CN112669900B - 预测/验证激活剂对Sirtuin与烟酰胺腺嘌呤结合效果的影响 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与烟酰胺腺嘌呤(NAD+)结合效果影响的方法，利用一系列对复合体系的计算处理和副本交换分子动力学模拟，Sirtuin/NAD+复合物结构和Sirtuin/激活剂/NAD+复合物结构可实现全局优化并得到稳态构型。在此基础上对两种复合物体系进行结构稳定性比较、残基稳定性比较和NAD+与Sirtuin的结合能比较，预测/验证激活剂对NAD+与Sirtuin结合效果的影响。相比实验方法，本方法时间和人力成本更低，可帮助实验进行预筛选。相比传统计算方法，本方法提供了更准确的蛋白质单/双分子稳态构型，从而使稳定性和结合能的判断更准确，整体提高了激活剂预测/验证的正确率，提升效率。
Description
技术领域
本发明涉及膳食补充剂及生物医药技术领域，具体涉及一种预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与烟酰胺腺嘌呤(NAD+)结合效果影响的方法。
背景技术
哺乳动物Sirtuins是烟酰胺腺嘌呤(NAD+)依赖的Ⅲ类去乙酰化酶家族，通过组蛋白脱乙酰化来调解细胞凋亡、线粒体生成、细胞应激、细胞衰老等重要生理学功能。人体内有七种Sirtuins(SIRT1～7)，分别有不同位置和作用。SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核中，SIRT2主要位于细胞质中，SIRT3、SIRT4和SIRT5主要位于线粒体中，它们有调解炎症、肿瘤、衰老等作用。在衰老过程中，机体内的NAD+水平下降，影响Sirtuin的功能，并进一步形成负反馈循环，最终引发多种衰老相关的症状。因此，Sirtuin家族如今是抗衰老研究领域的热点之一。已发现的很多小分子化合物具有激活Sirtuin蛋白的作用。最初Sirtuin激活剂的筛选只应用于SIRT1，白藜芦醇作为第一批被发现的植物提取多酚化合物，可以将SIRT1的活性提高10倍左右，并被证明可以延长酵母的寿命。天然白藜芦醇主要来源于葡萄、蓝莓、树莓等果蔬。以白藜芦醇为代表的SIRT1激活剂在别构结合域与SIRT1结合，促进SIRT1中N末端与催化域的相互作用，从而提高SIRT1的活性。虽然很多研究已揭示白藜芦醇与SIRT1的相互作用机理，且白藜芦醇已被广泛用于膳食补充剂，白藜芦醇是否能直接作用于SIRT1以外的Sirtuin蛋白以及微观机理，如已被发现似有激活效果的SIRT3和SIRT5，目前并无定论(Kane,A.E.,&Sinclair,D.A.(2018).Sirtuins and NAD+in the developmentand treatment of metabolic and cardiovascular diseases.Circulation research,123(7),868-885.)。
白藜芦醇属于多酚类化合物。多酚类化合物按结构大致可分为类黄酮、鞣酸、酚酸和芪类，包括白藜芦醇，紫檀芪、橙皮苷、柚皮素、枳实黄酮、辛弗林、漆黄素、紫柳因、槲皮素、茶多酚、吡咯并喹啉醌(PQQ)等，它们的共同特点是具有良好的抗氧化活性，且有大量可以被从植物中提取是膳食补充剂的很好选择，因此有潜力作为Sirtuin的激活剂。但它们与Sirtuin蛋白的直接相互作用方式和激活效果同样缺少定论。
常规的实验方法验证Sirtuin激活剂的效果包括具有实验周期长，过程复杂，在一定时间成本下筛选不全面等问题。分子动力学模拟可以从微观角度观测激活剂与Sirtuin蛋白的结合位置、构象变化、稳定性和NAD+与Sirtuin在激活剂影响下的结合情况变化，进行辅助筛选。常规的分子动力学模拟研究激活剂与Sirtuin蛋白结合和相互作用的方式一般研究激活剂与Sirtuin的单一配体体系获得激活剂与Sirtuin的结合信息，再用实验方法来验证对体系对NAD+结合的影响。如同时考虑激活剂与Sirtuin的结合如何影响NAD+与Sirtuin的结合，则常规方法存在对Sirtuin/激活剂/NAD+体系构型没有进行充分优化导致系统没有跳出局部能量最低点的问题。
