JP5782384B2 - 未処理試料から核酸を単離するための自己完結型装置および精製方法 - Google Patents
未処理試料から核酸を単離するための自己完結型装置および精製方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国司法省司法プログラムオフィスの国立司法研究所によって与えられた助成番号2007−DN−BS−K184、および2009年9月30日付けで与えられた「現場配置可能な促進核DNA装置(Field-Deployable Accelerated Nuclear DNA Equipment)」と題するMITリンカーン研究所からの契約により支援された。
19世紀後半のMiescherおよびAltmannによる核酸の最初の単離(Miescher, Friedrich (1871) “Ueber die chemische Zusammensetzung der Eiterzellen,” in F. Miescher. Die Histochemischen und physiologischen Arbeiten Vol.2:3-23)から今日利用可能な最も精巧な分子生物学的技術まで、DNA抽出のプロセスは実質的に効率化されてきた。それでもなお、臨床的な生物脅威検出および、迅速で、コスト効率が良く、労働集約型でも空間集約型のいずれでもないDNA精製の敏感で、確固たる信頼できる統合方法についての法医学コミュニティーにおける差し迫った必要性が存在する。特に、いずれのマニュアルの対処または処理なくして、未処理の臨床的または法医学的な現場試料からの核酸を迅速に精製できる方法およびデバイスについてのまだ対処されていない必要性が存在する。
哺乳動物細胞からの核DNAの抽出および精製への基本的なアプローチは、30年前に開発され(N. Blin, D.W. Stafford (1976). A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes. Nucleic Acids Res. 3(9): 2303-8)、それは2つの主要工程:注目する細胞タイプの溶解および溶液(特に、タンパク質)ならびに細胞および組織残骸中の他の細胞成分からのDNAの精製を有する。細胞溶解および(適当な場合)DNA可溶化は、機械的(J. Brent (1998). Breaking Up Isn't Hard To Do: A cacophony of sonicators, cell bombs and grinders” The Scientist 12(22):23に概説される)および非機械的技術により達成できる。単純な機械的アプローチは、混合機の使用および、限定的な開口部を介して細胞を強いることによる均質化を含む。超音波処理は、高周波への細胞の曝露に基づき、ビーズ・アプローチは、種々のビーズの存在下、細胞を激しい混合に付すことに基づいている。
マイクロ流体の分野は、未処理の臨床的、環境的および法医学的な試料から核酸を単離できる方法およびデバイスについてのまだ対処されていない必要性に対する潜在的な解決方法を提供する。マイクロ流体は、マイクロリットル以下の小さな流体体積の操作に基づき、1990年代初めに分子生物学およびマイクロエレクトロニクスの混成として出現した(Manzら Sens. Actuators B1:244-248 (1990)参照)。マイクロ流体における主な焦点は、複数コンポーネントを統合して、試料入力、結果出力機能性を持つシステムを開発することである(Ericksonら, Anal. Chimica Acta 507: 11-26 (2004)に概説される)。
法医学的試料についての最も初期のDNA精製法の1つは、フェノール/クロロホルム抽出の使用であったs(D.M. Wallace (1987) Large and small scale phenol extractions. Methods Enzymol. 152:33-41; Maniatis, T.ら, “Purification of Nucleic Acids” in Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。この方法において、大部分のタンパク質は有機相または有機−水性界面に移り、可溶化されたDNAは水相に残る。DNA含有相は、エタノール沈澱、DNA単離に続いて、一連の遠心分離および洗浄工程に付すことができる。法医学的な実施において、DNAはMicroconカラム(Millipore Corporation, Billerica, MA)のごとき遠心透析デバイスを用いて水相からしばしば回収される。有機的抽出アプローチの有利さは、それが(比較的低い量のタンパク質および比較的低い分解で)高品質DNA調製物を与え、1つの今日利用可能な最も信頼できる方法のままであるということである。主な不都合は、その手順が時間および労働集約型で、扱い難い装置を必要とし、高処理設定に適応させるのが比較的難しいということである。
