JP5739089B2 - 線維症、炎症性および新血管形成症状の処置および予防のための組成物および方法 - Google Patents
線維症、炎症性および新血管形成症状の処置および予防のための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、下記の特許関連文書をそれぞれその全てにおいて、優先権、利益を主張し、全ての目的のために引用文献により組み込む:米国仮特許出願番号XX/XXX,XXX [代理人書類番号LPT-3010-PV、標題「スフィンゴシン-1-リン酸塩を結合するための組成物および方法」]、およびU.S仮特許出願番号XX/XXX,XXX [代理人書類番号 LPT-3020-PV、標題「眼球疾患の処置におけるスフィンゴシン-1-リン酸塩に対するヒト化抗体」]、本出願と同時に提出した両出願;この出願の一部継続出願である2006年8月12日に提出した米国仮特許出願番号XX/XXX,XXX [代理人書類番号 LPT-3100-PV2]および2005年10月28日に提出した米国特許出願番号11/261,935。
本発明は、シグナル伝達分子としてヒトおよび/または動物疾患において役割を果たす生物活性脂質分子に反応性の免疫誘導成分を用いる眼球疾患のための処置方法に関する。本発明にしたがって検討されるシグナル伝達性生物活性脂質のある特定のグループはリゾリピドである。特に好ましいシグナル伝達性のリゾリピドは、スフィンゴシン-1-リン酸塩(S1P)および様々なリゾホスファチジン酸(LPA)である。シグナル伝達性のリゾリピドに対する抗体、およびその派生物および変形物は、他の治療薬および/または処置と単独でまたは組合せて、かかる抗体を含有する医薬組成物の送達により、眼球疾患または障害の処置および/または予防において使用され得る。
I.はじめに
以下の記載には、本発明を理解する際に有用となり得る情報が包含される。あらゆるかかる情報が、本発明に対する先行技術又はそれに関連すること、或いは具体的に又は暗黙に引用する任意の刊行物が先行技術かまたは特に本発明との関連であるという承認ではない。
本発明は、異常な新血管形成、血管形成、異常な繊維成長、線維症および瘢痕化、炎症および免疫応答を低下または減退させる方法に関する。これらのプロセスは、個々にまたは同時に、多くの疾患および症状に関わる。これらの疾患または症状は、全身性であるか、または比較的局所的、例えば皮膚または眼であり得る。
病理学的または異常な血管形成/新血管形成、異常な再形成、線維症および瘢痕化および炎症は、網膜および眼球の虚血性疾患、例えば加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症(DR)との関連において、また未熟児網膜症(ROP)および他の発育障害に関連する網膜症において[Eichler et al. (2006)、Curr Pharm Des、vol 12: 2645-60]、さらに感染の結果および眼に対する機械的損傷[Ciulla et al. (2001)、Curr Opin Ophthalmol、vol 12: 442-9 および Dart et al (2003)、Eye、vol 17: 886-92]においてもおこる。
炎症、特にマクロファージおよび補体系[Klein et al. (2005)、Science、vol 308: 385-9 および Hageman et al.(2005)、Proc Natl Acad Sci U S A、vol 102: 7227-32]が滲出性AMDの発病において重要な役割を担うという証拠が増えている。外科的に切り出した脈絡膜新生血管膜の組織病理は、マクロファージが殆ど例外なく存在するということを示す[Grossniklaus、et al.(1994)、Ophthalmology、vol 101: 1099-111 および Grossniklaus et al. (2002)、Mol Vis、vol 8: 119-26]。マクロファージは、細胞にダメージを与え、Bruchs膜を分解し得る酵素の分泌を含むだけでなく、さらに血管新生誘発性サイトカインを放出し得る酵素の分泌を含む複数の効果によって[Otani et al. (1999)、Ophthalmol Vis Sci、vol 40: 1912-20 および Amin、Puklin および Frank (1994)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 35: 3178-88]、CNVの形成および伝播を媒介する際の能動的な役割を果たし得るという証拠が増大している[Grossniklaus et al. (2003)、Mol Vis、vol 8: 119-26; Espinosa-Heidmann、et al. (2003)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 44: 3586-92; Oh et al. (1999)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 40: 1891-8; Cousins et al. (2004)、Arch Ophthalmol、vol 122: 10138; Forrester (2003)、Nat Med、vol 9: 1350-1 および Tsutsumi et al. (2003)、J Leukoc Biol、vol 74: 25-32]。損傷部位で、マクロファージは活性化に関する脱顆粒などの微細形態学的症候を示す[Oh et al. (1999)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 40: 1891-8 および Trautmann et al. (2000)、J Pathol、vol 190: 100-6]。即ち、マクロファージ浸潤を脈絡膜血管新生複合体中に制限した分子は、CNV形成を制限するのを助け得ると信じられている。
血管形成は、炎症性細胞に酸素および栄養素を送達し、崩壊物の除去を手助けするため、通常の創傷治癒の重要な構成要素である[Lingen (2001)、Arch Pathol Lab Med、vol 125: 67-71]。進行性の血管形成は、2つの異なるプロセスを含む:ステージI:増殖し、管腔構造を形成する毛細血管の先端への近くの刺激への応答に対する血管ECの遊走;およびステージII:血管ネットワークの剪定および血管系の最適化[Guo et al. (2003)、Am J Pathol、vol 162: 1083-93]。
CNV膜は、その血管内内容物を周辺空間に漏出し、その結果網膜下出血、滲出物および体液蓄積をもたらす傾向のある有窓血管ECからなる[Gerhardt and Betsholtz (2003)、Cell Tissue、vol 14: 15-23]。長い間CNV組織それ自身が、また最近では網膜内新血管形成が、AMDに関連した視力低下に関与していると示唆されてきた。しかしながら、現在では血管透過性(VP)の増加により引き起こされる斑点浮腫およびその後の血液網膜関門(BRB)崩壊が、AMDと関連した失明および他の眼球疾患において重要な役割を担うと考られている[Hughes and Chan-Ling (2004)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 45: 2795-806; Felinski and Antonetti (2005)、Curr Eye Res、vol 30: 949-57; Joussen et al. (2003)、FASEB J、vol 17: 76-8 および Strom et al. (2005)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 46: 3855-8]。
網膜下の線維症の形成により、光受容体への不可逆的な損傷および永久的な視力障害がもたらされる。血管新生複合体がそのままである限り、抗VEGF剤により処置された患者の症例に見られるように、網膜下線維症および将来的な失明についての可能性が残る。RANIBIZUMABのPRONTO試験の最新情報から、視力を失った患者は、網膜下線維症またはRPE裂傷のいずれかの結果として起きたということが発見された[Presentation. at Angiogenesis 2006 Meeting. 2006. Bascom Palmer Eye Institute Miami、Florida.]。線維芽細胞浸潤およびコラーゲン沈着の程度を減少できる薬剤は重要な価値があろう。
