JP5650223B2 - 合成マイコトキシン吸着剤ならびにそれを生成および使用する方法 - Google Patents
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Description
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられた、2009年8月27日出願の米国特許仮出願番号第61/237,549号への優先権を主張するものである。
本発明は、一般に、分子鋳型ポリマー(MIP)に関する。詳細には本発明は、再使用可能で環境に優しいMIP、それを製造する方法、およびそれを使用する(例えば、標的(例えば、マイコトキシン)を捕捉および/または吸着する)方法に関する。本発明の組成物および方法は、食事、治療、予防、食物および飲料用の加工および製造に加え、研究および品質管理への適用をはじめとし、様々な適用において用途を見出す。
マイコトキシンは、様々な真菌により分泌される二次代謝産物であり、多くの場合、穀粒ならびに収穫前、収穫時および収穫後のまぐさ中で生成される。まぐさおよび穀類は、真菌胞子に自然と接触するようになる。植物の真菌汚染および毒素の生合成は、収穫前の植物の健康状態、気象条件、収穫技術、保存用の安定化および飼料加工の前の遅延および水熱条件に依存する。真菌の発育は、真菌にもよるが、遊離水(aw)の量、温度、酸素の存在、基質の性質、およびpH条件をはじめとし、複数の物理化学的パラメータにより制御される。マイコトキシンは、収穫前および収穫後の貯蔵中に増殖する。
本発明は、分子鋳型ポリマー(MIP)に関する。詳細には本発明は、再使用可能で環境に優しいMIP、それを製造する方法、およびそれを使用する(例えば、標的(例えば、マイコトキシン)を捕捉および/または吸着する)方法に関する。本発明の組成物および方法は、食事、治療、予防、食物および飲料用の加工および製造に加え、研究および品質管理への適用をはじめとし、様々な適用において用途を見出す。
本明細書で用いられる用語「分子鋳型ポリマー」または「MIP」は、特定の化合物に選択的に結合する合成ポリマーを指す。好ましい実施形態において、分子鋳型ポリマーは、テンプレート化合物とも呼ばれる標的化合物の存在下で合成され、特異的な標的化合物(例えば、マイコトキシン)への高い親和力を有するMIPが作製される。一般に該ポリマーは、天然の標的(例えば、天然のマイコトキシン)の構造、形状および/または他の化学的特徴を模倣したテンプレート(例えば、合成的に構築された分子/リガンド/テンプレート(例えば、合成マイコトキシンテンプレート))と、他の成分、例えばモノマーおよび/または架橋試薬とを用いて構築される。例えばテンプレート化合物は、プレポリマー混合物に組み込まれて、モノマーとの会合を形成することができる。その後、混合物は、テンプレート化合物を適所に含みながら重合される。ポリマーが形成されると、テンプレート化合物が除去されて、テンプレート(またはテンプレートに類似した他の組成物(例えば、天然由来のマイコトキシン))への親和力を有する相補的な空洞が後に残される。そのような領域(例えば、空洞または他の領域)は、将来の標的化合物に結合するように適合されており、そのような化合物への高い親和力を生じさせる。
様々な真菌群が動物の健康に不利益な影響を有するマイコトキシンを産生する。これらの毒素は、それらの群系が流行するのに好都合な条件であれば、主にアスペルギルス属(Aspergillus)、フザリウム属(Fusarium)およびペニシリウム属(Penicillium)の真菌属により産生される。世界のどの地帯もマイコトキシンから、そして動物およびヒトの健康に対するその負の影響から逃れられない。穀物供給および動物繁殖率に対するマイコトキシン汚染の負の影響は膨大であり、ヒトの健康へのリスクは常に存在する。温暖な気候では、アフラトキシン類およびフモニシン類により病に倒れる傾向があるが、湿度が高く低温の地域は、オクラトキシン、スポリデスミン、ゼアラレノン、デオキシニバレノール、T−2トキシン、およびジアセトキシスキルペノールが流行し易い。
MIP合成のための一般的スキームは、MIPネットワーク内の結合部位の形成を指示するテンプレート分子の存在下で、モノマーを重合および架橋させるステップを含む。ロストワックス鋳造の芸術的技法の際に、金型製造のためのワックス彫刻コピーの使用に類似したステップで、MIP結合部位に幾何特異性を付与する。MIPネットワークが形成された後、テンプレートが除去されれば、テンプレートのないMIPを標的化合物の捕捉に利用することができる。幾つかの実施形態において、テンプレートの除去は、一連の洗浄ステップを通して(例えば、以下のセクションIVに記載されたものを用いて)実現される。
MIPの合成に用いられるモノマーの選択では、どのモノマーまたはモノマーの組み合わせがテンプレートとの相互作用(例えば、共有結合、非共有結合、イオン結合、水素結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス相互作用)を形成する可能性が最も高いかを評価するために、テンプレート分子の構造的特徴を考慮する。1つの非限定的実施例において、本明細書に記載されたOTAテンプレート(I)(例えば、N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニン)の重要な構造的特徴としては、(i)2種の酸性官能基(−OHおよび−CO2H);(ii)1種の高極性ペプチド基(−NHCO−);および(iii)テンプレート構造の複数の低極性炭化水素フラグメント(例えば、それぞれがモノマーおよび架橋剤分子と複合体を形成する能力を有する)が挙げられる。全体が参照により本明細書に組み入れられた米国特許出願番号第10/181435号には、MIPの機能的モノマーおよび計算に基づくモノマー選択の方法が記載されている(例えば、先に引用されたBaggiani et al., 2002参照)。
重合反応が実施される溶媒/溶媒混合物の選択は、標的化合物に対するMIPの結合親和力の範囲、選択性および特異性に顕著な影響を有する。本発明は任意の特定のメカニズムに限定されず、メカニズムの理解は本発明を実施する上で必要ではないが、以下の特性を示すポロゲン溶媒または溶媒混合物により、多孔性が容易になるまたは提供される:モノマー混合物に溶解すること、重合反応に対して不活性であること、および製造されたポリマー(MIP)を溶解しないこと。適切なポロゲン溶媒としては、非限定的に、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびジエチルベンゼン;非極性溶媒、例えばシクロヘキサン;飽和炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびデカン;アルコール、例えばイソプロピルおよびイソアミルアルコール;脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンおよびトリクロロエタン;脂肪族または芳香族エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、フタル酸ジメチルが挙げられる。好ましい実施形態において、芳香族炭化水素溶媒が用いられる。特に好ましい実施形態において、トルエンが単独で用いられる。幾つかの実施形態において、トルエンと他の溶媒との混合物が用いられる。幾つかの実施形態において、トルエンが、シクロヘキサンと組合わせて用いられる。ポロゲン溶媒は、個別に、または2種以上で組み合わせて用いることができる。添加されるポロゲン溶媒の量は、モノマーの総量に基づき約10〜500質量%で変動することができる。本発明は任意の特定のメカニズムに限定されず、メカニズムの理解は本発明を実施する上で必要ではないが、極性溶媒(例えば、水、アセトニトリル)は、モノマーとテンプレートの間の強固な複合体を崩壊させ、それにより結合する標的分子(例えば、トルエンなどの中で)のためのMIP特異性を低下させる。