種々の実験機器は核酸の部分的自動化精製につき開発された。例えば、Maxwell 16機器(Promega)は、法医学的試料から核酸を精製するように設計されている。頬側スワブからDNAを精製するために、操作者は、綿収集部分を半分に切断し、それを1.5mL遠心分離管に入れて、溶解試薬を準備および添加し、熱ブロック中で試料をインキュベートし、チューブを撹拌し、試薬およびスワブ試料をスピンバスケットに移し、次いで、バスケットを遠心分離することを含む多数の工程を行う。次に、プランジャーはMaxwellカートリッジに入れ、試料はカートリッジにピペットで移し、次いで、カートリッジは核酸精製用の機器に入れられる。
(i)収集デバイスから未処理試料を受け取るためのチャンバーおよび少なくとも1つの充填液体精製試薬貯蔵リザーバーを含むマクロ流体コンポーネント;および
(ii)少なくとも1つのマイクロ流体要素を介して該マクロ流体コンポーネントと連通するマイクロ流体コンポーネント、ここに、該マイクロ流体コンポーネントは、さらに少なくとも1つの核酸精製マトリックスを含み;
(iii)該マイクロ流体要素および該核酸精製マトリックスを介して該液体精製試薬を駆動する該機器上の駆動機構を含み、
ここに、該装置への入力口のみが、該チャンバーと該駆動機構とを介している。
(i)収集デバイスから該未処理試料を受け取るためのチャンバー;
少なくとも2つの事前充填した溶解試薬貯蔵リザーバー;
事前充填した洗浄試薬貯蔵リザーバー;および
事前充填した溶出試薬貯蔵リザーバー
を含むマクロ流体コンポーネント;ならびに
(ii)少なくとも1つのマイクロ流体要素を介して該マクロ流体コンポーネントと連通するマイクロ流体コンポーネント、ここに、該マイクロ流体コンポーネントはさらに、少なくとも1つの核酸精製マトリックスを含み;
(iii)該第1および第2溶解試薬、該洗浄試薬および該溶出試薬を駆動し、引き続いて、該マイクロ流体要素および該核酸精製マトリックスを介して駆動するための該機器上の駆動機構を含み、
ここに、該装置への入力口のみが、該チャンバーと該駆動機構とを介している。
特許請求された装置のチャンバーに核酸を含む試料を提供し;
第1の溶解試薬の少なくとも一部を、該第1の溶解試薬チャンバーからの前記のチャンバーに駆動して、第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を、該第2の溶解試薬チャンバーから前記のチャンバーに駆動して、第2の混合物を提供し;
精製膜を介して該第2の混合物の少なくとも一部を駆動して、濾液および保持物(retentate)を提供し、ここに、その保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
精製膜を介して洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、洗浄した保持物および廃棄物を提供し;
所望により、洗浄した保持物を乾燥し;次いで
溶出試薬の少なくとも一部を精製マトリックスを介して溶出試薬チャンバーから駆動することにより、洗浄した保持物からその核酸の少なくとも一部を収集する
ことを含む。
特許請求された装置のチャンバーへ核酸を含む試料を提供し;
第1の溶解試薬の少なくとも一部を、該第1の溶解試薬チャンバーから前記のチャンバーに駆動して、第1の混合物を提供し;
第1の混合物を介して気体を通気して、撹拌した第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を、該第2の溶解試薬チャンバーから前記のチャンバーに駆動して、第2の混合物を提供し;次いで
精製マトリックスを介して撹拌した第1の混合物の少なくとも一部を駆動して、濾液および保持物を提供し、ここに、保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
精製マトリックスを介して洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、洗浄した保持物および廃棄物を提供し;
所望により、洗浄した保持物を乾燥し;
精製マトリックスを介して溶出試薬の少なくとも一部を溶出試薬チャンバーから駆動して、溶出した核酸溶液を提供し;次いで
溶出した核酸溶液を介して気体を通気して、均質化された溶出した核酸溶液を提供する
