JP5715623B2 - 概日遺伝子活性化剤を含む皮膚修復組成物およびsirt1遺伝子活性化剤の相乗的組合せ - Google Patents
概日遺伝子活性化剤を含む皮膚修復組成物およびsirt1遺伝子活性化剤の相乗的組合せ Download PDFInfo
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Description
本発明はスキントリートメントの分野に関するものである。より具体的には、本発明は、皮膚細胞における損傷DNAの修復を高めるための組成物および方法に関する。
一部の環境および生活要因は皮膚細胞のDNAおよび/またはタンパク質と直接的に相互作用して損傷を引き起こし、一部の要因は間接的に損傷を引き起こし、また、一部の要因は両方をすることができる。直接的DNA損傷の例は、皮膚細胞のDNAがスペクトルのUVB部からの光子を吸収するときであると考えられる。光子の吸収はDNA配列に突然変異を起こすことがある。例えば、全メラノーマ発生の約8%は直接のDNA突然変異によるものである。
DNAを含む皮膚細胞にはケラチノサイト幹細胞およびメラノサイトが含まれる。1回のサンバーンは、影響を受けた細胞において、T-T(チアミン-チアミン)ダイマー;8-オキソ-7,8-ジヒドロ-2'-デオキシグアノシン(8-オキソ-DG);06MeG (06-メチルグアニン);シクロブタンピリミジンダイマー(CPD);および6-4光分解生成物(6-4PP)など、何十万ものDNA変異原性塩基修飾をもたらすと推定される。これらの変異は皮膚細胞内のさまざまな反応を引き出し、そうした応答はさらなるDNA損傷または細胞のアポトーシスの予防につながる可能性がある。例えば、メラノサイトでのメラニン産生は、防護手段として、UV放射線によりアップレギュレートされることが知られている。UVからの脅威に対処するため、メラニンが表皮下層のメラノサイトによって産生され、外側に移動するケラチノサイトの助けを借りて、表皮上層および下層の全体に分布する。まず第一に、メラニンは、メラノサイトおよびケラチノサイト幹細胞が位置する表皮下層に入り込むUVの量を制限するUVフィルターとして作用することによって、さらなるUV誘発DNA損傷を予防するようである。しかし、第二次の防護として、メラニンは、ケラチノサイトのアポトーシスを誘導することによって、UV放射線によるDNA損傷を封じ込める。アポトーシスを促進することによって、娘細胞に伝えられる機会が少なくなり、損傷したDNAは封じ込められる(例えば、Yamaguchi et al., Melanin mediated apoptosis of epidermal cells damaged by ultraviolet radiation: factors influencing the incidence of skin cancer (紫外線による損傷を受けた表皮細胞のメラニン介在アポトーシス:皮膚がんの発生に影響を及ぼす因子); Arch Dermatol Res. 2008 Apr; 300 Suppl 1: S43-S50を参照されたい)。
通常の状態では、DNAの発現および修復を含めた細胞機能は、不定期に等確率で起こるものではない。それどころか、それぞれの細胞には約24時間の内因性周期(または時計)(すなわち、概日リズム)があり、細胞の活動はこの内因性周期によって調節されている。外部刺激がなければ、各細胞はその内因性時計に従ってフリーラン(free-run)するだろう。しかし、全身の細胞の内因性時計は同期化されている。細胞の活動を互いに同期化し、かつ環境と同期化するために、身体は環境からのシグナルを受け取ることができる。最も顕著な環境シグナルは日光の存在または不在である。こうして、概日周期は太陽日の位相にほぼ一致する明期と暗期で構成される。
転写因子は、特定のDNA配列と結合して、DNAからの遺伝情報のRNAへの転写を制御しているタンパク質である。コア概日機構(core circadian mechanism)、または「細胞時計」は、位相を異にする(out-of-phase)、負および正のフィードバックループに参加する転写因子(振動遺伝子の転写をもたらす)で構成されている。
細胞周期は、細胞の分裂と複製をもたらす、細胞内で起こる一連の事象をさす。その周期は通常、完了するまでに約24時間を必要とする4または5つの連続相として説明される。細胞周期の各相には、所定の相のすべての必要なプロセスが次の相の開始までに完了していることを保証するチェックポイントがある。ヒト細胞において、「第1」相は、細胞のDNAが複製および合成される合成(S)期である。S期は一般に6〜8時間続く。3〜4時間続くG2期では、タンパク質が合成され、かつ細胞の大きさが倍になる。有糸分裂(M)においては、核膜が破れて、遺伝物質の各コピーが細胞の反対極に分離できるようになる。染色体の各セットの周りに新しい核膜が形成されるのに続いて、細胞が2つに絞り込まれる(細胞質分裂)。M期は約1時間の長さである。最も長い第4相(6〜12時間)は、RNAとタンパク質の合成により特徴づけられるG1である。G1期から、細胞は再びS期に入ることもあれば、G0期に入ることもある。G0では、細胞は休止状態にある。G0は数日間または数年間続く場合もある。幹細胞はG0期から戻って、G1に入ることができる。分化した細胞は一般的にG0から戻ることはない。また、DNAが損傷を受けた細胞は、アポトーシスよりはむしろ、G0に入る。
細胞分裂時には、細胞周期を経る細胞の進行状況を制御するためにチェックポイントが用いられる。チェックポイントは、すべての必要なプロセス(損傷DNAの修復を含む)が完了するまで、細胞が次の相に進行するのを防いでいる。このように、チェックポイントは、損傷を受けたまたは不完全なDNAが娘細胞に伝わらないようにしている。いくつかのチェックポイントが存在する。G1/Sチェックポイント(制限チェックポイント)は細胞周期を中断して、休止期に入るかまたは入らないの「決定」を行うことができる。G2/Mチェックポイントでは、損傷を受けたDNAが検出されると(これは珍しいことではない)、細胞周期が停止される。複製後チェックポイントは、合成期に複製された損傷DNAに関係する。損傷DNAの複製は、複製後修復過程が完了するまで細胞周期の進行を止める細胞応答を引き出す。ヒト細胞では、複製後チェックポイントは、有糸分裂期の開始を遅らせることによって修復のための時間をつくる。chk1遺伝子は複製後チェックポイントでの制御をもたらす一方、p53遺伝子はG1/SおよびG2/Mチェックポイントの両方でその制御機構を始動させるのに重要な役割を果たしている。
近年、細胞増殖を制御する上での概日時計の重要性が高く評価されている。例えば:
「概日タイミングの破壊は・・・細胞分裂の正常な調節に広範囲にわたって影響を及ぼす。」(Reddy et al., 2005 Circadian clocks: neural and peripheral pacemakers that impact upon the cell division cycle (概日時計:細胞分裂周期に影響を及ぼす神経および末梢ペースメーカー). Mutation Research 574 76-91)。
細胞の概日リズムを制御している1つ以上の遺伝子を妨げる作用物質は、細胞を、環境および他の細胞と同期しない状態に置くことができる。例えば、UV曝露後数時間、おそらく20時間もの間、ヒトケラチノサイトにおけるclock、bmal1およびper1遺伝子発現のレベルは大幅に低下する(図1参照)。「大幅に低下する」とは、これらの遺伝子が先に説明した通常の概日周期で経験する最小発現より少ないことを意味する。さらに、UV曝露後、遺伝子発現の通常のパターン(ほぼ正弦波として記載される)が失われる。
サーチュイン1 (SIRT1またはSilent information regulator two ortholog 1の別名でも知られる)は、ストレスに応答して代謝と細胞生存を制御している酵素である。それは細胞の寿命に関連づけられる。SIRT1酵素をコードするsirt1遺伝子は概日遺伝子ではない。Chuaらは、SIRT1が細胞周期を停止させることによって複製老化を促進すると提案している(Chua et al. (2005) Mammalian SIRT1 limits replicative life span in response to chronic genotoxic stress (哺乳動物SIRT1は慢性の遺伝毒性ストレスに応答して複製寿命を制限する). Cell Metabolism 2, 67-76)。
