JP5709217B2 - カスパーゼ−３に対して特異的な抗アポトーシス活性を有する化合物、及び該化合物を含有する組成物の治療、食品又は化粧品用途 - Google Patents

カスパーゼ−３に対して特異的な抗アポトーシス活性を有する化合物、及び該化合物を含有する組成物の治療、食品又は化粧品用途 Download PDF

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Description

本発明は、カスパーゼ−３の阻害に活性があり、その結果、プログラム細胞死を防止することによってアポトーシスを制御するのに有用であることが見出された化合物の、アポトーシスの物理的機構の調節の欠陥とその結果としての早い細胞死とによって特徴付けられる疾患及び機能障害を治療する上での使用に関するものである。
それら機能障害の一つは、典型的に脱毛症である。毛包のライフサイクルは、本質的に、連続する３つの段階：成長期（増殖）、退行期（退行）及び休止期（静止期）によって示される。その最後の段階が終わった時に、そのサイクルが再び始まる。この現象の生物学的根拠は、毛包幹細胞のそれらの静止状態から一つ置きの段階にて脱出する能力にある。毛包の増殖及び毛髪の産生の間、増殖、分化及び生存を調節する増殖因子の活性が、優勢である。代わりに、退行段階は、毛包細胞においてアポトーシスを誘導する分子経路の活性化によって特徴付けられる。
毛包における異なる細胞集団は、アポトーシス現象に対する異なる感受性を持つ。特に、上皮細胞及びメラノサイトは、最も感受性がある一方、皮膚線維芽細胞、一部のケラチノサイト及び生存のために選択される一部のメラノサイトは、抵抗力がより大きいと思われる。毛髪のライフサイクル及びその発達は、毛包の上皮細胞と間葉系細胞間の伝達信号を調節する増殖因子に依存する。それらの分子的因子は、ＢＭＰ（骨形成タンパク質）、ＴＧＦ−ベータ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ、ニューロトロフィン、ＴＮＦ及びＷｎｔのタンパク質ファミリーに属する。
アポトーシスは、プログラム細胞死とも呼ばれており、遺伝子レベルで調節され、組織のホメオスタシスにおいて重要な役割を果たす複雑な生物学的プロセスであり、ここで、それは、増殖因子によって発現される増殖（有糸分裂）作用に対抗する。形態学的な観点から、アポトーシスにおける細胞は、体積の急速な縮小を受け、凝縮及び周辺細胞との接触の喪失を伴う。核レベルで、脱凝集、膜の崩壊、並びに約２００個の塩基対のフラグメントへのクロマチンの凝縮及び断片化が観察される。
カスパーゼは、触媒酵素であり、アポトーシス過程の活性化と実行の両方において不可欠なタンパク質成分である。ヒトには、１０種のカスパーゼが同定されている（実際には、１〜１０の番号が付けられている）。カスパーゼは、プロテアーゼ活性を発揮し、アポトーシスに特有な細胞分解における作動体とアポトーシス促進信号による活性化に続くこの現象の発動因子の両方として機能する触媒酵素である。
カスパーゼ−３（ＣＰＰ３２、Ｙａｍａ又はアポパインとも知られる）は、アポトーシスの主要な作動体の一つである。
静止状態下、ほとんどの細胞においては、カスパーゼ−３が、不活性化型（前酵素）で存在しており、アポトーシス促進性の刺激に続き、カスパーゼ−８又はカスパーゼ−９によって活性化される。これは、細胞が受けるアポトーシス刺激の種類に依存している。
従って、アポトーシスは、毛包の退行を調節する上で中心的な役割を果たすと考えられている（非特許文献１）。
Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ ｏｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈａｉｒ ｃｙｃｌｅ，Ｋｅａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．６，ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ ２００２
驚くべきことに、単独と組み合わせの両方で使用される一部の化合物が、カスパーゼ−３への阻害効果を有することがあり、抗アポトーシス活性の可能性があり、脱毛に対抗できることを見出した。
本発明によれば、実際、特異的なカスパーゼ−３阻害活性が備わっているそれら化合物の第一の適用は、化学療法で誘発される脱毛症、円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症及び休止期脱毛等、細胞の過度の代謝回転を特徴とする頭皮の障害に関係する。
スタウロスポリン（１μＭ）存在下でのカスパーゼ−３活性の誘導を示す。 個々に使用された活性成分の抗アポトーシス効果を示す。 活性成分のペアでの抗アポトーシス効果を示す。 活性成分の三つ組の組み合わせでの抗アポトーシス効果を示す。
これに関し、本発明は、カスパーゼ−３酵素の活性を阻害し、それ故に、プログラム細胞死を防止することによってアポトーシスを制御するのに適した、この阻害効果が有用である全ての適応のための医薬品、食品又は化粧品組成物における有効成分としての、ゼアキサンチン及び／又はルチンの単独での又はスペルミジンとの併用での使用に向いている。特に、ヒトの脱毛症のカスパーゼ阻害を介した治療について言及する。
また、本発明は、カスパーゼ−３酵素の活性を阻害し、それ故に、プログラム細胞死を防止することによってアポトーシスを制御するのに適した医薬品、食品又は化粧品組成物であって、局所的又は（好ましくは経口による）全身的な投与に適切な全ての賦形剤と共に配合される有効成分として、ゼアキサンチン及び／又はルチンを単独で又はスペルミジンと更に組み合わせて含むことを特徴とする組成物に関するものである。
実際、驚くべきことには、この明細書の残りの部分において報告される実験的な研究において、本発明に従う化合物を用いることによる関連した方法で、カスパーゼ−３のアポトーシス活性の阻害を得る可能性があることが実証されている。
従って、本発明に従う医薬品、食品又は化粧品組成物の適応は、主として、化学療法で誘発される脱毛症、円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症及び休止期脱毛を含めた、細胞の過度の代謝回転を特徴とする頭皮障害の治療である。
本発明は、有効成分として、化合物ゼアキサンチン又はルチンを個々に使用すること、或いは互いをペアにして使用すること、それぞれをスペルミジンとペアにして使用すること、又は両者をスペルミジンと組み合わせて使用することについて言及する。
一の実施態様において、本発明の組成物は、ゼアキサンチン又はルチンを含む。
異なる実施態様において、本発明の組成物は、ゼアキサンチン及びルチンを含む。対応する実施態様においては、本発明の組成物が、ゼアキサンチン２ｍｇ及びルチン２．５ｍｇを含む。
好適な実施態様において、本発明の組成物は、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを含む。好適な実施の対応する形態においては、本発明の組成物が、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンをそれぞれ約８：５：１の重量の関係で含む。好適な実施の更なる形態においては、本発明の組成物が、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンをそれぞれ約４：５：１の重量の関係で含む。
異なる実施態様において、本発明の組成物は、ルチン及びスペルミジンからなる有効成分を含む。対応する実施態様においては、本発明の組成物が、ルチン及びスペルミジンを約５：１の重量の関係で含む。
異なる実施態様において、本発明の組成物は、ゼアキサンチン及びスペルミジンを含む。対応する実施態様においては、本発明の組成物が、ゼアキサンチン及びスペルミジンを約４：１の重量の関係で含む。