生物活性脂質シグナル伝達脂質、例えば、S1PおよびLPAの役割は、眼球疾患および症状に限定されない。新血管形成、血管形成、異常な繊維成長、線維症および瘢痕化、ならびに炎症および免疫応答を包含する多くのプロセスにおいて生体脂質シグナル伝達が関与するため、これらの生物活性脂質の抗体を基にした阻害剤は、1以上のこれらのプロセスと関連した多様な疾患および症状において有用であると信じられている。かかる疾患および症状は、全身(例えば、全身性強皮症)であるか、または1以上の特定の身体部分または臓器(例えば、皮膚、肺または眼)に局在し得る。
脂質およびその誘導体は、細胞膜中のただ単なる構造要因あるいはβ酸化、解糖または他の代謝プロセスのためのエネルギー源としてではなく、現在医学研究についての重要な標的として認識されている。特に、シグナル伝達メディエーターとして特定の生物活性脂質の機能は、動物およびヒト疾患において重要である。原形質膜の大部分の脂質は専ら構造的役割を担うが、それらの少ない割合では細胞外の刺激を細胞中へ伝達することに関与する。「脂質シグナル伝達」とは、二次メッセンジャーとして細胞膜脂質を使用する様々な細胞性シグナル伝達経路に関わるあらゆるものを指し、また同様に脂質シグナル伝達分子がそれ自身の特異的レセプターと共に相互作用を導くことも指す。脂質シグナル伝達経路は、増殖因子から炎症性サイトカインにわたる多様な細胞外刺激因子によって活性化され、そして細胞の運命決定、例えばアポトーシス、分化および増殖を制御する。生物活性脂質シグナル伝達における研究は、より多くの生物活性脂質が同定され、その作用が特徴付けられるような極めて熱心な科学的な調査分野である。
リゾリン脂質(LPL)は、リゾリピドとしても知られており、これは一本の炭化水素骨格およびリン酸塩基を含有する極性頭部基を含有する低分子量(通常、約500ダルトン未満)脂質である。いくつかのリゾリピドは、生物活性脂質シグナル伝達である。医学上重要な生物活性リゾリピドの2つの具体的な例は、LPA(グリセロールバックボーン)およびS1P(スフィンゴイド骨格)である。選択したLPA、S1P、およびジヒドロS1Pの構造を下記に示す。
S1Pは、細胞増殖のメディエーターであって、生存経路の活性化を通じてアポトーシスから保護する(Maceyka et al. (2002)、BBA、vol 1585): 192-201 および Spiegel S. et al. (2003)、Nature 、 Reviews Molecular Cell Biology、vol 4: 397-407)。セラミド/スフィンゴシン(CER/SPH)レベルとS1Pとの間のバランスによって、細胞が死亡経路に向かうか、またはアポトーシスから保護されるかどうかを決定するレオスタット機構を提供するということが提案されてきた。レオスタット機構の重要な調節酵素は、死亡促進性の生物活性脂質シグナル伝達(CER/SPH)を増殖促進性S1Pに変更するのに働くスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)である。S1Pには2通りの運命がある:S1Pは、S1Pリアーゼ、即ちS1Pをホスホエタノールアミンとヘキサデカノールを解裂させる酵素によって分解されるか、またはあまり一般的ではないがS1PホスファターゼによってSPHに加水分解され得る。S1Pは、高レベルのSPHKを含有し、S1P分解のための酵素をもたない血小板中で非常に多く生成され、貯蔵される。血小板が活性化されるとS1Pが分泌される。さらに、その他の細胞タイプ、例えばマスト細胞はS1Pを分泌出来ると考えられる。分泌されると、S1Pは、担体タンパク質、例えば血清アルブミンおよびリポタンパク質上に高濃度で結合されると考えられる。S1Pは、報告された0.5-5uMの濃度範囲にて血漿中に高濃度で見出される。主に細胞外であるが、S1Pの細胞内作用もまた示唆されている(参照、例えば、Spiegel S、Kolesnick R (2002)、Leukemia、vol. 16: 1596-602; Suomalainen、et al (2005)、Am J Pathol、vol. 166: 77381)。
LPAは、真核および原核細胞の両方においてリン脂質生合成の前駆体として昔から知られてきたが、LPAは、つい最近になって、活性化細胞、特に血小板によって迅速に産生および放出され、特異的細胞-表面レセプターに対して作用することにより標的細胞に影響を与えるシグナル伝達分子として明らかにされた(例えば、Moolenaar et al. (2004)、BioEssays、vol. 26: 870-881 および van Leewen et al. (2003)、Biochem Soc Trans、vol 31: 1209-1212)を参照されたい]。小胞体網状組織中でより複雑なリン脂質に合成およびプロセシングのほかに、LPAは、既に存在しているリン脂質の加水分解の後の細胞活性化によって生じ得る;例えば、sn-2 位置には、脱アシル化により脂肪酸残基は通常存在せず、sn-3 ヒドロキシルのみを脂肪酸へとエステル化した。さらに、LPAの産生において重要な酵素であるオートタキシン(lysoPLD/NPP2)は、様々な腫瘍タイプがオートタキシンを上方調節することから、おそらく腫瘍遺伝子の産物であろう(Brindley (2004)、J Cell Biochem、vol. 92: 900-12)。ヒト血漿および血清中のLPAの濃度が報告されており、感度の高いおよび特異的LC/MS方法を用いて行った決定を包含している(Baker et al. (2001)、Anal Biochem、vol 292: 287-295)。例えば、新規に調製したヒト血清は25℃で1時間置くことができ、LPAアナログの16:0、18:1、18:2および20:4が優性な種類であって、LPA濃度は、おおよそ1.2Mであると見積もられた。同様に、新規に調製したヒト血漿は、25℃で1時間置くことができ、18:1および18:2 LPAが優性な種類であって、LPA濃度は、おおよそ0.7Mであると見積もられた。
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用したいくつかの用語を定義する。これらの用語に加えて、その他の用語も、必要であれば、明細書の他の場所において定義される。本明細書に明確に定義されているものを除いて、本明細書で使用した技術用語は、当業者に認識されるような意味をもつ。
本発明に従って、方法は、生物活性脂質がその副作用を誘発することを全体または部分的に抑制できる有効濃度を低下させるために、生物活性脂質に反応性の免疫誘導成分(例えば抗体)を含む医薬組成物の投与を介して眼球疾患または症状を処置するために提供される。いくつかの実施形態において、免疫誘導成分は、モノクローナル抗体またはそのフラグメント、変形物または派生物である。いくつかの実施形態において、免疫誘導成分は、リゾリピド、例えばS1PまたはLPAに反応性である。また、方法は、異常な繊維成長、線維症または瘢痕化を低下または予防;炎症;または異常な新血管形成;眼の外科的および外傷的創傷治癒応答の調節;または眼球の免疫応答を軽減するために提供される。さらに提供されるものは、生物活性脂質の有効な眼球濃度または活性を低下させるための方法である。また、提供するものは、生物活性脂質に反応性である免疫誘導成分、例えばリゾリピドS1PまたはLPAを用いる強皮症の処理方法である。代表的な生物活性脂質には、スフィンゴ脂質およびその変形物、例えばスフィンゴシン-1-リン酸塩(S1P)、スフィンゴシン、スフィンゴシルホスホリルコリン、ジヒドロスフィンゴシンが包含される。他の生物活性なリゾリピドには、リゾホスファチジン酸(LPAs)およびその変形物が包含される。
本特許出願は、カラーで作成した少なくとも1つの図を有する。カラー図面と共にこの特許出願の複写物は、必要な費用の要求および支払いによって提供される。
1.化合物