「出願人は最近、老化過程と細胞保護に大きな役割を有する皮膚細胞の機構への新たなタンパク質の関与を発見した。」
「出願人は、SIRTタンパク質、より正確にはSIRT1タンパク質が皮膚細胞で発現されること、また、その発現は皮膚細胞が遭遇するさまざまなストレスに関連していることを実証した。彼らは特に、異なる作用物質を使用するこのタンパク質の発現誘導が細胞の保護を可能にし、また、細胞がストレスおよび内因性老化と戦うのにいっそう役立つことを実証した。」
「SIRTタンパク質はサーチュインファミリーの一部であり、ヒストン脱アセチル化において重要な役割を果たすNAD+依存性核タンパク質である。SIRタンパク質をコードするSIR遺伝子(Silent Information Regulators)は、1979年にS.セレビシエ(S. cerevisiae)で初めて記述された(Rine J and A l., Genetics 1979)。後に、C.エレガンス(C. elegans)でのSIR2Pタンパク質の過剰発現はこの生物の寿命を延ばすことが実証された(Tissenbaum and A l., Nature 2001)。この研究によって、これらのタンパク質は長寿に関係していると仮定することができた。」
「SIRT1タンパク質は最も特性解析されたヒトサーチュインであり、多数の転写調節因子と相互作用する。ヒトSIRT1タンパク質はp53の調節に関与するものとして(Cheng H L and A l. Proc Natl Acad Sci USA. 2003)、最近では、細胞老化のモジュレーターとして(Langley E and A l., EMBO J. 2002)記載されている。その他のヒトSIRTタンパク質も発見されている(SIRT2、SIRT3、SIRT4-7)。ヒトSIRT2タンパク質はほとんど研究されていない;しかし、いくつかの研究によって、有糸分裂活性の制御におけるその役割(Dryden S C and A l. Mol Cell Bio. 2003)ならびにp53タンパク質の調節へのその関与(Vaziri H and A l., Cell. 2001)が実証されている。これまでのところ、デアセチラーゼサーチュインは、細胞死の調節およびその生活環において重要な役割を果たす酵素の一ファミリーと見なされている(Porcu M. and Chiarugi A, Trends Pharmacol Sci., 2005)。」
「本発明[すなわち、US 2009-0082278]は、化粧品的にまたは薬学的に許容される媒体中に、皮膚細胞でのSIRTタンパク質の合成を活性化する可能性がある少なくとも1種の化合物を含む、化粧料または医薬組成物に関する。優先的に、本発明によると、これらの化合物はSIRTタンパク質の特定のクラス、SIRT1タンパク質を活性化するだろう。」
「これまで、皮膚細胞における、SIRTファミリーのタンパク質の合成の誘導物質として機能する化合物の使用は記載されていない。」
細胞修復過程を促進するために皮膚に適用する局所製品は知られている。例えば、そうした製品は、自然の細胞DNA修復の有効性を向上させるためのDNA修復酵素、ケラチノサイト水和を維持するための保水剤成分、皮膚のバリア機能を改善するための保湿成分などを含むことができる。これらの成分はケラチノサイトの自己修復能を改善するかもしれないが、改善の余地は常にあるものである。従来技術とは対照的に、本発明は、損傷DNAが娘細胞に伝わるのを阻止する手段と組み合わせた、皮膚細胞における無傷の概日タンパク質のレベルを復元する手段および概日遺伝子発現の通常のパターンを回復させる手段を提供する。
本発明の目的は、下記の組成物を適用したとき、加速されたやり方で、皮膚細胞における概日タンパク質の通常のレベルを復元しかつ概日遺伝子発現の通常のパターンを回復させる、局所組成物を提供することである。
上記のすべては、皮膚細胞の概日遺伝子発現をアップレギュレートする少なくとも1種の作用物質と、皮膚細胞の有糸分裂を遅らせる少なくとも1種の非概日作用物質とを含む局所組成物によって達成される。clock遺伝子およびper1遺伝子をアップレギュレートする(または活性化する)一方で、SIRT1のレベルをも増加させる作用物質を含む組成物は、相乗的に、細胞の生存、細胞の寿命を促進し、環境攻撃による細胞損傷を抑制し、DNA損傷の修復を改善し、かつ損傷を受けた皮膚細胞DNAが増殖する機会を相乗的に減らすことが見いだされた。場合により、前記組成物は1種以上のDNA修復酵素を含有する。
本出願人の知る限りでは、通常の概日周期を回復させるための概日遺伝子活性化剤の局所適用と共同した、細胞周期の停止を促進するためのsirt1活性化剤を含む局所組成物の使用は、これまで記載されたことがない。
本明細書に記載されるすべてのパーセンテージは、特に断らない限り、重量パーセントである。遺伝子に関連して、「活性化する」および「アップレギュレートする」または語源的に関連のある用語は、遺伝子によってコードされる1種以上のタンパク質の発現を引き出す成分を意味する。
本発明の組成物は、clockおよび/またはper1ケラチノサイト遺伝子をアップレギュレートする少なくとも1種の作用物質を含有する。これらの作用物質の推奨濃度は、合計で、最終組成物の全重量に対して、約0.000001〜約40%、好ましくは約0.000005〜35%、より好ましくは約0.00001〜25%の範囲である。一般的に、これらの範囲は有効量であると理解される。「有効量」とは、環境攻撃のもとでヒト皮膚に適用される局所組成物中のこれらの作用物質の濃度がケラチノサイトの生存率を5%以上改善するのに十分であることを意味する。適当なclockまたはper1活性化剤は、植物エキス、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸などの形態で存在し得る。
R1-(AA)n-X1-S-T-P-X2-(AA)p-R2
式中、(AA)n-X1-S-T-P-X2-(AA)pは(配列番号1)であり、そして
X1は、トレオニンまたはセリンを表すか、ゼロに等しく、
X2は、イソロイシンまたはロイシンまたはプロリンまたはバリンまたはアラニンまたはグリシンを表すか、ゼロに等しく、
AAは、任意のアミノ酸またはその誘導体を表し、nおよびpは0〜4の整数であり(0と4を含める)、
R1は、N末端アミノ酸の1級アミン官能基を表し、そのアミン官能基は遊離であるか、アセチル基、ベンゾイル基、トシル基、またはベンジルオキシカルボニル基から選択できる保護基で置換されており、
R2は、C末端アミノ酸のカルボキシル官能基のヒドロキシル基を表し、そのヒドロキシル基はC1-C20アルキル鎖またはNH2、NHY、もしくはNYY基(ここで、YはC1-C4アルキル鎖を表す)から選択できる保護基で置換されており、
そして、一般式(I)の配列は約3〜13個のアミノ酸残基から構成される。
(配列番号2) Y-V-S-T-P-Y-N-NH2
Tyr-Val-Ser-Thr-Pro-Tyr-Asn-NH2
(配列番号3) NH2-V-S-T-P-E-NH2
NH2-Val-Ser-Thr-Pro-Glu-NH2
S-T-P-NH2
Ser-Thr-Pro-NH2
(配列番号4) NH2-L-H-S-T-P-P-NH2
NH2-Leu-His-Ser-Thr-Pro-Pro-NH2
(配列番号5) CH3NH-R-H-S-T-P-E-NH2
CH3-NH-Arg-His-Ser-Thr-Pro-Glu-NH2
(配列番号6) CH3NH-H-S-T-P-E-CH3NH
CH3-NH-His-Ser-Thr-Pro-Glu-CH3-NH
本発明者らは、予期せざることに、clockおよびper1遺伝子活性化剤の適用により得られる有益な結果が、ケラチノサイトsirt1活性化剤と組み合わせたときに改善され、時には大幅に改善される、ことを見いだした。SIRT1は細胞周期の停止を誘導する傾向がある。概日機構の複雑さおよび細胞周期とのその調節相互作用を考えると、概日タンパク質の通常のレベルを復元すると同時に、細胞周期の停止を誘導することが有益であろうとは、従来技術から予想されなかったことである。
