ＥｔＯＡｃを加え、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー (５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスを予備飽和させた)
で精製すると、生成物0.51 gがオフホワイト色固体として得られた。

３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４
−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズア
ミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４
−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズア
ミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イ
ミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と、４−((４−メ
チルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したよう
にして合成) とから合成することができる。

（実施例３）
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)
−４−メチルベンズアミド

表題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピラジンとＮ−(３−(２−((ジメチ
ルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニ
ル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから実施例１について記載したのと同様に
合成された。生成物は固体として得られた：５４４ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。

１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン：
還流冷却器と均圧滴下漏斗とを取り付けた２口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（60 mL）中
の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド (6 g, 62.5 mmol)を入れた。この懸濁液 (室
温)に、ジメチルアミンン水溶液 (40％, 60 mL) を高速滴下速度 (20 分) で添加した。
滴下完了後、固体のホウ水素化ナトリウム (7 g, 186.8 mmol) を45分間かけて少しずつ
注意深く添加した。添加ごとに起泡が起こった。内部温度は外部冷却をせずに50℃前後に
保持するようにした。反応混合物を次いで65℃に３時間加熱し、一晩室温まで放冷した。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ (２×30 mL) にとり、食塩水で洗浄し
、ＣＨＣｌ₃ (４×100 mL)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液は捨てた。ＣＨＣｌ₃抽出液を
乾燥し (Ｎａ₂ＳＯ₄)、濾過し、減圧濃縮すると、目的生成物3.7 gがワックス状固体とし
て得られた。

(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフ
ルオロメチル)アニリン：
３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド (6 g, 25 mmol) と１−(１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン (3.7 g, 29.6 mmol) を無水ＤＭＳＯ
(25 mL) に溶解させた。この溶液にＣｕＩ (0.95 g, 7.5 mmol)、８−ヒドロキシキノリ
ン (0.72 g, 7.5 mmol) 及びＫ₂ＣＯ₃ (6.9 g, 50 mmol) を添加した。この混合物を激し
く撹拌し、Ｎ₂で15分間脱気した。フラスコに次いで冷却器を取り付け、120℃に18時間加
熱した。得られた不均質混合物を室温に冷却し、14％アンモニア水 (100 mL) 中に投入し
、ＥｔＯＡｃ (３×300 mL) で抽出した。合わせた抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃
縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（5：95）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、目的生成物3.5gが黄褐色物質として得られた：２８５ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)
。

Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
無水ＴＨＦ (13 mL) に溶解させた３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (2.2 g
, 7.88 mmol)を、ＴＨＦ (30 mL)中の(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (1.5 g, 5.5 mmol)、ＤＩＰ
ＥＡ (2.1 mL, 11.8 mmol)の溶液に約５℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し
た。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、１Ｎ ＮｓＯＨで洗浄した。
次いで有機層を水、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥してから減圧濃縮した。得ら
れた褐色残渣をその後ヘキサン／ＤＣＭ混合液中で摩砕して、目的生成物1.4 gをオフホ
ワイト色粉末として沈殿させた：５２９ｍ／ｚ (Ｍ＋Ｈ)。

Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)
−４−メチルベンズアミドの別の合成法
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)
−４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−
３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と、(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにし
て調製)とから、実施例１に記載したのと同様の別の合成法によって調製することができ
る。

（実施例４）
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミド

３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン：
密封管内の３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (5 g, 0.0254 mol) のアセトニト
リル (50 mL) 溶液に、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (0.445 g,
0.634 mol), ＣｕＩ (0.17 g, 0.89 mmol)、 ジシクロヘキシルアミン (5.6 mL, 0.028
mol) 及びエチニルトリメチルシラン (7.2 mL, 0.051 mol) を添加した。この溶液をアル
ゴンで15分間パージし、密封し、80℃に３時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣは出発物
質の臭化物を全く示さなかった。溶媒を濃縮し、残渣に水とジクロロメタン (各25 mLず
つ) を加えた。有機層を分液し、水層をジクロロメタン (3×20 mL) で反復抽出した。合
わせた抽出液を乾燥し (Ｎａ₂ＳＯ₄)、濃縮した (Ｒf＝0.47、ヘキサン／酢酸エチル１／
１中)。得られた残渣をＴＨＦ (100 mL) に溶解し、水 (5 mL) 中のフッ化テトラブチル
アンモニウム一水和物 (8.3 g, 0.032 mol)で処理し、この混合物を室温で２時間撹拌し
た。溶媒を濃縮し、得られた残渣を水 (25 mL) とジクロロメタン (150 mL) との間で分
配した。水層をジクロロメタン (2×30 mL) で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し (Ｎａ
₂ＳＯ₄)、濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのコン
ビフラッシュ (クロマトグラフィー) により精製した。目的生成物を50／50ヘキサン／酢
酸エチルで溶離させて、オフホワイト色固体として単離した：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺２００。

３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリ
ン：
３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)アニリン (4.8 g, 20 mmol)、４−メチルイミ
ダゾール (1.97 g, 24 mmol)、炭酸カリウム (3.04 g, 22 mmol)、ＣｕＩ (0.57 g, 3 mm
ol)、及び８−ヒドロキシキノリン (0.44 g, 3 mmol) を乾燥ＤＭＳＯ (20 mL) 中に懸濁
させた懸濁液を、圧力管内で撹拌しながらＮ₂を10分間バブリングさせることによって脱
気した。管を密封した。管内の混合物を120℃ (油浴温度) に15時間加熱した。混合物を4
5〜50℃に冷却し、14％アンモニア水 (20 mL) を添加した。混合物をの温度に１時間保持
した。室温に冷却後、水と酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた
有機層を短いシリカゲルカラムに通して緑／青色のＣｕ塩の大部分を除去した。濾液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶させると、純粋な淡黄色針状結晶が得られた。母液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラム (５％メタノール／塩化メチレン)で精製すると、淡黄色針状結晶の追加分が
さらに得られた。

３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−
５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド：
３−ヨード−４−メチル安息香酸 (2.62 g, 10 mmol) をＳＯＣｌ₂ (10 mL) 中で１時
間還流させた。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をベンゼン (10 mL) 中に溶解し
、回転蒸発器で濃縮乾固し、さらに減圧乾燥した。得られたアシル塩化物を、ＴＨＦ (20
mL) 中の３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル
)ベンズアミド (2.46 g, 10.2 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12
mmol)、及び触媒量のＤＭＡＰの溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応を水で停
止させた。ＥｔＯＡｃを加え、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、精製せずに次工
程に使用した。

３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミド：
密封管内でＤＭＦ (1 mL) 中の３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (0.11 g
, 0.22 mmol)の溶液に、Ｐｄ[(ＰＰｈ₃)₄] (0.013 g, 0.011 mmol)、ＣｕＩ(3 mg, 0.016
mmol)、ジエチルイソプロピルアミン (0.057 mL, 0.33 mmol) を加え、次に３−エチニ
ルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (0.040 g, 0.28 mmol)を加えた。この混合物をアルゴン
で15分間パージし、密封し、室温で28時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン
(50 mL) に取った。有機層を水洗し、乾燥し (Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発させると、褐色残渣が
残った。これをコンビフラッシュ (ヘキサン／酢酸エチル／メタノール) により精製する
と、目的生成物が得られた：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺ ５００。

３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−(４−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン (上述した
ようにして合成) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３
−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと
３−ヨード−４−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、
実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。