「免疫誘導成分」なる用語は、抗体(Ab)またはイムノグロブリン(Ig)を包含しており、免疫グロブリン遺伝子から得られ、免疫グロブリン遺伝子を基にするか、または免疫グロブリン遺伝子によってコードされた、ペプチド、ポリペプチド、または抗原またはエピトープを結合できるそのようなペプチドまたはポリペプチドのフラグメントのあらゆる形態を指す[例えばImmunobiology、5th Edition、Janeway、Travers、Walport、Shlomchiked. (editors)、Garlおよび Publishing (2001)を参照されたい]。本発明において、該抗原は、生物活性脂質分子である。抗体分子またはイムノグロブリンは、おおよそ150kDaの分子量を有する大きな糖タンパク質分子であり、通常2つの異なる種類のポリペプチド鎖を含む。「重」鎖(H)と呼ばれる一つのポリペプチド鎖は、おおよそ50kDaである。「軽」鎖(L)と呼ばれる別のポリペプチドは、おおよそ25kDaである。各免疫グロブリン分子は、通常2つの重鎖および2つの軽鎖とからなる。この2つの重鎖は、ジスルフィド結合によって互いに結合しており、この数は様々な免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖の間で変化する。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合される。あらゆる所定の天然抗体分子において、この2つの重鎖および2つの軽鎖は同じであって、2つの同じ抗原結合部位に内在しており、このため2価と言われる、即ち2つの同一分子と同時に結合する能力を有する。
本発明は、1以上の望ましくない生物活性の脂質、またはその前駆体または代謝物の活性または濃度を変更させる1以上の治療薬を用いる眼球疾患および症状を処置または予防する組成物および方法について書かれる。本発明の治療方法および組成物は、有効濃度を変更すること、即ち、特定の望ましくない生物活性の脂質の、絶対的、相対的、効果的および/または利用可能な濃度および/または活性を変化させることによって作用する。生物活性脂質の有効濃度を低下させることとは、標的脂質または下流効果を包含するその望ましくない効果を「中和する」と言うことができる。ここで、「望ましくない」とは、疾患過程における例えばシグナル伝達分子としてのその関与を理由とする望まれない生物活性脂質、または過剰に存在する場合に疾患に関与する生物活性脂質の望ましくない量を指す。
虚血性網膜症(IR)は、危険にさらされた網膜の血流を特徴とする障害の多様な群である。IRの例示には、糖尿病性網膜症(DR)、未熟児網膜症(ROP)、鎌状細胞網膜症および網膜血管閉塞性疾患が包含される。これらの障害の全ては、最終的に眼球内の大量出血、網膜上膜形成および牽引性網膜剥離をもたらし得る病理学的な網膜の新血管形成の増殖により駆動されるVEGFと関連づけられる。突発性網膜上膜(ERM)は、マクラパッカーまたはセロファン網膜症とも呼ばれ、網膜構造の変形へと二次的な視力低下を引き起こし得る。これらの膜は、外科的に除去されても再発することもがあり、時に網膜虚血に関連することもある。VEGFおよびそのレセプターはERMに局在している。増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症およびマクラパッカーと関連のある膜内のVEGFの存在により、このサイトカインが、血管形成において虚血性網膜疾患においておよび増殖性硝子体網膜障害における膜増殖において、重要な役割を担うことをさらに示唆する。さらにVEGFレセプター、VEGFR1およびVEGFR2は、ERMの細胞でも同定される。これらのデータは、VEGFが血管の進行および血管ERMに関与し得るオートクリンおよび/またはパラクリン刺激因子であり得るということを示す。PDGFおよびそのレセプター[Robbins et al. (1994)、Invest Ophthalmol Vis Sci; vol 35: 3649-3663]について、増殖性網膜疾患に罹っている眼球において説明されている[Cassidy et al. (1998)、Br J Ophthamol; vol 82: 181-85 および Freyberger et al. (2000)、Exp Clin Endocrinol Diabetes、vol 108: 106-109]。これらの知見は、PDGFリガンドおよびレセプターは、様々な起源の増殖性網膜の膜中に広く分布していることを示唆し、PDGFによるオートクリンおよびパラクリン刺激はERM発病に関与し得ることを示唆している。トランスフォーミング成長ファクターβ(TGF-β)は、TGF染色および免疫活性によって示されたように、ERMの形成と関係があることを示している[Pournaras et al. (1998)、Klin Monatsbl Augenheilkd、vol 212: 356-358]。さらに、TGF-βレセプターIIは、糖尿病性のERMおよびPVR膜の筋線維芽細胞で発現された。これらの結果は、網膜およびERMにおける複数の細胞タイプ中で産生されたTGF-βは、PVR、糖尿病性および二次的ERMの処置のための魅力的な標的であることを示唆する。インターロイキン-6 (IL-6)は、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)においてヒト硝子体中で増加したということが報告されてきた[La Heij et al. (2002)、Am J Ophthal、134: 367-375]、そして、いくつかの試験では、試験した糖尿病性ERの100%がIL-6 タンパク質を発現した[Yamamoto et al. (2001) Am J Ophthal、vol 132: 369-377]。
PVRは、自然発生の裂孔原性網膜剥離後および外傷性網膜剥離後に観察される。それは、網膜剥離手術の失敗が主な原因である。後部の硝子体表面および硝子体基体上での網膜両側上の細胞膜の増殖および縮小を特徴とする。眼におけるこの過剰な瘢痕組織は、牽引性網膜剥離の進行をもたらし得る、そのため増殖性硝子体網膜症(PVR)の予防または阻害に関する処置は、網膜剥離の管理に関する論理的方針である。病理組織学的にPVRは、過剰なコラーゲン産生、縮小および細胞増殖を特徴とする[Michels、Retinal Detachment 2nd Edition. Wilkinsin CP、Rice TA Eds、Complicated types of Retinal Detachment、pp 641-771、Mosby St Louis 1997]。PVR膜において同定した細胞型は、主に網膜色素上皮細胞、線維芽細胞、マクロファージおよび血管内皮細胞を包含する[Jerdan JA et al. (1989)、Ophthalmology、vol 96: 801-10 および Vidinova et al. (2005)、Klin Monatsbl Augenheilkd; vol 222:568-571]。この過剰な瘢痕化反応の病態生理から、血小板誘導性成長ファクター(PDGF)、トランスフォーミング成長ファクター(TGF)β、塩基性線維芽細胞性成長ファクター(bFGF)、インターロイキン-6 (IL)-6 およびインターロイキン-8 (IL)-8を包含する多くのサイトカインによって媒介されることが明らかにされた[Nagineni et al. (2005)、J Cell Physiol、vol 203: 35-43; La Heij et al (2002)、Am J Ophthalmol、134: 367-75; Planck et al. (1992)、Curr Eye Res; vol 11: 1031-9; Canataroglu et al. (2005) Ocul Immunol Inflamm; vol 13: 375-81 および Andrews et al. (1999) Ophthalmol Vis Sci; vol 40: 2683-9]。これらのサイトカインの阻害は、タイミング良く与えられれば、PVRの進行を防止するかまたはその重症度を制限するのを助け得る[Akiyama et al (2006)、J Cell Physiol、vol 207:407-12 および Zheng Y et al (2003)、Jpn J Ophthalmolm、vol 47:158-65]。
ブドウ膜炎は、眼の眼球血管膜の炎症性不全である。それは、眼の前部(前方)または後部(後方)または両方に影響し得る。それは、病因においては突発性または伝染性であって、視力を脅かす可能性がある。突発性ブドウ膜炎は、前房中で上昇したCD4+発現と関連づけられてきた[Calder et al. (1999)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 40: 2019-24]。このデータから、ブドウ膜炎の発病においてTリンパ球およびその化学誘引物質IP-10の病理学的役割も示唆されている[Abu El-Asrar (2004)、Am J Ophthalmol、vol 138: 401-11]。急性前部ブドウ膜炎におけるその他のケモカインには、マクロファージ炎症タンパク質、単球化学誘引物質タンパク質-1およびIL-8が包含される。これらのサイトカインは、急性前部ブドウ膜炎における白血球動員においておそらく重要な役割を担う[Verma et al. (1997)、Curr Eye Res; vol 16; 1202-8]。S1Pシグナル伝達カスケードの著しい効果および様々な効果から、生物活性脂質の有効濃度を低下させるSPHINGOMABおよびその他の免疫成分は、ブドウ膜炎との関連のある眼球内炎症を低下または調節する有効な方法として働くであろうと考えられる。