ことを含む。
血液収集チューブ中の抗凝固処理した全血および病原体を含む試料を特許請求された装置の試料収集チャンバーに提供し;
白血球保持フィルターを介して血液の少なくとも一部を駆動して、白血球低下濾液を提供し;
白血球保持フィルターを介して白血球洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、洗浄した白血球低下濾液を提供し;
病原体捕捉膜を介して白血球低下濾液の少なくとも一部を駆動し;
捕捉膜を横切って病原体懸濁液の少なくとも一部を駆動して、濃縮病原体懸濁を提供し;
濃縮病原体懸濁液の少なくとも一部を、該第1の溶解試薬を含有する第1の溶解試薬チャンバーに駆動して、第1の混合物を提供し;
溶解試薬の少なくとも一部を第2の溶解試薬チャンバーから第1の溶解試薬チャンバーに駆動して、第2の混合物を提供し;
精製膜を介して第2の混合物の少なくとも一部を駆動して、濾液および保持物を提供し、ここに、保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
精製膜を介して洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、保持物および廃棄物を提供し;
所望により、洗浄した保持物を乾燥し;次いで
溶出試薬の少なくとも一部を精製マトリックスを介して溶出試薬チャンバーから駆動することにより、洗浄した保持物からその核酸の少なくとも一部を収集する
ことを含む。
血液収集チューブ中の抗凝固処理した全血および病原体を含む試料を特許請求された装置の試料収集チャンバーに提供し;
白血球保持フィルターを介して血液の少なくとも一部を駆動して、白血球低下濾液を提供し;
白血球保持フィルターを介して白血球洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、洗浄した白血球低下濾液を提供し;
保持フィルターを横切って白血球再懸濁溶液の少なくとも一部を駆動して、濃縮白血球懸濁を提供し;
濃縮白血球懸濁液の少なくとも一部を、該第1の溶解試薬を含有する第1の溶解試薬チャンバーに駆動して、第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を、該第2の溶解試薬チャンバーから第1の溶解物試薬チャンバーに駆動して第2の混合物を提供し;
精製膜を介して該第2の混合物の少なくとも一部を駆動して、濾液および保持物を提供し、ここに、保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
精製膜を介して洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、洗浄した保持物を提供し;
所望により、洗浄した保持物を乾燥し;次いで
溶出試薬の少なくとも一部を精製マトリックスを介して溶出試薬チャンバーから駆動することにより、洗浄した保持物からその核酸の少なくとも一部を収集する
ことを含む。
白血球溶解溶液を濃縮白血球懸濁液に駆動して、差動的に溶解された懸濁液を提供し;病原体保持フィルターを介して前記の差動的に溶解された懸濁液の少なくとも一部を駆動し;病原体保持フィルターを介して保持フィルター洗浄試薬の少なくとも一部を駆動して、洗浄された病原体保持物を提供し;次いで、核酸を再懸濁、溶解し、次いで、病原体保持物から精製する。
(i)収集デバイスから該未処理試料を受け取るチャンバー、および少なくとも1つの充填した試薬貯蔵リザーバーを含むマクロ流体コンポーネント;および
(ii)少なくとも1つのマイクロ流体要素を介して該マクロ流体コンポーネントと連通するマイクロ流体コンポーネント;および
(iii)該マイクロ流体要素を介して該試薬を駆動するための該機器上の駆動機構を含み、
ここに、該装置への入力口のみが、該チャンバーと該駆動機構とを介している。
(i)収集デバイスから該未処理試料を受け取るためのチャンバーおよび少なくとも1つの事前充填した溶解貯蔵リザーバーを含むマクロ流体コンポーネント;および
(ii)少なくとも1つのマイクロ流体要素を介して該マクロ流体コンポーネントと連通するマイクロ流体コンポーネント;および
(iii)該マイクロ流体要素を介して該貯蔵リザーバー中の試薬を駆動するための該機器上の駆動機構を含み、
ここに、該装置への入力口のみが、該チャンバーと該駆動機構とを介している。
(i) 収集デバイスから該未処理試料を受け取るチャンバーおよび実質的に等張の試薬を貯蔵する少なくとも1つの充填した試薬貯蔵リザーバーを含むマクロ流体コンポーネント;および
(ii)少なくとも1つのマイクロ流体要素を介して該マクロ流体コンポーネントと連通するマイクロ流体コンポーネント;および