新たに合成されたMIPからのテンプレートの解離に用いられる技術は、一般に、テンプレート−MIP相互作用の性質により決定される。例えば、テンプレートとMIPネットワークの間に共有結合が形成されている場合、MIPからのテンプレートの化学的開裂が必要となる。反対に、テンプレートとMIPネットワークの間の相互作用が非共有結合的であれば、テンプレートを除去するのに、溶媒抽出で十分となる場合がある(例えば、先に引用され、全体が参照により本明細書に組み入れられた、Yan H., and Ho Row K., 2006; Molecularly Imprinted Polymers: Man−made mimics of antibodies and their application in analytical chemistry, (Sellergen B.,編), Techniques and Instrumentation in Analytical Chemistry, Vol. 23 Elsevier, Amsterdam, the Netherlands, pp. 113−184の、Sellergren B., 2001. The non−covalent approach to molecular imprinting.参照)。MIPの合成後の加工は、MIP活性化と呼ぶこともできる。好ましい実施形態において、MIP活性化の第一のステップは、デカンテーションを行い、その後、わずかな減圧下でMIP材料から溶媒を蒸発(リサイクル)させることを含む(例えば、ロータリーエバポレータ装置を用いる)。第二のステップは、MIP粒子を粉砕して、より小さな粒径を得ることを含む(例えば、乳鉢と乳棒、またはミリング機器を用いて)。第三のステップは、例えば0.2w/v%水酸化ナトリウムを用いた、MIPの反復洗浄を含む。OTA MIPが合成される実施形態において、テンプレートの検出用のFeCl3溶液を用いて、陰性の検査が得られるまで、洗浄の完全性を追跡してもよい(実施例2〜実施例4参照)。幾つかの実施形態において、1%酢酸を用いた単回洗浄および水を用いた単回洗浄の後、溶媒の全ての痕跡が除去されるまで、最終的なMIP生成物を乾燥させる(例えば、乾燥オーブン内で80℃で6〜8時間)。最後に、MIP粒子をふるいにかけて、定義された粒径の生成物を提供してもよい。好ましい実施形態において、MIPの物理的形態により使用前の大規模な粉砕が必要とならず、例えばMIPは分散させるために破砕または粉砕を必要とするモノリシックブロックを形成しない。好ましい実施形態において、MIPの大部分が、球状物を形成し、それは乾燥の際に粉末を形成する。
本発明の組成物および方法は、食事、治療、予防、食物および飲料用の加工および製造に加え、研究および品質管理への適用をはじめとし、様々な適用において用途を見出す。例えば幾つかの実施形態において、合成テンプレート(例えば、本明細書に記載された方法を用いて生成された)が、MIP合成に用いられる。本発明は、任意の特定の合成テンプレートおよび/または合成されたMIPに限定されない。それどころか、非限定的に、OTAテンプレート(例えば、N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−L−フェニルアラニン、実施例1参照)、アフラトキシン用テンプレート、トリコテセンテンプレート(例えば、セスキテルペンアルコールテンプレート(例えば、デオキシニバレノール(DON)テンプレート))、ゼアラレノンテンプレート、スポリデスミンテンプレート、ステリグマトシスチンテンプレート、フモニシンテンプレート、パツリンテンプレート、シトリニンテンプレート、および/またはエンドファイト関連エルゴットテンプレートをはじめとし、様々な合成テンプレートを生成および使用することができる。幾つかの実施形態において、本発明は、マイコトキシンに類似した外部官能基を含む合成テンプレート(例えば、MIP OTA合成に用いられる)を生成させるための組成物および方法を提供するが(例えば、テンプレートを用いて本発明の工程においてMIPを生成し、次にそれから除去するが、MIPは、外部官能基に類似したマイコトキシンに対して高い親和力を示す)、ここでマイコトキシンは、アセトキシスキルペンジオール、アセチルデオキシニバレノール、アセチルニバレノール、アセチルネオソラニオール、アセチルT−2トキシン、全てに及ぶアフラトキシン類、アフラトキシンB1、B2、G1およびG2、アフラトレム、アルテニュイックアシッド、アルターナリオール、アウストジオール、アウスタミド、アウストシスチン、アベナセイン+1、ベアウベリシン+2、ベンテノリド、ブレビアナミド、ブテノリド、カロネクトリン、ケトグロボシン、ケトシン、ケトミン、シトリニン、シトレオビリジン、コクリオジノール、シトカラシン類、シクロピアゾン酸、デアセチルカロネクトリン、デアセチルネオソラニオール、デオキシニバレノール二酢酸塩、デオキシニバレノール一酢酸塩、ジアセトキシスキルペノール、デストラキシンB、エメストリン、エニアチン類、全てに及ぶエルゴットアルカロイドトキシン類およびエンドファイト類、例えばエルギン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、エルゴメトリン、エルゴニン、エルゴシン、エルゴタミン、エルゴバリン、リセルゴール、リセルグ酸および関連のエピマー、フルクチゲニン+1、フマギリン、フモニシン類、フモニシンA1、A2、B1およびB2およびB3、フサレノン−X、フサロクロマノン、フサル酸、フサリン、グリオトキシン、HT−2トキシン、ヒアロデンドリン、イポメアニン、イスランジトキシン、イソフミガクラビンAおよびB、ラテリチン+1、レプトシン、リコマラスミン+1、マルホルミン、マルトリジン、モニリフォルミン、モノアセトキシスキルペノール、ミコフェノール酸、ネオソラニオール、ニバレノール、NT−1トキシン、NT−2トキシン、全てに及ぶオクラトキシン類、オオスポレイン、シュウ酸、パスパリトレムAおよびB、パツリン、ペニシリン酸、ペニトレム、ホモプシン類、PR−トキシン、ロリジンE、ロクエフォルチンAおよびB、ルブラトキシン、ルブロスキリン、ルブロスルフィン、ルグロシン、サムブシニン+1、サトラトキシンF、G、H、スキルペントリオール、シロデスミン、スラフラミン、スポリデスミン、ステリグマトシスチン、スワインソニン、T−1トキシン、T−2トキシン、テニュアゾン酸、トリアセトキシスキルペンジオール、全てに及ぶトリコテセン類、トリコデルミン、トリコテシン、トリコベリン類、トリコベロール類、トリプトキバレン、ベルカリン、ベルクロゲン、ベルチシリン類、ビオプルプリン、ビオメレイン、ビリジトキシン、ウォルトマンニン、キサントシリン、ヤバニシン+1、ゼアラレノール類、ゼアララノン類、ゼアラレノン、α、βゼアララノン、α、βゼラノール、ならびにそれらのサブファミリーおよび/または誘導体、および/またはコンジュゲートを含む群から選択される。特定の実施形態において、標的化合物は、OTA、スポリデスミン、またはエルゴットアルカロイド類である。
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態および態様を実証し、更に例示するために提供しており、本発明の範囲を限定するものではない。