发明内容
针对上述技术问题以及本领域存在的不足之处，本发明提供了一种预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与NAD+结合效果影响的方法，通过一系列系统处理和基于副本交换的分子动力学模拟，使Sirtuin/激活剂/NAD+体系达到全局能量最低点并获得稳态构型，通过对达到稳态构型的复合物体系进行稳定性和结合能的比较，用纯计算模拟的方法预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与NAD+结合效果的影响。本发明完成前，还未发现同方法流程在膳食补充剂领域，特别是在Sirtuin/激活剂/NAD+蛋白质双分子体系中对激活剂效果进行验证筛选的应用。
一种预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与NAD+结合效果影响的方法，基于副本交换分子动力学模拟，具体包括步骤：
(1)从PDB库中获取Sirtuin蛋白质结构；
(2)用分子可视化软件建立所述多酚类化合物激活剂和NAD+的结构文件；
(3)通过分子对接将NAD+对接至与Sirtuin蛋白质的结合口袋中，获得Sirtuin/NAD+复合物体系结构；在此基础上将所述多酚类化合物激活剂对接到与Sirtuin蛋白质的结合口袋中，获得Sirtuin/激活剂/NAD+复合物体系结构，并保留所述Sirtuin/NAD+复合物体系结构作为对比；
(4)通过AmberTools分别获得上述两种体系的复合物、受体和配体的拓扑文件、prmtop文件和inpcrd文件；
(5)通过Acpype.py把步骤(4)中的拓扑文件转化为Gromacs格式；
(6)在Gromacs中对两种复合物体系分别进行如下副本交换分子动力学模拟：首先对复合物体系分别进行能量最小化处理，然后将上述复合物体系溶解于盐溶液水盒子中并通过Na离子和Cl离子的作用达到电中性，得到复合物-盐溶液体系并对其进行第一次正则系综下控温分子动力学处理和第二次能量最小化处理，随后通过第二次正则系综下控温处理和等温等压系综下的控温控压处理进一步对复合物-盐溶液体系进行平衡化处理，最后对平衡体系建立副本并进行副本交换分子动力学计算；根据自由能最低点对应的构象获得Sirtuin/NAD+和Sirtuin/激活剂/NAD+两种复合物体系的稳态构象，并得到对应的运动轨迹文件；
(7)对步骤(6)得到的两种复合物体系的运动轨迹文件分别在Gromacs中进行去溶剂化处理并进行CαRMSD计算和RMSF计算，判断所述多酚类化合物激活剂存在与否对应的复合物体系的稳定性变化；
(8)在步骤(7)中获得的两种复合物体系的去溶剂化运动轨迹中按固定频率截取多张轨迹快照，结合步骤(4)中的复合物、受体和配体的prmtop文件，通过MMPB(GB)SA进行结合自由能计算，比较所述多酚类化合物激活剂存在与否对应的NAD+与Sirtuin的结合能变化；
(9)根据步骤(7)、(8)中所述的稳定性变化和结合能变化的结果预测/验证所述多酚类化合物激活剂在Sirtuin/NAD+体系中对NAD+与Sirtuin结合效果的影响。
本发明中，所述“预测/验证”意为预测或验证，只是针对不同多酚类化合物激活剂而言。本发明对于目前效果未知的多酚类化合物激活剂即为准确预测，对于目前效果已知的多酚类化合物激活剂则是准确验证。
本发明的基于副本交换分子动力学模拟的方法，跳出局部能量最低值的障碍，更准确地获得Sirtuin/NAD+体系和Sirtuin/激活剂/NAD+体系的稳态构型。
本发明通过对Sirtuin/NAD+和Sirtuin/激活剂/NAD+复合物体系的处理和分析流程一系列的优化，预测/验证多酚类化合物作为激活剂，对NAD+和Sirtuin结合效果的影响，尽可能的提高系统稳定性、预测/验证准确性。
具体的：
步骤(2)中，所述分子可视化软件可以是VMD、PyMol等。
