JP5621040B2

JP5621040B2 - 新規のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、その調製方法および使用

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Publication number: JP5621040B2
Application number: JP2013511516A
Authority: JP
Inventors: ユーシェヤン; チーシェンシン; ホウシンファン; ビングオ; シンリウ; ホイリーヘー; ウェイリー; ジャンリー
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2010-05-24
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2031-05-12
Also published as: EP2578591A4; JP2013526589A; WO2011147259A1; EP2578591A1; US8507481B2; CN102260277B; CN102260277A; US20130123249A1

Description

本発明は、薬理学の分野に属し、また、薬化学および薬理学の分野、より具体的には、新規のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、その調製方法および感染症、特に多剤耐性細菌によって引き起こされる感染症を治療するための薬剤の調製におけるその使用に関する。

世界中に存在するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）、薬剤耐性肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、多剤耐性結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）（ＶＲＥ）は、現在の臨床的抗感染治療において最も困難な問題である（非特許文献１、非特許文献２）。多剤耐性細菌による挑戦に対抗し、完全に新しい作用機序を備えた抗菌剤を開発すべきである。オキサゾリジノンは、新たな部類の抗菌剤であり、それらは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、およびペニシリン耐性肺炎球菌などの多剤耐性グラム陽性菌、ならびに感受性グラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を有する（非特許文献３、非特許文献４）。オキサゾリジノンは、細菌のタンパク質合成をその初期段階で阻害し、現在利用可能な抗生物質と異なるそれらの新たな構造および独特の抗菌機序は、多くの製薬企業および研究機関の注目を集めている。さらに、文献は、構造が異なるタイプの多くのオキサゾリジノン化合物を既に報告している（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）は、ＵｐｊｏｈｎＣｏｍｐａｎｙによって開発され、２０００年にＦＤＡに承認され、ザイボックス（Ｚｙｖｏｘ）の商品名で米国において最初に上市され、かくして臨床的に使用できる最初の承認されたオキサゾリジノン薬となった。

国際公開第２００５０１４５７１号パンフレット国際公開第０１／９４３４２号パンフレット国際公開第２００４／０２０７３７号パンフレット

Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10 (9): 1405 Exp. Opin. Ther. Patents, 2004, 14 (9): 1309 Angew Chem Int. Ed., 2003, 42: 2010 Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3: 1021 Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 97-121 Anti-Infective in Medicinal Chemistry, 2008, 7, 32-49 Anti-Infective in Medicinal Chemistry, 2008, 7, 258-280 J. Heterocyclic Chem., 2006,43,1071 J. Org. Chem, 1995, 60, 5838 J. Heterocyclic Chem., 43,2006, 1071 J. Org. Chem, 67, 2002, 5394-5397 Bioorg. Med. Chem., 12, 2004, 5909-5915 J. Org Chem., 70, 2005, 10186-10189 Tetrahedron Lett., 41,2000, 4335-4338 Bioorg. Med. Chem., 13, 2005, 6763-6770 J. Med. Chem., 51, 2008, 6558-6562 J. Org. Chem., 52, 1988, 386-390 J. Org. Chem., 69, 2004, 8723-8730 Antimicrob. Agents and Chemother., 40, 1996, 720-726

しかし、現行の薬物は、抗菌活性が弱く、骨髄抑制などの副作用を有し、それゆえ、より強力な抗菌活性を備えた新たな薬物を研究および開発する必要性が当然存在する。

（発明の内容）
本発明の目的の１つは、より強力な抗菌活性、特に抗多剤耐性細菌活性を備えた、下記の式（Ｉ）の新規なベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供することである。