（実施例５）
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド

標題化合物は、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル
)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミドと３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]
ピリジンとを用いて実施例１と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺４８６。標題化合物は
また、実施例１に記載した別の合成法に従って、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３
−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)アニリン (実施例１で合成したもの) とから合成することもできる。
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−
エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とを薗頭カッ
プリング反応の相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。

（実施例６）
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ト
リフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド

標題化合物は、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−
２−イル)ベンズアミドと３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンとを用いて実施例１
と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺４２１.３９。

（実施例７）
Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリ
ジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド

標題化合物は、Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−ヨード−４
−メチルベンズアミドと３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンとを用いて実施例１
と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺３９９。

（実施例８）
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４
−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズア
ミド

３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (37 mg, 0.26 mmol)、３−ヨード−４−メ
チル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル
)フェニル)ベンズアミド (103.4 mg, 0.2 mmol)(実施例２と同様に調製)、Ｐｄ[(ＰＰｈ₃
)₄] (11.6 mg, 5 mol％)、及びＣｕＩ (2.9 mg, 7.5 mmol％)を、ゴム隔壁 (rubber sept
um) を備えたバイアル (ガラス瓶) に入れた。この混合物に減圧／Ｎ₂充填のサイクルを
３回受けさせた後、ＤＭＦ (1.5 mL) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (53 mL,
0.3 mmol) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、反応を水で停止させた。抽出のため
にＥｔＯＡｃと追加の水を加えた。合わせた有機層を乾燥し (Ｎａ₂ＳＯ₄)、濾過し、濃
縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶離液：塩化メチレン中５％
ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) で精製すると、標題化合物がオフホワ
イト色固体 (53％、56 mg) として得られた：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺ ５３２。

３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４
−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズア
ミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４
−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズア
ミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イ
ミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と４−((４−メチ
ルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例２におけ
るようにして合成) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−
３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
と３−ヨード−４−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し
、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。

（実施例９）
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)
−４−メチルベンズアミド

無水ＤＭＦ (1.26 mL) 中の３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (0.032 g, 0.2
2 mmol)に、Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド (実施例
３におけるように調製)、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ (0.013 g, 0.011 mmol)、ＣｕＩ (0.0032 mg,
0.0165 mmol)、及びＤＩＰＥＡ (0.064 mL, 0.44 mmol) を加えた。得られた溶液をアル
ゴンで15分間脱気した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、まずＥ
ｔＯＡｃで、次にメタノール／塩化メチレン (5:95) で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより処理すると、目的生成物 (0.07 g, 59％) が得られた：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺５４
２。

Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)
−４−メチルベンズアミドの別の合成法
Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)
−４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合
成法により、３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息
香酸と３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(ト
リフルオロメチル)アニリン (実施例３におけるようにして合成) とから合成することが
できる。３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸
は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とを
薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で
合成される。

（実施例１０）
３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メ
チル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド

Ｎ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミド：
Ｎ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミドは、Ｎ−(３
−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミド (E. Smakula Hand and
William W. Paudler, J. Org. Chem., 1978, 43, 2900-2906) から実施例１Ａと同様に合
成された。標題化合物はオフホワイト色固体として単離された、Ｒｆ＝0.6 (ヘキサン／
酢酸エチル50/50)：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺ ２００。

３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メ
チル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド：
標題化合物は、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−
２−イル)ベンズアミドとＮ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)ア
セトアミドとを用いて実施例１と同様に合成された：ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺４７８.４。

（実施例１１）
Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３
−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル
ベンズアミド

標題化合物は、Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル
)フェニル−３−ヨード−４−メチルベンズアミドとＮ−(３−エチニルイミダゾ[１,２−
ａ]ピリジン−８−イル)アセトアミドとを用いて実施例１０と同様に合成された：ＭＳ(
Ｍ＋Ｈ)⁺５４３。

（実施例１２）
４−メチル−３−((８−(４−メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]
ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベ
ンズアミド

８−(ベンジルオキシ)−３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン：
ＥｔＯＨ 250 mL中の２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン (25.0 g, 124.9 mmol)
及びクロロアセトアルデヒド (50 wt％水溶液、16.7 mL、 131.2 mmol)の溶液を密封管内
で19時間還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物に1N
ＮａＯＨ 125 mLを添加し、ジクロロメタン (ＤＣＭ) で抽出した。合わせた有機層を水
洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。溶液の濃縮後、黄褐色の固体が生成した。これを
濾取し、乾燥して、粗生成物25.8 gを得た。

粗製８−(ベンジルオキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン (8.73 g, 38.9 mmol) のＥｔ
ＯＨ 100 mL中の溶液に、Ｂｒ₂／Ｈ₂Ｏ 1:1の溶液4.8 mL (46.7 mmol) をＮ₂雰囲気下、
室温で滴下した。得られた濃橙色懸濁液を室温で30分間撹拌し、60 mLの1N ＮａＯＨを添
加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した
。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (30％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離) により精製すると、目的生成物7.04 gが得られた。

８−(ベンジルオキシ)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリ
ジン：
アセトニトリル100 mL中の８−(ベンジルオキシ)−３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピ
リジン (10.0 g, 33.0 mmol)、エチニルトリメチルシラン9.39 mL (66.0 mmol)、Ｐｄ(Ｐ
Ｐｈ₃)₂Ｃｌ₂ 0.580 g (0.825 mmol)、ＣｕＩ 0.230 g (1.19 mmol)、及びジイソプロピ
ルアミン 5.09 mL (36.3 mmol) の混合物をＮ₂雰囲気下で３時間還流加熱した。室温に冷
却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー (20〜50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離) で精製すると、生成物6.74 gが得られた：３
２１ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル・トリフ
ルオロメタンスルホネート：
ＤＣＭ 400 mL中の８−(ベンジルオキシ)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダ
ゾ[１,２−ａ]ピリジン (3.44 g, 10.7 mmol) の冷却 (０℃) 溶液に、Ｎ₂雰囲気下、三
塩化硼素 (1.0M ヘキサン溶液) 100 mL (100 mmol) を挿管により添加した。この反応溶
液を０℃／Ｎ₂で30分間撹拌し、これに水200 mLを添加 (０℃) した後、ＤＣＭで抽出し
た。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に10％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製すると、脱保護状態の生成物2.32 gが得られた：２３
１ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

ＤＣＭ 50 mL中の８−(ヒドロキシ)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,
２−ａ]ピリジン (2.32 g, 10.1 mmol) 及びピリジン 1.63 mL (20.1 mmol) の冷却溶液
(−78℃) に、Ｎ₂雰囲気下、無水トリフルオロメタンスルホン酸2.03 mL (12.1 mmol) を
注射器から添加した。冷却浴を取り外した後、反応溶液を室温 (Ｎ₂)で２時間撹拌した。
反応混合物を100 mLの1.0N ＨＣｌの撹拌溶液中に投入し、分液し、有機層を順に1.0N Ｈ
Ｃｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルの小さなプラグ (栓) を通して濾過し (30
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離)、濃縮し、さらに減圧乾燥すると、生成物3.63 gが得ら
れた：３６３ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

Ｎ−(４−メチルスルホニル)フェニル)−３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[
１,２−ａ]ピリジン−８−アミン：
ＤＭＥ 8 mL中の３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８
−イル・トリフルオロメタンスルホネート (0.329 g, 0.91 mmol)、４−(メチルスルホニ
ル)アニリン0.186 g (1.09 mmol)、Ｐｄ₂(ｄｂａ)₂0.083 g (0.091 mmol)、２−ジシクロ
ヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル0.087 g (0.181 mmol)、及
びリン酸カリウム0.385 g (1.81 mmol)の混合物を、密封管内でＮ₂雰囲気下80℃に一晩加
熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル；0〜80％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離) により精製すると、生成物0.058 gが得られた：３８４ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