(iii)該マイクロ流体要素を介して、貯蔵リザーバー中の該試薬を駆動するための該機器上の駆動機構、ここに、該装置に対する入力口のみは、該チャンバーおよび該駆動機構を介する、
を含む。
ブドウ球菌、連鎖球菌および腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)のごとき病原体は血液中に存在し得る。いくらかの場合、ヒト(または他の動物宿主)血液の細胞要素から細胞外病原体を単離することが有利である。例えば、マイクロ流体デバイスの有利さの最良の使用を行うために、DNA抽出/精製モジュールの最終生産物である、精製されたDNAについての理想的な体積は、25μL以下である。この体積は、マイクロ流体チップ上で迅速に移動させ操作できる。しかしながら、この体積の制限によって、類似する制限もその体積内に存在できる最大量のDNAに置かれる。3mLの全血において、合計1500万個の白血球および150個の細菌(mL当たり50)を仮定する。この試料中の合計DNAは、約90μgであり、実質的にこのすべてが白血球DNAによる。このDNAが25μLの溶液中で100%の効率で精製および回収されるならば、DNA濃度は3.6mg/mLとなり、PCRにほとんど確かに抑制的であり (F.B. Cogswell, C.E. Bantar, T.G. Hughes, Y. Gu, およびM.T. Philipp (1996) “Host DNA can interfere with detection of Borrelia burgdorferi in skin biopsy specimens by PCR” J Clin Microbiology 34:980-982)、マイクロ流体操作にはあまりにも粘着性である。対照的に、25μL中に存在する少量の細菌DNA−約5Mbp/ゲノムの250個のゲノムだけ−は、約1pgになるであろう。合計の10分の1だけのDNAをマイクロ流体反応に用いるならば、検出限界は定義により、10倍減少するであろう。血液量が増加すると、ユニット血液量当たりの白血球数が増加し、マイクロ流体溶液体積が減少し、試料当たりの生物体数が減少し、この問題はさらに厳しくなる。この分析からの結論は、ある適用(特に、それらの細菌負荷が感染において早期には低い)において、最終的なマイクロ流体体積が達成される前に、大部分の白血球DNAが除去されるべきであることである。これは、病原体DNAの大部分またはすべてが精製に続いて分析されるのを可能にする。同様に、エアーブリーザーのフィルターに蓄積するもののごとき背景の環境的DNAは、病原体同定の感度および特異性に干渉されかねない。
Francisella tularenisおよびChlamydia trachomastisのごときある種の細菌は、哺乳動物細胞内の生活環のかなりの部分を費やす。いくらかは、必須の細胞内の生物体であり、他のものは所望により細胞内のものである。公知のヒト病原体の包括的な要約は、Gorbach, S.L. (ら編) Infectious Disease (3rd Ed), (2004 Lippincott Williams & Wilkins Pub)によって提供されている。血液中のかかる細胞内の細菌についてのDNA精製処理は、主要な例外を除いて細胞外の細菌のそれに類似している。細胞分離フィルター上およびそのフィルターを介する全血適用に続いて、フィルターによって捕捉された白血球は、注目するDNAを含む。フィルターを洗浄し、100μLに再懸濁し、実施例Iで記載したグアニジウムベースの精製に付し、対応する低下は試薬体積である。
法医学的試料は、2つのタイプに広く分けることができ、ケースワーク試料は、犯罪現場または調査に関して収集されるものであり、参照試料は個体から直接的に収集される。いくつかの収集方法が分析される特定のタイプの試料に基づいて利用可能であり、犯行現場からの生物学的な証拠を獲得および保護するように設計される。スワブビングはよく確立された法医学的な試料収集方法であり、商業的に入手可能なスワブは、綿、修飾セルロース、フォーム、ナイロン、ポリエステルおよびレーヨンのごとき種々の物質よりなる収集マトリックスを有する。
膣スワブをクランピングポートを介して精製カートリッジ試料チャンバーに挿入して、適所にスワブを保持する。精製は、実施例IIIにおける法医学的なスワブにつき記載されたものと実質的に同一であり;主な差異は、試料チャンバーを改変して、膣スワブを受け入れおよび保証するということである。スワブチャンバーの幾何学を改変して、スワブ取扱いまたはスワブの収集領域の寸法に拘らず、いずれのスワブタイプも本質的に提供できる。処理のための精製カートリッジに直接スワブを挿入できるように、試料チャンバーが設計されている。スワブのキャップを改変して、試料間のコンタミネーションの可能性を最小化するように不可逆的にロックでき、また、スワブアセンブリーを改変して、(例えば、バーコードまたはRFIDチップにより)試料同定を可能にし得る。