ペプチドは、皮膚のペプチドへのそれらの固有の構造類似性のため、好ましいsirt1活性化剤である。ペプチド性の化合物の中で、タンパク質断片、ペプチドおよびポリペプチドの断片、ペプチド、ならびにペプチド結合で一緒に連結された2個以上のアミノ酸の全ての配列を挙げることができる。本発明の好ましい実施形態において、ペプチド断片は大きさが3〜50アミノ酸、より好ましくは3〜10アミノ酸の範囲である。これらのペプチド断片の全ては生物学的活性をもつものである。好ましいペプチドは以下のものである:
(配列番号7) (AA)n-G-L-Y-D-N-L-E-(AA)n
(AA)n-Gly-Leu-Tyr-Asp-Asn-Leu-Glu-(AA)n
式中、(AA)は任意の特定のアミノ酸またはその誘導体であり、nは0〜3の整数である(0と3を含める)。特に好ましいペプチドは以下のものである:
(配列番号8) G-L-Y-D-N-L-E
Gly-Leu-Tyr-Asp-Asn-Leu-Glu
このペプチドは、ISP Vincience社からOrsirtine(商標)GL (INCI名:Water (and) Glycerin (and) Oryza Sativa (Rice) Extract)として入手可能である。本発明の組成物において、ペプチド性SIRT1活性化剤は、最終組成物の全重量に対して、約0.000001%〜20%、好ましくは約0.0001〜5%の量で存在する。
レスベラトロールは、別名を3,5,4'-トリヒドロキシスチルベンともいい、赤ブドウ、ラズベリー、ブルーベリー、および他の特定の植物ベリー類または抽出物中に存在するポリヒドロキシ置換スチルベン化合物であって、以下の一般式を有する:
無機酸のレスベラトロールエステル[上記式中、X、YおよびZの1つ以上がホスフェート、ニトレート、スルホネートおよびカーボネートなどの無機酸の官能基である]は本発明で使用することができる。以下は、本発明の実施に特に適している代表的な無機酸エステルのリストである:
3-ホスフェート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ホスフェート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ホスフェート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジホスフェート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジホスフェート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジホスフェート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリホスフェートスチルベン
3-ニトレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ニトレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ニトレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジニトレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジニトレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジニトレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリニトレートスチルベン
3-スルホネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-スルホネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-スルホネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジスルホネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジスルホネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジスルホネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリスルホネートスチルベン
3-カーボネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-カーボネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-カーボネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジカーボネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジカーボネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジカーボネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリカーボネートスチルベン。
本発明で使用できるレスベラトロール誘導体の別のグループは、レスベラトロールと脂肪族または芳香族カルボン酸とのエステル[上記式中、X、YおよびZの1つ以上が-C(O)-R1基であり、ここでR1は、直鎖、分岐鎖、飽和もしくは不飽和、または環状のC1-C40アルキル、置換C1-C40アルキル、C1-C40アルケニル、置換C1-C40アルケニル、C1-C40アルキニル、置換C1-C40アルキニル、アリール、C1-C40アリール、およびC1-C40置換アリールからなる群より選択される]である。好ましい一実施形態では、R1基が直鎖または分岐鎖の脂肪族の(fatty)、つまりC6-30の、飽和または不飽和アルキル基である。置換基はC1-40直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和アルキル、ハロゲン(例えばフルオロ)、水素、アルコキシ、ヒドロキシルなどから選択される。
3-アセテート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アセテート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-アセテート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアセテート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジアセテート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアセテート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリアセテートスチルベン
3-プロピオネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-プロピオネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-プロピオネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジプロピオネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジプロピオネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジプロピオネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリプロピオネートスチルベン
3-ブチレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ブチレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ブチレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジブチレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジブチレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジブチレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリブチレートスチルベン
3-バレレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-バレレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-バレレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジバレレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジバレレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジバレレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリバレレートスチルベン
3-ヘキサノエート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ヘキサノエート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ヘキサノエート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジヘキサノエート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジヘキサノエート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジヘキサノエート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリヘキサノエートスチルベン
3-カプリレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-カプリレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-カプリレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジカプリレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジカプリレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジカプリレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリカプリレートスチルベン
3-ラウレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ラウレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ラウレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジラウレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジラウレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジラウレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリラウレートスチルベン
3-ステアレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ステアレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ステアレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジステアレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジステアレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジステアレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリステアレートスチルベン
3-パルミテート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-パルミテート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-パルミテート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジパルミテート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジパルミテート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジパルミテート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリパルミテートスチルベン
3-アクリレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アクリレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-アクリレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアクリレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジアクリレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアクリレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリアクリレートスチルベン
3-メタクリレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-メタクリレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-メタクリレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジメタクリレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジメタクリレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジメタクリレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリメタクリレートスチルベン
3-ソルベート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ソルベート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ソルベート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジソルベート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジソルベート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジソルベート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリソルベートスチルベン
3-オレエート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-オレエート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-オレエート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジオレエート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジオレエート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジオレエート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリオレエートスチルベン
3-リノレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-リノレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-リノレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジリノレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジリノレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジリノレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリリノレートスチルベン
3-リノレネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-リノレネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-リノレネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジリノレネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジリノレネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジリノレネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリリノレネートスチルベン
3-ドコサヘキサノエート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ドコサヘキサノエート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ドコサヘキサノエート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジドコサヘキサノエート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジドコサヘキサノエート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジドコサヘキサノエート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリドコサヘキサノエートスチルベン
3-エイコサペンタエノイック-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-エイコサペンタエノイック-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-エイコサペンタエノイック-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジエイコサペンタエノイック-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジエイコサペンタエノイック-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジエイコサペンタエノイック-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリエイコサペンタエノイックスチルベン
3-アルギネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アルギネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-アルギネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアルギネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジアルギネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアルギネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリアルギネートスチルベン
3-グルタメート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-グルタメート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-グルタメート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジグルタメート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジグルタメート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジグルタメート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリグルタメートスチルベン
3-チロセート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-チロセート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-チロセート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジチロセート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジチロセート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジチロセート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリチロセートスチルベン
3-ピルベート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ピルベート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ピルベート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジピルベート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジピルベート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジピルベート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリピルベートスチルベン
3-アセトアセテート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アセトアセテート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-アセトアセテート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアセトアセテート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジアセトアセテート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアセトアセテート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリアセトアセテートスチルベン
3-アスコルベート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アスコルベート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-アスコルベート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアスコルベート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジアスコルベート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアスコルベート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリアスコルベートスチルベン
3-ベンゾエート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-ベンゾエート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-ベンゾエート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジベンゾエート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジベンゾエート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジベンゾエート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリベンゾエートスチルベン
3-サリチレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-サリチレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-サリチレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジサリチレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジサリチレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジサリチレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリサリチレートスチルベン
3-フェルレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-フェルレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-フェルレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジフェルレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジフェルレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジフェルレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリフェルレートスチルベン
3-オキサレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-オキサレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-オキサレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジオキサレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジオキサレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジオキサレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリオキサレートスチルベン
3-マロネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-マロネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-マロネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジマロネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジマロネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジマロネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリマロネートスチルベン
3-マレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-マレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-マレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジマレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジマレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジマレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリマレートスチルベン
3-スクシネート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-スクシネート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-スクシネート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジスクシネート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジスクシネート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジスクシネート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリスクシネートスチルベン
3-グルタレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-グルタレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-グルタレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジグルタレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジグルタレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジグルタレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリグルタレートスチルベン
3-グルタレート-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-グルタレート-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-グルタレート-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジグルタレート-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジグルタレート-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジグルタレート-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリグルタレートスチルベン。
本発明で使用できるレスベラトロール誘導体のさらに別のグループは、レスベラトロールのエーテル[上記式中、X、YおよびZの1つ以上が-R2であり、ここでR2は、直鎖、分岐鎖または環状のC1-C40アルキル、置換C1-C40アルキル、C1-C40アルケニル、置換C1-C40アルケニル、C1-C40アルキニル、置換C1-C40アルキニル、C1-C40アリール、置換C1-C40アリール、ならびにモノ-、ジ-、オリゴ-およびポリサッカライドからなる群より選択される]である。本発明の実施に特に適している代表的なレスベラトロールエーテルのリストは以下のとおりである:
3-メトキシ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-メトキシ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-メトキシ-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジメトキシ-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジメトキシ-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジメトキシ-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリメトキシスチルベン
3-エトキシ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-エトキシ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-エトキシ-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジエトキシ-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジエトキシ-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジエトキシ-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリエトキシスチルベン
3-プロピルオキシ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-プロピルオキシ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-プロピルオキシ-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジプロピルオキシ-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジプロピルオキシ-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジプロピルオキシ-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリプロピルオキシスチルベン
3-フェニルオキシ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-フェニルオキシ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-フェニルオキシ-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジフェニルオキシ-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジフェニルオキシ-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジフェニルオキシ-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリフェニルオキシスチルベン
3-グルコシド-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-グルコシド-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-グルコシド-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジグルコシド-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジグルコシド-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジグルコシド-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリグルコシドスチルベン。
本発明の組成物で用いるレスベラトロール誘導体は1つ以上の窒素含有官能基を含むことができ、すなわち、上記式中のA、BおよびCの1つ以上がアミド、アミン、イミン、アミジン、およびカルボキシアミジンからなる群より選択される。本発明の実施に特に適している代表的なレスベラトロールエーテルのリストは以下のとおりである:
3-アミド-5,4'-ジヒドロキシスチルベン 5-アミド-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-アミド-3,5-ジヒドロキシスチルベン 3,5-ジアミド-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジアミド-5-ヒドロキシスチルベン 4',5-ジアミド-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリアミドスチルベン 3-アミノ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アミノ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン 4'-アミノ-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアミノ-4'-ヒドロキシスチルベン 3,4'-ジアミノ-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアミノ-3-ヒドロキシスチルベン 3,5,4'-トリアミノスチルベン
3-イミノ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン 5-イミノ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン
4'-イミノ-3,5-ジヒドロキシスチルベン 3,5-ジイミノ-4'-ヒドロキシスチルベン
3,4'-ジイミノ-5-ヒドロキシスチルベン 4',5-ジイミノ-3-ヒドロキシスチルベン
3,5,4'-トリイミノスチルベン 3-アミジノ-5,4'-ジヒドロキシスチルベン
5-アミジノ-3,4'-ジヒドロキシスチルベン 4'-アミジノ-3,5-ジヒドロキシスチルベン
3,5-ジアミジノ-4'-ヒドロキシスチルベン 3,4'-ジアミジノ-5-ヒドロキシスチルベン
4',5-ジアミジノ-3-ヒドロキシスチルベン 3,5,4'-トリアミジノスチルベン。
本発明の組成物は、場合により少なくとも1種のDNA修復酵素を含んでもよい。これは、少なくとも1種のDNA修復酵素を必要としておりかつsirt1活性化剤の使用を意図していない、US 11/837,658とは違っている。任意成分であるDNA修復酵素の推奨濃度は、最終組成物の全重量に対して、約0.00001〜約35%、好ましくは約0.00005〜約30%、より好ましくは約0.0001〜約25%である。
有糸分裂遅延剤であるOrsirtine(商標)((配列番号8) G-L-Y-D-N-L-E)およびレスベラトロールを、UVB照射したヒトケラチノサイトの生存を改善するそれらの能力について試験した。
正常なヒトケラチノサイトを、ヒトケラチノサイト増殖サプリメント(Human Keratinocyte Growth Supplement)を添加したEpilife培地で培養した。その細胞を96ウェルプレート(Costar)に継代培養した。ケラチノサイトをレスベラトロール(25μM)およびOrsirtine(1%、3%)単独で、さらにレスベラトロール(25μM)とOrsirtine(3%)の複合体で前処理した。ケラチノサイトを未希釈の複合体で、また、1:2、1:4および1:8 (複合体:Epilife培地)の希釈物で処理した。
図2を参照すると、低UV照射(45mJ/cm2)では、細胞は強烈なダメージを示さないことが報告されているで、生存率の改善はごくわずかであると予想された。しかし、我々が観察したものは、レスベラトロールだけで処理した細胞が20%の生存率の低下を示し、また、Orsitine(3%)だけで処理した細胞が8%の生存率の低下を示す、ということである。それにもかかわらず、1:2希釈複合体(レスベラトロール25μMとOrsirtine 3%)で、または未希釈複合体で処理した細胞は、対照と同じ試験結果であった。さらに、複合体を1:4に、次いで1:8に希釈すると、生存率が低下する。こうして、レスベラトロール単独、およびOrsirtine 3%単独では、細胞の生存が低下する。しかしながら、レスベラトロールとOrsirtine 3%の組合せは細胞の生存を低下させない。しかし、この組合せは、対照と比べて、細胞の生存率を改善することができるのか?