３−エチニル−Ｎ−(４−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
−８−アミン：
1.5 mLのＴＨＦ中のＮ−(４−メチルスルホニル)フェニル)−３−((トリメチルシリル)
エチニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン (0.058 g, 0.15 mmol) の溶液に、
フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0M ＴＨＦ溶液) 0.23 mL (0.23 mmol) を室温で加
えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル；100％ＤＣＭ、次に５％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで溶離) により精製すると、定量的収率 (0.047 g) の生成物が得られた：３
１２ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

４−メチル−３−((８−(４−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ
]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)
ベンズアミド：
0.8 mLのＤＭＦ中の３−エチニル−Ｎ−(４−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[
１,２−ａ]ピリジン−８−アミン５ (0.048 g, 0.154 mmol)、３−ヨード−４−メチル−
Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド 0.069 g (0.170 mmol
)、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄0.009 g (0.008 mmol)、ＣｕＩ 0.002 g (0.012 mmol)及びジイソプロ
ピルエチルアミン 0.04 mL (0.23 mmol) の混合物をＮ₂雰囲気下、室温で一晩撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (
トリエチルアミン処理シリカゲル；10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜100％ＥｔＯＡｃにより
溶離) により精製すると、固体として生成物0.047 gが得られた：５９０ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)
。

（実施例１３）
４−メチル−３−((８−(４−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピ
リジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベン
ズアミド

標題化合物は、３−エチニル−Ｎ−(４−スルファモイルフェニル)イミダゾ[１,２−ａ
]ピリジン−８−アミンと３−ヨード−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−２−イル)ベンズアミドとから、実施例12に記載したのと同様の方法により合成さ
れた。生成物は固体として得られた：５９１ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

（実施例１４）
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−
４−メチルベンズアミド

３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン：
150 mLのＤＭＦ中の３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン (36.78 g, 0.186 mol
、Stanovnik, B. et al., Synthesis (1981), 12, 987-989に従って調製)、エチニルトリ
メチルシラン (21.89 g, 0.223 mol)、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ (10.73 g, 9.29 mmol)、ＣｕＩ (
5.30 g, 0.028 mol)、及びジイソプロピルエチルアミン (32.4 mL, 0.279 mol) の混合物
をＮ₂雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー (０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) により精製する
と、生成物28.46 gが得られた。

３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン：
ＴＨＦ200 mL中の３−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
(28.46 g, 0.132 mol) の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0M ＴＨＦ溶液)
145 mL (0.145 mol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた
粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離
) により精製すると、17.84 gの生成物が得られた。

１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン：
40 mLのＣＣｌ₄中の２−メチル−５−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g, 19 mmol)
、Ｎ−ブロモスクシンイミド (ＮＢＳ, 3.56 g, 20 mmol)、及び２,２'−アゾビス(２−
メチルプロピオニトリル)(ＡＩＢＮ, 0.094 g, 0.6 mmol)の懸濁液をＮ₂雰囲気下16時間
還流加熱した。ＨＰＬＣは約50％の転化率を示した。追加のＮＢＳ (10 mmol) 及びＡＩ
ＢＮ (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流加熱した。ＨＰＬＣは約80％の転化
率を示した。この反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄
した。合わせた濾液をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、回転
蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。¹Ｈ ＮＭＲは、目的生成物：未反応２−メチル−
５−ニトロベンゾトリフルオリドの比が75：25であることを示した。この材料をそのまま
次工程に使用した。

(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−1−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリ
ジン−３−アミン：
40 mLのＤＣＭ中の粗製１−(ブロモメチル)−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)
ベンゼン (17.5 mmol, 75％純度) の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ (2.69 mL, 19.3 mmol) 及び(Ｒ)−
(＋)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン (2.0 g, 17.5 mmol) を添加した。Ｎ₂雰囲気下
、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ₃水溶液 (100 mL) を添加し、
得られた混合物をＤＣＭ (4×50 mL) で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し
、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (０〜10％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶離) により精製すると、黄色油状物として3.35 gの生成物が得られた。

(Ｒ)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロ
リジン−３−アミン：
湿ＥｔＯＨ 20 mL中の(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−1−(４−ニトロ−２−(トリフルオロメ
チル)ベンジル)ピロリジン−３−アミン (1.20 g, 3.79 mmol) の溶液に、Ｐｄ／Ｃ (Ｃ
担持10％Ｐｄ) 0.26 gを添加し、得られた混合物をパー (Parr) 装置 (Ｈ₂で十分にパー
ジされ、常時45 psiに圧力調整されている加圧反応容器) 内で２〜３時間振盪した。反応
混合物をセライト (celite) の小パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた
有機層を濃縮して、定量的収率で薄黄色油状物を得た。この材料を次工程にそのまま使用
した。

(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド：
ＤＣＭ 14 mL中の(Ｒ)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,
Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン (3.79 mmol) の冷 (０℃) 溶液に、Ｎ₂雰囲気下で
、３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリド (1.17 g, 4.17 mmol; ＣＡＳ＃52107-98-
9; ３−ヨード−４−メチル安息香酸とＳＯＣｌ₂との反応により調製) を添加し、次いで
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (2.64 mL, 15.2 mmol) を滴下した。1.5時間撹拌し
て室温にした後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) により精
製すると、生成物0.71gが粘稠黄色油状物として得られた。

(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−
４−メチルベンズアミド：
3.5 mLのＤＭＦ中の３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン (0.051 g, 0.34 mmo
l)、(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリ
フルオロメチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド0.150 g (0.28 mmol)
、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ 0.016 g (0.014 mmol)、ＣｕＩ 0.004 g (0.021 mmol)、及びＮ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン 0.09 mL (0.51 mmol) の混合物をＮ₂雰囲気下、室温で３日
間撹拌した (さらに当量の試薬を加え、80℃に加熱して反応を完結するよう進めた)。反
応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜10％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) により精製すると、0.020 g
の生成物が固体として得られた：５４７ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−
４−メチルベンズアミドの別の合成法
(Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−
４−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成
法により、３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香
酸と(Ｒ)−１−(４−アミノ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピ
ロリジン−３−アミン (上で調製) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２
−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１
,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合
相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。

（実施例１５）
Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル
)−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズ
アミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(３−ヨード−４−
メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロ
メチル)ベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。生成物
は固体として得られた：５３３ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

Ｎ−(３−ヨード−４−メチルフェニル)−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メ
チル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド：
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸 (
ＣＡＳ＃859027-02-4; Asaki, T. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006), 16, 1421-
1425に従って調製) 1.0 g (2.67 mmol)、３−ヨード−４−メチルアニリン0.62 g (2.67
mmol)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩 (ＥＤＡ
Ｃ) 0.77 g (4.0 mmol)、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (ＨＯＢｔ・
Ｈ₂Ｏ) 0.43 g (3.2 mmol) を入れたフラスコに、ＤＣＭ 5 mLとトリエチルアミン5 mLと
を加えた。得られた溶液をＮ₂雰囲気下、室温で３日間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー(100％ＥｔＯＡｃ、次に10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで
溶離) により精製すると、0.69 gの生成物が白色固体として得られた。

（実施例１６）
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((
４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル
−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フ
ェニル)ベンズアミド (実施例２に記載したようにして調製) とから、実施例14に記載し
たのと同様の方法で合成された。生成物は固体として得られた：５３３ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)
。