角膜の創傷治癒応答は、屈折矯正方法に対して特に関連がある、それは安全性および効力の主な決定因子であるためである。これらの方法は、近眼、遠視および乱視の処置のために行われる。イン・シチュのレーザー角膜曲率形成術(LASIK)および光屈折性の角膜切除(PRK)は最も一般的な屈折矯正方法であるが、その他の方法が合併症を克服するために試みとして開発されてきた。これらの合併症は、とりわけ過剰矯正、矯正不足、退行および間質角膜混濁を包含する。多くの一般的な合併症は、治療応答に関関連があり、手術に対する生物学的応答におけるその基礎を示す。角膜の生物学における最大の挑戦の一つは、線維化というよりもむしろ再生による組織修復を促進することである。再生と繊維化の間の選択は線維芽細胞活性化の制御にあると考えられる[Stramer et al (2003)、Invest Ophthalmol Vis Sci; vol 44: 4237-4246 および Fini (1999) Prog Retin Eye Res、vol 18: 529-551]。筋線維芽細胞と呼ばれる細胞は、手術または損傷後1-2週間で上皮下間質に出現し得る。おそらく、筋線維芽細胞は、TGF-βの影響下にあるケラチノサイト(kerateocytes)から得られる[Jester et al (2003) Exp Eye Res、vol 77: 581-592]。角膜のかすみおよび間質瘢痕化は、角膜透明性の低下を特徴とし、線維芽細胞および筋線維芽細胞生成と関連され得る。インシチュおよびインビトロ試験は、TGF-βおよびPDGFが、筋線維芽細胞分化を刺激する際に重要であることを示唆している[Folger et al. (2001)、Invest Ophthalmol Vis Sci; 42: 2534-2541]。かすみとは、特定の環境下でLASIK後の中心の接合部を意味し得る。これらは、広範囲の表層角膜炎、ドーナツ形状のフラップおよび界面での上皮破片の保持を包含する。これらの各々は、上皮細胞から活性化したケラチノサイトへのTGF-βのアクセス増加と関連するようである[Netto et al. (2005)、Cornea、vol 24: 509-522]。退行は、高度な上皮-間質創傷治癒の相互作用、例えば角膜の線維芽細胞および/または筋線維芽細胞による増殖因子を調節する上皮組織の産生増加を理由とすることが多い[Netto et al. (2005)、Cornea、vol 24: 509-522]。局所的な抗TGF-β抗体を有するレセプターに結合するTGF-βの阻害は、PRKにより誘導されるかすみを減少させることが示されている[Jester et al. (1997)、Cornea、vol 16: 177-187]。繊維形成過程に対する抗生物活性脂質抗体およびTGF-βの既知の効果から、我々はいくつかの屈折矯正手術による合併症、例えば、かすみ、間質瘢痕化および退行を処置する際の助けとなると考える。
緑内障は、古典的には高い眼球内圧により、視神経への損傷をもたし、最終的には視界および/または視力の低下を引き起こす疾患であると考えられてきた。緑内障の他の形態には、視神経損傷が通常圧の周囲環境で生じ得るか、または「正常眼圧の緑内障」と呼ばれるものがある。多くの患者に対して治療薬はその疾患を制御出来るが、緑内障濾過手術が必要であるその他の患者に対しては、眼内で外科的に瘻孔を創作することによって、体液を排出できる。これは、線維柱帯切除術、医療装置の移植または外科的介入の他の方法を介して達成され得る。緑内障濾過手術は、創傷治癒過程が線維芽細胞および最終的な瘢痕化の増殖を特徴とするために役に立たない。抗代謝物、例えば5-フルオロウラシルおよびマイトマイシンCはその後の瘢痕化を減少させ得る;しかし、これらの薬剤の長期間使用を続行しても、外科的失敗が依然として深刻な臨床的課題であることを示している[Mutsch and Grehn (2000)、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol; vol 238: 884-91 および Fontana et al. (2006)、Ophthalmology、vol 113: 930-936]。ヒトのTenonカプセル線維芽細胞の試験から、それらがbFGFおよびPDGFおよびTGF-βを合成する能力を示すこと、そしてこれらの増殖因子がこの方法の失敗の一因となる緑内障濾過手術後の組織修復過程に関わることを示している[Trpathi et al. (1996)、Exp Eye Res、vol 63: 339-46]。浸潤後の創傷応答において、これらの増殖因子に関連のあるさらなる試験により[Denk et al. (2003)、Curr Eye Res; vol 27: 35-44]、PDGFの様々なアイソフォームが緑内障濾過手術後のTenonカプセル線維芽細胞の増殖の主な刺激因子であり、一方でTGF-βは、Tenonカプセル線維芽細胞の筋線維芽細胞への変容に重要であるということを結論づけている。我々は、S1Pが、ヒトTenonカプセル/結膜の線維芽細胞に存在すること、そしてS1Pが創傷治癒応答において非常に高く発現するということを示す。S1Pは、複数の線維芽細胞の細胞タイプおよび筋線維芽細胞表現型への形質転換およびコラーゲン産生の繊維化促進機能も刺激する。S1Pの特異的な多様な作用およびbFGF、PDGFおよびTGF-βとのその既知の相互作用により、S1Pまたはおそらく他の生物活性脂質(例えばLPA)の効果または産生を拘束し、中和し、阻害する薬剤は、緑内障手術の失敗をもたらす創傷治癒および/または繊維化応答を調整するのに効果的であって、そして成功する外科的成果を強める有効な治療方法であろうと考えられる。薬剤は、例えば硝子体内または結膜下の注射または局所的注射を介して投与され得ることが想定される。
角膜移植(penetrating keratoplasty(PK))は、ヒトにおいて最も成功している組織移植方法である。米国では毎年47,000例の角膜移植が行われるが、角膜の同種移植片拒絶(反応)は、依然として角膜移植片の失敗の主な原因である[Ing JJ et al. (1998)、Ophthalmology、vol 105: 1855-1865]。現在、我々は、免疫抑制および免疫制御が有望な方法であり得るが、同種移植片拒絶反応を回避するに十分な力を持っていない。最近、CD4(+)T細胞が角膜の同種移植片の拒絶反応の際にヘルパー細胞ではなくエフェクター細胞として直接的に機能することが発見された[Hegde S et al. (2005)、Transplant、vol 79: 23-31]。マウスの試験では、拒絶を受けている角膜の間質において好中球、マクロファージおよびマスト細胞の数の増加が示された。マクロファージは、主要な浸潤細胞タイプ、続くT-細胞、マスト細胞および好中球のタイプであった。リスクの高い角膜移植における初期のケモカインの発現は、IL-8 (マクロファージ炎症タンパク質-2)および単球走化性タンパク質-1 (MCP-1) のマウスホモログであった[Yamagami S et al. (2005)、Mol Vis、vol 11、632-40]。
また、生物活性脂質を標的化する抗体を用いる処置は、眼の前方部分の瘢痕化を特徴とするいくつかの症状が有効であると考えられた。これらは後記のものを包含する:
眼の前方構造としての角膜は、物理的外傷をもたらし得る空気中のゴミから鈍い外傷にわたり様々な危険にさらされる。角膜および眼の前方表面は、手術外傷、および化学的、例えば酸およびアルカリによる傷に関する他の形態にもさらされ得る。創傷のこれらのタイプの結果は壊滅的であり得、角膜および結膜の瘢痕化シンブルフェラ(symblephera)形成をもたらすことも多い。さらに角膜の新血管形成が結果として起こりうる。好中球は、ロイコトリエンのその放出を蓄積させ、そしてインターロイキン-1およびインターロイキン-6の存在は、角膜に浸潤する炎症性細胞の一連の波を動員するように働き[Sotozono et al. (1997)、Curr Eye Res、vol 19: 670-676]、角膜組織および角膜溶解のさらなる損傷および分解をもたらすタンパク質分解酵素を放出する。さらに角膜および結膜の線維芽細胞が活性となり、侵入してコラーゲン沈着および線維症をもたらす。過剰な炎症および瘢痕化の副作用はTGF-βによって促進される[Saika S et al. (2006)、Am J Pathol vol 168、1848-60]。この過程は角膜の透明性の損失および視力低下をもたらす。低下した好中球浸潤および低下した線維症を含む炎症の低下は、アルカリ焼けした角膜のマウスモデルにおいて迅速かつより完全な治癒をもたらした[Ueno et al. (2005)、Ophthalmol Vis Sci、vol 46: 4097-106]。
