JP5756589B2 - 医薬製剤 - Google Patents

Description

本発明は、異なる構成成分を含む種々の微小錠剤(microtablet)を含み、当該微小錠剤が、同一の空間的形状および同一の重量を有する、新規な医薬製剤に関する。

微小錠剤は、例えば、DE 342 26 19 A1から知られている。当該明細書には、凸状の上側および下側を有し、この円筒直径および高さが互いに独立して１．０〜２．５ｍｍの範囲内にあり、互いの比率が１：０．５〜１．５である、円筒形形状の物体が記載されている。

異なる活性化合物を、微小錠剤の補助により薬学的に投与することは、知られており、例は、パントプラゾール(DE 696 261 16 T 2)、鎮痛剤(DE 199 016 83 B4)、フマル酸水素アルキルおよびオメプラゾール(DE 196 260 45 C2)である。

活性化合物の薬学的投与の問題は、WO 00/67695に記載されている。この刊行物において、微小錠剤は、通常カプセルにおいて投与される。ここでの患者についての欠点は、困難であり、煩わしい個別の投薬である（WO 00/67695、１頁１９〜２１行）。当該文献はまた、硬質ゼラチンカプセルを用いることによっては、この問題は解決せず、その理由は、患者がこれらのカプセルを飲み込むことができないか、または困難を伴って飲み込むことができるに過ぎないからであることを、述べている（WO 00/67695、１頁２２〜２６行）。信頼性のある個別の投薬は、実際に、カプセル内容物を除去し、分別することによっては可能ではない。その理由は、１または２以上のカプセルの内容物を、所要の量に分別しなければならないからである。しかし、これは、患者によって行うことができないか、または多大な労力を伴って行うことができるに過ぎない（WO 00/67695、１頁３３〜３７行）。

EP 1 185 253 B1には、活性化合物トラマドールおよびジクロフェナクを有する経口投与単位が記載されている。当該２種の活性化合物は、各々別個に処方された副次的単位中の投与単位中に含まれる[0007]。
当該副次的単位は、EP 1 185 253 B1の状況において、固体薬物製剤形態であり、これは、特定の活性化合物および／またはその特定の生理学的に許容し得る塩に加えて、通常の補助添加剤を含む[0010]。

EP 1 185 253 B1の状況での副次的単位は、多重粒子(multiparticulate)形態、例えば微小錠剤であり得る[0011]。
EP 1 185 253 B1に記載されている経口投与単位は、小袋、カプセルまたは錠剤の形態であり得る[0023]。

本発明の目的は、患者の要求に応じて微小錠剤を調整することができ、かつ患者が容易に投与することができる新規な医薬製剤である。

微小錠剤をベースとする医薬製剤が見出され、これは、該医薬製剤が、異なる構成成分を含む種々の微小錠剤を含み、各々の微小錠剤が、同一の空間的形状および同一の重量を有することを特徴とする。
本発明の医薬製剤のための微小錠剤はすべて、同一の密度を有し、この結果容易に投薬し、混ぜ合わせて、個別の製剤を得ることができる。

本発明の製剤は、好ましくは流動性を有する形態である。同一の密度を有する種々の微小錠剤により、種々の微小錠剤の分離は発生せず、したがってこれらを、液体と同様の方式で投薬することができる。
本発明の製剤を、患者により容易に投与することができる。

本発明の好ましい態様において、微小錠剤は、本発明の医薬製剤中に、均質な混合物で存在する。
構成成分は、本発明の医薬製剤中に、概して均一に分布する。同一の密度を有する個別の微小錠剤の結果、当該構成成分の均一な分布は、依然として一定であり；異なる密度による本発明の製剤における微小錠剤の分離は、起こり得ない。

微小錠剤の構成成分は、活性化合物、さらに補助物質および充填剤であってもよい。
本発明の状況において、異なる活性化合物または活性化合物の組み合わせを、種々の微小錠剤にわたり分布させる。この手段により、個別の製剤において活性化合物の含量を変化させ、かつこれを、個別の患者の個別の要求に適合させることが、容易に可能である。