３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((
４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミドの別の合成法
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((
４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(
イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と４−((４−
メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例２に
記載したようにして調製) とから合成することができる。３−(イミダゾ[１,２−b]ピリ
ダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]
ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤と
して使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される。

（実施例１７）
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(３−クロロ−４−(
(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチルベンズア
ミドとから、実施例14に従って合成された。生成物は固体として得られた：４９９ｍ／ｚ
(Ｍ＋Ｈ)。

１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン：
ＣＣｌ₄ 120 mL中の２−クロロ−４−ニトロトルエン (10.0 g, 58.3 mmol)、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド (ＮＢＳ, 10.9 g, 61.2 mmol)、及び２,２'−アゾビス(２−メチルプ
ロピオニトリル)(ＡＩＢＮ, 0.29 g, 1.75 mmol)の懸濁液をＮ₂雰囲気下12時間還流加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わ
せた濾液をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃
縮し、さらに減圧乾燥した。¹Ｈ ＮＭＲは、目的生成物：未反応２−クロロ−４−ニトロ
トルエンの比が50：50であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。

１−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン：
ＤＣＭ 30 mL中の粗製１−(ブロモメチル)−２−クロロ−４−ニトロベンゼン (29.1 m
mol, 純度50％) の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ (4.2 mL, 30 mmol) 及び１−メチルピペラジン (3.4
mL, 30 mmol) を添加した。室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、得
られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離) によ
り精製すると、濃黄色油状物として6.80 gの生成物が得られた。

３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アニリン：
ＭｅＯＨ／水 (4:1, 50 mL) 中の１−(２−クロロ−４−ニトロベンジル)−４−メチル
ピペラジン (0.96 g, 3.6 mmol) の溶液に、ＮＨ₄Ｃｌ 1.80 g (33.7 mmol)及びＦｅ粉末
1.47 g (26.3 mmol)を添加し、得られた混合物をＮ₂雰囲気下２時間還流加熱した (ＨＰ
ＬＣが反応の進行を示さなかった)。これに、氷酢酸4 mLを添加し、混合物をさらに２時
間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡ
ｃと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液との間で分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー (５〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、シリカゲルは１％トリエ
チルアミン／ＤＣＭで失活) により精製すると、0.53 gの生成物が得られた。

Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミドの別の合
成法
Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル−３−(イ
ミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド及びそのモ
ノ塩酸塩は、実施例１に記載したのと同様の別の合成法により、３−(イミダゾ[１,２−b
]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と３−クロロ−４−((４−メチル
ピペラジン−１−イル)メチル)アニリン (上で調製) とから合成することができる。３−
(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸は、３−エチ
ニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安息香酸とを薗頭カップ
リング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同様の方法で合成される
。

（実施例１８）
Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)
−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(３−シクロプロピ
ル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−ヨード−４−メチ
ルベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で (ニトロ還元は実施例17に
記載したのと同様に実施された；ＭｅＯＨ／10％ＡｃＯＨ中0.25M) 合成された。生成物
は固体として得られた：５０５ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

１−(２−シクロプロピル−４−ニトロベンジル)−４−メチルピペラジン：
トルエン／水 (5:1) 18 mL中の１−(２−ブロモ−４−ニトロベンジル)−４−メチルピ
ペラジン (0.94 g, 3.0 mmol)、シクロプロピル硼酸 (cyclopropylboronic acid) 0.77 g
(9.0 mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂ 0.067 g (0.30 mmol)、Ｋ₃ＰＯ₄ 2.87 g (13.5 mmol)、及
びトリシクロヘキシルホスフィン0.168 g (0.60 mmol) の混合物をＮ₂雰囲気下19時間還
流加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (
５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離、ＭｅＯＨはアンモニアガスで予備飽和) により精製すると
、0.80 gの生成物が得られた。

（実施例１９）
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピ
ペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンと３−ヨード−Ｎ−(４−(
(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズ
アミドとから、実施例14に記載したのと同様に合成された。生成物は固体として得られた
：５１９ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

標題化合物はまた、実施例１に記載した別の合成法に準じて、３−(イミダゾ[１,２−b
]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル安息香酸と４−((４−メチルピペラジン−
１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例２で調製) とから合成す
ることもできる。３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル
安息香酸は、３−エチニルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと３−ヨード−４−メチル安
息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例１に記載したのと同
様の方法で合成される。

（実施例２０）
Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−
４−メチルベンズアミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンとＮ−(４−((４−(２−ヒ
ドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−
３−ヨード−４−メチルベンズアミドとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成
された。生成物は固体として得られた：５６３ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

（実施例２１）
３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(
ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

標題化合物は、３−エチニルイミダゾ[１,２−b]ピリダジンと４−(４−(３−ヨード−
４−メチルベンズアミド)−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルとから、実施例14に記載したのと同様の方法で合成された。飽和ＭｅＯ
Ｈ／ＨＣｌ(ｇ)を用いた保護基脱離 (脱保護) の後、生成物がトリスＨＣｌ塩として得ら
れた：５１９ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)。

（実施例２２）
化合物の生物学的評価
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を測定するために多様な検定(アッセイ)によ
り評価される。例えば、本発明の化合物を、興味ある各種プロテインキナーゼを阻害する
それらの能力について試験することができる。試験した化合物の一部は、下記キナーゼに
対して強力なナノモル活性を示した：Ａｂｌ、Ａｂｌ Ｔ３１５Ｉ、Ｓｒｃ、及びＦＧＦ
Ｒ。さらに、これらの化合物のいくつかは、野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ又はＢｃｒ−Ａｂｌ
Ｔ３１５Ｉ変異株のいずれかが形質移入されたＢａＦ３細胞における抗増殖活性について
スクリーニングしたところ、１〜１００ｎＭの範囲内の活性が実証された。

本化合物はまた、例えば、以下により詳しく説明し、かついくつかの代表的化合物につ
いては上に示したように、興味ある腫瘍細胞に対するそれらの細胞毒性又は増殖阻害効果
について評価することができる。例えば、WO 03／000188, 115〜136頁（その全体をここ
に参考として援用する）を参照。

いくつかの代表的化合物を下に示す。

下の表に列挙される化合物も、興味ある各種プロテインキナーゼに対する阻害活性を示
した。

キナーゼ阻害
より具体的には、本書に記載した化合物は次のようにしてキナーゼ阻害活性についてス
クリーニングされる。下記のプロトコルに用いるのに適したキナーゼとしては、それらに
制限されないが、次のものが挙げられる：Ａｂｌ，Ｌｃｋ，Ｌｙｎ，Ｓｒｃ，Ｆｙｎ，Ｓ
ｙｋ，Ｚａｐ−７０，ｌｔｋ，Ｔｅｃ，Ｂｔｋ，ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ２，Ｋｄｒ，Ｆｌｔ
１，Ｆｌｔ−３，Ｔｅｋ，ｃ−Ｍｅｔ，ＩｎｓＲ及びＡＫＴ。

キナーゼは、グルタチオンS-トランスフェラーゼ (ＧＳＴ) に融合されたキナーゼドメ
イン又は全長構築物として、あるいはE. coli又はバクロウイルス−High Five発現系のい
ずれかにおけるポリヒスチジンのタグ付き融合タンパク質として発現される。それらは、
既に文献に述べられているように (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995)、アフィニ
ティークロマトグラフィーにより均質近くまで精製される。場合により、キナーゼは活性
測定の前に精製又は不完全精製された調節ポリペプチドと共発現又は混合される。