OCPは、結膜に主に影響する慢性瘢痕性(瘢痕を形成する)自己免疫疾患である。該疾患は常に進行性であり、予後は非常に悪い。その最終ステージにおいて、結膜の瘢痕化および関連した角膜症は両眼の失明をもたらす。組織学的に結膜は、粘膜下の瘢痕化および慢性的な炎症を示す、ここでマスト細胞の関与は驚く程大きい[Yao L et al. (2003)、Ocul Immunol Inflamm、vol 11: 211-222]。自己抗原は自己抗体の形成をもたらす。自己抗原に対する自己抗体の結合は、Tリンパ球浸潤によるイベントの複雑な一連の動きにおいて開始し、CD4(ヘルパー)細胞はCD8(抑制因子)細胞よりも遙かに数が多い。マクロファージおよびマスト細胞の浸潤、さらに炎症促進性および前繊維性サイトカインの放出も、結果としておこる。サイトカイン誘導性の結膜線維芽細胞の増殖および活性化は、上皮下の線維症の結果として(参照、下記明細書の実施例)おこる。この試験から、OCP罹患患者における結膜線維症におけるTGF-βおよびIL-1の役割が示された[Razzaque MS et al. (2004)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 45: 1174-81]。
SJSおよびTENは、生命を脅かす治療薬に対する副作用である。これらの2つに関連した症状は、重度であり、眼球および眼瞼結膜、瞼および角膜の病理学的変化を包含する。薬剤および感染症が最も一般的な誘発因子である。慢性的な眼の知見には、瘢痕化、瞼球癒着形成、および開始炎症性の過程の結果として結膜の瘢痕形成が包含される。これは、眼瞼内反形成、睫毛乱生症および涙液層の不安定化をもたらす。眼球表面の分解は、角膜の瘢痕化、新血管形成、および重症な例では角質化をもたらす。OCPのように、結膜上皮下の線維化がおこる。薬剤または感染に対する活発な自己免疫リンパ球応答は、SJS/TENの進行中に働くと考えられる[Harilaos et al. (2005)、Erythema Multiforme、Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis、in Cornea 2nd edition. Krachmer、Mannis、Holland eds.Elesevier Mosby Philadelphia]。SJSにおける浸潤性細胞集団は、マクロファージ、CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞を包含する。この細胞集団は、化学損傷に見られるものと類似している[Kawasaki et al. (2000)、J Ophthalmol、vol 84: 1191-3]。
臨床的翼状片は、眼瞼間の割れ目に存在する肉厚な血管の密集体からおこる。翼状片本体は、肉厚な線維性血管の密集体である。活性な翼状片は、著しい血管充血および累進的増殖を特徴とする。それらは、この眼球に強固に付着する。進行した症例では、翼状片は、角膜上に侵入して、視軸内で角膜の透明性の損失または通常ではない乱視、その後の視力障害を引き起こし得る。臨床的症状としては、患者は、異質な身体感覚、過剰な涙およびぼやけた視力を経験し得る。組織病理的には、固有質の上皮下結合組織のヒアリン化、増加した線維芽細胞数および増加したマスト細胞数を示す[Butrus et al. (1995)、Am J Ophthalmol、vol 119: 236-237]。翼状片の管理は問題をのこす。多くは、外科的切除が行われるが再発率は高い(Krag et al. (1992)、Acta Ophthalmol、vol 70: 530]。翼状片の再発率を下げるために、多様な薬理アジュバンド、例えばマイトマイシン-Cおよびダウノルビシンなどが用いられている。これらは有用であり得るが、長期データは限られており、それらは胸膜薄層化および角膜溶解に関わる。DoughertyらおよびLeeら[Dougherty et al. (1996)、Cornea、vol 15: 537-540 および Lee et al. (2001)、Cornea、vol 20: 238-42]は、VEGFが翼状片の進行中に重要な役割を担い、翼状片の上皮組織においてVEGFおよび一酸化窒素を同定できたことを初めて示した。これらの研究者は、VEGFは、他のサイトカインと同様に、翼状片の特徴的な増殖中に線維性血管に関与するという仮説をたてた。初回のおよび再発の翼状片の両方において、塩基性FGFおよびTGF-β1の存在が示されており[Kira et al. (1998)、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol、vol 236: 702-8]、そして発表された形態学的および免疫組織学化学的証拠は、血管形成が翼状片形成における役割を担い得るという概念をさらに支持するものであった[Marcovich et al (2002)、Curr Eye Res、vol 25:17-22]。他の試験は、翼状片発達に関連し得るメディエーターとしてIL-6およびIL-8、さらにVEGFと関連がある[Di Girolamo et al. (2006)、Invest Ophthalmol Vis Sci、vol 47: 2430-7]。翼状片形成および増殖に対する有効な薬剤は、外科的介入の必要性を低減させるか、または再発率を減少させ得る。
本発明の組成物および方法は、少なくとも部分的には異常な新血管形成、血管形成、繊維成長、線維症、瘢痕化、炎症および免疫応答を特徴とする障害および疾患を処置するために有用である。一つのかかる疾患が強皮症であって、これは全身性硬化症としても示される。
疾患および症状、例えば上記に示した例についての処置は、様々な製剤および装置を用いる様々な経路によって行われ得る。適切な医薬的に許容し得る希釈剤、担体および賦形剤は、当業者にはよく知られている。任意の特定の処置法のために投与されるべき量は容易に決定できると当業者には理解される。適切な量は、10g/用量〜10g/用量の範囲内、好ましくは10mg/用量〜1g/用量の範囲内にあると考えられる。
本発明は、下記の詳細な実施例について引用文献によってさらに説明される。これらの実施例は本発明の範囲を制限すると考えるべきではない。
メス C57BL6/J マウスを、Bruch膜のレーザー誘導性の裂傷に供し、生理食塩水(2μl)で希釈したSphingomabまたはアイソタイプが一致した非特異的(NS)抗体(0.5μg)を投与した。レーザー裂傷14および28日後にマウスを屠殺した。
S1Pは、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の遊走を促進し、マトリゲルおよび他のアッセイにおいてはインビトロでのデノボBV形成を促進する[112];SPHINGOMABはS1Pのこれらの効果を中和できる。実験は、Visentin et al. (Cancer Cell 2006 Mar;9(3):225-38)に記載のとおりに実施した。図2Aにおけるデータは、GFが低下したマトリゲル上に播種したHUVECがS1Pの存在下に複数の毛細管様構造を形成し、そしてS1Pの非存在下またはSPHINGOMABおよび S1Pとの同時のインキュベーションした場合には、毛細管様構造を形成できなかったということを示唆する。図2Bのデータから、0.1-1μMのS1Pは、非処理HUVEC、またはマトリゲル化学浸潤アッセイにおいてSPHINGOMABと同時にインキュベーションしたHUVECよりも2-2.5倍のHUVEC遊走を刺激するという強力な能力が示される。併せると、これらの試験は、SPHINGOMABが、ECに対するS1Pの前血管新生効果を効果的に緩和できることを示す。