実施態様において、本発明の組成物は、頭皮への局所投与用の賦形剤を含む。適切な濃度は、０．０００５〜１％ｗ／ｗのゼアキサンチン、０．０００５〜１％ｗ／ｗのルチン及び０．０００１〜１％ｗ／ｗのスペルミジンＨＣｌの中から選択される。
異なる実施態様において、本発明の組成物は、好ましくは経口による、全身投与用の賦形剤を含む。好適な実施態様においては、錠剤を含む経口用組成物が、ゼアキサンチン２ｍｇ、ルチン２．５０ｍｇ及びスペルミジン三塩酸塩０．５０ｍｇを含む。
以下の例は、本発明を説明するが、その範囲を決して制限するものではない。
例１
経口用錠剤である栄養補助食品であり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン、硫黄供与性化合物（硫化アミノ酸、メチルスルホニルメタン）、ビタミン及びミネラルを備える。
全ての錠剤は以下のものを含む。
メチオニン ・・・ ３００ｍｇ
スペルミジン三塩酸塩 ・・・ ０．５ｍｇ
ルチン ・・・ ２．５ｍｇ
ゼアキサンチン ・・・ ２ｍｇ
パントテン酸カルシウム ・・・ ９ｍｇ
ｄ−ビオチン ・・・ ０．０５ｍｇ
亜鉛アミノ酸キレート ・・・ ３７．５ｍｇ（亜鉛７．５ｍｇ相当）
銅アミノ酸キレート ・・・ １２ｍｇ（銅１．２ｍｇ相当）
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ・・・ ９０ｍｇ
ビタミンＢ６塩酸塩 ・・・ ２．４２１ｍｇ（ピリドキシン２ｍｇ相当）
ビタミンＥ酢酸塩（ｄｌ−アルファトコフェロール） ・・・ １５ｍｇ
葉酸 ・・・ ０．３ｍｇ
微結晶性セルロース ・・・ ６０−１５０ｍｇ
リン酸カルシウム二塩基性二水和物 ・・・ ６０−１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ・・・ ５０−１００ｍｇ
アラビアゴム ・・・ ２−２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ・・・ ５−９ｍｇ
二酸化ケイ素 ・・・ ２．５０−８ｍｇ
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ・・・ ０．１−０．３ｍｇ
銅クロロフィル ・・・ ０．４−０．８ｍｇ
二酸化チタン ・・・ １．５−３．５ｍｇ
ステアリン酸 ・・・ １−２ｍｇ
エチルセルロース ・・・ ２−３ｍｇ
加水分解ゼラチン ・・・ １５−１７ｍｇ
例２
硬質カプセルである栄養補助食品であり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
全てのカプセルは以下のものを含む。
スペルミジン三塩酸塩 ・・・ ０．５ｍｇ
ルチン ・・・ ２．５ｍｇ
ゼアキサンチン ・・・ ２ｍｇ
微結晶性セルロース ・・・ １００−１５０ｍｇ
リン酸カルシウム二塩基性二水和物 ・・・ １００−１５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ・・・ ３−６ｍｇ
二酸化ケイ素 ・・・ ２．５−５ｍｇ
天然ゼラチン（包装） ・・・ ｑ．ｓ．
例３
経口用錠剤である栄養補助食品であり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン、大豆イソフラボン、エンブリカ・オフィシナリスの乾燥抽出物、レスベラトロール、ビタミン及びミネラルを備える。
全ての錠剤は以下のものを含む。
大豆イソフラボン ・・・ ４０ｍｇ
パントテン酸カルシウム ・・・ ９ｍｇ
ｄ−ビオチン ・・・ ０．５−０．１５ｍｇ
スペルミジン三塩酸塩 ・・・ ０．５ｍｇ
ルチン ・・・ ２．５ｍｇ−１２ｍｇ
エンブリカ・オフィシナリスの乾燥抽出物 ・・・ １００ｍｇ
レスベラトロール ・・・ ０．５ｍｇ
ゼアキサンチン ・・・ ２ｍｇ
亜鉛アミノ酸キレート ・・・ ３７．５ｍｇ（亜鉛７．５ｍｇ相当）
銅アミノ酸キレート ・・・ １２ｍｇ（銅１．２ｍｇ相当）
葉酸 ・・・ ０．２−０．３ｍｇ
微結晶性セルロース ・・・ ６０−１５０ｍｇ
リン酸カルシウム二塩基性二水和物 ・・・ １００−３００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ・・・ ４０−１２０ｍｇ
タピオカデキストリン ・・・ ４０−１００ｍｇ
アラビアゴム ・・・ ２−２０ｍｇ
グリセリルベヘナート ・・・ ５−１０ｍｇ
二酸化ケイ素 ・・・ ２．５−１０ｍｇ
黄色酸化鉄Ｅ１７２ ・・・ ０．１−０．３ｍｇ
赤色酸化鉄Ｅ１７２ ・・・ ０．１−０．３ｍｇ
二酸化チタン ・・・ １．５−３．５ｍｇ
ステアリン酸 ・・・ １−２ｍｇ
例４
非発泡性の即時顆粒であり、硫黄供与性化合物（メチルスルホニルメタン）の基礎材料及びゼアキサンチンを備える。
全ての用量には以下のものが含まれる。
メチルスルホニルメタン ・・・ ２００ｍｇ
ゼアキサンチン ・・・ ２ｍｇ
マルチトール粉末 ・・・ １００−３００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ・・・ １００−３００ｍｇ
アラビアゴム ・・・ １００−５００ｍｇ
ソルビトール粉末 ・・・ ５−９ｍｇ
アセスルファムカリウム ・・・ ０．５−１．５ｍｇ
アスパルテーム ・・・ ０．２５−１．２５ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ・・・ １０−３０ｍｇ
香味料 ・・・ ｑ．ｓ．
例５
経口用錠剤である栄養補助食品であり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン、Ｌ−アルギニン、アジュガ・レプタンス、ケルセチン、ビタミン及びミネラルを備える。
全ての錠剤は、以下のものを含む。
ルチン ・・・ ２．５ｍｇ
ゼアキサンチン ・・・ ２ｍｇ
スペルミジン三塩酸塩 ・・・ ０．５ｍｇ
ｄ−パントテン酸カルシウム ・・・ ９ｍｇ
ｄ−ビオチン ・・・ ０．１５ｍｇ
ケルセチン ・・・ ０．９ｍｇ
ボラージオイル（オメガ−６多価不飽和脂肪酸） ・・・ ４０−１００ｍｇ
ルチン ・・・ ３−１２ｍｇ
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ・・・ ２４２ｍｇ
アジュガ・レプタンスの乾燥抽出物 ・・・ ５ｍｇ
亜鉛アミノ酸キレート ・・・ ３７．５ｍｇ（亜鉛７．５ｍｇ相当）
銅アミノ酸キレート ・・・ １２ｍｇ（銅１．２ｍｇ相当）
タピオカデキストリン ・・・ ４０−１００ｍｇ
微結晶性セルロース ・・・ １３０−２００ｍｇ
リン酸カルシウム二塩基性二水和物 ・・・ ５０−２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ・・・ ４０−１００ｍｇ
脂肪酸のモノ及びジグリセリド ・・・ ５−１０ｍｇ
二酸化ケイ素 ・・・ ５−１０ｍｇ
ステアリン酸 ・・・ １−２ｍｇ
二酸化チタン ・・・ １．５−３．５ｍｇ
赤色酸化鉄 ・・・ ０．１−０．３ｍｇ
リボフラビン（着色剤） ・・・ ０．１−０．３ｍｇ
例６
経口用錠剤である栄養補助食品であり、乳酸及び頭皮の剥離をリバランスするのに有用な栄養分を備える。
全ての錠剤は、以下のものを含む。
ルチン ・・・ ２．５ｍｇ
ゼアキサンチン ・・・ ２ｍｇ
ラクトバチルス・ラムノサス ・・・ １０９ｃｆｕ／ｔａｂ（１０億ｃｆｕ／ｇ）
不溶性食物繊維 ・・・ ２０−４０ｍｇ
イヌリン ・・・ ２０−４０ｍｇ
メチオニン ・・・ ２００ｍｇ
ビタミンＢ５（パントテン酸カルシウム） ・・・ ９ｍｇ
ビタミンＢ６塩酸塩 ・・・ ２．４２１ｍｇ（ピリドキシン２ｍｇ相当）
ビオチン ・・・ ０．２３ｍｇ
ビタミンＡ ・・・ １２００ｍｃｇ
ビタミンＢ２（リボフラビン） ・・・ １．６０ｍｇ
アジュガ・レプタンス葉の乾燥抽出物 ・・・ ２．５ｍｇ
亜鉛アミノ酸キレート ・・・ ３７．５ｍｇ（亜鉛７．５ｍｇ相当）
ビタミンＣ（アスコルビン酸） ・・・ ９０ｍｇ
ビタミンＥ酢酸塩（ｄｌ−アルファトコフェロール） ・・・ １５ｍｇ
セレン酵母 ・・・ １５ｍｇ（セレン３０ｍｃｇ相当）