キナーゼ活性及び阻害は、確立されたプロトコル (例、Braunwarlder et al., 1996)に
より測定される。略述すると、微量定量 (マイクロタイター) プレートの生理活性表面に
結合された合成基質poly(Glu, Tyr) 4:1又はpoly(Arg, Ser) 3:1へのＡＴＰからの³³ＰＯ
₄の移動を酵素活性の指標とする。インキュベーション期間の後、まずプレートを0.5％リ
ン酸で洗浄し、液体シンチラントを添加した後、液体シンチレーション検出器で計数する
ことによって、移動したリン酸基の量を測定する。プレートに結合された基質上に取り込
まれた³³Ｐの量の50％減少を生ずる化合物の濃度によってＩＣ５０を求める。

１つの方法では、活性化キナーゼを、本発明の化合物の存在下又は不存在下において、
ビオチニル化基質ペプチド（ｔｙｒを含有）と共にインキュベーションする。キナーゼア
ッセイインキュベーション時間の経過後、キナーゼ反応を止めるために過剰のキナーゼ阻
害剤を、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−Ａｂ）及びアロフィコシアニン
−ストレプトアビジン（ＳＡ−ＡＰＣ）と共に添加する。溶液中のビオチニル化基質ペプ
チド（リン酸化チロシンを含有又は不含有）はビオチン−アビジン結合を介してＳＡ−Ａ
ＰＣに結合する。Ｅｕ−Ａｂはリン酸化チロシンを含んだ基質だけに結合する。この溶液
を６１５ｎｍで励起すると、ユーロピウムからＡＰＣへのエネルギー移転が、それらが近
接している場合（即ち、ビオチニル化及びリン酸化基質ペプチドの同じ分子に結合してい
る場合）に起こる。その後、ＡＰＣは６６５ｎｍで波長の蛍光を発する。励起及び発光は
、Wallac Victor² Ｖ型プレートリーダーで行い、プレートを蛍光計で読み取り、６１５
及び６６５ｎｍでの吸光度を記録する。これらのデータをExcelプレートプロセッサで処
理して、蛍光を作成されたリン酸化基質の量に変換し、リン酸化基質の発生を５０％阻害
するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めることにより試験化合物のＩＣ５０
値を算出する。

チロシン、セリン、スレオニン又はヒスチジンを単独で、或いはこれらどうし又は他の
アミノ酸との混合物として含有する、溶液状又は固定 (即ち、固相) のペプチド又はポリ
ペプチド基質へのリン酸基の移動を利用する他の方法も有用である。

例えば、ペプチド又はポリペプチドへのリン酸基の移動は、シンチレーション・プロキ
シミティー、蛍光偏光、及び均質時間分解蛍光を用いて検出することもできる。或いは、
キナーゼ活性の測定を、抗体又はポリペプチドを試薬として用いてリン酸化標的ポリペプ
チドを検出する抗体型の方法を用いて行うこともできる。

そのような検定方法のさらなる背景情報は、例えば、Braunwalder et al., 1996, Anal
. Biochem. 234(1): 23; Cleveland et al., 1990, Anal. Biochem. 190(2): 249; Gish
et al., (1995) Protein Eng.8(6): 609; Kolb et al., (1998) Drug Discov. Toda V. 3
: 333; Lehr et al., (1996) Gene 169(2): 27527-87; Seethala et al., (1998) Anal.
Biochem. 255(2): 257; Wu et al., (2000) を参照。

Ｓｒｃ，Ａｂｌ及びｋｄｒを包含する各種キナーゼに対する本発明の化合物についての
低いナノモル範囲内のＩＣ５０値が観測された。
細胞系検定：
本発明の或る種の化合物はまた、腫瘍又は他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻
害効果があることも実証されたので、がん及び他の細胞増殖型の疾患の治療に有用である
可能性がある。化合物は、当業者には周知のin vivo又はin vitro検定を用いて抗腫瘍活
性について検定される。一般に、抗がん薬候補を見つけるための化合物の初期スクリーニ
ングは細胞検定により行われる。このような細胞系検定において抗増殖活性を有すると認
められた化合物は、次いで、抗腫瘍活性と毒性に対して完全生体を使ってその後の検定を
受けることができる。一般に、細胞系スクリーニングは、完全生体を使う検定に比べてよ
り迅速かつ低コストで行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」活性と「抗
がん」活性の用語は互換可能に使用される。

抗増殖活性を測定するための細胞系の方法は周知であり、本発明の化合物の相対的な特
性決定に使用することができる。一般に、細胞増殖及び細胞生存性検定は、細胞が代謝活
性である時に検出可能な信号を与えるように設計される。化合物は、化合物への細胞の露
出後の細胞の代謝活性の何らかの認められる低下を測定することによって抗増殖活性につ
いて試験することができる。よく使用される方法としては、例えば、膜一体性 (細胞生存
性の指標として)の測定 (例、トリパン青の排除を使用)、又はＤＮＡ合成の測定 (例、Ｂ
ｒｄＵ若しくは３Ｈ−チミジンの取り込みの測定により)が挙げられる。

一部の細胞増殖検定法は、細胞増殖中に検出可能な化合物に転化される試薬を使用する
。特に好ましい化合物はテトラゾリウム塩であり、制限されないが、ＭＴＴ (３−(４,５
−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド; Sigma-
Aldrich, セントルイス、ミズーリ)、ＭＴＳ (３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テト
ラゾリウム)、ＸＴＴ (２,３−ビス(２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル)−
２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド)、ＩＮＴ、ＮＢＴ、及びＮＴＶ (Berna
s et al., Biochem. Biophys. Acta 1451(1):73-81, 1999)を挙げることができる。テト
ラゾリウム塩を利用した好ましい検定は、分光法により容易に検出される青色のホルマザ
ン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素転化の生成物を検出することにより細胞増殖を検出
する (Mosman, J. Immunol. Methods. 65:55-63, 1983)。

一般に、細胞増殖の好ましい検定法は、試験すべき化合物を含有し、及び含有しない所
望の増殖培地中で細胞をインキュベーションすることを含む。各種の原核細胞及び真核細
胞に対する増殖条件が当業者には周知である (Ausubel et al., Current Protocols in M
olecular Biology, Wiley and Sons, 1999; Bonifacino et al., Current Protocols in
Cell Biology, Wiley and Sons, 1999, 両方を参考としてここに援用)。細胞増殖を検出
するには、インキュベーションした培養細胞にテトラゾリウム塩を添加して、検出可能な
産物への活性細胞による酵素転化を生じさせる。細胞を処理し、細胞の光学密度をホルマ
ザン誘導体の量を測定することによって求める。また、試薬とプロトコル (試験説明書)
が入っている市販キットが、例えば、Promega社 (マジソン、ウィスコンシン)、Sigma-Al
drich (セントルイス、ミズーリ)、及びTrevigen (ゲイザーズバーグ、メリーランド) か
ら入手可能である。

より具体的には、我々が現在行っている細胞増殖アッセイは、CellTiter 96 Aqueous O
ne Solution Cell Proliferationアッセイキット (Promega社、Cat＃G3581) を使用して
いる。このアッセイは、増殖又は細胞毒性アッセイにおける生存細胞数を求めるための比
色分析法である。テトラゾリウム塩を用いるこのアッセイは、テトラゾリウム塩から青い
ホルマザン誘導体への酵素転化率 (Wallac Victor² Ｖ型プレートリーダー (Perkin Elme
r) における４９０ｎｍでの吸光度により測定できる) の結果を検出することにより細胞
増殖を検出する。