インビボの試験に基づくと、S1Pが皮下に埋めたマトリゲルプラグ[54]へ内皮毛細血管成長を増加させることを示しており、我々は、SPHINGOMABがインビボで新規のBV形成を減少させ得ると考えた。これを調べるために、我々は、新血管形成のためにインビボのマトリゲルプラグアッセイを用いた。一組の実験において、マトリゲルに、1μM S1P、0.5μg/mL bFGFまたは1μg/mL VEGFのいずれかを加え、次いでマウスにI.P.注射した(n=4)。10 日後にマウスをヘパリン化し、増殖性のBVを形成する血管ECによって発現した細胞接着因子に結合する蛍光性レクチンであるイソレクチンB4-FITCと共に注射した。プラグを切り出して、OCT中で凍結させ、断面化し、FITC染色したBVについて観察した。図3Aにおけるデータは、bFGFまたはVEGFを含有するプラグと比較して、S1Pを含有するプラグ中では、FITC染色したBVの膨大な量により証明されるように、S1PはbFGFまたはVEGFよりもインビボの新血管形成のより強力な刺激因子であることを示唆する[Lee、et al.、(1999)、Biochem Biophys Res Commun,. vol 264: 743-50]。
S1Pは、線維芽細胞の遊走、増殖およびコラーゲン産生を活性することによって創傷治癒への大いに貢献する;SPHINGOMABはこれらの効果を中和する。複数の型の線維芽細胞を使用するいくつかの試験から、創傷治癒を促進するS1Pの能力が確認された:1)S1Pは、標準方法を用いて3H-チミジン取り込みによって測定したようにSwiss-3T3 線維芽細胞の増殖を増加させた(図4A);2)S1Pは、標準的なスクラッチ創傷治癒アッセイにおいて心臓の線維芽細胞の遊走を促進した(図4B);3)S1Pは、免疫蛍光顕微鏡検査法により示されたように、コラーゲン1a GFPレポーターを持つトランスジェニックマウスから単離した心臓線維芽細胞によってコラーゲン発現を促進した(図4C);および 4)免疫ブロット分析を用いて、筋線維芽細胞マーカータンパク質である、α-平滑筋アクチンの発現増加によって示したとおり、S1P誘導性のWI-38 肺線維芽細胞の筋線維芽細胞への、瘢痕再構築において活性である細胞への分化を誘導する(図4D)。これらのアッセイの各々において、SPHINGOMABは、S1Pのものを中和した。眼球線維芽細胞が、S1PおよびSPHINGOMABと同様に応答するであろうと予測される。瘢痕再構築およびその後の不適切な繊維状組織形成を包含する心血管疾患およびAMDの血管新生病変と間の類似性が注目されてきた;[Vine et al. (2005)、Ophthalmology,. vol 112: 2076-80 および Seddon and Chen (2004)、Int Ophthalmol Clin,. vol 44: 17-39];即ち、SPHINGOMABは心血管系において効果が示されてきたものと同様に眼球新血管形成および瘢痕化に対する効力を有することが考えられる。Lpathでの試験は、マウスにおいて左下降冠動脈の結紮による永続的心筋梗塞(MI)後の心臟瘢痕形成を減少させるSPHINGOMABの効力を評価した。25mg/kg SPHINGOMABまたは食塩水の全身投与を手術48時間後に開始した。48時間での抗体投与は、通常の修復性の瘢痕形成が初期再構築段階中に起こり、MI直後に有利なS1P刺激性の血管形成が可能なように選択された。梗塞二週間後にマウスを屠殺し、線維症を、心臓組織のマッソン・トリクローム染色によって評価した。SPHINGOMAB処置を受けた動物は、ほぼ完全に血管周辺の線維症の停止を示した(図4E)。あらゆる非特異的創傷治癒胃応答のためのコントロールとして、シャム動物は冠動脈結紮なしで開胸手術を受けた。
病理学的組織線維症(瘢痕形成)は、加齢黄斑変性症、糖尿病性 網膜症、未熟児の網膜症、増殖性硝子体網膜症および緑内障手術の影響を含む多くの眼球疾患における、重要な関与因子である。
炎症は、再構築過程における一次応答である[7]。死細胞の食作用のために損傷領域へのマクロファージおよび好中球の遊走を刺激するサイトカイン発現の上方調節をもたらし、炎症性応答をさらに上方調節する[Jordan et al.(1999)、Cardiovasc Res,. vol 43860-78]ことは、虚血および細胞性損傷の両方により開始される。マスト細胞は、炎症性応答の重要な細胞性メディエーターである。マスト細胞由来のS1Pは、炎症の実験動物モデルにおいて見られる多くの副作用に関与している[Jolly et al (2004)、J Exp Med,. vol 199: 959-70 および Jolly et al (2005)、Blood,. vol 105: 4736-42]。
競合ELISAは、他の生物活性脂質と比較した、SPHINGOMABのS1Pに対する特異性を示す。SPHINGOMABは、S1Pまたはリゾホスファチジン酸(LPA)の即時代謝性前駆体である構造的および機能的にS1Pと類似している重要な細胞外シグナル伝達分子であるスフィンゴシン(SPH)との交差反応性がないことを示した。SPHINGOMABは、セラミド1-リン酸塩(C1P)、ジヒドロスフィンゴシン(DH-SPH)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、またはスフィンゴミエリン(SM)を包含する他の構造的に類似した脂質および代謝物を認識しなかった。SPHINGOMABは、ジヒドロスフィンゴシン-1-リン酸塩 (DH-S1P)と交差反応し、それほどではないがスフィンゴシルホリルコリン(SPC)と交差反応した(図7)。
これらの実験の全体にわたる目的は、LPA関連疾患、特に過剰な線維症を包含できるそれらの疾患の処置のために抗体を基にした治療を開発するために、LPAに特異的なmAbsを生成および作成することである。例えば、LPAは、コラーゲン遺伝子発現および線維芽細胞の増殖を刺激することによって、いくらかの直接的な繊維形成効果を示し得る [Chen、et al. (2006) FEBS Lett. 580(19):4737-45]。従って、抗LPAmAbは、過剰な線維芽細胞活性を特徴とする線維症および疾患の処置において有用であり得る。これらの疾患は、これらに限定するわけではないが、多様な眼球疾患、心臓再構築および心不全および強皮症を包含する。生物活性脂質であるLPAに対する抗体は、インビトロアッセイおよびインビボアッセイの両方において、治療および診断用途において有用性が高い良好な能力を示した。
mAbsの増加量(40 ng/100μl 反応混合物)を、被覆抗原として12:0のLPAまたは18:0のLPA(0.1μM)への結合について試験した。
EC50 :最高結合の50%を与える有効な抗体濃度。
MB:最大の結合(OD450として表示)。
LPAを、150の共鳴単位を範囲とする密度でセンサーチップに固定した。各mAbの希釈物を固定化したLPAに通過させ、速度定数を会合/解離段階の非線形回帰によって得た。誤差を、2回行い少なくとも3回の測定値を用いて、標準偏差として示した。みかけの親和性をKD=ka/kdによって決定した。
MI: 最大阻害結合(阻害剤の非存在下での結合%)
---:弱い阻害のために評価できない
生体脂質試薬:
全ての生体脂質を、HPLCおよび質量スペクトル分析法によって実体を確認したAvanti Polar Lipids から購入した。LPA誘導体を化学部門(Sandiego State University)にて合成した。全ての他の試薬を特記しなければFisherから購入した。
14:0 LPA: 1-ミリストイル-2-ヒドロキシ- sn -グリセロ-3-リン酸塩
16:0 LPA: 1-パルミトイル-2-ヒドロキシ- sn -グリセロ-3-リン酸塩
18:0 LPA: 1-ステアロイル-2-ヒドロキシ- sn -グリセロ-3-リン酸塩
18:1 LPA: 1-オレオイル-2-ヒドロキシ- sn -グリセロ-3-リン酸塩
18:2 LPA: 1-リノレオイル-2-ヒドロキシ- sn -グリセロ-3-リン酸塩
20:4 LPA: 1-アラキドノイル-2-ヒドロキシ- sn -グリセロ-3-リン酸塩
S1P: D-エリスロ-スフィンゴシン-1-リン酸塩
マイクロタイター ELISA プレート(Costar、Cat No. 3361)を、37℃1時間、1M炭酸緩衝液 (pH 9.5)で希釈したウサギ抗マウスIgG、F(ab’)2 フラグメント特異的抗体(Jackson、315-005-047)を被覆した。プレートを、PBSで洗浄し、1時間37℃でPBS/BSA/Tween-20 でブロッキングした。最初のインキュベーションについて、非特異的マウスIgG または ヒトIgG、全分子(校正曲線のために使用した)および測定されるべきサンプルの希釈物を、ウェルに添加した。プレートを洗浄し、1:40,000希釈したウェルあたり100μlのHRP結合ヤギ抗マウス(H+L)と共に、1hr37℃でインキュベートした(Jackson、cat No 115-035-146)。洗浄後、酵素反応をテトラメチルベンジジンにより検出し(Sigma、cat No T0440)、1M H2SO4を添加することによって停止した。光学密度(OD)を、Thermo Multiskan EXを使用して450 nmで測定した。生データを分析のためにGraphPad softwareに移した。