2−アセトキシ−3,5−ジクロロ安息香酸の調製。機械的撹拌装置と、サーモメータと、圧力平衡管付き125mL滴下漏斗とを装備した1L三つ口丸底フラスコを、65℃に保持された水浴に入れた。次に、効率的に撹拌しながら、以下の試薬をフラスコに充填した:乾燥トルエン250mL、濃硫酸2.5mL、および移動性懸濁液(mobile suspension)を形成する、十分に粉砕された固体3,5−ジクロロサリチル酸 207g。この一定して撹拌された混合物の温度が60℃に達したら(65℃に保持された水浴の温度により)、無水酢酸 108g(100mL)の滴加を開始して、30分以内に完了した。無水酢酸の添加の間、反応混合物の温度が、75℃を超えないようにした。添加が完了した後、混合物を撹拌して、更に4時間、70℃まで加熱した。この時間の後、撹拌を停止して、混合物を一晩かけて室温まで冷却した。混合物から分離された白色結晶をろ別し、氷冷したトルエン10mLで2回洗浄して、50℃で真空乾燥し、2−アセトキシ−3,5−ジクロロ安息香酸 206g(収率82.7%)を得た。ろ液を元の容量の1/2に濃縮し、溶液を氷水浴で冷却し、結晶生成物をろ別し、そしてそれを50℃で真空乾燥することにより、生成物の更なる30.6g(収率12.3%)を回収した。
1H NMR (重水素化クロロホルム (CDCl3と略す),ppm): 7.78 δ, J 2.8, 1H; 7.55 δ, J 2.4, 1H; 7.30−7.27 m, 3H; 7.11 幅広 δ, J 8.0, 1H; 7.08 δq, J 8.0 および 1.6, 1H; 4.99 q, J 6.0, 1H; 4.24 q, J 7.0, 2H; 3.29 dd, J 5.6 および 14.4, 1H; 3.21 dd, J 9.2 および14.0, 1H; 2.11 s, 3H; 1.31 t, J 7.2, 3H。
トルエン 500mL、OTAテンプレート 35.42g(0.1M)、2−ビニルピリジン 16.18mL(0.15M)、2−ヒドロキシエチルメタクリラート 12.13mL(0.1M)、エチレングリコールジメタクリラート 235.75mL(1.25M)およびAIBN 2.46g(15mM)を、機械的撹拌装置と、還流冷却器と、サーモメータと、窒素入口/出口とを装備した3L四つ口フラスコに入れた。得られた透明溶液を室温で1時間撹拌し、窒素の一定した流れをその容器に通した(例えば、重合を阻害する可能性がある酸素を除去するため)。その後、フラスコを60℃に加熱して、混合物を激しく撹拌した。溶液の温度が約55℃に上昇すると、重合が起こった(例えば、溶液の粘度の上昇により観察された)。重合開始の15分後に、(1:1)シクロヘキサン/トルエン混合物 600mLを一度に添加して、溶液からのポリマー球状物の分離を促進した。混合物の激しい撹拌を保持し、30分後にトルエンを更に500mL添加して、比較的低容量の溶媒中で容量が依然として増加している固体MIP懸濁物の全体的撹拌を改善した。60℃の温度および撹拌を更に5時間保持し、その後、撹拌を停止して、MIP球状物を沈降させた。上清をデカンテーションして、ペレットを2Lロータリーエバポレータフラスコに移して、40℃および30Tの減圧下でMIP球状物から残留溶媒を除去した。乾燥させた球状物を約140メッシュまで粉砕して、0.2w/v%水酸化ナトリウム溶液 1.5Lで30分間撹拌し、デカンテーションすることにより、5回洗浄した。MIP−OTA球状物の最終的な部分を0.5v/v%酢酸 1.5Lと混合し、デカンテーションも行い、脱イオン水1.5Lと混合した。得られた、テンプレート不含の湿性MIP−OTA球状物(約1.0L容量)を、ガラストレー4枚を用いて80℃の実験室用オーブンで4時間乾燥させた。白色粉末状MIP−OTAは、248gと計量された(収率93%)。以下の表1に同定された様々な試料は、この方法を用いて合成した。
アセトニトリル 500mL、OTAテンプレート 17.71g(50mM)、2−ビニルピリジン 8.1mL(75mM)、2−ヒドロキシエチルメタクリラート 6.1mL(50mM)、エチレングリコールジメタクリラート 117.9mL(625mM)およびAIBN1.23g(15mM)を、機械的撹拌装置と、圧力平衡管付き500mL滴下漏斗と、サーモメータと、窒素入口/出口とを装備した3L四つ口フラスコに入れて、電気式加熱マントルで加熱した。得られた透明溶液を室温で1時間撹拌し、窒素の一定した流れをその容器に通した(例えば、重合を阻害する可能性がある酸素を除去するため)。その後、フラスコを60℃に加熱して、混合物を激しく撹拌した。溶液の温度が約55℃に上昇すると、重合が起こった(例えば、溶液の粘度の上昇により観察された)。重合開始の30分後に(例えば、ゲルの形成が観察できたら)、アセトニトリル 1.5L(55℃で予備加熱して窒素で洗浄し、酸素を除去した)を500mL滴下漏斗から3回に分けて迅速に添加して、ブロックポリマーの形成を回避し、そして溶液からのポリマー球状物の分離を促進した。混合物の激しい撹拌および加熱を、更に17時間(一晩)保持した。その後、加熱および撹拌を停止して、MIP球状物を沈降させた。上清をデカンテーションして、ペレットを2Lロータリーエバポレータフラスコに移して、40℃および30Tの減圧下でMIP球状物から溶媒の残留物を除去した。乾燥させた球状物を約140メッシュまで粉砕して、0.2w/v%水酸化ナトリウム溶液 1.5Lで30分間撹拌し、デカンテーションすることにより、5回洗浄した。MIP−OTA球状物の最終的な部分を0.5v/v%酢酸 1.5Lと混合し、デカンテーションも行い、脱イオン水 1.5Lと混合した。得られた、テンプレート不含の湿性MIP−OTA球状物(約1.2L容量)を、ガラストレー4枚を用いて80℃の実験室用オーブンで6時間乾燥させた。白色粉末状MIP−OTAは、115gと計量された(収率86.2%)。以下の表2に同定された様々な試料は、この方法を用いて合成された。
底部および中腹に設置された2枚のプロペラを有する機械的撹拌装置と、電気式加熱マントルと、サーモメータと、空気平衡管(air equilibration)および窒素ガス入口付き1.5L滴下漏斗と、窒素気流を制御するバブルメータを装備した還流冷却器とを装備した四つ口の蓋付き3L反応器で、調製を実施した。以下の試薬を反応器に充填した。N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−L−フェニルアラニン(OTAテンプレート) 54.54g(154mM)、2−ビニルピリジン 25mL(231mM)、エチレングリコールモノメタクリラート 18.7mL(154.0mM)、エチレングリコールジメタクリラート 363g(1.925M)、トルエン 770mLおよびAIBN 5.0g(30.8mM)。トルエンの更なる1.5Lを、滴下漏斗に入れた。反応混合物を激しく撹拌し、窒素の強い気流を、周囲温度で45分間、最初は滴下漏斗に入れられたトルエンに通し、その後、反応器の空隙容積に通すことにより、溶解した気体を除去した。重合時間の間、弱い窒素気流を保持した。反応混合物を最大55℃で加熱することにより、重合を開始させた。15分後に、混合物の粘度が上昇し、撹拌の効率が低下した。この時点で、更なる容量のトルエン(周囲温度の)を滴下漏斗から添加した。そしてポリマー球状物の形成および分離の時間に、反応の発熱性による混合物の過熱を防ぐのに十分高速で運転し、反応混合物の粘度が効率的に撹拌されるのに十分低く保持されるよう、添加を設定した。