細胞系検定の１例を次に示す。本アッセイに使用した細胞系は、マウス・プロＢ（muri
ne pro-B）細胞系であるＢａ／Ｆ３であり、これには全長野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ又は多様
なキナーゼドメイン点突然変異（Ｔ３５１１，Ｙ２５３Ｆ，Ｅ２５５Ｋ，Ｈ３９６Ｐ，Ｍ
３５１Ｔなどを含む）を持つＢｃｒ−Ａｂｌ構築物が安定的に形質移入されていた。親の
ＢＡ／Ｆ３細胞系を対照として使用する。これらの細胞系はBrian J. Druker (Howard Hu
ghes Medical Institute, Oregon Health and Science University、米国オレゴン州ポー
トランド) から入手した。Ｂｃｒ−Ａｂｌ又はＢｃｒ−Ａｂｌ突然変異体を発現するＢａ
／Ｆ３細胞は、２００μＭ Ｌ−グルタミン、10％ＦＣＳ、ペニシリン (200 Ｕ/mL)、及
びストレプトマイシン (200 μg/mL) を添加したＰＲＭＩ１６４０増殖培地中で維持され
た。親Ｂａ／Ｆ３細胞は10 ng/mL ＩＬ−３を添加した上と同じ培地中で培養された。

親Ｂａ／Ｆ３細胞（ＩＬ−３添加）又はＷＴ又は突然変異Ｂｃｒ−Ａｂｌを発現するＢ
ａ／Ｆ３細胞を、培地中の異なる濃度の試験化合物と共に、９６ウェルプレートに１×１
０⁴細胞／ウェルで２回平板培養する。試験化合物は、まずＤＭＳＯに溶解及び希釈して
４倍希釈の希釈液を調製する。次に、同じ容積のＤＭＳＯ希釈化合物を培地に移し、その
後、細胞プレートに移す。最終の化合物濃度は10μＭから始まり、６ｎＭまでである。対
照として同じ割合のＤＭＳＯを使用する。化合物を細胞と一緒に３日間インキュベーショ
ンした後、活性細胞数を、CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferationアッ
セイキットを用いて、キットの指示に従って測定する。基本的には、テトラゾリウム塩を
インキュベーションした培養細胞に加えて、検出可能な産物への活性細胞による酵素転化
を生じさせる。細胞を処理し、細胞の光学密度を求めてホルマザン誘導体の量を測定する
。２つのウェルから平均±ＳＤ（標準偏差）を求め、対照の吸光％として報告する。ＩＣ
５０値は、Micorsoft Excel-fitソフトウェアを用いてベストフィット曲線において算出
する。

また、多様な細胞型を用いて化合物を抗増殖活性についてスクリーニングすることがで
きる。そのような例として、とりわけ下記細胞系を挙げることができる：ＣＯＬＯ ２０
５ (大腸がん)、ＤＬＤ−１ (大腸がん)、ＨＣＴ−１５ (大腸がん)、ＨＴ２９ (大腸が
ん)、ＨＥＰ Ｇ２ (肝細胞がん、ヘパトーマ)、Ｋ５６２ (白血病)、Ａ５４９ (肺)、Ｎ
ＣＩ−Ｈ２４９ (肺)、ＭＣＦ７ (乳)、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ (乳)、ＳＡＯＳ−２ (骨
肉腫)、ＯＶＣＡＲ−３ (卵巣)、ＰＡＮＣ−１ (膵臓)、ＤＵ−１４５ (前立腺)、ＰＣ−
３ (前立腺)、ＡＣＨＮ (直腸)、ＣＡＫ−１ (直腸)、ＭＧ−６３ (肉腫)。

細胞系は好ましくは哺乳動物のものであるが、酵母のような下級真核細胞も化合物のス
クリーニングのために使用することができる。好ましい哺乳動物細胞系は、ヒト、ラット
、マウス、ウサギ、サル、ハムスター、及びモルモットに由来するものである。これらの
生体に由来する細胞系は十分に研究され、特性決定されているからである。しかし、他の
細胞もまた使用しうる。

適当な哺乳動物細胞系は腫瘍に由来することが多い。例えば、下記の腫瘍細胞型が細胞
培養のための細胞供給源となりうる：メラノーマ (黒色腫)、骨髄性白血病、肺がん、乳
がん、卵巣がん、大腸がん、腎臓がん、前立腺がん、膵臓がん及び精巣がん、心筋細胞、
内皮細胞、上皮細胞、リンパ球 (Ｔ細胞及びＢ細胞)、肥満細胞、好酸球、血管内膜細胞
、肝(実質)細胞、単核白血球を含む白血球、造血、神経、皮膚、肺、腎臓、肝臓、及び筋
細胞の幹細胞のような幹細胞 (分化及び脱分化の因子に対するスクリーニングに使用)、
破骨細胞、軟骨細胞及び他の結合組織細胞、表皮細胞 (ケラチノサイト)、メラノサイト
(メラニン形成細胞)、肝細胞、腎細胞、並びに脂肪細胞。研究者によって広く使用されて
きた哺乳動物細胞系の制限しない例としては、ＨｅＬａ、ＮＩＨ／３Ｔ３、ＨＴ１０８０
、ＣＨＯ、ＣＯＳ−１、２９３Ｔ、ＷＩ−３８及びＣＶ１／ＥＢＮＡ−１が挙げられる。

代謝活性の細胞を検出するためにリポーター遺伝子に依存する別の細胞検定も使用しう
る。リポーター遺伝子発現系の制限ではない例としては、緑色蛍光タンパク質 (ＧＦＰ)
、及びルシフェラーゼがある。潜在的抗腫瘍薬のスクリーニングのためのＧＦＰの使用例
として、Sandman et al (Chem. Biol. 6: 541-51; 参考としてここに援用) は、ＧＦＰの
誘導性変異体を含有するＨｅＬａ細胞を用いて、ＧＦＰの発現を阻害し、従って、細胞増
殖を阻害する化合物を検出した。

このような細胞検定によって抗細胞増殖活性を有すると同定された化合物は、その後、
完全生体において抗腫瘍活性について試験される。好ましくは、生体は哺乳動物である。
がん研究のための十分に特性決定された哺乳動物系としては、ラット及びマウスのような
齧歯動物が挙げられる。典型的には、対象となる腫瘍を、拒絶反応の可能性を低減させる
ためにその腫瘍に対して免疫学的応答を引き起こす能力を低減させたマウスに移植する。
このようなマウスとしては、例えば、ヌードマウス (無胸腺) 及びＳＣＩＤ (重症複合型
免疫不全) マウスがある。腫瘍遺伝子含有マウスのような他の形質転換 (トランスジェニ
ック) マウスを本検定に使用してもよい (例えば、USP 4,736,868及びUSP 5,175,383を参
照)。抗腫瘍薬試験に対する齧歯動物モデルの使用についての概説及び解説は、Kerbel (C
ancer Metastasis Rev. 17: 301-304, 1898-99)を参照。

一般に、対象となる腫瘍は試験動物の好ましくは皮下に移植される。腫瘍を含有させた
生体を候補の抗腫瘍化合物の各種用量で処置する。腫瘍の大きさを定期的に測定して、腫
瘍に対する試験化合物の効果を求める。一部の腫瘍型は、皮下位置以外の位置 (例、腹腔
内位置) に移植され、生存日数が終点として測定される。一般的なスクリーニングにより
検定されるパラメータとしては、腫瘍モデルの種類、各種の腫瘍及び薬剤経路、並びに投
与の量とスケジュールが挙げられる。抗腫瘍化合物の検出におけるマウスの使用の概説に
ついては、Corbett et al., (Invest New Drugs, 15:207-218, 1997; ここに参考として
援用) を参照。

