JP5752055B2 - 血小板検査用マイクロチップ及びそれを用いた血小板検査装置 - Google Patents
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Description
動脈における血栓形成(白色血栓)又は一次止血において血小板の活性化及び凝集は中心的機能を果たす。
血小板は血管が障害を受けた場合に、血管内皮細胞下に存在するコラーゲンに対し、直接的、非直接的に結合する。血流の緩やかな環境下(低ずり応力下)ではGPVIなどコラーゲン受容体により直接的な結合が主となり、血流の早い環境下(高ずり応力下)ではコラーゲンにvWFが結合し、vWFに対し血小板のGPIbα受容体が結合することで間接的にコラーゲンに結合する。コラーゲンとの直接的、間接的相互作用は血小板を活性化し、この刺激により濃染顆粒及びα顆粒からADP,セロトニンなど様々な血小板活性化物質が放出される。
これら放出された血小板活性化因子は自己の血小板及び周囲の血小板を活性化させる。活性化を受けた血小板はフィブリノゲン受容体であるGPIIb、IIIaが活性化型に構造変化を受け、フィブリノゲンに対し高親和性型となる。2量体であるフィブリノゲンを介して活性化血小板が次々架橋を受け血小板凝集を形成する。
その為、生理的血小板活性化条件とはかけ離れた、環境下での血小板活性化反応であり、各受容体の先天的機能異常など明らかな機能の違いを測定することは可能であったが、より生理的な血小板機能を測定することは困難であった。
また、特許文献1には、血液を毛細管中に通過させ、そして次に、仕切部材の開口部を通過させ;そして仕切部材の開口部で、血栓の形成が開口部を閉止するまでに必要な時間を測定することを特徴とする血小板機能の測定方法が開示されているが、この方法では、血小板活性化試薬が大量に加えられており、生体内で血小板が活性化されているが血小板数が減少している場合や、血小板数は正常であるが血小板機能が弱い場合など、生体を反映した詳細な血小板機能を測定することが困難であった。
害及び血栓形成により血小板は活性化された状態にあり、さらに、血小板と白血球の複合体なども形成される。さらには持続的な血栓形成により血小板は著しく消耗され生体内で血栓が形成されるにも関わらず、同時に出血症状をきたすことがある。
従来の血小板機能試験においては、このような症状を厳密に反映した検査を行うことは困難であった。
例えば、濁度法では、血小板数が減少していても、血小板惹起物質に対する反応性が亢進しているならば、血小板機能亢進(強い)と判定された。また生体内の炎症反応などで形成され血栓形成に大きな影響を与える血小板・白血球の複合体は多血小板血漿を作成するための遠心分離にて赤血球とともに沈殿してしまうので多血小板血漿には含まれない。
また、PFA-100を用いた場合には、血小板の機能が強い患者においても弱い患者においても同じ惹起物質の濃度で測定するので、惹起物質のないまたは非常に薄い状態で起こる自然凝集惹起又は抗血小板薬投与患者に対し惹起物質濃度が非常に高い状態でその薬剤効果を確認するような検査が適切に実施出来ない。また、PFA-100による測定で閉塞時間が延長された場合においても血小板機能が弱い場合と血小板機能が亢進している(生体内で活性化を受けている)が、血小板数が少ない場合のデータの比較等が困難であった。
表面粗さ(Ra)が10〜200nmになるような処理は、プラズマ照射、または紫外線照射によるものであることが好ましい。
そして、前記マイクロチップは、流路に血液を一定の速度で流して血小板凝集塊を形成させながら血液の流入圧を測定したときに、耐圧性が80kPa以上であることが好ましい。
そして、前記マイクロチップはさらに、流路分割部の上流(該流路上の血液の流れる方向を基準として該血栓形成誘発部の上流)に不純物流入防止部が設けられていることが好ましい。
前記血小板機能検査装置は、血液を収容するための容器と、血液を容器からマイクロチップ内の流路に送液するための送液ポンプと、該ポンプにかかる圧力を測定する圧力センサーをさらに備えたものであることが好ましい。
前記血小板機能検査装置はまた、マイクロチップ内部のコラーゲンコート部の下流(該流路上の血液の流れる方向を基準としてコラーゲンコート部の下流)にコラーゲンコート部を通過した血液廃液を貯留する廃液貯留部を備えていることが好ましい。
本発明の請求項1に係る血小板機能用マイクロチップによれば、マイクロチップ内部の流路の一部に、コラーゲンコート部と、該流路における血液の流れる方向に沿って延在し且つ該流路の幅を複数に分割する流路分割壁を備えた流路分割部とが設けられ、該流路分割壁は表面粗さ(Ra)が10〜200nmになるような処理が施されているため、コラーゲン上において形成された血小板凝集塊が流路分割部で安定化され、より強く安定な圧力上昇が引き起こされてデータの再現性が向上する。強い圧力上昇が起こることによって、血小板凝集塊の強固さ、または脆弱さ、およびその安定性(持続性)を評価する事が可能である。