温度60〜70℃および撹拌を更に5時間保持し、その後、混合物を撹拌せずに周囲温度で翌日まで放置した。その後、トルエン層1.75LをMIP粒子からデカンテーションして、トルエン湿性MIP粒子を粉砕して、2.0Lロータリーエバポレータフラスコに移した。MIP粒子の内部に封入されたトルエンのほとんど(約0.45L)を、わずかな減圧下および温度70℃未満でMIP球状物から留去させた。トルエン除去の終了時に、形成された粉末状生成物は、粉じんを生成する傾向を示した。この時点で、蒸発を停止させて、MIP粒子をエタノール 500mLずつで2回洗浄した。その後、エタノール約0.75Lを固体からデカンテーションして蒸発させ、再生OTAテンプレート 30g(55%)および再生エタノール700mLを得た。その後、白色の微細な固体を0.2w/v%NaOH 0.5Lずつで4回洗浄し、次に1v/v%酢酸 500mLで1回、そして脱イオン水 500mLずつで1回洗浄した。その後、得られた「湿性」OTA−MIPを、80℃の実験室用オーブンで24時間乾燥させた。白色粉末状生成物を411.4g量(収率96.6%)得て、標準のふるいを用いて分別した。この方法論を用いて、表3に同定された様々な試料を合成した。サイズ再分配の詳細を、表4に提供している。
光化学反応セット。450ワットUVランプ(ACE Glass、カタログ#7825−34)および450ワット電源箱(ACE Glass、カタログ#7830−58)を装備した水晶製光化学性浸漬型UVウェル(Quartz, photochemical UV immersion well)(Ace Glass、カタログ#7856−10)を、循環冷却装置WKL 230 LAUDA(Brinkmann Instuments, Inc.より供給)に取り付けて、UVランプが点灯している時に4℃冷却水をウェルマントルに貫流させる。
トルエン−シクロヘキサン、アセトニトリルまたはトルエンのいずれかの中で製造されたMIPポリマーを、OTA(Sigma−Aldrich、米国ミズーリ州セントルイス)マイコトキシンに対して、化学的相互作用を介した液体または半液体媒体からのOTAマイコトキシンの除去について検査した。製造されたMIPは、本明細書では、OTAマイコトキシンの捕捉の親和力の差を示すため、そして材料の特異性を評価するために用いた。MIP 12.5mg量を、Amicon超遠心式フィルター装置(ultracentrifuge filter device)(5,000Da)に入れた。MIP材料を含有しないブランク試料および検査されるOTA毒素のみを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。pH4.0に調整された50mMクエン酸塩緩衝液中で、捕捉検査を実施した。試料は全て、37℃の温度に保持された150rpmのオービタルロータリーシェーカー(Brunswick、米国イリノイ州シャンペーン)で90分間インキュベートした。最終容量12.5mL中に50、100、250パートパービリオン(ppb)という3種の最終濃度のOTAを、その系で検査した。インキュベーション後に、マイクロ遠沈管を10,000rpmで10分間遠心分離した。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、マイコトキシンとバイアルとの任意の相互作用を予防し、標準法(例えば、Entwisle A.C., Williams A.C., Mann P.J., Slack P.T., Gilbert J., 1995. Liquid chromatography method with immunoaffinity column cleanup for determination of ochratoxin A in barley: Collaborative study. Journal of AOAC, 83: 1377−1383参照)に従い、蛍光分光およびダイオードアレー検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)から計算した。
MIPの含有率0.01g/L〜1.00g/L(または含有率0.001〜0.1%)を研究するために、滴定実験を実施した。MIP材料を含有しないブランク試料および検査されるOTA毒素のみを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。pH4.0に調整された50mMクエン酸塩緩衝液中で、捕捉検査を実施した。試料は全て、37℃の温度に保持された150rpmのオービタルロータリーシェーカー(Brunswick、米国イリノイ州シャンペーン)で90分間インキュベートした。最終容量12.5mL中に50、100、250ppbという3種の最終濃度のOTAを、その系で検査した。インキュベーション後に、マイクロ遠沈管を10,000rpmで10分間遠心分離した。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、マイコトキシンとバイアルとの任意の相互作用を予防し、標準法(例えば、先に引用されたEntwisle et al., 2000参照)に従い、蛍光分光およびダイオードアレー検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)から計算した。
重合に用いられる溶媒としてアセトニトリルまたはトルエンのいずれかの中で合成された異なるNIP/MIPの親和力を評価するために、本発明の実施形態の開発時に、実験を実施した。試料#523−31(トルエン)および#523−59(アセトニトリル)を、OTAの任意のテンプレートを用いずに合成し(非鋳型ポリマーとして定義)、試料#523−34(トルエン−シクロヘキサン混合物)および#523−60(アセトニトリル)を、OTA類似テンプレートの周囲で重合させた。その後、異なるカットオフサイズのふるいを用いて、試料をふるいにかけた。検査された粒径の範囲は、実施例4に記載されたとおりであった。MIPの製造では、径が約45〜106μmの寸法の粒子が主に製造された(図4に示す)。MIP材料を含有しないブランク試料および検査されるOTA毒素のみを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。pH4.0に調整された50mMクエン酸塩緩衝液中で、捕捉検査を実施した。試料は全て、37℃の温度に保持された150rpmのオービタルロータリーシェーカー(Brunswick、米国イリノイ州シャンペーン)で90分間インキュベートした。最終容量12.5mL中に50、100、250ppbという3種の最終濃度のOTAを、その系で検査した。インキュベーション後に、マイクロ遠沈管を10,000rpmで10分間遠心分離した。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、マイコトキシンとバイアルとの任意の相互作用を予防し、蛍光分光およびダイオードアレー検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)から計算した。
免疫アフィニティーカラムを用いた白ワイン(Chardonnay 2005−California)の試料についての標準抽出手順を検査した。純粋なワイン試料および純粋な結晶OTA5、10、20ppbを添加されたワイン試料について、抽出を行った。元々の平均ワイン中濃度は、OTA 1.676±0.269ppbであった(例えば、標準的抽出手順に従って決定)。5ppbを添加した試料の回収率は100%であり、10ppbでは約77.7%であった。