式（Ｉ）において、
Ｕは、ＨまたはＦを表し；
Ｒ₁は、

であり；
Ｒ₂は、フェニル基、または５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基、または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基であり；
前記フェニル基は、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルカルボニル基で任意に置換されていてもよく；
前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、好ましくは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、１〜２個のＮ原子を含む。前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基である。これらの基の中でも、好ましくは、チエニル基、フリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、またはチアゾリル基が、より好ましくは、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、またはピリジル基が、最も好ましくはピリジルが使用され；
前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、次の官能基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ₃、−ＮＨＣＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、および−ＣＯＯＲ₃（ここで、Ｒ₃およびＲ₄のそれぞれは、独立にＣ₁〜Ｃ₃アルキル基でよい）で任意に置換されていてもよく；
あるいは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基で任意に置換されていてもよく、かつ前記Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基は、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ₂で任意に置換されていてもよく：
あるいは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるか、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基もしくは酸素で置換された５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基で任意に置換されていてもよい。

本発明の別の目的は、より強力な抗菌活性、特に抗多剤耐性細菌活性を備えた、構造式（Ｉ）の新規のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩の調製方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、活性成分としての治療有効量の前記式（Ｉ）で表される１種または複数のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩（無機塩または有機塩を包含する）、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、感染症、特に、腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、および肺炎双球菌を包含する多剤耐性細菌によって引き起こされる感染症を治療するための薬剤の調製における、前記式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩の適用を提供することである。

広範囲にわたる研究の後に、本発明者らは、一連の化合物を合成し、抗菌活性スクリーニング、代謝スクリーニング、および物理化学的特性の研究を通して、次式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物が、強力な抗菌活性、良好な薬物代謝特性および物理化学的特性を有し、それゆえ、抗感染療法のための薬剤として使用するのにとりわけ適していることを、まず見出した。それを基礎として、本発明者らは、本発明を完成した。

本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、少なくとも２つのキラル中心を含み、それゆえ、それらはエナンチオマーおよびジアステレオマーを有する。エナンチオマーの場合、キラル分離または不斉合成に関する一般的な方法を使用して、２つのエナンチオマーを得ることができる。一方、ジアステレオマーの場合、分離は、分別再結晶またはクロマト分離法によって達成することができる。本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、上記の異性体のいずれか１つまたはその混合物を含む。

本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の薬学的に許容される塩の場合、その塩は、上記式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、およびその他の無機酸との塩として、または上記式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物のギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸、およびその他の有機酸、ならびにアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩として具体的に挙げることができる。

抗真菌剤の調製に使用する場合、本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または薬学的に許容される添加剤（たとえば、賦形剤、希釈剤など）と混合して使用することができ、かつ経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくはシロップ剤、または非経口投与用の塗布剤もしくは注射剤に製剤化することができる。

好ましくは、本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の中の代表的な化合物の構造式は、次の（または、表１の）通りであり：

ここで、
Ｕは、Ｈを表し、Ｒ₁は、ＮＨＡｃであり、Ｒ₂は、

であるか、または
Ｕは、Ｆを表し、Ｒ₁は、ＮＨＡｃであり、Ｒ₂は、

であるか、または
Ｕは、Ｆを表し、Ｒ₁は、

であり、Ｒ₂は、

であるか、または
Ｕは、Ｈを表し、Ｒ₁は、

であり、Ｒ₂は、

である。

好ましくは、本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の代表的な無機塩および有機塩の構造式は次の通り（表２）である。

本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩の調製方法を、以下で具体的に説明するが、これらの特定の方法は、本発明に関する何らかの限定を構成するものではない。例えば、反応物、溶媒、アルカリ、使用される化合物の量、反応温度、または反応所要時間は、以下の説明に限定されるものではない。本発明の化合物は、また、本明細書中に記載の方法、または当業者に既知の種々の合成方法を任意に組み合わせることによって製造することもでき、このような組合せは、本発明が属する技術分野の当業者によって容易に実施することができるであろう。