リン酸三カルシウム ・・・ ２８−３２ｍｇ
微結晶性セルロース ・・・ １００−２００ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム ・・・ ５０−１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ・・・ ６−１０ｍｇ
二酸化ケイ素 ・・・ ４−１０ｍｇ
例７
スタイリングジェルであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
ポリアクリレート−１４ ・・・ ０．７−２
ヒドロキシプロピルグアーガム ・・・ ０．５−５
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム ・・・ ０．１−１
ベンゾフェノン−４ ・・・ ０．１−３
４ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．１−０．８
タウリン ・・・ ０．０１−０．０８
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０１−０．０５
フェニルプロパノイド含量が＞５０％であるアジュガ・レプタンス抽出物 ・・・ ０．００１−０．１
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．１
ルチン ・・・ ０．００５−０．０５
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．０５
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．０５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例８
栄養価を高める無気ムースであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ ９．５−２０
イラクサ科カラムシ属の葉抽出物 ・・・ １−５．５
タウリン ・・・ １−５．５
グリセリン ・・・ １−３．５
オリーブアンホ酢酸ナトリウム ・・・ ０．５−２
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−２
トコフェロール（α，β，γ） ・・・ ０．１−２
ポリクオタニウム−１６ ・・・ ０．０２−１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０２−０．０８
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０２−０．０５
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０１−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．１−０．５
ルチン ・・・ ０．１−０．５
ピロ亜硫酸カリウム ・・・ ０．０１−０．０５
ヴィティス・ヴェニフェラ ・・・ ０．０１−０．０５
ビオチン ・・・ ０．００２−０．０５
クエン酸 ・・・ ０．１−０．３
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例９
栄養価を高めるヘアローションであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ １０．５−２０
ジュグラン・レジア抽出物 ・・・ １−４．５
ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油 ・・・ ０．５−３
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−０．５
香料 ・・・ ０．１−０．５
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０５−０．１
クエン酸 ・・・ ０．０５−０．１
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０５−０．１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０１−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．１−０．３
ルチン ・・・ ０．１−０．５
ビオチン ・・・ ０．００３−０．０５
レシチン ・・・ ０．００２−０．００５
ポリソルベート８０ ・・・ ０．００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１０
再構築コンディショナーであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
セテアリルアルコール ・・・ １．５−５．５
ジメチコン ・・・ ３−４．５
ステアリン酸グリセリル ・・・ ４−５．５
乳酸Ｃ１２−１３アルキル ・・・ １．５−３
塩化セトリモニウム ・・・ １−３．５
ＰＥＧ−１００ステアラート ・・・ １−３．５
ジメチコノール ・・・ １−２．５
キシリトール ・・・ １−２．５
フェノキシエタノール ・・・ ０．５−１
プロピレングリコール ・・・ ０．５−１
ヒドロキシエチルセルロース ・・・ ０．５−１
パンテノール ・・・ ０．５−１
香料 ・・・ ０．５−１
トリメチルシリルアモジメチコン ・・・ ０．２−１
メチルパラベン ・・・ ０．１−１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．１−１
ブチレングリコール ・・・ ０．１−１
エチルパラベン ・・・ ０．０１−０．０５
乳酸 ・・・ ０．０１−０．０５
プロピルパラベン ・・・ ０．０１−０．０５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．００１−０．００５
ゼアキサンチン ・・・ ０．０００５−０．０１
ルチン ・・・ ０．０００５−０．０１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０００１−０．００５
ビオチン ・・・ ０．００００１−０．０００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１１
抗脱毛マスクジェルであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
グリセリン ・・・ １．５−４．５
「アクリロイル−ジメチルタウリン酸アンモニウム／ＶＰコポリマー」 ・・・ １−５．５
シクロペンタシロキサン ・・・ １−５．５
フェノキシエタノール ・・・ ０．１−０．８
香料 ・・・ ０．１−０．５
シリコーンクオタニウム−１５ ・・・ ０．１−０．５
酢酸トコフェリル ・・・ ０．１−０．５
ジメチコン ・・・ ０．１−０．３
メチルパラベン ・・・ ０．１−０．５
グリチルリチン酸アンモニウム ・・・ ０．１−０．５
メトキシケイ皮酸エチルへキシル ・・・ ０．０５−０．１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０５−０．１
エチルパラベン ・・・ ０．０２−０．０５
ラウリン酸グリセリル ・・・ ０．０２−０．０５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０２−０．０５
プロピルパラベン ・・・ ０．０２−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．１
ルチン ・・・ ０．０１−０．１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．００５
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１２