本発明の請求項2に係る血小板機能用マイクロチップによれば、表面粗さ(Ra)が10〜200nmになるような処理は、プラズマ照射、または紫外線照射によるものであるため、流路分割壁表面の物理的性状(表面の粗さ)だけでなく化学的性状(水酸基、イミド基、アミド基などの官能基の導入)も血小板凝集に適した状態にすることができる。
本発明の請求項3に係る血小板機能用マイクロチップによれば、流路のうち、流路分割部以外の部分の表面粗さは10nm未満であるため、血小板易接着面(コラーゲンコート部)と流路分割部で特異的に血小板凝集塊の形成を促し、血小板凝集塊の形成を特異的に解析することができる。
本発明の請求項4に係る血小板機能用マイクロチップによれば、流路に血液を一定の速度で流して血小板凝集塊を形成させながら血液の流入圧を測定したときに、耐圧性が80kPa以上であるため、より感度の高い測定が可能である。
本発明の請求項5に係る血小板機能用マイクロチップによれば、流路分割部の上流に不純物流入防止部が設けられているため、試料中の不純物により測定誤差が生じにくく正確な測定が可能である。
本発明の請求項7に係る血小板機能検査装置によれば、血液を収容するための容器と、血液を容器からマイクロチップ内の流路に送液するための送液ポンプと、該ポンプにかかる圧力を測定する圧力センサーを備えたものであるため、血小板機能を流入血液の圧力により定量的に評価できて好ましい。
本発明の請求項8に係る血小板機能検査装置によれば、マイクロチップ内部のコラーゲンコート部の下流にコラーゲンコート部を通過した血液廃液を貯留する廃液貯留部を備えたものであるため、血液廃液を吸引して除去する必要がなく、簡便に検査を行うことができる。
本発明の請求項9に係る血小板機能検査装置によれば、前記いずれかのマイクロチップまたは前記いずれかの血小板機能検査装置の流路に血液を通過させ、流路分割部およびコラーゲンコート部において血小板凝集を惹起させつつ、該血液の流路への流入圧を測定することによって血小板の機能を検査するため、血小板凝集を効率よく促進し、血小板機能を短時間で高感度に測定できる。
図1は、本発明のマイクロチップの第1の形態例を示す概念図である。以下、図1に基づいて説明する。
そして、流路101となる溝の第1の端部(流入口側端部)と第2の端部(排出口側端部)の間の一部には、血液の流れる方向に沿って延在する複数の流路分割壁102が設けられ、該流路の幅を複数に分割する流路分割部103を形成する。
また、流路分割壁102の間隔は200μm以下であることが望ましい。幅が200μm以下であれば血小板凝集塊が形成された場合、高血流、高ずり応力下においても血流に飛ばされず内部圧力を上昇させることが可能である。また、流路分割部103において、流路101の幅は流路分割壁102によって5つ以上に分割されていることが望ましい。すなわち、流路の幅が5本以上に分割されていれば、各分割流路の閉塞が平均化され、バラツキの少ないデータが得られやすい。
なお、流路分割壁102の形状は、流路101の幅を複数に分割できさえすれば特に制限されない。
血小板凝集塊の流路分割壁への接着性は、流路分割壁表面の物理的性状(表面の粗さ)だけでなく表面の化学的性状(水酸基、イミド基、アミド基などの官能基の導入)の双方に依存すると考えられる。プラズマや紫外線照射によって処理することにより、表面粗さが大きくなるだけでなく、流路分割壁表面に官能基が導入されると考えられる。
なお、血小板易接着面(コラーゲンコート部)は流路の全長に及んでもよい。
コラーゲンのコーティングは、例えば、特開平05−260950号公報やBlood.1995 Apr 1;85(7):1826−35.に記載されているように、コラーゲンを酸性溶液に溶解し、これを親水性が付与されたガラスやポリスチレン等の基板の所定の位置に塗布し、洗浄、乾燥するなどの方法にて簡便に高い接着強度でコーティングが可能である。
疎水性の樹脂等にコートする場合には、樹脂表面を親水化処理した後、所望の領域にコラーゲン溶液を塗布し、自然乾燥ないしは減圧下にて乾燥することでコーティングすることが出来る。
基材としてプラスチックを用いた場合は、表面を親水化処理し、所望の領域にコラーゲン溶液をピペットやシリンジ等のディスペンサーで塗布し、自然乾燥または減圧下で乾燥することでコラーゲンまたは組織トロンボプラスチンを含むコラーゲンを容易にコーティングすることが可能である。