（実施例２３）
薬剤組成物：
下記に例示するような本発明の化合物の代表的な製剤剤形 (本発明の化合物である有効
成分を単に「化合物」という)が、ヒトにおける治療及び予防用に提供される。

(a) 錠剤１ mg/錠
化合物 100
乳糖 (欧州薬局方) 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。

(b) 錠剤２ mg/錠
化合物 50
乳糖 (欧州薬局方) 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。

(c) 錠剤３ mg/錠
化合物 1.0
乳糖 (欧州薬局方) 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0〜76。

(d) カプセル剤 mg/カプセル
化合物 10
乳糖 (欧州薬局方) 488.5
マグネシウム 1.5。

(e) 注射液１ (50 mg/mL)
化合物 5.0% w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
0.1M 塩酸 (pH 7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。

(f) 注射液２ (10 mg/mL)
化合物 1.0% w/v
リン酸ナトリウムリBP 3.6% w/v
0.1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。

(g) 注射液３ (1 mg/mL、pH 6に緩衝)
化合物 0.1% w/v
リン酸ナトリウムリBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。

(h) エアゾール１ mg/mL
化合物 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0。

(i) エアゾール２ mg/mL
化合物 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0。

(j) エアゾール３ mg/mL
化合物 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。

(k) エアゾール４ mg/mL
化合物 2.5
大豆レクチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。

(l) 軟膏 mL
化合物 40 mg
エタノール 300 μL
水 300 μL
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50 μL
プロピレングリコールを加えて 1 mL。

(注)上記の処方組成物は、製薬技術分野で周知の慣用手法を用いて製剤化される。錠剤
(a)〜(c)は、例えば、セルロースアセテートフタレートによる被覆錠剤としたい場合には
、慣用手段により腸溶性被覆を施してもよい。エアゾール処方組成物(h)〜(k)は、標準的
な計量投与エアゾール・ディスペンサーと組み合わせて使用することができ、懸濁剤のソ
ルビタントリオレエート及び大豆レシチンは、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセ
スキオレエート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレエート、又はオレイン酸など
の別の懸濁剤で置換してもよい。

Claims (34)

1. 下記一般式Ｉで示される化合物、或いはその互変異性体、又はその単独異性体若しくは複数異性体の混合物、又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を有効成分とするがん治療剤：
   

   

   式中、
   環Ｔは、下記から選ばれた二環式ヘテロアリール環であり：
   

   

   環Ａは、５又は６員環のアリール又はヘテロアリール環を表し；
   環Ｂは、５又は６員環のアリール又はヘテロアリール環を表し；
   Ｌ¹は、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)であり；
   Ｒ^a及びＲ^bは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；
   Ｒ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ²Ｒ³、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−アリール及び−(ＣＨ₂)_xＣ(Ｏ)ＮＨ₂から選ばれ、ここでｘは０、１、２又は３であり；
   Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
   或いは、Ｒ²とＲ³は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれたヘテロ原子０〜２個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；
   Ｒ⁴は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
   前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールの各基は場合により置換されていてもよく；
   ｍは０、１、２、３又は４であり；
   ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
   ｓは０、１、２、３又は４であり；そして
   ｒは０、１又は２である。
2. 前記化合物が下記一般式ＩＩで示される請求項１に記載のがん治療剤：
   

   

   式中、
   環Ｃは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環であり；
   Ｒ^cは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；
   ｖは０、１、２、３、４又は５であり；そして
   環Ｔ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ ¹ 、Ｒ ^a 、Ｒ ^b 、ｍ及びｐは請求項１に記載された通りである。
3. 一般式Ｉ又はＩＩの環Ａ及びＢがアリールである請求項１又は２に記載のがん治療剤。
4. 環Ｃがイミダゾール環である請求項２又は３に記載のがん治療剤。
5. 前記化合物が下記一般式ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｃから選ばれる請求項２に記載のがん治療剤：
   

   

   式中、Ｒ ^a 、Ｒ ^b 、Ｒ ^e 、ｍ、ｐ及びｓは請求項１に記載された通りであり、そして
   Ｒ ^c 及びｖは請求項２に記載された通りである。
6. ｓが０；ｍ、ｐ及びｖが１；Ｒ^a及びＲ^cがメチル；そしてＲ^bがＣＦ₃である請求項５に記載のがん治療剤。
7. 前記化合物が下記一般式ＩＩＩで示される請求項１に記載のがん治療剤：
   

   

   式中、
   環Ｄは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環を表し；
   Ｌ²は、どちらの方向でもよい、(ＣＨ₂)_z、Ｏ(ＣＨ₂)_x、ＮＲ³(ＣＨ₂)_x、Ｓ(ＣＨ₂)_x又は(ＣＨ₂)_xＮＲ³Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_xであり；
   Ｒ^dは、出てくる毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³よりなる群から選ばれ、ここで各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；
   Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
   或いは、Ｒ²とＲ³は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれたヘテロ原子０〜２個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；
   Ｒ⁴は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
   前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールの各基は場合により置換されていてもよく；
   ｗは０、１、２、３、４又は５であり；
   ｘは０、１、２又は３であり；
   ｚは１、２、３又は４であり；そして
   環Ｔ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ ¹ 、Ｒ ^a 、Ｒ ^b 、ｍ及びｐは請求項１に記載された通りである。
8. 環Ｄがピペラジン環であり、そしてＬ²がＣＨ₂である請求項７に記載のがん治療剤。
9. 前記化合物が下記一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃから選ばれる請求項７に記載のがん治療剤。
   

   

   式中、Ｒ ^a 、Ｒ ^b 、Ｒ ^e 、ｍ、ｐ及びｓは請求項１に記載された通りであり、そして
   Ｒ ^d は請求項７に記載された通りである。
10. ｓが０、ｍが１、ｐが１、Ｒ^aがメチル、Ｒ^bがＣＦ₃、そしてＲ^dがメチル又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである請求項９に記載のがん治療剤。
11. 下記いずれかの一般式で示される化合物又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤：
    

    

    式中、
    Ｌ¹は、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)であり；
    環Ｄは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環であり；
    環Ｃは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環であり；
    Ｌ²は、−(ＣＨ₂)_z−であり；
    Ｒ^aは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^bは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^cは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^dは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及び−ＮＲ²Ｒ³から選ばれ；
    Ｒ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ²Ｒ³、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−アリール及び−(ＣＨ₂)_xＣ(Ｏ)ＮＨ₂から選ばれ、ここでｘは０、１、２又は３であり；
    Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；或いは、Ｒ²とＲ³は、Ｒ²及びＲ³の少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって５又は６員複素環又はヘテロアリール環を形成し；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基のそれぞれは、非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、及び＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²から選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれ；
    ｍは０、１、２、３又は４であり；
    ｐは０、１、２、３又は４であり；
    ｒは０、１又は２であり；
    ｓは０、１、２又は３であり；
    ｖは０、１、２、３、４又は５であり；
    ｗは０、１、２、３、４又は５であり；そして
    ｚは１、２、３又は４である。
12. 前記化合物が下記一般式で示される請求項１１に記載のがん治療剤：
    

    

    式中、
    Ｌ¹は、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)であり；
    環Ｃは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環であり；
    Ｒ^aは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^bは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^cは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ²Ｒ³、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−アリール及び−(ＣＨ₂)_xＣ(Ｏ)ＮＨ₂から選ばれ、ここでｘは０、１、２又は３であり；
    Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；或いは、Ｒ²とＲ³は、Ｒ²及びＲ³の少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって５又は６員複素環又はヘテロアリール環を形成し；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基のそれぞれは、非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、及び＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²から選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれ；
    ｍは０、１、２、３又は４であり；
    ｐは０、１、２、３又は４であり；
    ｒは０、１又は２であり；
    ｓは０、１、２又は３であり；そして
    ｖは０、１、２、３、４又は５である。
13. 環Ｃがイミダゾリルである請求項１２に記載のがん治療剤。
14. 前記化合物が下記一般式ＩＩｃで示される請求項１２に記載のがん治療剤。
    