栄養価を高めるシャンプーであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
ラウレス硫酸マグネシウム ・・・ ２−８．５
ラウロイルサルコシンナトリウム ・・・ ２−５．５
ラウレススルホコハク酸ジナトリウム ・・・ １−５．５
水添パーム油脂肪酸ＰＥＧ−２００グリセリル ・・・ １−５．５
コカミドＭＩＰＡ ・・・ １−５．５
グリセリン ・・・ ０．５−１
香料 ・・・ ０．５−１
ジステアリン酸グリコール ・・・ ０．５−１
クエン酸 ・・・ ０．５−１
ラウレス−７ ・・・ ０．５−１
ＰＥＧ−７グリセリルココエート ・・・ ０．５−１
ベタイン ・・・ ０．５−１
ラウリルメチルグルセス−１０ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド ・・・ ０．５−１
ポリクオタニウム−１０ ・・・ ０．２−０．５
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム ・・・ ０．２−０．５
ウンデシレノイルコムギタンパクカリウム ・・・ ０．２−０．５
４ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．２−０．５
パンテノール ・・・ ０．２−０．５
シリコーンクオタニウム−１５ ・・・ ０．１−０．５
シルクアミノ酸 ・・・ ０．１−０．５
Ｃ１１−Ｃ１５パレス−９ ・・・ ０．０３−０．０６
オリーブアンホ酢酸ナトリウム ・・・ ０．０３−０．０６
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０１−０．０５
ＢＨＡ ・・・ ０．０１−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．０１
ルチン ・・・ ０．００１−０．０１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．０１
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１３
スタイリングジェルであり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン及び大豆イソフラボンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
ポリアクリレート−１４ ・・・ ０．７−２
ヒドロキシプロピルグアーガム ・・・ ０．５−５
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム ・・・ ０．１−１
ベンゾフェノン−４ ・・・ ０．１−３
４ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．１−０．８
タウリン ・・・ ０．０１−０．０８
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０１−０．０５
フェニルプロパノイド含量が＞５０％であるアジュガ・レプタンス細胞培養物の抽出物 ・・・ ０．００１−０．１
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．１
ルチン ・・・ ０．００５−０．０２
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．０５
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．００１
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１４
栄養価を高める無気ムースであり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン及び大豆イソフラボンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ ９．５−２０
イラクサ科カラムシ属の葉抽出物 ・・・ １−５．５
タウリン ・・・ １−５．５
グリセリン ・・・ １−３．５
オリーブアンホ酢酸ナトリウム ・・・ ０．５−２
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−２
トコフェロール（α，β，γ） ・・・ ０．１−２
ポリクオタニウム−１６ ・・・ ０．０２−１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０２−０．０８
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０２−０．０５
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．１−１
ゼアキサンチン ・・・ ０．１−１
ルチン ・・・ ０．１−１
ピロ亜硫酸カリウム ・・・ ０．０１−０．０５
ヴィティス・ヴェニフェラ ・・・ ０．０１−０．０５
ビオチン ・・・ ０．００２−０．０５
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
クエン酸 ・・・ ０．１−０．３
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１５
栄養価を高めるヘアローションであり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン及び大豆イソフラボンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ １０．５−２０
ジュグラン・レジア抽出物 ・・・ １−４．５
ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油 ・・・ ０．５−３
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−０．５
香料 ・・・ ０．１−０．５
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０５−０．１
クエン酸 ・・・ ０．０５−０．１
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０５−０．１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０１−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．１−１
ルチン ・・・ ０．１−１
ビオチン ・・・ ０．００３−０．０５
レシチン ・・・ ０．００２−０．００５
ポリソルベート８０ ・・・ ０．００１−０．００５
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１６
再構築コンディショナーであり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン及び大豆イソフラボンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
セテアリルアルコール ・・・ １．５−５．５
ジメチコン ・・・ ３−４．５
ステアリン酸グリセリル ・・・ ４−５．５
乳酸Ｃ１２−１３アルキル ・・・ １．５−３
塩化セトリモニウム ・・・ １−３．５
ＰＥＧ−１００ステアラート ・・・ １−３．５
ジメチコノール ・・・ １−２．５
キシリトール ・・・ １−２．５
フェノキシエタノール ・・・ ０．５−１
プロピレングリコール ・・・ ０．５−１
ヒドロキシエチルセルロース ・・・ ０．５−１
パンテノール ・・・ ０．５−１
香料 ・・・ ０．５−１
トリメチルシリルアモジメチコン ・・・ ０．２−１
フィタントリオール ・・・ ０．１−１