このようにして、本発明において、製剤を、微小錠剤から「単位」として、例えば医師の指示により個別に容易に構成し、投与するのが容易である形態とすることが、可能である。当該製剤をまた、例えば薬局において、当該箇所で利用できる通常の手段を用いて構成することができる。
本発明の状況において、個別化された標準的な製剤を提供することもまた、当然可能である。

本発明の製剤は、製剤のための個別のタイプの微小錠剤を秤量することにより、最も容易に得られる。
本発明の医薬製剤を、投薬スプーンにより容易に投与することができる。その理由は、微小錠剤の均一な分布により、構成成分もまた均一に分布するからである。したがって、当該微小錠剤をカプセル中に包装する必要はない。

微小錠剤のための可能な活性化合物は、原則として、微小錠剤に加工することができるすべての固体活性化合物である。
本発明の状況での活性化合物には、例えば、自体公知の医薬品、ホモエオパシカル的に(homoeopathically)作用する物質、ビタミン類、ミネラル、プロバイオティック活性化合物、酵素、食物サプリメントおよび植物エキスが含まれる。

以下の活性化合物を、例により述べることができる：
ビタミン類、例えばビオチン、コリン、コバラミン（Ｂ１２）、葉酸塩類、イノシトール、ナイアシン（Ｂ３）、ＰＡＢＡ（パラ−アミノ安息香酸）、パントテン酸（Ｂ５）、ピリドキシン（Ｂ６）、リボフラビン（Ｂ２）、チアミン（Ｂ１）、トコフェロール類、トコトリエノール類、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、天然のビタミンＥ、合成のビタミンＥおよびビタミンＫ。当該ビタミン類は、合成の、または天然の起源であってもよく、またカプセル封入された状態であってもよい。

ミネラル類、例えばホウ素、カルシウム、塩素、クロム、銅、ゲルマニウム、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラル類（キレートされた）、ミネラル類（コロイド状）、ミネラル類（サンゴの）、ミネラル類（マイクロカプセル封入された）、ミネラル類（酵母）、モリブデン、リン、カルシウム、セレン、ケイ素、ナトリウム、バナジウム、亜鉛。

アミノ酸、例えばＬ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−カルノシン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−シスチン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−タウリン、Ｌ−テアニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン。

食物サプリメント、例えば５−ＨＴＰ、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルファ−リポ酸、アルファ−カロテン、アントシアニジン、アラビノガラクタン、アラビノキシラン、アラキドン酸、アスタキサンチン、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ハナバチ花粉、ハナバチプロポリス、ベルベリン、ベータ−１，３−グルカン、ベータ−１，６−グルカン、ベータ−カロテン、ブロメライン、カロテノイド、カラギーナン、軟骨（ウシ）、軟骨（サメ）、カゼイン、カテキン、セルロース、ミリストレイン酸セチル、キトサン、クロロフィル、コンドロイチン硫酸、シチコリン、かんきつ類フラボノイド、ＣＬＡ（共役リノール酸）、コラーゲン（ウシ）、チキンコラーゲン、魚類コラーゲン、コラーゲン（ブタ）、初乳、

ＣｏＱ１０（コエンザイムＱ１０）、クレアチン、クルクミン、Ｄ−マンノース、ＤＡＧ（ジアシルグリセロール）油、ダイゼイン、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＤＨＥＡ、ジインドリルメタン、ＥＧＣＧ（エピガロカテキン−３−ガレート）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、必須脂肪酸、繊維、魚油、フラボノイド、ＦＯＳ（フラクトオリゴ糖類）、ゲニステイン、ＧＬＡ（ガンマ−リノール酸）、グルコマンナン、グルコサミンＨＣＬ、グルコサミン硫酸、グルタチオン、ＧＰＣ（グリセロリン酸コリン）、グリーンリップマッセル、アラビアゴム、グアーガム、ヘスペリジン、ヒューペルジン、ヒアルロン酸、免疫グロブリン、インドール−３−カルビノール、イノシトール、イヌリン、ＩＰ−６（イノシトール六リン酸）、イプリフラボン、イソフラボン、イソマルトール、ラクトフェリン、ラクトース、ラノリン、レシチン、リグナン、ルテイン、ルテインエステル類、