步骤(6)中，所述副本交换分子动力学模拟的力场选择可以为AmberFF14SB、Amber99SB、gromacs54a7、GROMOS96或GAFF。
步骤(6)中，优选通过steepest descents方法对每一种复合物体系进行能量最小化处理直至最大容许力收敛至1000kJ/mol/nm。
步骤(6)中，作为优选，所述盐溶液水盒子中溶质与水盒子各壁最小距离不小于1nm，水模型可为SPC/E模型或TIP3P。
作为优选，步骤(6)中，所述第一次正则系综下控温处理和第二次正则系综下控温处理均采取Velocity Rescale控温方法并在周期性边界条件下进行，其中，所述第一次正则系综下控温处理为加热10皮秒至300～320K，步长小于0.5飞秒，所述第二次正则系综下控温处理为加热不小于100皮秒至300～320K，步长大于1飞秒。上述两个控温过程最优温度均为310K，模拟人体温度。其中，第一次10皮秒控温处理可消除溶质和溶剂间的不合理过度接触，帮助系统达到后续平衡。
作为优选，步骤(6)中，所述等温等压系综下的控温控压处理方法具体为：对复合物-盐溶液体系采取周期性边界条件下Velocity Rescale控温和Parinello-Rahman控压方法，将温度控制在300～320K，最优在310K，压强控制在1atm，平衡体系至少100皮秒。
作为优选，步骤(6)中，所述副本交换分子动力学模拟为温度副本交换，副本的温度范围为300～500K；或者，
所述副本交换分子动力学模拟为哈密顿副本交换，副本的温度为300～320K中的单一值，最优温度为310K。
作为优选，步骤(6)中，水分子键均用SETTLE约束，其余键均用LINCS约束。
作为优选，步骤(6)中，短程相互作用截断为1nm，长程库伦计算方式为PME。
作为优选，步骤(9)中，根据步骤(7)中的RMSD计算结果进行判定，若Sirtuin/激活剂/NAD+的RMSD值整体低于1nm且低于Sirtuin/NAD+的RMSD值，则说明所述多酚类化合物激活剂使Sirtuin/NAD+复合物更稳定。
作为优选，步骤(9)中，根据步骤(7)中的RMSF计算结果进行判定，若Sirtuin上与所述多酚类化合物激活剂结合的残基RMSF值小于1nm，则说明所述多酚类化合物激活剂与Sirtuin的结合点稳定；若加入所述多酚类化合物激活剂后Sirtuin上与NAD+结合的残基较Sirtuin/NAD+体系的同残基RMSF值更低，则说明所述多酚类化合物激活剂使NAD+与Sirtuin的结合点更稳定。
作为优选，步骤(9)中，根据步骤(8)中的结合自由能结果，结合自由能ΔG若为负值且Sirtuin/激活剂/NAD+体系的NAD+与Sirtuin结合自由能绝对值较Sirtuin/NAD+体系的更大，则说明所述多酚类化合物激活剂的加入增强了NAD+与Sirtuin的结合。
本发明所述的方法适用于预测/验证目前已有的效果未知或已知的各种多酚类化合物和Sirtuin蛋白质。
优选地，所述多酚类化合物激活剂选自类黄酮、鞣酸、酚酸或芪类，具体进一步可以优选自白藜芦醇、紫檀芪、橙皮苷、柚皮素、枳实黄酮、辛弗林、漆黄素、紫柳因、槲皮素、茶多酚、吡咯并喹啉醌中的一种。
优选地，所述Sirtuin蛋白质选自人类Sirtuin蛋白SIRT1～SIRT7中的一种。
本发明所述方法的重要价值在于用计算方式从微观和机理角度预测或验证膳食补充剂中作为Sirtuin激活剂成分有效性。
本发明与现有技术相比，主要优点包括：
(1)对复合物系统的分子动力学弛豫过程处理更为细致，经过多次能量最小化和控温处理，使系统更好达到平衡态，使系统稳定性、残基稳定性、结合能等数据更准确。
(2)解决了现有技术对三分子复合物体系计算不够准确地问题，本发明提出的基于副本交换的方法可使Sirtuin/激活剂/NAD+三分子复合物体系通过全局优化能更好达到稳态构型，从而使依赖预测出的系统结构的系统稳定性、残基稳定性、结合能等数据更准确。
(3)适用对象范围广，已认证的可用作膳食补充剂的对人类Sirtuin蛋白家族有潜在激活作用的多酚化合物均可先于实验用此方法初步判定激活效果，提高选择新激活剂发掘的效率。