メチルパラベン ・・・ ０．１−１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．１−１
ブチレングリコール ・・・ ０．１−１
エチルパラベン ・・・ ０．０１−０．０５
乳酸 ・・・ ０．０１−０．０５
プロピルパラベン ・・・ ０．０１−０．０５
ジステアリン酸ポリグリセリル−３ ・・・ ０．０１−０．０５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．００１−０．００５
ゼアキサンチン ・・・ ０．０００５−０．００１
ルチン ・・・ ０．０００５−０．００１
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０００１−０．００５
ビオチン ・・・ ０．００００１−０．０００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１７
抗脱毛マスクジェルであり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン及び大豆イソフラボンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
グリセリン ・・・ １．５−４．５
アクリロイル−ジメチルタウリン酸アンモニウム／ＶＰコポリマー ・・・ １−５．５
シクロペンタシロキサン ・・・ １−５．５
フェノキシエタノール ・・・ ０．１−０．８
香料 ・・・ ０．１−０．５
シリコーンクオタニウム−１５ ・・・ ０．１−０．５
酢酸トコフェリル ・・・ ０．１−０．５
ジメチコン ・・・ ０．１−０．３
メチルパラベン ・・・ ０．１−０．５
グリチルリチン酸アンモニウム ・・・ ０．１−０．５
メトキシケイ皮酸エチルへキシル ・・・ ０．０５−０．１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０５−０．１
エチルパラベン ・・・ ０．０２−０．０５
ラウリン酸グリセリル ・・・ ０．０２−０．０５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０２−０．０５
プロピルパラベン ・・・ ０．０２−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．０１
ルチン ・・・ ０．０１−０．１
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０００１−０．００５
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１８
栄養価を高めるシャンプーであり、ゼアキサンチン、ルチン、スペルミジン及び大豆イソフラボンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
ラウレス硫酸マグネシウム ・・・ ２−８．５
ラウロイルサルコシンナトリウム ・・・ ２−５．５
ラウレススルホコハク酸ジナトリウム ・・・ １−５．５
水添パーム油脂肪酸ＰＥＧ−２００グリセリル ・・・ １−５．５
コカミドＭＩＰＡ ・・・ １−５．５
グリセリン ・・・ ０．５−１
香料 ・・・ ０．５−１
ジステアリン酸グリコール ・・・ ０．５−１
クエン酸 ・・・ ０．５−１
ラウレス−７ ・・・ ０．５−１
ＰＥＧ−７グリセリルココエート ・・・ ０．５−１
ベタイン ・・・ ０．５−１
ラウリルメチルグルセス−１０ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド ・・・ ０．５−１
ポリクオタニウム−１０ ・・・ ０．２−０．５
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム ・・・ ０．２−０．５
ウンデシレノイルコムギタンパクカリウム ・・・ ０．２−０．５
４ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．２−０．５
パンテノール ・・・ ０．２−０．５
シリコーンクオタニウム−１５ ・・・ ０．１−０．５
シルクアミノ酸 ・・・ ０．１−０．５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０１−０．０５
ラウレス−４ ・・・ ０．０１−０．０５
ＢＨＡ ・・・ ０．０１−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．０１
ルチン ・・・ ０．００１−０．０１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．０１
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例１９
栄養価を高めるシャンプーであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
ラウレス硫酸マグネシウム ・・・ ２−８．５
ラウロイルサルコシンナトリウム ・・・ ２−５．５
ラウレススルホコハク酸ジナトリウム ・・・ １−５．５
エピガロカテキン−３−ガレート ・・・ １−５．５
水添パーム油脂肪酸ＰＥＧ−２００グリセリル ・・・ １−５．５
コカミドＭＩＰＡ ・・・ ０．５−１
グリセリン ・・・ ０．５−１
香料 ・・・ ０．５−１
ジステアリン酸グリコール ・・・ ０．５−１
クエン酸 ・・・ ０．５−１
ラウレス−７ ・・・ ０．５−１
ＰＥＧ−７グリセリルココエート ・・・ ０．５−１
ベタイン ・・・ ０．５−１
ラウリルメチルグルセス−１０ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド ・・・ ０．２−０．５
ポリクオタニウム−１０ ・・・ ０．２−０．５
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム ・・・ ０．２−０．５
ウンデシレノイルコムギタンパクカリウム ・・・ ０．２−０．５
４ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．２−０．５
パンテノール ・・・ ０．１−０．５
シリコーンクオタニウム−１５ ・・・ ０．１−０．５
シルクアミノ酸 ・・・ ０．０１−０．０５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０１−０．０５
ラウレス−４ ・・・ ０．０１−０．０５
ＢＨＡ ・・・ ０．００１−０．０１
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．０１
ルチン ・・・ ０．００１−０．０１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．０５
ビオチン ・・・ ０．０００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例２０
栄養価を高めるヘアローションであり、ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ １０．５−２０
ジュグラン・レジア抽出物 ・・・ １−４．５
エピガロカテキン−３−ガレート ・・・ ０．５−３
ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油 ・・・ ０．１−０．５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−０．５
香料 ・・・ ０．０５−０．１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０５−０．１
クエン酸 ・・・ ０．０５−０．１