Claims (22)
- 少なくとも1つの未処理試料から核酸を単離するための自己完結型装置であって、該装置は、機器と共に用いられ、マクロ流体コンポーネント、マイクロ流体コンポーネント、少なくとも1つの駆動ラインおよび2つの入力口よりなり、第1の入力口は収集デバイスからの未処理試料を受け取るためのものであり、第2の入力口は少なくとも1つのポートにて該機器の少なくとも1つの流体輸送を可能にする駆動機構に連動させるためのものであり:
(i)該マクロ流体コンポーネントは、
(a)収集デバイスから該未処理試料を受け取るための第1の入力口を含む、少なくとも1つの試料チャンバー、および
(b)前記の少なくとも1つの未処理試料から核酸を単離するのに必要な、少なくとも1つの必要な試薬で事前充填された少なくとも1つの試薬チャンバーであって、溶解試薬で事前充填された少なくとも2つの溶解試薬貯蔵リザーバー、洗浄試薬で事前充填された洗浄試薬貯蔵リザーバーおよび溶出試薬で事前充填された溶出試薬貯蔵リザーバーを含む試薬チャンバー
を含み;
(ii)該マイクロ流体コンポーネントは、少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの核酸精製マトリックスを含み、前記の少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの駆動ラインを介して該マクロ流体コンポーネントと連通し;
(iii)該第2の入力口は、該第1および第2溶解試薬、該洗浄試薬および該溶出試薬を流動させて、順次、該マイクロ流体要素および該核酸精製マトリックスを介して、別のマクロ流体チャンバーに戻すための該機器の該駆動機構と連結する少なくとも1つの駆動機構インターフェースポートを含み;
(iv)前記の少なくとも1つの駆動ラインは、該機器の少なくとも1つの駆動機構とインターフェースで接続するための第2の入力口および気体または液体の制御されたフローまたは制御された圧力または制御された体積的置換を該装置に供給するための少なくとも1つのマイクロ流体要素と連通する
ことを特徴とする該装置。 - 該収集デバイスがバーコードまたはRFIDで標識される請求項1記載の装置。
- 該駆動機構が、空気圧的または流体的である請求項1記載の装置。
- 前記未処理試料が、(i)鼻スワブ、鼻咽頭スワブ、頬側スワブ、口腔流体スワブ、糞便スワブ、扁桃スワブ、膣スワブ、子宮頚部スワブ、血液スワブ、創傷スワブまたは血液、唾液、膿性物質もしくは吸引液を含有するチューブ;(ii)法医学的スワブ、切断、粘着テープリフトもしくはカード;および(iii)環境的エアフィルター、浄水フィルターもしくはスワブよりなる群から選択される請求項1記載の装置。
- 核酸精製マトリックスが、シリカ膜、シリカビーズ、シリカ磁気ビーズ、イオン交換樹脂およびイオン交換ビーズよりなる群から選択される請求項1記載の装置。
- 少なくとも1つの該マイクロ流体コンポーネントが、チャネル、リザーバー、可変バルブ、パッシブバルブ、空気圧始動バルブ、反応チャンバー、混合チャンバー、ベント要素、アクセスホール、ポンプ、計測要素、混合要素、加熱要素、磁気要素、反応チャンバー、濾過要素、精製要素、駆動ラインおよび作動ラインよりなる群から選択される請求項1記載の装置。
- 未処理試料からの核酸の精製方法であって、
請求項1に記載の装置を提供し;
核酸を含む少なくとも1つの未処理試料を該装置の少なくとも1つの試料チャンバーに提供し;
第1の溶解試薬の少なくとも一部を、少なくとも2つの溶解試薬貯蔵リザーバーの第1のものから前記の少なくとも1つの試料チャンバーに流動させて、第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を、少なくとも2つの溶解試薬貯蔵リザーバーの第2のものから前記の少なくとも1つの試料チャンバーに流動させて、第2の混合物を提供し;
少なくとも1つの核酸精製マトリックスを介して該第2の混合物の少なくとも一部を流動させて、濾液および保持物を提供し、ここに、その保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
洗浄試薬貯蔵リザーバーから前記の少なくとも1つの精製マトリックスを介して洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、洗浄した保持物および廃棄物を提供し;