90mJ/cm2のUV照射では、未処理の細胞の生存率は47%であった。それに引き換え、未希釈および希釈した複合体(レスベラトロール25μMとOrsirtine 3%)で処理した細胞の生存率は、次のように用量依存的関係にあった:
実施例1に記載の方法に従って、2種の複合体をいくつかの希釈率で、UV曝露後に、ケラチノサイトの生存に対するそれらの効果について試験した。複合体Iは、ヒトケラチノサイト増殖サプリメントを添加したEpilife培地と、Chronolux (0.1%)、ビフィズス菌エキス(12.4%)、Adasome (0.05%)およびRoxisome (0.05%)から成っていた。複合体IIは、複合体IにOrsirtine (0.08%)とレスベラトロール(25μM)を加えたものから成っていた。複合体Iは未希釈ならびに1:2および1:4 (複合体:Epilife培地)の希釈で試験した。複合体IIは未希釈ならびに1:2、1:4および1:8の希釈で試験した。培地を対照として用いた。ケラチノサイトを100、150および200mL/cm2のレベルのUVBに曝露した。
本発明の組成物の形態は一般的に限定されない。例えば、本発明の組成物はエマルション、水性の溶液もしくは分散液、ゲル、または無水系の形態であってよい。エマルションの形態である場合、組成物は油中水型または水中油型のエマルションであり得る。エマルションの形態である場合、その組成物は約1〜99%、好ましくは約5〜90%、より好ましくは約10〜85%の水と、約1〜99%、好ましくは約5〜90%、より好ましくは約5〜75%の油を含むことができる。水性懸濁液または分散液の場合には、組成物は一般的に約1〜99.9%、好ましくは約5〜95%、より好ましくは約10〜90%の水を含み、残りの成分が活性成分または他の処方成分である。
好ましい組成物は水性溶液またはエマルションの形態であり、少なくとも1種の非イオン性有機界面活性剤、少なくとも1種の化学的サンスクリーン剤、少なくとも1種のclockまたはper1遺伝子活性化剤、少なくとも1種のペプチド性sirt1活性化剤、および少なくとも1種のDNA修復酵素を含有する。少なくとも1種の植物エキスおよび少なくとも1種のオイルも好ましいものである。
本発明の方法は主に、ヒトケラチノサイト、好ましくは顔のケラチノサイトへの損傷(損傷は環境攻撃に応答して発生する)を修復することに向けられる。一方法は、損傷を受けたヒト皮膚に、少なくとも1種のケラチノサイトclockまたはper1遺伝子活性化剤と少なくとも1種のsirt1活性化剤を含む1つ以上の組成物を適用することからなる。場合により、本方法の組成物は少なくとも1種のDNA修復酵素を含んでもよい。損傷が発生した後に本組成物を適用することによって、通常の概日周期がより速やかに回復される。しかし、有糸分裂前の細胞周期の停止は、DNA修復のためにより多くの時間を割り当てられる。この方法によって、かなりの細胞損傷が回復に向かい、かつ/または娘細胞に伝わるのをチェックされる。本方法はまた、ケラチノサイトの生存率と寿命を改善することができる。
本発明を、例示のみの目的のために記載される以下の実施例に関連して、さらに説明することにする。スキントリートメント組成物は次のように調製することができる。
clock遺伝子活性化剤(Chronolux(登録商標)、tripeptide-32)を含むが、sirt1活性化剤を含まない第1のスキントリートメント組成物は、処方A(実施例2)に従って調製することができる。clock遺伝子活性化剤(Chronolux(登録商標))とsirt1活性化剤(Orsirtine(商標)およびレスベラトロール)を含む第2のスキントリートメント組成物は、処方B(実施例3)に従って調製することができる。sirt1活性化剤(Orsirtine(商標))を含むが、概日遺伝子活性化剤を含まない第3のスキントリートメント組成物は、処方C(実施例4)に従って調製することができる。これらの組成物は、各成分を一緒にし、十分に混合して液体とすることによって調製される。組成物は褐色のガラスビンに保存することができる
組成物Aは、概日遺伝子活性化剤とsirt1活性化剤(Orsirtine(商標)およびレスベラトロール)を含む。したがって、組成物Aは単独での使用を目的としている。組成物BはChronolux(登録商標)(概日遺伝子活性化剤)を含むが、sirt1遺伝子活性化剤を含まない。したがって、組成物Bは、sirt1遺伝子活性化能を有する別の組成物(例えば、組成物C)と一緒の使用を目的としている。
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