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０５−０．１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．１−０．３
ゼアキサンチン ・・・ ０．１−０．５
ルチン ・・・ ０．００３−０．０５
ビオチン ・・・ ０．００２−０．０５
レシチン ・・・ ０．００１−０．０５
ポリソルベート８０ ・・・ ０．００１−０．０５
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例２１
栄養価を高めるシャンプーであり、ゼアキサンチン及びスペルミジンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
ラウレス硫酸マグネシウム ・・・ ２−８．５
ラウロイルサルコシンナトリウム ・・・ ２−５．５
ラウレススルホコハク酸ジナトリウム ・・・ １−５．５
水添パーム油脂肪酸ＰＥＧ−２００グリセリル ・・・ １−５．５
コカミドＭＩＰＡ ・・・ １−５．５
グリセリン ・・・ ０．５−１
香料 ・・・ ０．５−１
ジステアリン酸グリコール ・・・ ０．５−１
クエン酸 ・・・ ０．５−１
ラウレス−７ ・・・ ０．５−１
ＰＥＧ−７グリセリルココエート ・・・ ０．５−１
ベタイン ・・・ ０．５−１
ラウリルメチルグルセス−１０ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド ・・・ ０．５−１
ポリクオタニウム−１０ ・・・ ０．２−０．５
ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム ・・・ ０．２−０．５
ウンデシレノイルコムギタンパクカリウム ・・・ ０．２−０．５
４ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．２−０．５
パンテノール ・・・ ０．２−０．５
シリコーンクオタニウム−１５ ・・・ ０．１−０．５
シルクアミノ酸 ・・・ ０．１−０．５
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．０１−０．０５
ラウレス−４ ・・・ ０．０１−０．０５
ＢＨＡ ・・・ ０．０１−０．０５
ゼアキサンチン ・・・ ０．００１−０．０１
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．００１−０．０１
リナロール ・・・ ０．００１−０．０１
ビオチン ・・・ ０．００１−０．００５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例２２
栄養価を高める無気ムースであり、ルチン及びスペルミジンを備える（ゼアキサンチンを欠いている）。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ ９．５−２０
イラクサ科カラムシ属の葉抽出物 ・・・ １−５．５
タウリン ・・・ １−５．５
グリセリン ・・・ １−３．５
オリーブアンホ酢酸ナトリウム ・・・ ０．５−２
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−２
トコフェロール（α，β，γ） ・・・ ０．１−２
ポリクオタニウム−１６ ・・・ ０．０２−１
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０２−０．０８
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０２−０．０５
スペルミジンＨＣｌ ・・・ ０．０１−０．０５
ルチン ・・・ ０．１−１
ピロ亜硫酸カリウム ・・・ ０．１−０．５
ヴィティス・ヴェニフェラ ・・・ ０．０１−０．０５
ビオチン ・・・ ０．００２−０．０５
クエン酸 ・・・ ０．１−０．３
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
例２３
栄養価を高めるヘアローションであり、ゼアキサンチン及びルチンを備える。
名称 ＩＮＣＩ 成分 ・・・ ％ｗ／ｗ
アルコール ・・・ １０．５−２０
ジュグラン・レジア抽出物 ・・・ １−４．５
ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油 ・・・ ０．５−３
パントテン酸カルシウム ・・・ ０．１−０．５
香料 ・・・ ０．１−０．５
２ナトリウム ＥＤＴＡ ・・・ ０．０５−０．１
クエン酸 ・・・ ０．０５−０．１
アジュガ・レプタンス葉抽出物 ・・・ ０．０５−０．１
ゼアキサンチン ・・・ ０．０１−０．５
ルチン ・・・ ０．１−０．３
ビオチン ・・・ ０．００１−０．０５
レシチン ・・・ ０．００２−０．００５
ポリソルベート８０ ・・・ ０．００２−０．００５
大豆イソフラボン ・・・ ０．００１−０．５
水 ・・・ ｑ．ｓ．から１００
図面の簡単な説明
本発明の効果に関する実験的な研究を、添付図面の図１〜４を参照しながら、ここに説明する。
それらは、以下、詳細に説明されるように、本発明の活性成分の存在下におけるカスパーゼ−３のアポトーシス活性の百分率変化に関するグラフを示す。
グラフ中の略語は、以下の表Ａにおいて定義される。
実験的な研究
材料及び方法
カスパーゼ−３の活性
基質であるＤＥＶＤ−ｐＮＡを用いた比色試験ＡｐｏＴａｒｇｅｔＴＭＣａｓｐａｓｅ−３／ＣＰＰ３２によって、カスパーゼ−３の活性を評価した（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カマリロ，ＣＡ）。ＤＥＶＤ−ｐＮＡは、発色団（ｐ−ニトロアニリド（ｐ−ＮＡ））と、カスパーゼ−３によって触媒されるタンパク質分解切断のための共通配列を示す合成テトラペプチド（ＤＥＶＤ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ）とからなる。詳細には製造者が指示する仕様書に従い、サンプル毎に等量の総タンパク質（２００μｇ）を用いて、試験を行った。
全てのサンプルを二つ組で試験した。その活性は、ウェル毎に二重解読を行う９６−ウェルプレート用自動分光計（ＭＰＴ Ｒｅａｄｅｒ ＤＶ９９０ ＢＶＧ）を用いて４０５ｎｍの吸光度（グラフ中ではＡＢＳ４０５ｎｍ）を測定することによって評価された。
細胞溶解
細胞溶解は、分析されるべき培養細胞中の全タンパク質を抽出するために適用される技術である。様々な溶解プロトコルが存在する：ここで説明される実験的試験に用いたものは、高変性緩衝液（溶解緩衝液，カスパーゼ−３活性の試験用キット内に備わっている）の使用からなる。各種活性成分とのインキュベーション後、溶解緩衝液を細胞プレート上に置き、次いで、できるだけ最大量の収集を助けるため、スクレイパーを細胞層上に直接使用する。次いで、氷（４℃）上で１０分間のインキュベーションにより、タンパク質の抽出を向上させる。細胞の残骸を１０，０００×ｇで１分間の遠心分離により沈殿させる。その溶解物を回収し、−８０℃で凍結させる。
タンパク質アッセイ：ローリー−シオカルト法
分光計は、物質からの単色光の吸光度を測定することによりタンパク質の濃度を決定するために使用される。この値は、光線が出会う分子の数の関数であり、同様に二つの因子によって決まる：光が通過する溶液の厚み（通常、厚みが１ｃｍのキュベットを使用する）と試験中での物質の濃度である。その決定を行うため、較正線を構築するが、ここで、標準的なアッセイ条件下での既知量のタンパク質に応じた吸光度の変化を記録する。その点は、実験的な誤差なしで、原点を通る線上にあるべきである。この標準曲線のｙ軸上に未知サンプルの吸収値を置くことにより、該サンプルの試験中での対応する濃度をｘ軸上に読むことができる。サンプルと標準線の両方に、二重反復試験を使用する。ＢＳＡを用いて標準線を構築する。