(4)可用于验证已知有效激活剂在微观层面的激活原理和表现。
(5)便于在与蛋白质和小分子作用相关的膳食补充剂领域的广泛运用。
附图说明
图1为本发明预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与烟酰胺腺嘌呤(NAD+)结合效果影响的方法的流程示意图；
图2为实施例1中SIRT1/NAD+和SIRT1/紫檀芪/NAD+的CαRMSD比较图；
图3为实施例1中SIRT1/NAD+和SIRT1/紫檀芪/NAD+的RMSF比较图；
图4为实施例2中SIRT3/NAD+和SIRT3/PQQ/NAD+的CαRMSD比较图；
图5为实施例2中SIRT3/NAD+和SIRT3/PQQ/NAD+的RMSF比较图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
如图1所示，本发明的预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与烟酰胺腺嘌呤(NAD+)结合效果影响的方法包括以下过程：
S1、建立Sirtuin、NAD+、激活剂(即多酚类化合物)的初始结构；
S2、通过蛋白质小分子对接获得：
体系1：Sirtuin/NAD+，
体系2：Sirtuin/激活剂/NAD+；
对体系1、2分别进行S3-S6过程；
S3、置入电中性盐溶液水盒子中，进行能量最小化操作；
S4、正则系综下弛豫上述盐溶液水盒子，再次能量最小化；
S5、正则系综下弛豫，等温等压系综下弛豫，达到平衡体系；
S6、对所得平衡体系进行基于副本交换的分子动力学模拟，得到与体系1、2相对应的稳态构型1、2；
S7、比较稳态构型1、2的结构稳定性、NAD+结合残基稳定性以及NAD+与Sirtuin结合能，预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与NAD+结合效果的影响。
本发明方法利用一系列对复合体系的计算处理和副本交换分子动力学模拟，Sirtuin/NAD+复合物结构和Sirtuin/激活剂/NAD+复合物结构可以实现全局优化并得到稳态构型。在此基础上对两种复合物体系进行的结构稳定性比较、残基稳定性比较和NAD+与Sirtuin的结合能比较可以预测/验证激活剂对NAD+与Sirtuin结合效果的影响。与实验方法相比，本发明中的方法时间和人力成本更低，可以帮助实验进行预筛选。与传统计算方法相比，本发明中的方法提供了更准确的蛋白质单/双分子稳态构型，从而使稳定性和结合能的判断更准确，整体提高了激活剂预测/验证的正确率，提升效率。
实施例1
按照上述方法流程，通过预测紫檀芪对NAD+与SIRT1结合效果的影响验证紫檀芪可以作为SIRT1的激活剂，具体步骤如下：
从PDB库中获取SIRT1蛋白质结构文件为5BTR.pdb。此结构包含白藜芦醇，需去除其中的白藜芦醇分子，NAD+的pdb结构文件可从4IF6.pdb中截取获得；用Gaussian计算紫檀芪分子的电荷和空间结构信息并通过VMD获得结构文件。
通过GOLD完成NAD+和紫檀芪与SIRT1的对接并打分，获得SIRT1/NAD+复合物结构和SIRT1/紫檀芪/NAD+复合物结构。
通过AmberTools分别获得上述两种体系中复合物、SIRT1、紫檀芪和NAD+的拓扑文件、prmtop文件和inpcrd文件，并通过Acpype.py把拓扑文件转化为Gromacs格式，进行基于温度副本交换的分子动力学模拟，力场为GAFF。