好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、スキームＩの方法により調製することができる。

Ｒ₂の定義については前記を参照されたい。

（１）化合物ＩＩ−１（非特許文献８）または化合物ＩＩ−２をＲ₂Ｂ（ＯＨ）₂またはＲ₂置換ボロン酸ピナコールエステルと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から１２０℃の温度範囲で２〜４８時間反応させて、対応する化合物Ｉを得る。前記金属パラジウム含有触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂］、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃］、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）₂］でよく；前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）またはフッ化カリウム（ＫＦ）を使用することができ；前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エタノールもしくは水、またはこれらの混合物でよく；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。

あるいは
（２）化合物ＩＩ−１または化合物ＩＩ−２をビス（ピナコラト）ジボロンと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から１００℃の温度範囲で０．５〜４８時間反応させて、それぞれ化合物ＩＩ−３または化合物ＩＩ−４を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｂａ）₂でよく；前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンでよく；前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（^tＢｕＯＫ）またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（^tＢｕＯＮａ）を使用することができ；前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、またはトルエンでよく；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。

化合物ＩＩ−３または化合物ＩＩ−４をブロミドＲ₂Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から１２０℃の温度範囲で２〜２４時間反応させて、対応する化合物Ｉを得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂でよく；前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃またはＫＦを使用することができ；前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、水、ＤＭＥ、エタノール、ＤＭＦもしくはトルエン、またはこれらの混合物でよく；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。

それは、
（３）−ＮＯ₂を含有するＲ₂を備えた化合物Ｉを、極性溶媒中、金属触媒の条件下で接触水素化して、−ＮＨ₂を含有するＲ₂を備えた化合物Ｉを得ることをさらに含むことができる。前記極性溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、またはこれらの混合物でよく；前記金属触媒は、パラジウム／炭素、または他のパラジウムもしくはニッケル含有金属触媒でよい。より具体的には、−ＮＯ₂を含有するＲ₂を備えた化合物Ｉを、溶媒としてジクロロメタン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、またはこれらの混合物を、触媒としてパラジウム／炭素または他のパラジウムもしくはニッケル含有金属触媒を使用し、常温常圧で接触水素化して、−ＮＨ₂を含有するＲ₂を備えた化合物Ｉを得る。

好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、スキームＩＩの方法により調製することができる。

Ｒ₂の定義については前記を参照されたい。

化合物ＩＩ−５または化合物ＩＩ−６をビス（ピナコラト）ジボロンと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体での保護による接触反応の条件下で、室温から１００℃の温度範囲で０．５〜４８時間反応させて、それぞれ化合物ＩＩ−７または化合物ＩＩ−８を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂でよく；前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンでよく；前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、^tＢｕＯＫ、または^tＢｕＯＮａを使用することができ；前記極性溶媒は、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、またはＤＭＥでよく；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。

化合物ＩＩ−７または化合物ＩＩ−８をブロミドＲ₂Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から１２０℃の温度範囲で２〜２４時間反応させて、対応する化合物Ｉを得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂でよく；前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：ＫＯＡｃ、Ｋ₂ＣＯ₃、またはＮａＯＡｃを使用することができ；前記極性溶媒は、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、水、またはこれらの混合物でよく；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。

好ましい実施形態において、本発明の化合物ＩＩ−２は、スキームＩＩＩの式により調製することができる。

ａ．化合物ＩＩＩ−１（非特許文献９）を（Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオールと、アルカリ性ｐＨ、モレキュラーシーブ、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、−２０℃から１２０℃で１から２４時間反応させて、化合物ＩＩＩ−２を生成させる。前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨを使用することができ；前記モレキュラーシーブは、４Åのモレキュラーシーブでよく；前記極性溶媒は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＤＭＥでよく；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。

ｂ．化合物ＩＩＩ−２を、還元剤および極性溶媒の条件下で、室温で２〜４８時間反応させ、これによりニトロ基を還元して対応するアミノ化合物にする。前記還元剤は、亜鉛粉末、鉄粉、ギ酸アンモニウム、または塩化アンモニウムでよく；前記極性溶媒は、メタノールまたはＴＨＦでよい。