Ｃｕ２＋イオンの存在下、フォリン−シオカルト試薬と、タングステン酸、モリブデン酸及びリン酸のナトリウム塩の溶液と、タンパク質チロシンのアルコール基との間での反応の生成物について、その吸光度の分光光度解読を６０５ｎｍの波長にて行う。色の形成の化学的根拠は、銅イオンによってもたらされるフォリン−シオカルト試薬の還元である。
ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンの抗アポトーシス活性の評価：カスパーゼ−３酵素活性化の阻害
本発明の活性成分であるゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンの抗アポトーシス効果を、Ｆｏｌｌｉｃｌｅ Ｄｅｒｍａｌ Ｐａｐｉｌｌａ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍが存在する培養液中で保たれたＨＥＤＰＣ−ｃ細胞（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ（登録商標））において、製造者の指示（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ（登録商標））に従って研究した。
カスパーゼ−３の活性は、比色分析ＡｐｏＴａｒｇｅｔＴＭＣａｓｐａｓｅ−３／ＣＰＰ３２を用いることによって評価され、タンパク質の濃度は、上述のローリー−シオカルト法及びＢＳＡ標準を用いることによって評価された。
結果
ＨＦＤＰＣ−ｃ細胞において、カスパーゼ−３の活性の増大により証明されるアポトーシスの誘導が、図１に示されるように、該細胞のスタウロスポリン（１μＭ）との２４時間のインキュベーションを通して得られた。
本発明の各種活性成分の活性は、スタウロスポリン（１μＭ）の添加直後に、それらを、以下の表Ａに定められた異なる濃度にて、細胞培地に加えることにより評価された。この場合においても、インキュベーションを２４時間継続した。
インキュベーションが終わって、細胞を培養したプレートを、氷を敷き詰めたものの上に置き、低温のＰＢＳ中で一度洗浄し、溶解緩衝液中でインキュベートした。溶解後、そのタンパク質アッセイ及びカスパーゼ−３活性試験を行った。
Figure 0005709217
カスパーゼ−３の活性への効果は、活性成分とのインキュベーションの後に評価されたが、ここで、該活性成分は、図２示されるように一つずつ単独に使用されたり、図３（ペア）及び図４（トライアド）に示されるようにそれらの中から様々に組み合わせて使用された。
表Ｂにおいては、個々の活性成分及びそれらの組み合わせについて得られたカスパーゼ−３活性の百分率変化のデータを、１μＭのスタウロスポリンについての１００％活性と結び付けて報告する。
活性成分の欄では、例えば、表Ａにおいて定めたように、Ｒ２は濃度が２．２μＭのルチンであり；Ｒ２０は濃度が２２μＭのルチンであること等を示す。例えば、Ｒ２＋Ｓ１＋Ｚ４は、三つ組の組み合わせを示し、ここで、ルチンは２．２μＭの濃度で存在し；スペルミジンは１μＭの濃度で存在し；ゼアキサンチンは８０μＭの濃度で存在する。Ｒ２＋Ｓ１＋Ｚ４の組み合わせは、ルチン＝２．５ｍｇ純活性成分；スペルミジン＝０．５ｍｇ純活性成分；ゼアキサンチン＝４ｍｇ純活性成分に相当しており、相対重量の関係がＲ：Ｓ：Ｚ＝５：１：８である。同様に、Ｓ１＋Ｒ２＋Ｚ２は、ルチン＝２．５ｍｇ純活性成分；スペルミジン＝０．５ｍｇ純活性成分；ゼアキサンチン＝２ｍｇ純活性成分に相当しており、相対重量の関係がＲ：Ｓ：Ｚ＝５：１：４である。
Figure 0005709217
Figure 0005709217
考察
上記表Ｂ及び活性の詳細な評価についての図表を参照することにより、以下のことが分かる：
・活性成分の一部のペア（例えば、Ｓ０．１＋Ｚ４ペア等）は、同じ濃度での個々の活性成分に対して、抗アポトーシス活性がより有効で優れたものであり、相乗効果が実証されている。
試験したペアの中でも、ゼアキサンチン＋ルチンのペアについてのカスパーゼ活性の％阻害の値が最も高いことに留意する（Ｒ２０＋Ｚ４が５９．０５％の阻害をもたらすことを参照されたい）。
・三つ組の組み合わせの場合では、Ｒ＋Ｓのペアにゼアキサンチンを加えたものが低濃度でさえも同程度にカスパーゼ活性の％阻害を向上させるため、Ｒ＋Ｓ＋Ｚのトライアドの活性に特に注目すべきである。例えば、Ｒ２０＋Ｓ０.１のペアに関連した三つ組であるＺ０．４（５０．４％阻害）及びＺ４（５９．７９％阻害）の場合を参照されたい。
従って、相乗効果は、活性成分間で観察され、もっと言えば、それらの濃度の増加とは無関係である。
アンドロゲン性脱毛症及び休止期脱毛の治療についての臨床研究
論理的根拠
上記評価から、本発明の組成物は、ヒトの脱毛を引き起こす毛包における細胞老化及びアポトーシス過程を制御する能力を評価するための臨床研究を受けた。
アンドロゲン性脱毛症、休止期脱毛及び円形脱毛症等の毛髪学的疾患においては、毛包を構成する様々な細胞成分が、細胞メッセージの交換（ギャップ結合）及びＤＮＡ内のカスパーゼカスケードの開始のためのシステムを含む細胞制御機構の変化によって誘導されるアポトーシス過程を受ける。
このような酸化ストレスによって誘発される毛包の毛乳頭の早期老化は、様々な特異的な要因、特には男性及び女性のアンドロゲン性脱毛症における毛包アンドロゲン受容体の相互作用と組み合わされる。
材料及び方法
開放臨床試験を行い、休止期脱毛並びに男性及び女性のアンドロゲン性脱毛症を患う被験者５０人（女性２６人、男性２４人）に対して実施した。アンドロゲン性脱毛症及び休止期脱毛を患う２０〜４５歳の健康な志願者を、このタイプの試験の標準化組み入れ及び排除基準（内科及び内分泌疾患、妊娠、内分泌学的な薬を取ること又は内分泌学的な治療を受けること、全身的又は局所的な同時の毛髪学的治療が６カ月未満の間にない）に従って勧誘した。
Ｒ２＋Ｓ１＋Ｚ２を含有する本発明に従う組成物の錠剤の投与を介したオープンなやり方で研究を行った。ここで、Ｒ２＋Ｓ１＋Ｚ２は、ルチン＝２．５ｍｇ純活性成分；スペルミジン三塩酸塩＝０．５ｍｇ純活性成分；ゼアキサンチン＝２ｍｇ純活性成分に相当しており、重量比がＲ：Ｓ：Ｚ＝５：１：４である。
全ての被験者は、３カ月の治療に必要な投与量を受けた。
ベースラインリクルートメント（baseline recruitment）での被験者の特徴を表Ｃに報告する。
Figure 0005709217
臨床評価
被験者の皮膚科学的な臨床評価を行い、アンドロゲン性脱毛症及び休止期脱毛の脱毛症の診断とその程度を決定し、また、リクルートメント時又はベースラインから中間時点及び最終コントロールまでの向上又は悪化のスコアを以下に準じて定義した：
Ｔ０＝ベースライン；
Ｔ１＝中間コントロール
Ｔ２＝最終コントロール
このタイプのほとんどの臨床試験に使用される標準化スコアに従って評価を行った：
激しい悪化（−３）
強い向上（＋３）
高い悪化（−２）
良好な向上（＋２）
軽い悪化（−１）
軽い向上（＋１）
変化なし（０）
臨床評価に用いたパラメータは、皮膚鏡検査法による成長期の割合の評価、毛髪の軸の直径、頭皮からの脱毛の程度を評価するプル試験であった。最も信頼でき侵襲が最も少ないと考えられる皮膚鏡検査法によって、成長期における毛包の割合を評価した。毛髪軸の直径をＴ０、Ｔ１及びＴ２にて測定した。軸の直径は、アンドロゲン性脱毛症の進行の臨床状態を示し、ここでは、微細化が、特徴的な症状の一つである。また、軸の直径は、毛乳頭及びマトリックスの上皮成分におけるアポトーシス過程を確立する毛包の悩みの状態の指標である。
成長期の増加：毛髪学的病変の存在下において、毛包の成長期は、毛周期クロック制御機構（Hair Cycle Clock control mechanism）の変更によってより短くなる傾向がある。成長期の減少は、細胞のアポトーシス過程（主としてカスパーゼカスケードの誘導を経由する）によって誘起される毛包の進行性細胞死段階（退行期、休止期）への通過が速いことを決定する。
このため、毛髪学的治療期間中での成長期の増加は、用いた物質の毛包細胞の寿命に関するプラスの効果の明らかな指標である。