リコピン、マルチトール、メラトニン、微結晶性ヒドロキシピタイト(hydroxypitite)、ＭＳＭ（メチルスルホニルメタン）、Ｎ−アセチル−システイン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、オクタコサノール、オクトパミン、オリゴマープロアントシアニジン類（ＯＰＣ）、オメガ−３脂肪酸、オメガ−６ ＥＦＡ、牡蛎貝殻、パパイン、真珠粉、ペクチン、ペプシン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン脂質、植物ステロール／スタノールエステル類、ポリコサノール、ポリフェノール、卵タンパク質、魚類タンパク質、米タンパク質、絹タンパク質、大豆タンパク質、乳清タンパク質、ピルビン酸塩、ケルセチン、レッドイーストライス、リスベラトロール、リボース、ロイヤルゼリー、ルチン、サリバリウス、ＳＡＭ−ｅ、ナマコ、シリマリン、大豆タンパク質単離物、スクアレン、スーパーオキシドジスムターゼ、テオブロミン、ベルベットアントラー(velvet antler)、ビンカミン、ビンポセチン、乳清タンパク質単離物、キサンタン、キシリトール、ゼアキサンチン、ゼイン。

植物エキス、例えばアサイー、アセロラ、AFA (aphanizomenon flos aquae)、Agaricus blazei、アルファルファ、藍藻、緑藻類、アリスマ、アリシン、アロエベラ、アロエ（ケープ）、アムラ、Andrographis paniculata、アンゼリカ、アニス、アンナット、

リンゴ、アルジュナ、アルニカ、チョウセンアザミ、アシュワガンダ(ashwagandha)、Asparagus racemosus、ゲンゲ、アトラクティロデス、アボカド油、バコパ、バナバ葉、メギ、オオムギ草、バシル、Belleric myrobalan、ベリー類、ビルベリー、苦瓜(カレラ)、ダイダイ(Citrus aurantium)、ブラックコホッシュ、ブラックカラント種子、黒コショウ、クログルミ、ブラックベリー、ブラダーラック(bladderwrack)、オオアザミ、Canadian bloodroot、ブルーコホッシュ、ブルーベリー、ヒヨドリバナ、ルリヂサ、ボスウェリア、ブロッコリー、ミカン科アガソスマ属の木、

ブプレウラム(bupleurum)、ゴボウ(giant burdock)、ナギイカダ、バターバー、キンセンカ、カリフォルニアポピー、樟脳、カムカム、キャノーラ、キャノーラ油、カプサイシン、カルダモン、カロブビーンツリー(carob bean tree)、Cascara sagrada、カッシア、ヒマシ油、キャッツクロー、キャットニップ、カツアバ、粉末唐辛子、穀草類、カモミール、Chanca piedra、シャパラル、チェストツリー（バイテックス）、ハコベ、チコリ、クロレラ、チョコレート、シナモン、かんきつ類植物、クローブ、ヒカゲノカズラ、クニジウム(cnidium)、ココア、コドノプシス(codonopsis)、ジュズダマ属、Coleus forskohlii、

フキタンポポ、ヒレハリソウ、サンゴ、コルディセプス属、キケマン、クランプバーク(cramp bark)、クランベリー、クランベリー種子エキス、クランベリー種子油、シペラス(cyperus)、ダミアナ、セイヨウタンポポ、デビルズクロー、ドンクアイ、デュルセ、エキナシア、エルダーベリー、オオグルマ、エレウテロ、エンブリック(emblic)、マオウ、エッセンシャルオイル、ユーカリ、トチュウ、マツヨイグサ、Evodia rutae carpa (呉茱萸)、コゴメグサ、フォルスユニコーン(false unicorn)、ウイキョウ、コロハ、ナツシロギク、亜麻仁、亜麻仁油、花花粉、フォーチ、フランキンセンス、果実類、ガノダーマ、Garcinia cambogia、ニンニク、リンドウ、生姜、Ginkgo biloba、アメリカニンジン（American ginseng）、