MIPの含有率0.1g/Lに相当するよう、固相抽出類似(SPE類似)ろ過装置を製作した。水性溶媒中のOTAの安定性を確保するため、そしてOTAとガラスバイアルとの任意の特異的相互作用を防ぐために、シラン化ガラスバイアルが必要であった。シラン化の方法を、当該技術分野で一般に用いられる方法(例えば、先に引用されたEntwisle et al., 2000参照)に基づいて、ナイロンおよびPTFE/PEフィルターおよび試験管に適用した。バイアルおよびフィルターにシラン化試薬(SURFASIL)を充填するか、またはそれらをシラン化試薬に浸漬させることにより、それらを調製した。1分後に、それらをトルエンで1回すすぎ、その後、メタノールで2回、その後水で3回すすいで、乾燥させた。シラン化を実施すると、当該技術分野で実施される通り、材料とOTA分子との相互作用の劇的減少が得られた。例えば、5%未満の妨害が観察された(例えば、PE/PTFEフィルターを用いた場合、材料の予備的シラン化を行わなかった場合の約16〜26%妨害と対照的である)。ナイロンは、シラン化に適さなかった。ポリプロピレン管を全て、シラン化ガラスバイアルと交換した。
本発明の実施形態の開発時に、繊維ガラスメッシュへのMIP−OTAのコーティングを検査する実験を実施した(図8参照)。複数の濃度のOTAを用いて、各調製物の親和力を決定した。生成された異なるMIPを、以下の表7に要約した。3種のメッシュスクリーンを様々な濃度の架橋試薬と共にMIPでコーティングして、脆性に影響を与えた。(モノマー溶液1、2、3および1H)。コーティングされたMIPから調製されたメッシュを、MIPのコーティング前および後の重量に基づいて切断し、分別計量(differential weighting)により評価された50、100および200mgのMIPを与えた。20mLファルコンチューブに沈めたMIPコーティングメッシュで捕捉アッセイを実施して、ロータリーシェーカーを用いて90分間インキュベーションした後のワイン媒体中のOTAの捕捉特性を決定した。3種の異なる濃度のOTAを添加したワイン溶液を含有するチューブの1mLを、MIP−OTAメッシュフィルターとのインキュベーション前および後に測定した。試料をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、マイコトキシンとバイアルとの任意の相互作用を予防し、蛍光分光およびダイオードアレー検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)で計算した。
水浴中での音波処理を利用して材料を充填し、その後、カラム(HPLC、WatersのAllianceバイナリーポンプ(Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)を用いたMIP)を貫流する流速5.0mL/分のアセトニトリルを連続して一晩加えた後、MIP#523−34(トルエン−シクロヘキサン混合物で合成)を、4.6×150mmHPLCカラムの固定相として用いた。カラムの圧力が、約400psiであることが決定され、他の例で記載された他のHPLC条件と同等であった(例えば、先に引用されたBaggiani et al., 2002; Jodlbauer J., Maier N.M., and Lindner W. Journal of Chromatography A, 945: 45−63; Maier N.M., Buttinger G., Welhartizki S., Gavioli E., Lindner W., 2004. Journal of Chromatography B, 804: 103−11参照)。カラムを流速1.0mL/分のアセトニトリルの下で48時間にわたり安定化させて、99%メタノールおよび1%テトラエチルアミンで大規模に洗浄して、カラムから残留OTAテンプレートを除去した。MIPカラムを用いたOTAのフロンタルHPLC−PDA−FID分析の特徴づけを実施した。
2,3−ジメトキシ安息香酸からのN−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジメトキシアニリンの調製。無水tert−ブチルアルコール 300mL、2,3−ジメトキシ安息香酸 50.0g(274mM)および無水トリエチルエチルアミン 28.33g(280mM、39mL)を、圧力平衡管およびガスバブルメータ(gas bubble meter)付き120mL滴下漏斗と、重い磁気撹拌棒と、サーモメータとを装備した1L二つ口丸底フラスコに充填する。フラスコの内容物を、磁気的に撹拌して、オイルバス内で80℃に加熱する。ジフェニルホスホラジダート 77.04g量(280mM、60.5mL)を、気体生成の進展を制御するのに十分緩やかな速度で、混合物に一滴ずつ添加する。80℃への加熱および磁気撹拌を、一晩保持した。その後、混合物の揮発性成分を30Tの真空下、温度55℃未満で回転蒸発させた。油状生成物を1L分液漏斗に移して、シクロヘキサン500mLと酢酸エチル200mLとの混合物に溶解した。溶液を脱イオン水200mLで3回、および飽和水性塩化ナトリウム200mLで1回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで15分間乾燥させてろ過し、30Tの真空下、80℃のロータリーエバポレータで濃縮した。N−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジメトキシアニリン 67.88g(収率98%)を無色油状物として得た。
TLC、SiO2、CH2Cl2:シクロヘキサン(c−Hexと略す)(1:2);Rf=0.66検出UV、高温5%KMnO4明黄色。
FT−IRフィルム(cm−1):3319, 2941, 1669, 1601, 1529, 1477, 1459, 1416, 1369 1296, 1258, 1090, 998, 978, 780, 737。
1H NMR, (400MHz), CDCl3, δ (ppm): 1.53 s, 9H; 3.86 s, 3H; 3.862 s, 3H; 6,593 dd, J=8.4&1.6 Hz, 1H; 7.004 t, J=8.4&8.0, 1H; 7.135 br s, 1H; 7.725 d, J=8.0 Hz。
TLC、SiO2、c−HeX:テトラヒドロフラン(THFと略す)(6:1);Rf=0.35検出UV、5%KMnO4加熱/緑褐色。
FT−IRフィルム(cm−1):3463, 3368, 2939, 1609, 1497, 1475, 1319, 1262, 1226, 1129, 1085, 1050, 999, 773, 729, 694。
1H NMR, (400MHz), CDCl3, δ (ppm): 3.75 br s, 2H; 3.83 s, 3H; 3.84 s 3H; 6.34 d, J=8.1 Hz, 1H; 6.38 d, J=8.1Hz, 1H; 6.84 t, J=8.1Hz, 1H。
Mp 150〜151℃。
TLC、SiO2、トルエン(PhMeと略す);THF(6:1)、Rf=0.12 検出UV、5%KMnO4加熱/鮮黄色。
FT−IRフィルム(cm−1):3293, 2937, 1728, 1726, 1636, 1505, 1466, 1336, 1236, 1234, 1164, 1084, 1016, 1192, 729。