最後に、プル試験評価は、操作者による決定された牽引後に集められた毛髪の数を考慮して、脱毛の重症度を示す：皮層及び表皮層との付着力が失われた毛髪を取り除く。プル毎に取り除かれた毛髪の数が多い程、脱毛の重症度は大きい。試験毎に抜かれた毛髪の減少は、脱毛の減少を示す。
最後に、皮膚又は全身の副作用の評価が、皮膚科検査と必要と考えられる他の検査とを介して行われた。
結果
ベースライン（Ｔ０）で得られた平均データの概要を以下の表Ｄに報告する。
Figure 0005709217
中間時点（Ｔ１）で得られた平均データの概要を以下の表Ｅに報告する。
Figure 0005709217
最終時点（Ｔ２）で得られた平均データの概要を以下の表Ｆに報告する。
Figure 0005709217
データは、本発明の組成物による治療を受けた患者において評価された全パラメータの向上を実証する。
特には：
軸の直径の増加は、統計的に有意であり、Ｔ０での平均値０．５ｍｍ（ｍｅａｎ）からＴ２で０．８ｍｍ（ｍｅａｎ）に移行し、毛乳頭の成長期の延長を刺激する指標となる（軸の直径が６２％の増加）。本発明によって治療した被験者の８６％でこの結果が得られた。また、正の応答が十分に速かったことも興味深い：Ｔ１時点で既に、臨床評価の向上が７０％であり、被験者は５０人のうち３５人（７０％）であった。
これに関し、Ｔ０時点で治療された被験者における成長期の平均値は６５％であり、Ｔ１時点で７２％（＋６．９％）、Ｔ２時点で８４％（＋２２．６％）に移行した。
皮膚科学的臨床評価の最終判断は、得られたデータの結果を反映する。強い向上及び良好な向上と定義されたスコアに関する総合的な向上は、被験者の８６％の割合であると評価される。また、適度の向上をプラスの結果と考えれば、本発明による治療から利益を得た被験者の割合は、９２％に達する。臨床向上評価のスコアを表Ｇに報告する。
Figure 0005709217
プル試験：そのデータは、試験を受けた５０人の被験者のうち４３人（８６％）において脱毛の急激な減少を示した。試験の平均値を以下の表Ｈに報告する：
Figure 0005709217
考察
上記にて報告された臨床試験から得られたデータは、毛髪学的疾患の重症度を評価するのに重要であると考えられるパラメータの注目すべき向上を実証する。即ち、以下のことを示す。
＊ 毛髪の軸の直径の増大
＊ 成長期の変更
＊ 皮膚科学に関する臨床的な向上
＊ プル試験の向上
毛髪の軸の直径の増加は、明らかに顕著であり、治療した試験者の８６％であり、また治療後の成長期における毛包の割合の純増加を考慮すれば、毛包状態の改善と成長期の延長の証拠となる。
プル試験の向上は、同様に明らかであり、該研究において評価した被験者の８６％において、Ｔ０でのスコア３の平均値からＴ２での０の平均値に減少した。
最後に、治療した患者において、全身性の副作用は全く検出されなかった。
従って、本発明の組成物は、アンドロゲン性脱毛症及び休止期脱毛における有効な治療手段を示す。
上述の得られた臨床結果を補完するため、以下の表Ｌを、先に考察した発明（Ｒ２＋Ｓ１＋Ｚ２）のデータの比較のために報告するが、ここでは、表ＬにＳ１として特定されるように、活性成分として０．５ｍｇ／錠剤のスペルミジンのみを含有する先行技術（同一出願人によるＥＰ１４６９８４３）に従った組成物の投与による類似の臨床的な研究において得られた対応データが含まれる。
Figure 0005709217
この比較は、先に説明した基本的な全パラメータについての本発明による顕著な向上を示す。

Claims (18)

  1. 円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、化学療法で誘発される脱毛症及び休止期脱毛を含む頭皮障害の治療のための、経口又は局所投与用の医薬品又は化粧品組成物を製造するための、ゼアキサンチンをルチン若しくはスペルミジンの一方と組み合わせたものの使用、又はゼアキサンチンをルチン及びスペルミジンの両方と組み合わせたものの使用。
  2. 前記組成物においてゼアキサンチン及びルチンを利用することを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 前記組成物においてゼアキサンチン０．２ｍｇ〜１０ｍｇ及びルチン０．５ｍｇ〜２５ｍｇを利用することを特徴とする請求項２に記載の使用。
  4. 前記組成物においてゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンを利用することを特徴とする請求項１に記載の使用。
  5. 前記組成物においてゼアキサンチン０．２ｍｇ〜１０ｍｇ、ルチン０．５ｍｇ〜２５ｍｇ及びスペルミジン０．０５〜０．５ｍｇを利用することを特徴とする請求項４に記載の使用。
  6. 前記組成物においてゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンをそれぞれ４：５：１の重量比で利用することを特徴とする請求項４に記載の使用。
  7. 前記組成物においてゼアキサンチン及びスペルミジンを利用することを特徴とする請求項１に記載の使用。
  8. 前記組成物においてゼアキサンチン０．２ｍｇ〜１０ｍｇ及びスペルミジン０．０５〜０．５ｍｇを利用することを特徴とする請求項７に記載の使用。
  9. 円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、化学療法で誘発される脱毛症及び休止期脱毛を含む頭皮障害の治療のための医薬品又は化粧品組成物であって、頭皮への局所投与用賦形剤と共に、有効成分として、ゼアキサンチンをルチン若しくはスペルミジンの一方と組み合わせて又はルチン及びスペルミジンの両方と組み合わせて含むことを特徴とする組成物。
  10. ０．０００５〜１％ｗ／ｗのゼアキサンチンを含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
  11. ０．０００５〜１％ｗ／ｗのゼアキサンチン及び０．０００１〜１％ｗ／ｗのスペルミジン三塩酸塩を含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
  12. ０．０００５〜１％ｗ／ｗのゼアキサンチン、０．０００５〜１％ｗ／ｗのルチン及び０．０００１〜１％ｗ／ｗのスペルミジン三塩酸塩を含むことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
  13. 円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、化学療法で誘発される脱毛症及び休止期脱毛を含む頭皮障害の治療のための、経口又は局所投与用医薬品又は化粧品組成物であって、有効成分として、ゼアキサンチンをスペルミジンと組み合わせて又はルチン及びスペルミジンの両方と組み合わせて含むことを特徴とする組成物。
  14. ゼアキサンチン０．２ｍｇ〜１０ｍｇ、ルチン０．５ｍｇ〜２５ｍｇ及びスペルミジン０．０５〜０．５ｍｇを含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
  15. ゼアキサンチン、ルチン及びスペルミジンをそれぞれ４：５：１の重量比で含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
  16. ゼアキサンチン及びスペルミジンを含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
  17. ゼアキサンチン０．２ｍｇ〜１０ｍｇ及びスペルミジン０．０５〜０．５ｍｇを含むことを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
  18. 経口投与単位当たり、ゼアキサンチン２ｍｇ、ルチン２．５ｍｇ及びスペルミジン０．２８５ｍｇ（スペルミジン三塩酸塩０．５ｍｇに相当する）を含むことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
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