マイクロタイターELISAプレート(Costar、Cat No. 3361)を、37℃で1時間、1M 炭酸緩衝液(pH 9.5)で希釈したLPA-BSAで被覆した。プレートをPBS(137 mM NaCl、2.68 mM KCl、10.1 mM Na2HPO4、1.76 mM KH2PO4; pH 7.4)で洗浄し、PBS/BSA/Tween-20にて1時間室温でまたは終夜4℃でブロキングした。試験されるべきサンプルを0.4μg/mL、0.2μg/mL、0.1μ/mL、0.05μg/mL、0.0125 μg/mLおよび0μg/mLおよび100μlで希釈し、各ウェルに添加した。プレートを洗浄し、ウェルあたり100μlのHRP結合ヤギ抗マウス(1:20,000 希釈)(Jackson、cat No 115-035-003)と共に1時間室温でインキュベートした。洗浄後、酵素反応を、テトラメチルベンジジン(Sigma、cat No T0440)を用いて検出し、1 M H2SO4を加えて停止させた。光学密度(OD)を、Thermo Multiskan EXを用いて450nmで測定した。生データを、分析のためにGraphPad softwareにうつした。
mAbsの特異性を、ELISAアッセイで試験した。マイクロタイターELISAプレート (Costar、Cat No. 3361)を、37℃で1時間1M 炭酸緩衝液(pH 9.5)で希釈した18:0 LPA-BSAで被覆した。プレートをPBS(137 mM NaCl、2.68 mM KCl、10.1 mM Na2HPO4、1.76 mM KH2PO4; pH 7.4) で洗浄し、PBS/BSA/Tween-20にて1時間37℃または終夜室温でブロッキングした。最初のインキュベーションについては、0.4μg/mL 抗LPA mAbおよび設定した量(14:0、16:0、18:0、18:1、18:2 および 20:4)のLPA、DSPA、18:1 LPC (リゾホスファチジルコリン)、S1P、セラミドおよびセラミド1-リン酸塩を、ELISAプレートのウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、1:50,000で希釈したウェルあたり100μlのHRP結合ヤギ抗マウス(1:20,000 希釈)(Jackson、cat No 115-035-003)またはHRP結合ヤギ抗ヒト(H+L) diluted (Jackson、cat No109-035-003)を、37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、酵素反応を、テトラメチルベンジジンを用いて検出し、1 M H2SO4を加えて停止させた。光学密度(OD)を、Thermo Multiskan EXを用いて450nmで測定した。生データを、分析のためにGraphPad softwareにうつした。
モノクローナル抗体を、0.5 mL/分でタンパク質 A/G カラム (Pierce、Cat.No 53133)に通して培養上清から精製した。移動相は、1X Pierce IgG 結合緩衝液(Cat.No 21001 )および0.1 M グリシン(pH 2.7)(Pierce、Elution Buffer、Cat.No21004)を含有した。0.1 M グリシン中の抗体回収物を、pHを中和するために1Mのリン酸塩緩衝液(pH 8.0)を用いて10% (v/v)で希釈した。IgG1回収物をまとめて、1X PBS (Pierce Slide-A-Lyzer Cassette、3,500 MWCO、Cat.No 66382)に対して徹底的に透析した。溶出物を、1h、2,500 rcfで遠心分離により、Centricon YM-3(10,000 MWCO Amicon Cat.No 4203)を用いて濃縮した。抗体濃度を、標準として市販の骨髄腫IgG1ストック溶液を用いて上記したように定量的なELISAによって決定した。mAbsの重鎖タイプをモノクローナル抗体アイソタイプキット(Sigma、ISO-2)を用いるELISAによって決定した。
この実施例は、特に好ましいヒト化モノクローナル抗体、特にS1Pと反応性のあるヒト化モノクローナル抗体を説明する。LT1009と呼ぶ抗体の構築、合成、精製および試験を、その全目的についてその完全性において、共有している、同時出願中の、現在提出されたU.S特許出願仮出願番号__/___,___ [attorney docket no. LPT-3010-PV、標題「スフィンゴシン-1-リン酸塩を結合するための組成物および方法]において説明しており、出典明示により本明細書に組み込む。マウス抗S1P抗体と比較した場合、これらからLT1009を得た、このヒト化形態は、ピコモル範囲でS1P結合親和性、さらに優れた安定性およびインビボでの効力を示す。
CDR1 VL: ITTTDIDDDMN [配列番号 1]
CDR2 VL: EGNILRP [配列番号 2]
CDR3 VL: LQSDNLPFT [配列番号 3]
CDR1 VH: DHTIH [配列番号 4]
CDR3 VH: GGFYGSTIWFDF [配列番号 5]
CDR2 VH: AISPRHDITKYNEMFRG [配列番号 6]
LT1009 HC ヌクレオチド配列[配列番号7]:
1 aagcttgccg ccaccatgga atggagctgg gtgttcctgt tctttctgtc
51 cgtgaccaca ggcgtgcatt ctgaggtgca gctggtgcag tctggagcag
101 aggtgaaaaa gcccggggag tctctgaaga tctcctgtca gagttttgga
151 tacatcttta tcgaccatac tattcactgg atgcgccaga tgcccgggca
201 aggcctggag tggatggggg ctatttctcc cagacatgat attactaaat
251 acaatgagat gttcaggggc caggtcacca tctcagccga caagtccagc
301 agcaccgcct acttgcagtg gagcagcctg aaggcctcgg acaccgccat
351 gtatttctgt gcgagagggg ggttctacgg tagtactatc tggtttgact
401 tttggggcca agggacaatg gtcaccgtct cttcagcctc caccaagggc
451 ccatcggtct tccccctggc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac
501 agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg
551 tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct
601 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc
651 ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc
701 ccagcaacac caaggtggac aagagagttg gtgagaggcc agcacaggga
751 gggagggtgt ctgctggaag ccaggctcag cgctcctgcc tggacgcatc
801 ccggctatgc agtcccagtc cagggcagca aggcaggccc cgtctgcctc
851 ttcacccgga ggcctctgcc cgccccactc atgctcaggg agagggtctt
901 ctggcttttt ccccaggctc tgggcaggca caggctaggt gcccctaacc
951 caggccctgc acacaaaggg gcaggtgctg ggctcagacc tgccaagagc
1001 catatccggg aggaccctgc ccctgaccta agcccacccc aaaggccaaa