1H NMR, (400 MHz), CDCl3, δ (ppm): 1.191 t, J=7.2Hz, 3H; 3.892 s, 3H; 3.898 s, 3H; 4.152−4.319 m, 16本, dqが2本, 全てJ=7.2 Hz、 4.179, 4.205, 4.265, 4.292, 2Hにカルテットの中心を含む; 4.346 br s, 1H; 6.575 d, J=8.4 Hz, 1H, 6.961 dd, J=8.4&0.4 Hz, 1H; 7.744 br s, 1H。
Mp 209〜210℃。
TLC、SiO2、PhMe;THF(6:1)、Rf=0.18黄色スポット、検出UV、5%KMnO4加熱/鮮黄色。
FT−IRフィルム(cm−1):3218, 1747, 1707, 1623, 1507, 1452, 1442, 1337, 1286, 1240, 1184, 1082, 1041, 973, 949, 794, 685, 702, 662。
1H NMR, (400 MHz), CDCl3, δ(ppm): 3.91 s 3H; 3.98 s 3H; 6.60 d, J=8.4 Hz, 1H; 7.42 d, J=8.4Hz, 1H; 7.74 br s, 1H。
Mp 190〜191℃。
TLC、SiO2、PhMe;THF(6:1)、Rf=0.34赤橙色スポット、検出UV、5%KMnO4加熱/鮮黄色。
FT−IRフィルム(cm−1):2955, 1724, 1614, 1497, 1450, 1373, 1264, 1205, 1168, 1131, 1086, 1044, 1028, 979, 975, 828, 800, 775, 654。
1H NMR, (400 MHz), CDCl3, δ (ppm): 3.490 s, 3H; 3.877 s, 3H; 3.982 s, 3H; 6.575 d, J=8.4 Hz, 1H; 7.416 d, J=8.4Hz, 1H。
Mp 140〜142℃。
TLC、SiO2、PhMe;THF(6:1)、Rf=0.51赤色スポット、検出UV、5%KMnO4加熱/鮮黄色。
UV/VIS(nm)濃度:エタノール中0.143mg/mL:318, e 2.75, 433, e 0.70。
FT−IRフィルム(cm−1):2951, 1726, 1602, 1457, 1442, 1423, 1404, 1359, 1292, 1263, 1232, 1093, 1046, 1005, 979, 941, 897, 881, 797, 766, 668。
1H NMR, (400 MHz), CDCl3, δ (ppm): 3.475 s, 3H; 3.935 s, 3H; 4.027 s, 3H; 7434 s, 1H。
トルエン 100mL中の、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン 1.8g(7.04mM)、メタクリル酸 1.194mL(1.212g、14.08mM)、2−ヒドロキシエチルメタクリラート 3.415mL(3.664g、28.16mM)、エチレングリコールジメタクリラート 39.83mL(41.86g、211.2mM)およびAIBN 1.0g(6.09mM)の溶液を、気体平衡管付き120mL滴下漏斗と、機械的撹拌装置と、バブルメータ付き還流冷却器と、サーモメータとを装備した500mL四つ口丸底フラスコに入れる。トルエン 120mL容量を滴下漏斗に入れ、撹拌装置を始動させ、窒素をトルエン(滴下漏斗内の)およびフラスコ内の混合物表面に通して、バブルメータを通して外部に放出させる。30分間の撹拌および窒素吹込みの後、気体流入の割合を単一気泡に限定し、フラスコを70℃の水浴に浸漬させることによりフラスコ内の温度を65℃に上昇させる。15分以内に重合が開始し、溶液が次第に粘性になる。激しい撹拌を保持することが困難である場合には、滴下漏斗のトルエンを可能な限り急速に添加して、混合物を希釈する。激しい撹拌および加熱を、4時間保持する。この時間の間にMIPの小球が形成される。混合物を撹拌または加熱せずに一晩放置する。翌朝に、MIPの球状物をろ別し、エタノールの各150mLで13回洗浄する。赤橙色ろ液を採取し、回転濃縮する。5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン(スポリデスミンテンプレート)を、PhMe:THF(98:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより回収して、テンプレートのレンガ色バンドを採取する。回転蒸発により、非常に純粋な結晶性5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン 1.572g(回収率87.3%)を得た。MIPの球状物を周囲温度で一晩、そして実験室用オーブン内で80℃で更に1時間風乾する。
トルエン 80mL中の、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン 1.5g(5.86mM)、2−ビニルピリジン 1.260mL(1.232g、11.72mM)、2−ヒドロキシエチルメタクリラート 2.845mL(3.053g、23.46mM)、エチレングリコールジメタクリラート 33.191mL(34.833g、176mM)およびAIBN 0.833g(5.07mM)の溶液を、気体平衡管付き100mL滴下漏斗と、機械的撹拌装置と、バブルメータ付き還流冷却器と、サーモメータとを装備した500mL四つ口丸底フラスコに入れる。トルエン 120mL容量を滴下漏斗に入れ、撹拌装置を始動させ、窒素をトルエン(滴下漏斗内の)およびフラスコ内の混合物表面に通して、バブルメータを通して外部に放出させる。30分間の撹拌および窒素吹込みの後、気体流入の割合を単一気泡に限定し、フラスコを70℃の水浴に浸漬させることによりフラスコ内の温度を65℃に上昇させる。15分以内に重合が開始し、溶液が次第に粘性になる。激しい撹拌を保持することが困難である場合には、滴下漏斗のトルエンを可能な限り急速に添加して、混合物を希釈する。激しい撹拌および加熱を、4時間保持する。この時間の間にMIPの小球が形成される。混合物を撹拌または加熱せずに一晩放置する。その後、MIPの球状物をろ別し、エタノールの各150mLで13回洗浄する。MIPの洗浄から得られたろ液を全て採取し、回転蒸発させて乾燥させる。赤色残渣をトルエン 20mLに溶解し、トルエン中のSiO2 200mLを充填した液体クロマトグラフィーカラム(24mm×50cm)の最上部に加える。赤色のバンドをPhMe;THF(5:1)で洗浄する。回転蒸発により、結晶性5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン 1.489g(回収率99.2%)を得た。MIPの球状物を周囲温度で一晩、そして実験室用オーブン内で80℃で更に2時間風乾する。スポリデスミンMIP(2−ビニルピリジン)37.936g量が、小さな卵殻白色球状物の形態で得られ、MIP#519−101として同定された。
光化学反応セット。450ワットUVランプ(ACE Glass、カタログ#7825−34)および450ワット電源箱(ACE Glass、カタログ#7830−58)を装備した水晶製光化学性浸漬型UVウェル(Ace Glass、カタログ#7856−10)を、循環冷却装置WKL 230 LAUDA(Brinkmann Instuments, Inc.より供給)に取り付けて、UVランプが点灯している時に4℃冷却水をウェルマントルに貫流させる。