首先在Gromacs中对SIRT1/NAD+和SIRT1/紫檀芪/NAD+两种复合物体系分别通过steepest descents进行能量最小化处理直至最大容许力收敛至1000kJ/mol/nm，然后将上述复合物体系溶解于长方体盐溶液SPC/E水盒子中并通过加入Na离子和Cl离子达到电中性且保证溶质与水盒子各壁最小距离为1.2nm，得到0.155M NaCl-复合物体系并对其进行第一次正则系综下控温分子动力学处理和第二次能量最小化处理。其中控温采取velocityrescale并在周期性边界条件下进行，以0.2飞秒步长加热10皮秒至310K。能量最小化后进行第二次正则系综下控温处理，同样条件下以2飞秒步长加热100皮秒使温度稳定在310K。随后进行等温等压系综下的控温控压处理进一步对复合物-盐溶液体系进行平衡化处理。其中控温采取velocity rescale，控压采取Parinello-Rahman，以2飞秒步长平衡体系100皮秒是温度稳定在310K，压强稳定在1atm。最后对两个复合物平衡体系各建立20个不同温度的副本，温度范围在310K-400K，并在正则系综下通过并行计算进行100纳秒温度副本交换分子动力学模拟。根据自由能最低点对应的构象获得SIRT1/NAD+和SIRT1/紫檀芪/NAD+两种复合物体系的稳态构象，并得到对应的运动轨迹文件。
对所得运动轨迹文件进行去溶剂化处理，并进行CαRMSD计算(图2)和RMSF计算(图3)。从图2可知，SIRT1/NAD+和SIRT1/紫檀芪/NAD+两种复合物体系的CαRMSD值均低于1nm，说明两个体系都比较稳定，其中SIRT1/紫檀芪/NAD+的RMSD值整体略低于SIRT1/NAD+，说明加入紫檀芪后复合物体系更稳定。从图3可知，RMSF显示，SIRT1与紫檀芪结合的残基值低于1nm且不为峰值，说明紫檀芪与SIRT1的结合在残基层面局部稳定。比较SIRT1/NAD+和SIRT1/紫檀芪/NAD+两个体系中与NAD+与SIRT1结合的残基可知，紫檀芪的参与使与NAD+结合的残基更稳定。
在100纳秒的运动轨迹文件中取20纳秒到100纳秒，以每8纳秒取一帧的频率取10个轨迹快照进行MM/GBSA结合自由能计算。通过比较结合自由能(ΔG)的数值可知，SIRT1/NAD+的ΔG为-52.46±3.63kcal/mol，SIRT1/紫檀芪/NAD+的ΔG为-62.92±4.85kcal/mol，因此加入紫檀芪后NAD+更易与SIRT1结合。综上，可知紫檀芪增强了NAD+与SIRT1的结合，在机理上具备有效性，可以作为SIRT1的有效激活剂。
实施例2
按照上述方法流程，通过预测吡咯并喹啉醌(PQQ)对NAD+与SIRT3结合效果的影响验证PQQ可以作为SIRT3的激活剂，具体步骤如下：
从PDB库中获取SIRT3蛋白质结构文件为4FVT.pdb。此结构包含NAD+类似物carba-NAD+和Ac-CS2，需将两者去除，NAD+的pdb结构文件可从4IF6.pdb中截取获得；用Gaussian计算PQQ分子的电荷和空间结构信息并通过VMD获得结构文件。
通过GOLD完成NAD+和PQQ与SIRT3的对接并打分，获得SIRT3/NAD+复合物结构和SIRT3/PQQ/NAD+复合物结构。
通过AmberTools分别获得上述两种体系中复合物、SIRT3、PQQ和NAD+的拓扑文件、prmtop文件和inpcrd文件，并通过Acpype.py把拓扑文件转化为Gromacs格式，进行基于温度副本交换的分子动力学模拟，力场为Amber99SB。
首先在Gromacs中对SIRT3/NAD+和SIRT3/PQQ/NAD+两种复合物体系分别通过steepest descents进行能量最小化处理直至最大容许力收敛至1000kJ/mol/nm，然后将上述复合物体系溶解于长方体盐溶液SPC/E水盒子中并通过加入Na离子和Cl离子达到电中性且保证溶质与水盒子各壁最小距离为1.2nm，得到0.155M NaCl-复合物体系并对其进行第一次正则系综下控温分子动力学处理和第二次能量最小化处理。其中控温采取velocityrescale并在周期性边界条件下进行，以0.2飞秒步长加热10皮秒至310K。能量最小化后进行第二次正则系综下控温处理，同样条件下以2飞秒步长加热100皮秒使温度稳定在310K。随后进行等温等压系综下的控温控压处理进一步对复合物-盐溶液体系进行平衡化处理。其中控温采取velocity rescale，控压采取Parinello-Rahman，以2飞秒步长平衡体系100皮秒是温度稳定在310K，压强稳定在1atm。最后对两个复合物平衡体系各建立20个不同温度的副本，温度范围在310K-400K，并在正则系综下通过并行计算进行100纳秒温度副本交换分子动力学模拟。根据自由能最低点对应的构象获得SIRT3/NAD+和SIRT3/PQQ/NAD+两种复合物体系的稳态构象，并得到对应的运动轨迹文件。