オリエンタルギンセング(oriental ginseng)、Canadian goldenseal、ゴツコラ(gotu kola)、穀物、ブドウ種子エキス、ブドウ外皮エキス、グレープフルーツ種子エキス、ブドウ、グラビオラ、緑色食品、グアカトンガ(guacatonga)、ガラナ、グッグル(guggul)、Gymnema sylvestre、サンザシ(hawthorn)、麻、ハイビスカス、蜂蜜、ハニーブッシュ、Hoodia gordonii、ホップ、ニガハッカ、ホーニーゴートウィード (イカリソウ属)、セイヨウトチノキ、つくし、ヒソップ、インドロングペッパー(Indian long pepper)、アイリッシュモス、ジアオグラン(jiaogulan)、ホホバ、ジュニパー、カバ（kava）、ケルプ、コーラナッツ、葛、ククイの実、ラベンダー、レモンバーム、レモングラス、甘草、ロベリア、羅漢果(luo han guo)、メース、モクレン、

マイタケ、マンゴスチン、マヌカ、ウスベニタチアオイ、シモツケ、Melilotus officinalis、オオアザミ(milk thistle)、メハジキ、Mucuna pruriens、Muira puama、モウズイカ、マスカダイン、治療的キノコ類、カラシ、ミルラ、ナットウキナーゼ、ニーム、イラクサ、ノニ、サボテン、海苔、ナッツ、オートブラン、オートムギ、オートストロー、オリーブ、オリーブ葉、オリーブ油、オレガノ、ヒイラギナンテン、パパイヤ、パセリ、トケイソウ、パウダルコ、ボタン、ペパーミント、エゴマ、エゴマ種子油、ツルニチソウ、松樹皮エキス、オオバコ、プレウリシー(pleurisy)、Polygonum cuspidatum、ザクロ、ポリア(poria)、アメリカサンショウ、オオバコ、

カボチャ種子、カボチャ種子油、ピジウム(pygeum)、ラズベリー、ラズベリー葉、ムラサキツメクサ、レッドラズベリー種子油、レーマニア(rehmannia)、レイシ、ロジオラ(rhodiola)、ダイオウ、米ぬか、ルイボス、ローズヒップ、ローズマリー、ベニバナ、ベニバナ油、セージ、サルビア根、白檀材、サングレ・デ・グラド(sangre de grado)、サルサパリラ、ノコギリヤシ、シザンドラ(schizandra)、シーバックソーン(sea buckthorn)、海草、種子、センナ葉、ゴマ油、ゴマ種子、シアバターノキ、ナズナ、シイタケ、シリマリン、タツナミソウ、スリッパリーエルム(slippery elm)、大豆、大豆油、スペアミント、スピルリナ、芽キャベツ、スクォーバイン(squaw vine)、セイヨウオトギリソウ、ステビア、イチゴ、スマ(suma)、

ヒマワリ油、ヒマワリ種子、タマヌ油、ティーツリー、紅茶、緑茶、タイム、トマト繊維、トンカットアリ、Tribulus terrestris、トリファラ、トゥルシー（ホーリーバシル）、ターメリック、ウバウルシ、バレリアン、バニラ、野菜類、クマツヅラ、ヴィンカ・マイナー、食用酢、Wasabia japonica、小麦胚芽、カモジグサ、白インゲン豆、白柳樹皮、ワイルドチェリー(wild cherry)、自然薯、マンサク、リキウム(lycium)、ヨモギ、ヤーコン、ノコギリソウ、酵母、イエロードック(yellow dock)、Yerba mate、Yerba santa、イランイランノキ、ヨヒンベ、ユッカ、ジジフス(zizyphus)。

本発明の状況での製剤の微小錠剤はすべて、同一の重量および同一の空間的形状を有しなければならない。重量を、活性化合物の選択に従って、充填剤を変化させることにより調整する。
他の製剤の場合において、異なる重量および他の空間的形状を有する微小錠剤を、当然用いることができる。

個別の微小錠剤の重量は、組成および必要に応じて被膜に依存する。補助物質および充填剤の含量を変化させることにより、異なる活性化合物および同一の重量を有する微小錠剤を、得ることができる。

微小錠剤の表面を、自体公知の方式で被覆することができる。この手段により、例えば、投与を容易にすることができるかまたは活性化合物を（例えば胃酸から）保護することができる。
微小錠剤の空間的形状を、原則として、所望により選択することができる。しかし、当該空間的形状は、均質化の間個別の微小錠剤からの妨害がないようにしなければならない。