溶出試薬の少なくとも一部を少なくとも1つの精製マトリックスを介して前記の溶出試薬貯蔵リザーバーから流動させて、溶出した核酸溶液を提供し;
溶出した核酸溶液からその核酸の少なくとも一部を収集する
ことを含むことを特徴とする該方法。 - 未処理試料からの核酸の精製方法であって、
請求項1に記載の装置を提供し;
核酸を含む少なくとも1つの未処理試料を該装置の少なくとも1つの試料チャンバーに提供し;
第1の溶解試薬の少なくとも一部を、少なくとも2つの溶解試薬貯蔵リザーバーの第1のものから前記の少なくとも1つの試料チャンバーに流動させて、第1の混合物を提供し;
第1の混合物を介して気体を通気して、撹拌した第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を、少なくとも2つの溶解試薬貯蔵リザーバーの第2のものから前記の少なくとも1つの試料チャンバーに流動させて、第2の混合物を提供し;次いで
少なくとも1つの核酸精製マトリックスを介して撹拌した第1の混合物の少なくとも一部を流動させて、濾液および保持物を提供し、ここに、保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
洗浄試薬貯蔵リザーバーから前記の精製マトリックスを介して洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、洗浄した保持物および廃棄物を提供し;
前記の溶出試薬貯蔵リザーバーから少なくとも1つの前記の精製マトリックスを介して溶出試薬の少なくとも一部を溶出試薬貯蔵リザーバーから流動させて、溶出した核酸溶液を提供し;次いで
溶出した核酸溶液を介して気体を通気して、均質化された溶出した核酸溶液を提供する
ことを含むことを特徴とする該方法。 - 前記の少なくとも1つの未処理試料が、鼻スワブ、鼻咽頭スワブ、頬側スワブ、口腔流体スワブ、糞便スワブ、扁桃スワブ、膣スワブ、子宮頚部スワブ、血液スワブ、創傷スワブまたは血液、唾液、膿性物質もしくは吸引液を含有するチューブ、法医学的スワブ、切断、粘着テープリフトもしくは粘着テープカード、環境的エアフィルター、浄水フィルターおよび環境的スワブよりなる群から選択されることを特徴とする請求項7または8記載の方法。
- 全血中の病原体からの核酸の精製方法であって、
血液収集チューブ中の抗凝固処理した全血および病原体を含む試料を請求項1に記載の装置の試料収集チャンバーに提供し;
前記装置はさらに白血球保持フィルターを含み、白血球保持フィルターを介して血液の少なくとも一部を流動させて、白血球低下濾液を提供し;
白血球保持フィルターを介して白血球洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、洗浄した白血球低下濾液を提供し;
病原体捕捉膜を介して白血球低下濾液の少なくとも一部を流動させ;
捕捉膜を横切って病原体懸濁液の少なくとも一部を流動させて、濃縮病原体懸濁を提供し;
濃縮病原体懸濁液の少なくとも一部を、該第1の溶解試薬を含有する第1の溶解試薬貯蔵リザーバーに流動させて、第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を第2の溶解試薬貯蔵リザーバーから第1の溶解試薬貯蔵リザーバーに流動させて、第2の混合物を提供し;
精製膜を介して第2の混合物の少なくとも一部を流動させて、濾液および保持物を提供し、ここに、保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
精製膜を介して洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、保持物および廃棄物を提供し;
溶出試薬の少なくとも一部を精製マトリックスを介して溶出試薬貯蔵リザーバーから流動させることにより、洗浄した保持物からその核酸の少なくとも一部を収集する
ことを含むことを特徴とする該方法。 - 全血中の病原体からの核酸の精製方法であって、
血液収集チューブ中の抗凝固処理した全血および病原体を含む試料を請求項1に記載の装置の試料収集チャンバーに提供し;
前記装置はさらに白血球保持フィルターを含み、白血球保持フィルターを介して血液の少なくとも一部を流動させて、白血球低下濾液を提供し;
白血球保持フィルターを介して白血球洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、洗浄した白血球低下濾液を提供し;
保持フィルターを横切って白血球低下濾液の少なくとも一部を流動させて、濃縮白血球懸濁を提供し;
濃縮白血球懸濁液の少なくとも一部を、該第1の溶解試薬を含有する第1の溶解試薬貯蔵リザーバーに流動させて、第1の混合物を提供し;