对所得运动轨迹文件进行去溶剂化处理，并进行CαRMSD计算(图4)和RMSF计算(图5)。从图4可知，SIRT3/NAD+和SIRT3/PQQ/NAD+两种复合物体系的CαRMSD值均低于1nm，说明两个体系都比较稳定，其中SIRT3/PQQ/NAD+的RMSD值整体略低于SIRT3/NAD+，说明加入PQQ后复合物体系更稳定。从图5可知，RMSF显示，SIRT3与PQQ结合的残基值低于1nm且不为峰值，说明PQQ与SIRT3的结合在残基层面局部稳定。比较SIRT3/NAD+和SIRT3/PQQ/NAD+两个体系中与NAD+与SIRT3结合的残基可知，PQQ的参与使与NAD+结合的残基更稳定。
在100纳秒的运动轨迹文件中取20纳秒到100纳秒，以每8纳秒取一帧的频率取10个轨迹快照进行MM/GBSA结合自由能计算。通过比较结合自由能(ΔG)的数值可知，SIRT3/NAD+的ΔG为-63.17±4.35kcal/mol，SIRT3/PQQ/NAD+的ΔG为-82.23±5.24kcal/mol，因此加入PQQ后NAD+更易与SIRT3结合。综上，可以得出PQQ增强了NAD+与SIRT3的结合，在机理上具备有效性，可以作为SIRT3的有效激活剂。
应用例
基于实施例1、2结果，本发明进一步设计了全新的、可作用于Sirtuin蛋白的SYNFECT系列激活剂配方，例如：在其中一种配方中，主要有效成分为烟酰胺单核苷酸(NMN)和紫檀芪；在另一配方中，主要有效成分为NMN和PQQ。这些激活剂配方中的NMN可进一步生成NAD+，从而可形成稳定的Sirtuin/激活剂/NAD+复合物体系。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种预测/验证多酚类化合物激活剂对Sirtuin与NAD+结合效果影响的方法，其特征在于，基于副本交换分子动力学模拟，具体包括步骤：
(1)从PDB库中获取Sirtuin蛋白质结构；
(2)用分子可视化软件建立所述多酚类化合物激活剂和NAD+的结构文件；
(3)通过分子对接将NAD+对接至与Sirtuin蛋白质的结合口袋中，获得Sirtuin/NAD+复合物体系结构；在此基础上将所述多酚类化合物激活剂对接到与Sirtuin蛋白质的结合口袋中，获得Sirtuin/激活剂/NAD+复合物体系结构，并保留所述Sirtuin/NAD+复合物体系结构作为对比；
(4)通过AmberTools分别获得上述两种体系的复合物、受体和配体的拓扑文件、prmtop文件和inpcrd文件；
(5)通过Acpype.py把步骤(4)中的拓扑文件转化为Gromacs格式；
(6)在Gromacs中对两种复合物体系分别进行如下副本交换分子动力学模拟：首先对复合物体系分别进行能量最小化处理，然后将上述复合物体系溶解于盐溶液水盒子中并通过Na离子和Cl离子的作用达到电中性，得到复合物-盐溶液体系并对其进行第一次正则系综下控温分子动力学处理和第二次能量最小化处理，随后通过第二次正则系综下控温处理和等温等压系综下的控温控压处理进一步对复合物-盐溶液体系进行平衡化处理，最后对平衡体系建立副本并进行副本交换分子动力学计算；根据自由能最低点对应的构象获得Sirtuin/NAD+和Sirtuin/激活剂/NAD+两种复合物体系的稳态构象，并得到对应的运动轨迹文件；
(7)对步骤(6)得到的两种复合物体系的运动轨迹文件分别在Gromacs中进行去溶剂化处理并进行CαRMSD计算和RMSF计算，判断所述多酚类化合物激活剂存在与否对应的复合物体系的稳定性变化；
(8)在步骤(7)中获得的两种复合物体系的去溶剂化运动轨迹中按固定频率截取多张轨迹快照，结合步骤(4)中的复合物、受体和配体的prmtop文件，通过MMPBSA或MMGBSA进行结合自由能计算，比较所述多酚类化合物激活剂存在与否对应的NAD+与Sirtuin的结合能变化；