送液ポンプの液体はミネラルオイル又は生理食塩水などの血液より比重の小さい液体とし、送液ポンプで当該液体を血液があらかじめ充填されたリザーバーに導入し、該液体を血液の上に重層し、該液体をポンプで押し出すことで、血液が流路へ導入されるようにしてもよい。該液体の流入圧を測定することで血液の流路への流入圧を間接的に測定することができる。なお、リザーバーに予め充填された血液には血小板活性化試薬が混合されたものでもよい。血小板活性化試薬を乾燥又は液体状態でリザーバー内に予め入れておき、血液と混合することも可能である。
その他の抗凝固処理剤としてはへパリン、ヒルジン、トロンビンアプタマー、コーン由来トリプシンインヒビター(1977.J.Biol.Chem 252.8105)等の利用が可能である。なお、抗凝固処理剤は、複数用いられてもよい。用いる抗凝固剤がヒルジンの場合には、クエン酸による抗凝固処理の場合に比べ、血小板活性化試薬の処理が無くとも、より強固な血小板凝集が引き起こされるので、ずり応力依存的な血小板機能を測定するのに適している。クエン酸による抗凝固処理血液の場合には、血小板活性化試薬の刺激依存的な血小板機能測定が精度良く測定でき、抗血小板剤の評価などにより適している。
さらに、ヘパリンを含む真空採血管等で採血した後、へパリナーゼと検査目的に適した抗凝固処理剤を加え、ヘパリナーゼでヘパリンを分解させ、測定目的に適した抗凝固処理剤と置き換えることも可能である。
なお、血液サンプル中の不純物は、不純物流入防止部105に留まり、流路分割部103に流入しないため、血小板凝集反応を阻害しない。
検査に供した血液は、流路101の終端に設けられた排出口107から排出される。
図2は、マイクロチップ1を透明な基板で構成して組み込んだ本発明の血小板検査装置の第1の形態例である血小板検査装置Aの模式図である。以下、図2に基づいて第1の形態例を説明する。
そして、送液ポンプ111から、ミネラルオイルがリザーバー109内に圧入され、血液の上に重層され、血液をマイクロチップ1の流路101内に押し出す。血液は流路101を通過し、血小板易接着面108を有する流路分割部103に到達する。一方、血液サンプル中の不純物は不純物流入防止部105に留まる。
流入圧力を送液ポンプ111に接続された圧力センサーによって測定することでより定量的な血小板機能検査が可能となる。また、流路分割部103における血小板の活性化(血小板の粘着・凝集など)やそれに伴うキャピラリーの閉塞をカメラ113で観察することで血小板機能の検査を行うことができる。さらに、血液の流路101の通過時間または通過量を測定することによっても血小板機能検査を行うことができる。
カメラ113は画像解析装置115に接続されており、それによって血小板活性化の様子を画像化したりすることができる。内部の血小板活性化を撮影することにより視覚的評価及び圧力上昇による血小板活性化の定量的検査の併用は、患者血液の状態を総合判断する上で非常に重要である。例えば、DIC等の病態において血小板が生体内で既に活性化を受けるとともに血小板が消耗し著しく減少しているケースにおいては、圧力上昇や閉塞時間は遅延される。そのようなケースにおいても、内部をカメラにより撮影することで検査開始直後から血小板易接着表面(コラーゲンコート部)への血小板の粘着及び凝集の上昇などを確認することができ、患者の血小板の状態を総合的に判断することが可能となる。カメラ113は流路101の血流方向に沿って移動可能なものでもよい。
なお、キナクリン等によって血小板を蛍光標識して解析することもでき、その場合、蛍光発色による単位面積あたりの輝度を画像解析で観測することで観測結果を数値化し、データとして取得することが可能である。
流路分割部103を通過した血液混合液は、排出口107から排出管114により円滑に排出される。
図1(A)に示す第1の基板100および図1(B)に示す第2の基板110の2枚の透明な基板(株式会社リッチェル製射出成型品)を用意した。
第1の基板100においては、流路101の長さは20mm、深さは40μm、幅は2mmとし、流路分割部103には、長さ1.5mm、幅40μm、高さ40μmの流路分割壁102を40μmの等間隔で設置し、この部分を流路分割部103とした。さらに、第1の端部より7.5mmの位置に直径50μmの円柱を100μm間隔で13本設置し、不純物流入防止部105とした。
そして、流路分割部103をウェッジ株式会社 PS-601SW大気中プラズマ照射表面改質装置にて3.5mmの高さに照射ヘッドを設置し、コンベア(12.5mm/sec)を用いて4回プラズマ照射処理及びセン特殊光源株式会社製 PL2002N-18光表面処理装置によって紫外線ランプより30mmの距離から5分間紫外線照射した。
Ra:平均からの高さの解離/測定ポイント数(単位nm)
以上よりプラズマ処理、UV照射処理によって10〜200nmのレベルでの表面の粗さが形成されていることがわかる。
なお、下記の実験では流路分割部がプラズマ処理されたマイクロチップと、紫外線照射処理、未処理のマイクロチップを用いて行った。