1051 ctctccactc cctcagctcg gacaccttct ctcctcccag attccagtaa
1101 ctcccaatct tctctctgca gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca
1151 tgcccaccgt gcccaggtaa gccagcccag gcctcgccct ccagctcaag
1201 gcgggacagg tgccctagag tagcctgcat ccagggacag gccccagccg
1251 ggtgctgaca cgtccacctc catctcttcc tcagcacctg aactcctggg
1301 gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga
1351 tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa
1401 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa
1451 tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg
1501 tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac
1551 aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat
1601 ctccaaagcc aaaggtggga cccgtggggt gcgagggcca catggacaga
1651 ggccggctcg gcccaccctc tgccctgaga gtgaccgctg taccaacctc
1701 tgtccctaca gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat
1751 cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa
1801 ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc
1851 ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct
1901 tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg
1951 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac
2001 gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa atag
1 mewswvflff lsvttgvhse vqlvqsgaev kkpgeslkis cqsfgyifid
51 htihwmrqmp gqglewmgai sprhditkyn emfrgqvtis adkssstayl
101 qwsslkasdt amyfcarggf ygstiwfdfw gqgtmvtvss astkgpsvfp
151 lapsskstsg gtaalgclvk dyfpepvtvs wnsgaltsgv htfpavlqss
201 glyslssvvt vpssslgtqt yicnvnhkps ntkvdkrvap ellggpsvfl
251 fppkpkdtlm isrtpevtcv vvdvshedpe vkfnwyvdgv evhnaktkpr
301 eeqynstyrv vsvltvlhqd wlngkeykck vsnkalpapi ektiskakgq
351 prepqvytlp psreemtknq vsltclvkgf ypsdiavewe sngqpennyk
401 ttppvldsdg sfflyskltv dksrwqqgnv fscsvmheal hnhytqksls
451 lspgk
1 aagcttgccg ccaccatgtc tgtgcctacc caggtgctgg gactgctgct
51 gctgtggctg acagacgccc gctgtgaaac gacagtgacg cagtctccat
101 ccttcctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcac ttgcataacc
151 accactgata ttgatgatga tatgaactgg ttccagcagg aaccagggaa
201 agcccctaag ctcctgatct ccgaaggcaa tattcttcgt cctggggtcc
251 catcaagatt cagcagcagt ggatatggca cagatttcac tctcaccatc
301 agcaaattgc agcctgaaga ttttgcaact tattactgtt tgcagagtga
351 taacttacca ttcactttcg gccaagggac caagctggag atcaaacgta
401 cggtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg
451 aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag
501 agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa tcgggtaact
551 cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc
601 agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta
651 cgcctgcgaa gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct
701 tcaacagggg agagtgttag
1 msvptqvlgl lllwltdarc ettvtqspsf lsasvgdrvt itcitttdid
51 ddmnwfqqep gkapkllise gnilrpgvps rfsssgygtd ftltisklqp
101 edfatyyclq sdnlpftfgq gtkleikrtv aapsvfifpp sdeqlksgta
151 svvcllnnfy preakvqwkv dnalqsgnsq esvteqdskd styslsstlt
201 lskadyekhk vyacevthqg lsspvtksfn rgec
Claims (4)
- 動物の眼の線維症または瘢痕化を低下または予防するための、抗スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)モノクローナル抗体またはS1Pに結合可能なそのフラグメントを含む医薬組成物であって、ここで該モノクローナル抗体またはそのフラグメントは該S1Pの有効濃度を低下させることができる、医薬組成物。
- 動物の眼の線維症または瘢痕化を低下または予防するための、抗スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)モノクローナル抗体またはS1Pに結合可能なそのフラグメントを含む医薬組成物であって、ここで該モノクローナル抗体またはそのフラグメントは該S1Pの有効濃度を低下させることができ、
前記モノクローナル抗体またはそのフラグメントの各軽鎖は、相補性決定領域を有しており、当該相補性決定領域のアミノ酸配列は、ITTTDIDDDMN [配列番号 1]、EGNILRP [配列番号 2]、およびLQSDNLPFT [配列番号 3]からなり、
前記モノクローナル抗体またはそのフラグメントの各重鎖は、相補性決定領域を有しており、当該相補性決定領域のアミノ酸配列は、DHTIH [配列番号 4]、GGFYGSTIWFDF [配列番号 5]、およびAISPRHDITKYNEMFRG [配列番号 6]からなる、医薬組成物。 - 前記モノクローナル抗体またはそのフラグメントは、ヒト化モノクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 動物がヒトである、請求項1-3いずれか一項記載の医薬組成物。
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