本発明の状況での微小錠剤は、好ましくは円筒形の、楕円形の、または球形の空間的形状を有する。
本発明の状況での円筒形形状の微小錠剤の大きさは、一般的に、各々の場合において約１〜約４ｍｍ、好ましくは１〜２．５ｍｍの高さおよび直径を有することができる。

例えば、各々約２ｍｍの高さおよび直径を有する円筒形形状の微小錠剤は、６．５〜８．５ｍｇの重量を有し得る。
本発明の製剤の状況での微小錠剤は、極めて正確に作用し、国際薬局方の状況において極めて軽微な逸脱のみを可能にする。

本発明の製剤の状況での微小錠剤の調製は、自体公知である。
本発明の製剤中の微小錠剤の均質化（即ち均一な分布）を、自体公知の方法により行うことができる。微小錠剤は、この間破壊されない。

異なる構成成分を含む微小錠剤をベースとする医薬製剤の製造方法であって、同一の空間的形状および同一の重量を有する微小錠剤を均質に混合することを特徴とする前記方法もまた、見出された。
本発明に従って調製された製剤を、ビン中に安定な方式で長期間にわたり貯蔵することができ、投与の間ビンから計量器中に充填することができる。処方箋の組成および流動性は、ここで維持される。

本発明はまた、各々の微小錠剤が同一の空間的形状および同一の重量を有する、異なる構成成分を有する種々の微小錠剤を含む本発明の製剤の、疾患の処置および防止のための使用を提供する。
本発明の製剤を、有利な方式で容易に調製し、個別化された形態で容易に投与することができる。これらは、疾患の処置および防止のための剤の投与可能性を、新規な方式で拡張する。

例：
疾患兆候の処置のための糖尿病患者用の製剤。以下の４つのタイプがある。
Bio - fruits n Greens １日あたり２，０００ｍｇ×３０日＝６０グラム−酸化防止剤
Bio-Glucoban １日あたり３５０ｍｇ×３０＝１０．５グラム−４種のエキス（Mormodica charantia、Legerstroemia speciosa、Centella asiaticaおよびアルファ−リポ酸）、これは、フィトインスリン(phytoinsulin)として、細胞中へのグルコースの一層良好な輸送のための、およびインスリン耐性を低下させるための循環を改善する効果を有する。
Bio-Eye Health １日あたり２５０ｍｇ×３０＝７．５グラム−カロテノイド、ルテイン、アスタキサンチンの組み合わせ、視力がすでに損なわれている場合。
Bio-CardioHealth−１日あたり５００ｍｇ×３０＝１５グラム−天然トコトリエノール類およびトコフェロール類（広範囲のビタミンＥ）、天然のビタミンＣおよびコエンザイムＱ１０の組み合わせ。

各々の微小錠剤は、活性物質として５ｍｇを有し、添加剤を含めて７．５ｍｇの重量を有する。
投与量は、患者の体重および臨床像に依存する。
微小錠剤は、円筒形であり、２ｍｍの高さおよび２ｍｍの直径を有する。
所定の投与量に従って、４種の異なるタイプの微小錠剤を、振盪ビーカー中で均質にし、計量器で取り出すことができる。製剤は、容易に流動性である。

Claims (7)

1. 複数回投与量に相当する多数の微小錠剤が流動性を有する形態の医薬製剤であって、該多数の微小錠剤は、それぞれ異なる活性化合物を含む複数種からなり、単回投与量に分別されていない均質な混合物で存在し、各微小錠剤は、同一の空間的形状、同一の重量および同一の密度を有することを特徴とする、前記医薬製剤。
2. 多数の微小錠剤が、投薬時に分離しないことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 医薬活性化合物、補助物質および充填剤を、微小錠剤の構成成分として用いることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
4. 微小錠剤が、円筒形の、楕円形の、または球形の空間的形状を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
5. 微小錠剤が、１〜３ｍｍの高さおよび１〜３ｍｍの直径を有する円筒形の形状を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
6. 微小錠剤が、４〜８ｍｇの範囲内の重量を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法であって、多数の微小錠剤を均質に混合することを特徴とする、前記方法。