    

    式中、Ｒ ^a 、Ｒ ^b 、Ｒ ^c 、Ｒ ^e 、ｍ、ｐ、ｖ及びｓは請求項１２に記載された通りである。
15. ｓが０；ｍ、ｐ及びｖが１；Ｒ^a及びＲ^cがメチル；そしてＲ^bがＣＦ₃である請求項１４に記載のがん治療剤。
16. 前記化合物が下記一般式で示される請求項１１に記載のがん治療剤：＾
    

    

    式中、
    Ｌ¹は、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)であり；
    環Ｄは、複数の炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む５〜６員環の複素環又はヘテロアリール環であり；
    Ｌ²は、−(ＣＨ₂)_z−であり；
    Ｒ^aは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^bは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^dは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及び−ＮＲ²Ｒ³から選ばれ；
    Ｒ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ²Ｒ³、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−アリール及び−(ＣＨ₂)_xＣ(Ｏ)ＮＨ₂から選ばれ、ここでｘは０、１、２又は３であり；
    Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；或いは、Ｒ²とＲ³は、Ｒ²及びＲ³の少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって５又は６員複素環又はヘテロアリール環を形成し；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基のそれぞれは、非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、及び＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²から選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれ；
    ｍは０、１、２、３又は４であり；
    ｐは０、１、２、３又は４であり；
    ｒは０、１又は２であり；
    ｓは０、１、２又は３であり；
    ｗは０、１、２、３、４又は５であり；そして
    ｚは１、２、３又は４である。
17. 環Ｄがピペラジニルである請求項１６に記載のがん治療剤。
18. 前記化合物が下記一般式ＩＩＩｃで示される請求項１６に記載のがん治療剤：
    

    

    式中、
    Ｒ^dは、非置換又は１若しくは２以上の置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選ばれ、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、及び＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²から選ばれ；そして
    Ｒ ^a 、Ｒ ^b 、Ｒ ^e 、ｍ、ｐ及びｓは請求項１６に記載された通りである。
19. ｓが０、ｍが１、ｐが１、Ｒ^aがメチル、Ｒ^bがＣＦ₃、そしてＲ^dがメチル又は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである請求項１８に記載のがん治療剤。
20. 次式で示される化合物又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤：
    

    

    式中、
    Ｌ¹は、ＮＲ¹Ｃ(Ｏ)であり；
    Ｒ^aは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^bは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ；
    Ｒ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ²Ｒ³、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−ヘテロアリール、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−複素環、−ＮＨ(ＣＨ₂)_x−アリール及び−(ＣＨ₂)_xＣ(Ｏ)ＮＨ₂から選ばれ、ここでｘは０、１、２又は３であり；
    Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；或いは、Ｒ²とＲ³は、Ｒ²及びＲ³の少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって５又は６員複素環又はヘテロアリール環を形成し；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基のそれぞれは、非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、及び＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²から選ばれ、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは非置換であるか、又は１若しくは２以上の置換基で置換され、該置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれ；
    ｍは０、１、２、３又は４であり；
    ｐは０、１、２、３、４又は５であり；そして
    ｓは０、１、２、３又は４である。
21. 下記一般式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃで示される化合物又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を有効成分として含有するがん治療剤：
    

    

    式中、
    Ｒ^a及びＲ^bは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³から選ばれ；
    Ｒ^c及びＲ^eは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³から選ばれ；
    Ｒ^dは、出てくる毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(Ｏ)ＹＲ²、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＹＣ(＝ＮＲ³)ＹＲ²、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³から選ばれ；
    各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ³−であり；
    Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_3-13シクロアルキル、Ｃ_3-13シクロアルケニル、Ｃ_5-13シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
    或いは、Ｒ²とＲ³は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)_rから選ばれたヘテロ原子０〜２個を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の５又は６員環を形成し；
    Ｒ⁴は、出てくる毎に独立して、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_3-13シクロアルキル、Ｃ_3-13シクロアルケニル、Ｃ_5-13シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールの各基は場合により置換されていてもよく；
    ｍは０、１、２、３又は４であり；
    ｐは０、１、２、３又は４であり；
    ｒは０、１又は２であり;
    ｓは０、１、２、３又は４であり；そして
    ｖは０、１、２、３、４又は５であり;
    ここで、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子の各置換基、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル若しくは非芳香族複素環基の炭素原子の各置換基は、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ）、−ＣＮ、−Ｒ⁴、−ＯＲ²、−Ｓ(Ｏ)_rＲ²、−ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³、−ＮＲ²Ｒ³、−(ＣＯ)ＹＲ²、−Ｏ(ＣＯ)ＹＲ²、−ＮＲ²(ＣＯ)ＹＲ²、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲ²、−ＮＲ²Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ²、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ²、−ＣＯＣＯＲ²、−ＣＯＭＣＯＲ²（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキレン基）、ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ⁴)(ＹＲ⁴)、−Ｓｉ(Ｒ²)₃、−ＮＯ₂、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³から選ばれ；
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル若しくは非芳香族複素環基の場合には、前記置換基はさらに＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ²Ｒ³、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²、＝ＮＮＨＣＯ₂Ｒ²、及び＝ＮＮＨＳＯ₂Ｒ²からも選ばれ；
    窒素原子上の置換基は、−Ｒ⁴、−ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ²、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ²、−Ｃ(＝Ｏ)ＳＲ²、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(＝ＮＲ²)ＮＲ²Ｒ³、−Ｃ(＝ＮＲ²)ＯＲ²、−Ｃ(＝ＮＲ²)Ｒ³、−ＣＯＣＯＲ²、−ＣＯＭＣＯＲ²（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキレン基）、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ³、−Ｓ(Ｏ)Ｒ³、−Ｐ(＝Ｏ)(ＹＲ²)(ＹＲ²)、−ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³及び−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ³から選ばれる。
22. 前記化合物が前記一般式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃで示され、ｓが０、ｍ、ｐ及びｖが１、Ｒ^aがＣＨ₃、Ｒ^bがＣＦ₃、そしてＲ^cがメチルである請求項２１に記載のがん治療剤。
23. 前記化合物が前記一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃで示され、ｓが０、ｍ及びｐが１、Ｒ^aがＣＨ₃、Ｒ^bがＣＦ₃、そしてＲ^dがＣＨ₃又はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである請求項２１に記載のがん治療剤。
24. 下記から選ばれる化合物又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤：
    Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(３−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
    Ｎ−(５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(３−(２−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
    Ｎ−(３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−((８−アセトアミドイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ４−メチル−３−((８−(４−メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
    ４−メチル−３−((８−(４−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エチニル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
    (Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル)−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    ３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；
    ３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド；及び
    ３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド。
25. (Ｒ)−Ｎ−(４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
26. Ｎ−(３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルフェニル)−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
27. ３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
28. Ｎ−(３−クロロ−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
29. Ｎ−(３−シクロプロピル−４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
30. ３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
31. Ｎ−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチルベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
32. ３−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルエチニル)−４−メチル−Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
33. 下記よりなる群から選ばれた化合物又はその薬剤に許容される塩を有効成分として含有するがん治療剤。
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
34. 請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物からなる有効成分と、薬剤に許容される担体、希釈剤又はビヒクル、とを含むがん治療用薬剤組成物。