トルエン中のメタクリル酸または2−ビニルピリジンモノマーのいずれかを用いた熱開始沈殿重合により製造されたMIPおよびNIPポリマー(例えば、実施例14および15参照)を、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレート(例えば、実施例13参照)と、類似のジスルフィド架橋ピペラジンジオン環系を含むスポリデスミン分子の類似体であるグリオトキシン(Sigma−Aldrich、米国ミズーリ州セントルイス)とに対して、化学的相互作用を介した液体または半液体媒体からのテンプレートおよびグリオトキシンマイコトキシンの除去について検査した。製造されたMIPおよびNIPは、本明細書では、捕捉の親和力の差を示すために用いた。MIP/NIP材料400mgをコハク色のショット瓶に量り取り、検査される分析物の検量線用溶液100mLを添加して、媒体中の捕捉剤の含有率0.4g/Lを得ることにより、捕捉実験を実施した。MIP材料を含有しないブランク試料および、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンのいずれかを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。pH4.0に調整された50mMクエン酸塩緩衝液中で、捕捉検査を実施した。試料は全て、37℃の温度に保持された150rpmのオービタルロータリーシェーカー(Brunswick、米国イリノイ州シャンペーン)で90分間インキュベートした。500;1,000;1,500;2,000;2,500パートパービリオン(ppb)または1,000;2,000;3,000;4,000;5,000という5種の最終濃度の5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンを、その系で検査した。インキュベーション後に、調製物を10,000rpmで10分間遠心分離した。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、マイコトキシンまたはテンプレートとバイアルとの任意の相互作用を予防し、標準法に従い、フォトダイオードアレイ検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)から計算した。グリオトキシンのHPLC分析は、アセトニトリル/酢酸/トリフルオロ酢酸(34.9:65:0.1、v/v)の混合物を移動相として用いて実施した。5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートの検出のためのHPLC法は、アセトニトリル/水/メタノール(45:45:10、v/v)の混合物からなるスポリデスミン分析の標準的溶出パラメータに従って選択した。全波長走査でのUVフォトダイオードアレイにより、検出を実施した(268.1nmがグリオトキシンの最適シグナルを与え;258.8nmがテンプレートの最適シグナルを与えた)。
滴定実験を実施して、0.1g/L〜1.00g/L(または含有率0.01〜0.1%)のMIPの含有率を検討した。MIP材料を含有しないブランク試料および、検査される5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンのいずれかのみを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。pH4.0に調整された50mMクエン酸塩緩衝液中で、捕捉検査を実施した。試料は全て、37℃の温度に保持された150rpmのオービタルロータリーシェーカー(Brunswick、米国イリノイ州シャンペーン)で90分間インキュベートした。最終容量100mL中の1,000;2,000;3,000;4,000;5,000ppbという5種の最終濃度の5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンを、その系で検査した。インキュベーション後に、マイクロ遠沈管を10,000rpmで10分間遠心分離した。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、分析物とバイアルとの任意の相互作用を予防し、標準法に従い、ダイオードアレイ検出器シグナルに連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)から計算した(例えば、実施例17参照)。
熱開始沈殿重合で用いられる溶媒としてのトルエン中で合成された異なるNIP/MIPの親和力を評価するために、本発明の実施形態の開発時に実験を実施した。製造されたMIPは、本明細書では、スポリデスミン類似体(例えば、グリオトキシンおよび5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレート)の捕捉の親和力の差を示すため、そして材料の特異性を評価するために用いた。MIP 30mg量を、シラン化ポリエチレン固相抽出フリットを取り付けたSEP−PAKカラムに入れた。水性溶媒中の分析物の安定性を確保するため、そして分析物とガラスバイアルとの任意の特異的相互作用を防ぐために、シラン化ガラスバイアルを用いた。シラン化の方法を、当該技術分野で一般に用いられる方法に基づいて、ナイロンおよびPTFE/PEフィルターおよび試験管に適用した。MIP材料を含有しないブランク試料、および5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンのいずれかを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンの溶液 1mLを材料 30mgでろ過することにより、MIPの含量率 0.1g/Lに相当するよう、固相抽出類似(SPE類似)ろ過装置を製作した。バイアルおよびフィルターにシラン化試薬(SURFASIL)を充填するか、またはそれらをシラン化試薬と共に浸漬させることにより、それらを調製した(例えば、実施例9参照)。SPE類似ろ過装置に、2,000ppbの単一濃度で用いられた5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートまたはグリオトキシンいずれかの1mL溶液をロードした。試料と共に、対照の検量線用溶液を保持した。試料および対照を両者とも、間欠的に振とうさせながら37℃で2分間インキュベートした。インキュベーション時間の後、試料をシリンジを通して押し出し、15mL遠沈管に採取して、10,0000gで10分間遠心分離した。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、分析した。標的分子の脱離の特異性を評価するために、MIPポリマーを含む材料で6回の洗浄ステップを実施した。洗浄液をそれぞれ15mLの遠沈管に採取して、HPLCでの分析前に10,0000gで10分間遠心分離した。50mMクエン酸塩緩衝液での最初の洗浄と、それぞれ水中の20、40、60、80、100%メタノール(v/v)での5回の連続洗浄とを含む、濃度を上昇させた有機溶媒での洗浄を6回実施した。実験では、これまでに熱開始沈殿重合させたMIP#519−98および#519−101ならびにNIP#519−99および#519−10X(粉末形態)を、低温およびUV重合で生成された#519−47および#519−47Xとして同定されたMIPおよびNIPの結晶形態と共に用いた(例えば、実施例5参照)。上清をコハク色のシラン化HPLCバイアルに採取して、マイコトキシンまたはテンプレートとバイアルとの任意の相互作用を予防し、標準法に従い、蛍光分光およびフォトダイオードアレー検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLC(Alliance, Waters Corp.,米国マサチューセッツ州ミルフォード)から計算した。アセトニトリル/酢酸/トリフルオロ酢酸(34.9:65:0.1、v/v)の混合物を移動相として用いて、グリオトキシンのHPLC分析を実施した。5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンテンプレートを検出するためのHPLC法は、アセトニトリル/水/メタノール(45:45:10、v/v)の混合物からなるスポリデスミン分析の標準的溶出パラメータに従って選択した。全波長走査でのU.V.フォトダイオードアレイにより、検出を実施した(268.1nmがグリオトキシンの最適シグナルを与え;258.8nmがテンプレートの最適シグナルを与えた)。