健常人より採血した血液をヒルジン(25μg/ml)によって抗凝固処理した。この抗凝固処理された血液を流路分割部がプラズマ処理されたマイクロチップ(試験例1)、紫外線照射されたマイクロチップ(試験例2)及び未処理のマイクロチップ(比較例1)の流路に流した。具体的には、リザーバー109に抗凝固処理された血液を充填し、ポンプ111にミネラルオイルを充填し、ポンプ111とリザーバー109を接続し、リザーバー109の先端はマイクロチップ1の流入口106に接続した。ポンプ111からミネラルオイルを18μl/分の流速でリザーバーに注入して血液の上に重層することで、リザーバー内の血液を同様の流速にてマイクロチップ1に押し出して注入し、図示しない圧力センサーによってミネラルオイルの流入圧力(すなわち、血液の流入圧力)をそれぞれ3回ずつ測定した。
結果をそれぞれ図4A、B及びCに示す。
分割流路部分をプラズマ処理(図4A)、紫外線処理したマイクロチップ(図4B)は未処理のマイクロチップ(図4C)に比べより安定的な圧力上昇が促され、また圧力パターンのばらつきも少なかった。分割流路部がプラズマ処理及び紫外線照射処理によって血小板凝集塊の接着性が向上していることに起因するものと予測された。
アスピリン100mg服用前後の検体から採血を行い、得られた血液をヒルジン(25μg/ml)によって抗凝固処理した。この抗凝固処理された血液を流路分割部がプラズマ処理されたマイクロチップの流路に流した。具体的には、リザーバー109に抗凝固処理された血液(アスピリン100mg服用前後)を充填し、ポンプ111にミネラルオイルを充填し、ポンプ111とリザーバー109を接続し、リザーバー109の先端はマイクロチップ1の流入口106に接続した。ポンプ111からミネラルオイルを27μl/分及び9μl/分の流速でリザーバーに注入して血液の上に重層することで、リザーバー内の血液を同様の流速にてマイクロチップ1に押し出して注入し、図示しない圧力センサーによってミネラルオイルの流入圧力(すなわち、血液の流入圧力)を測定した。
流路分割部がプラズマ処理されないマイクロチップを用いた以外は試験例3と同様の操作を行い、ミネラルオイルの流入圧力を測定した。
以上より、プラズマ照射により、より高い圧力上昇が起こり高流速の条件下での血小板凝集塊の安定性をより解析することが出来た。抗血小板作用を有するアスピリンは血小板凝集塊の形成速度よりも寧ろ形成された血小板凝集塊の安定性を低下させる効果を有することが分かる。
Claims (9)
- 流路に血液を流して血小板凝集を誘発することにより血小板機能を測定するためのマイクロチップであって、
内部に設けられた流路を有し、
前記流路の少なくとも一部は血小板接着のためにコラーゲンがコーティングされており、複数の壁が該流路におけるコラーゲンコート部が存在する位置に血液の流れる方向に沿って延在し且つ該流路の幅を分割して流路分割部を形成し、該壁は表面粗さ(Ra)が10〜200nmになるような処理が施されていることを特徴とする、マイクロチップ。 - 表面粗さ(Ra)が10〜200nmになるような処理は、プラズマ照射、または紫外線照射によるものである、請求項1に記載のマイクロチップ。
- 流路のうち、流路分割部以外の部分の表面粗さは10nm未満であることを特徴とする、請求項1または2に記載のマイクロチップ。
- 前記マイクロチップは、流路に血液を一定の速度で流して血小板凝集塊を形成させながら血液の流入圧を測定したときに、耐圧性が80kPa以上である、請求項1ないし3のいずれか一項に記載のマイクロチップ。
- さらに、流路分割部の上流に不純物流入防止部が設けられたことを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか一項に記載のマイクロチップ。
- 請求項1ないし5のいずれか一項に記載のマイクロチップを含む、血小板機能検査装置。
- 血液を収容するための容器と、血液を容器からマイクロチップ内の流路に送液するための送液ポンプと、該ポンプにかかる圧力を測定する圧力センサーをさらに備えた、請求項6に記載の血小板機能検査装置。
- マイクロチップ内部のコラーゲンコート部の下流にコラーゲンコート部を通過した血液廃液を貯留する廃液貯留部を備えた、請求項6または7に記載の血小板機能検査装置。
- 請求項1ないし5のいずれか一項に記載のマイクロチップまたは請求項6ないし8のいずれか一項に記載の血小板機能検査装置の流路に血液を通過させ、流路分割部およびコラーゲンコート部において血小板凝集を惹起させつつ、該血液の流路への流入圧を測定することによって血小板の機能を検査することを特徴とする、血小板機能検査方法。
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