第2の溶解試薬の少なくとも一部を、該第2の溶解試薬貯蔵リザーバーから第1の溶解物試薬貯蔵リザーバーに流動させて、第2の混合物を提供し;
精製膜を介して該第2の混合物の少なくとも一部を流動させて、濾液および保持物を提供し、ここに、保持物は、その核酸の少なくとも一部を含み;
精製膜を介して洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、洗浄した保持物を提供し;次いで
溶出試薬の少なくとも一部を精製マトリックスを介して溶出試薬貯蔵リザーバーから流動させることにより、洗浄した保持物からその核酸の少なくとも一部を収集する
ことを含むことを特徴とする該方法。 - さらに、
白血球溶解溶液を濃縮白血球懸濁液に駆動して、差動的に溶解された懸濁液を提供し;
病原体保持フィルターを介して前記の差動的に溶解された懸濁液の少なくとも一部を流動させ;
病原体保持フィルターを介して保持フィルター洗浄試薬の少なくとも一部を流動させて、洗浄された病原体保持物を提供し;次いで、
請求項11に記載のごとく、核酸を再懸濁、溶解し、次いで、病原体保持物から精製することを含む
ことを特徴とする請求項11記載の方法。 - 少なくとも1つの未処理試料からの細胞溶解物を生成するための自己完結型装置であって、該装置は、機器と共に用いられ、マクロ流体コンポーネント、マイクロ流体コンポーネント、少なくとも1つの駆動ラインおよび2つの入力口よりなり、第1の入力口は収集デバイスまたはその一部からの未処理試料を受け取るためのものであり、第2の入力口は少なくとも1つのポートにて該機器の少なくとも1つの流体輸送を可能にする駆動機構に連動させるためのものであり、
(i)該マクロ流体コンポーネントは、
(a)収集デバイスから該未処理試料を受け取るための第1の入力口を含む、少なくとも1つの試料チャンバー、および
(b)液体精製試薬で事前充填された試薬貯蔵リザーバーを含み、細胞溶解物を生成するのに必要な、少なくとも1つの必要な試薬で事前充填された少なくとも1つのマクロ流体試薬貯蔵リザーバー
を含み;
(ii)該マイクロ流体コンポーネントは、少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの核酸精製マトリックスを含み、少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの駆動ラインを介して該マクロ流体コンポーネントと連通し;
(iii)該第2の入力口は、液体精製試薬を流動させて、順次、該マイクロ流体要素および該核酸精製マトリックスを介して、別のマクロ流体チャンバーに戻して細胞溶解物を生じるための該機器の少なくとも1つの駆動機構に連結する少なくとも1つの駆動機構インターフェースポートを含み;
(iv)前記の少なくとも1つの駆動ラインは、該機器の少なくとも1つの駆動機構とインターフェースで接続するための第2の入力口および気体または液体の制御されたフローまたは制御された圧力または制御された体積的置換を該装置に供給するための少なくとも1つのマイクロ流体要素と連通する
ことを特徴とする該装置。 - 液体精製試薬が溶解試薬を含む請求項13記載の装置。
- 請求項14に記載の装置を用いる試料からの細胞の溶解方法であって、
細胞を含む試料を試料チャンバーに提供し;
該溶解試薬を前記試料チャンバーに導入して、混合物を提供し;次いで
混合物を介して気体を通気して、撹拌された混合物を提供し;
ここに、撹拌された混合物は、溶解した細胞を含む
ことを特徴とする該方法。 - 少なくとも1つの未処理試料からの細胞の懸濁液を生成するための自己完結型装置であって、該装置は、機器と共に用いられ、マクロ流体コンポーネント、マイクロ流体コンポーネント、少なくとも1つの駆動ラインおよび2つの入力口よりなり、第1の入力口は収集デバイスからの未処理試料を受け取るためのものであり、第2の入力口は少なくとも1つのポートにて該機器の少なくとも1つの流体輸送を可能にする駆動機構に連動させるためのものであり、
(i)該マクロ流体コンポーネントは、
(a)収集デバイスから該未処理試料を受け取るための第1の入力口を含む、少なくとも1つのチャンバー、および
(b)細胞懸濁液を生成するのに必要な、少なくとも1つの必要な試薬で事前充填された少なくとも1つのマクロ流体試薬貯蔵リザーバーであって、その少なくとも1つは実質的に等張の液体精製試薬で事前充填されているマクロ流体試薬貯蔵リザーバー
を含み;および