化学的相互作用を介した液体または半液体媒体からのスポリデスミン(A93%;B、D、E2〜17%)マイコトキシンの除去について、トルエン中の2−ビニルピリジンモノマーを用いて製造されたMIPポリマー(例えば、実施例15参照)を、スポリデスミン(AgResearch Limited, Ruakura Research Centre、ニュージーランド、ハミルトン)に対して検査した。製造されたMIPは、捕捉の親和力を特徴づけるため、そして材料の特異性を評価するために用いた。MIP材料 50および400mgをショット瓶に量り取り、スポリデスミン混合物の検量線用溶液 100mLを添加して、媒体中の吸着剤の含有率 0.5および4.0g/Lを得ることにより、捕捉実験を実施した。MIP材料を含有しないブランク試料および、スポリデスミンのみを含有する陽性対照と共に、調製を実施した。こぶ胃の生理学的条件に適合するpH6.0に調整された50mMコハク酸塩緩衝液中で、捕捉検査を実施した。試料は全て、37℃の温度に保持された150rpmのオービタルロータリーシェーカーで90分間インキュベートした。500;1,000;2,000ppbという3種の最終濃度のスポリデスミンを、その系で検査した。インキュベーション後に、調製物を10,000rpmで10分間遠心分離した。上清をHPLCバイアルに採取して、標準法に従い、UV検出器シグナル(例えば、マイコトキシンおよび捕捉されたマイコトキシンの量を検出するため)に連結されたHPLCから計算した。スポリデスミンの検出のためのHPLC法では、アセトニトリル/水/メタノール(45:45:10、v/v)の混合物を用いて、分析物およびC18カラム(4.6mm×25cm)の溶出を実施した。UV検出器で検出を実施した(280nmは、スポリデスミンの最適シグナルを与えた)。
Claims (14)
- N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニン、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン、エチル3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−インドロン−3−カルボキシラート、6,7−ジメトキシイサチンおよび6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンから選択されるマイコトキシンテンプレートを用いて合成された分子鋳型ポリマーを含む、オクラトキシンAおよびスポリデスミンの少なくとも一方を捕捉するための組成物。
- 前記マイコトキシンテンプレートが、N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンである、請求項1記載の組成物。
- 前記マイコトキシンテンプレートが、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンである、請求項1記載の組成物。
- N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニンテンプレートと、1種以上のモノマーおよび1種以上の架橋剤と、を提供すること、ならびに、前記テンプレートの存在下にて、上記1種以上のモノマーおよび上記1種以上の架橋剤の重合が可能な条件下で、上記テンプレートを上記1種以上のモノマーおよび上記1種以上の架橋剤と接触させること、により前記分子鋳型ポリマーが生成される、請求項1記載の組成物。
- 前記1種以上のモノマーが、2−ビニルピリジン、2−ヒドロキシエチルメタクリラートおよびメタクリル酸からなる群より選択される、請求項4記載の組成物。
- 前記1種以上の架橋剤が、エチレングリコールジメタクリラートを含む、請求項4記載の組成物。
- 5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンと、1種以上のモノマーおよび1種以上の架橋剤と、を提供すること、ならびに、上記1種以上のモノマーおよび上記1種以上の架橋剤の重合が可能な条件下で、上記テンプレートを上記1種以上のモノマーおよび上記1種以上の架橋剤と接触させること、により前記分子鋳型ポリマーが生成される、請求項1記載の組成物。
- 前記1種以上のモノマーが、2−ビニルピリジン、2−ヒドロキシエチルメタクリラー
トおよびメタクリル酸からなる群より選択される、請求項7記載の組成物。 - 前記1種以上の架橋剤が、エチレングリコールジメタクリラートを含む、請求項7記載の組成物。
- a)i.N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンゾイル)−L−フェニルアラニン、5−クロロ−6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチン、エチル3−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−インドロン−3−カルボキシラート、6,7−ジメトキシイサチンおよび6,7−ジメトキシ−1−メチルイサチンから選択されるマイコトキシンテンプレートと、
ii.1種以上のモノマーおよび1種以上の架橋剤と、
を提供すること、ならびに
b)前記マイコトキシンテンプレートの存在下にて、前記1種以上のモノマーおよび前記1種以上の架橋剤の重合が可能な条件下で、前記マイコトキシンテンプレートを前記1種以上のモノマーおよび前記1種以上の架橋剤と接触させること、
を含む、分子鋳型ポリマーを生成させる方法。 - a)i)マイコトキシンを含む材料と、
ii)請求項1〜9のいずれか1項に記載の分子鋳型ポリマーを含む組成物と、
を提供すること、ならびに
b)上記分子鋳型ポリマーを上記マイコトキシンに結合することが可能な条件下で、上
記分子鋳型ポリマーを含む組成物を、マイコトキシンを含む上記材料と接触させること、
を含む、材料からオクラトキシンAおよびスポリデスミンの少なくとも一方を捕捉する方法。 - 材料からオクラトキシンAおよびスポリデスミンの少なくとも一方を捕捉するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の分子鋳型ポリマーを含む組成物の使用。
- オクラトキシンAおよびスポリデスミンの少なくとも一方を含む前記材料が、飲料、食物原料、動物飼料、医薬組成物、栄養組成物、化粧品組成物、および生命を維持するのに必要な物質からなる群より選択される、請求項11記載の使用。
- 前記オクラトキシンAおよびスポリデスミンの少なくとも一方が、前記分子鋳型ポリマーから除去された後に定性的、定量的または定性的および定量的に分析され、トレーサビリティに利用される、請求項12又は13記載の使用。
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