(9)根据步骤(7)、(8)中所述的稳定性变化和结合能变化的结果预测/验证所述多酚类化合物激活剂在Sirtuin/NAD+体系中对NAD+与Sirtuin结合效果的影响。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述副本交换分子动力学模拟的力场选择为AmberFF14SB、Amber99SB、gromacs54a7、GROMOS96或GAFF。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，通过steepest descents方法对每一种复合物体系进行能量最小化处理直至最大容许力收敛至1000kJ/mol/nm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述盐溶液水盒子中溶质与水盒子各壁最小距离不小于1nm，水模型为SPC/E模型或TIP3P。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述第一次正则系综下控温处理和第二次正则系综下控温处理均采取Velocity Rescale控温方法并在周期性边界条件下进行，其中，所述第一次正则系综下控温处理为加热10皮秒至300～320K，步长小于0.5飞秒，所述第二次正则系综下控温处理为加热不小于100皮秒至300～320K，步长大于1飞秒。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述等温等压系综下的控温控压处理方法具体为：对复合物-盐溶液体系采取周期性边界条件下Velocity Rescale控温和Parinello-Rahman控压方法，将温度控制在300～320K，压强控制在1atm，平衡体系至少100皮秒。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述副本交换分子动力学模拟为温度副本交换，副本的温度范围为300～500K；或者，
所述副本交换分子动力学模拟为哈密顿副本交换，副本的温度为300～320K中的单一值。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，水分子键均用SETTLE约束，其余键均用LINCS约束；
短程相互作用截断为1nm，长程库伦计算方式为PME。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(9)中，根据步骤(7)中的RMSD计算结果进行判定，若Sirtuin/激活剂/NAD+的RMSD值整体低于1nm且低于Sirtuin/NAD+的RMSD值，则说明所述多酚类化合物激活剂使Sirtuin/NAD+复合物更稳定；
根据步骤(7)中的RMSF计算结果进行判定，若Sirtuin上与所述多酚类化合物激活剂结合的残基RMSF值小于1nm，则说明所述多酚类化合物激活剂与Sirtuin的结合点稳定；若加入所述多酚类化合物激活剂后Sirtuin上与NAD+结合的残基较Sirtuin/NAD+体系的同残基RMSF值更低，则说明所述多酚类化合物激活剂使NAD+与Sirtuin的结合点更稳定；
根据步骤(8)中的结合自由能结果，结合自由能ΔG若为负值且Sirtuin/激活剂/NAD+体系的NAD+与Sirtuin结合自由能绝对值较Sirtuin/NAD+体系的更大，则说明所述多酚类化合物激活剂的加入增强了NAD+与Sirtuin的结合。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多酚类化合物激活剂选自类黄酮、鞣酸、酚酸或芪类，具体选自白藜芦醇、紫檀芪、橙皮苷、柚皮素、枳实黄酮、辛弗林、漆黄素、紫柳因、槲皮素、茶多酚、吡咯并喹啉醌中的一种；
所述Sirtuin蛋白质选自人类Sirtuin蛋白SIRT1～SIRT7中的一种。
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