(ii)該マイクロ流体コンポーネントは、少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの核酸精製マトリックスを含み、前記の少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの駆動ラインを介して該マクロ流体コンポーネントと連通し;
(iii)該第2の入力口は、液体精製試薬を流動させて、該マイクロ流体要素および該核酸精製マトリックスを介して、別のマクロ流体チャンバーに戻して細胞懸濁液を生じる
ための該機器の該駆動機構に連結する少なくとも1つの駆動機構インターフェースポートを含み;
(iv)前記の少なくとも1つの駆動ラインは、該機器の少なくとも1つの駆動機構とインターフェースで接続するための第2の入力口および気体または液体の制御されたフローまたは制御された圧力または制御された体積的置換を該装置に供給するための少なくとも1つのマイクロ流体要素と連通する
ことを特徴とする該装置。 - 機器が、熱サイクリング、キャピラリー電気泳動、マイクロ流体電気泳動、核酸断片サイジング、短鎖縦列反復配列(STR)、Y−STRおよびミニSTR、一塩基変異多型PCR、高度多重化PCR、リアルタイムPCR、逆転写PCR、配列決定、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、VNTR、免疫測定法、質量分光法およびRFLP分析の少なくとも1つを行う請求項1記載の装置。
- 装置が、熱サイクリング、キャピラリー電気泳動、マイクロ流体電気泳動、核酸断片サイジング、短鎖縦列反復配列(STR)、Y−STRおよびミニSTR、一塩基変異多型PCR、高度多重化PCR、リアルタイムPCR、逆転写PCR、配列決定、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、VNTR、免疫測定法、質量分光法およびRFLP分析の少なくとも1つを行うもう一つの機器に配置または連動できる
請求項1記載の装置。 - 装置および機器が、輸送ならびに両極端の少なくとも1つの温度、湿度および空気中浮遊微粒子に耐えるように、高耐久化される請求項17記載の装置。
- 該少なくとも2つの事前充填した溶解試薬貯蔵リザーバーの該第1の溶解試薬貯蔵リザーバーが、グアニジウムで事前充填され、該少なくとも2つの事前充填した溶解試薬貯蔵リザーバーの該第2の溶解試薬貯蔵リザーバーが、エタノールで事前充填され、該事前充填した洗浄試薬貯蔵リザーバーがエタノールベースの洗浄試薬で事前充填される請求項1記載の装置。
- チャンバー、少なくとも2つの事前充填した溶解試薬貯蔵リザーバー、事前充填した洗浄試薬貯蔵リザーバーおよび事前充填した溶出試薬貯蔵リザーバーの総計流体体積が、約1〜1000mLである請求項1記載の装置。
- 該試料が該試料収集デバイス上またはその中に含まれる未処理核酸であり、該装置は、機器と共に用いられ、マクロ流体コンポーネント、マイクロ流体コンポーネント、少なくとも1つの駆動ラインおよび2つの入力口よりなり、第1の入力口は、試料収集デバイスまたはその一部を受け取るためのものであり、第2の入力口は、少なくとも1つのポートにて該機器の少なくとも1つの流体輸送を可能にする駆動機構に連動させるためのものであり、
(i)該マクロ流体コンポーネントは、
該収集デバイスまたはその一部に含まれた該未処理試料を受け取るための第1の入力口を含む少なくとも1つの試料チャンバー、
溶解試薬で事前充填した少なくとも2つの溶解試薬貯蔵リザーバー、
洗浄試薬で事前充填した少なくとも1つの洗浄試薬貯蔵リザーバー、および
溶出試薬で事前充填した少なくとも1つの溶出試薬貯蔵リザーバー
を含み;
(ii)該マイクロ流体コンポーネントは、少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの核酸精製マトリックスを含み、前記の少なくとも1つのマイクロ流体要素および少なくとも1つの駆動ラインを介して該マクロ流体コンポーネントと連通し;
(iii)該第2の入力口は、該第1および第2溶解試薬、該洗浄試薬および該溶出試薬を流動させて、順次、該マイクロ流体要素および該核酸精製マトリックスを介して、該機器の該駆動機構と連結する少なくとも1つの駆動機構インターフェースポートを含み;
(iv)前記の少なくとも1つの駆動ラインは、該機器の少なくとも1つの駆動機構とインターフェースで接続するための第2の入力口および気体または液体の制御されたフローまたは制御された圧力または制御された体積的置換を該装置に供給するための少なくとも1つのマイクロ流体要素と連通する
ことを特徴とし、少なくとも1つの試料収集デバイスまたはその一部を受け入れるための請求項1記載の装置。
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