アミノ化合物を続いてクロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）と、極性溶媒中、アルカリ性条件下で反応させて、アミノ基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護された化合物ＩＩＩ−３を得る。前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：ＮａＨＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、またはＫ₂ＣＯ₃を使用することができ；前記極性溶媒は、水、アセトン、もしくはＴＨＦ、またはこれらの混合物でよい。

ｃ．化合物ＩＩＩ−３と酸化剤とを、極性溶媒中、Ｌ−（＋）−酒石酸エステル、チタン試薬、およびモレキュラーシーブの条件下で、室温から４０℃の温度範囲でシャープレスのエポキシ化反応をさせて、対応するキラルなエポキシ化生成物ＩＩＩ−４を得る。前記酸化剤は、トルエン中に溶解されたｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）でよく；前記酒石酸エステルは、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（Ｌ−（＋）−ＤＥＴ）またはＬ−（＋）−酒石酸ジメチルであり；前記モレキュラーシーブは、４Åのモレキュラーシーブでよく；前記チタン試薬は、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ⁱＰｒ）₄でよく；前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。

ｄ．化合物ＩＩＩ−４をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温で２〜６時間反応させて、化合物ＩＩＩ−５を得る。前記有機アルカリは、イミダゾールまたは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）でよく；前記極性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサンでよい。

ｅ．化合物ＩＩＩ−５を、極性溶媒中、アルカリ性条件下で、室温から７８℃の温度範囲で６〜２４時間反応させて、化合物ＩＩＩ−６を得る。前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ：ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）でよく；前記極性溶媒は、ＴＨＦまたはＤＭＥでよい。

ｆ．化合物ＩＩＩ−６を、極性溶媒中、フッ素含有試薬の存在下で、室温で１〜６時間反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）保護基の除去により化合物ＩＩＩ−７を生成させる。前記フッ素含有試薬は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ⁿＢｕ₄ＮＦ）でよく；前記極性溶媒は、ＴＨＦまたはＤＭＥでよい。

ｇ．化合物ＩＩＩ−７を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＮＯＳＣｌ）と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から１０℃の温度範囲で２〜１２時間反応させて、対応する化合物ＩＩＩ−８を得る。前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンでよく；前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。

ｈ．化合物ＩＩＩ−８を強アンモニア水と、極性溶媒中、室温から８０℃の温度範囲で２４〜７２時間反応させて、対応するアミノ化合物を得る。前記極性溶媒は、アセトニトリル、イソプロパノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物でよい。前記アミノ化合物をアセチル化剤（例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸）と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から１０℃の温度範囲で０．５〜８時間反応させて、対応する化合物ＩＩ−２を得る。前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンでよく；前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。

好ましい実施形態において、本発明の化合物ＩＩ−５および化合物ＩＩ−６は、スキームＩＶの式により調製することができる。

ａ．化合物ＩＶ−１（非特許文献１０）を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＮＯＳＣｌ）と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から１０℃の温度範囲で２〜１２時間反応させて、対応する化合物ＩＶ−２を得る。前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンでよく；前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。

ｂ．化合物ＩＶ−２または化合物ＩＩＩ−８をアジドと、極性溶媒中、室温から１２０℃の温度範囲で１〜４８時間反応させて、それぞれ化合物ＩＶ−３および化合物ＩＶ−４を得る。前記極性溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯでよく；前記アジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化トリメチルシリルでよい。

ｃ．化合物ＩＶ−３および化合物ＩＶ−４を、酢酸ビニル（ＣＨ₃ＣＯＯＣＨ＝ＣＨ₂）中、銅含有触媒の存在下で４０〜８０℃に１２〜８４時間加熱して反応させて、化合物ＩＩ−５および化合物ＩＩ−６を得る。前記銅含有触媒は、ＣｕＣｌまたはＣｕＩでよい。

本発明を、以下の調製例および実施例中でより具体的に説明する。しかし、これらの調製例および例は、本発明を単に例示するためのものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではないと理解されたい。すべての調製例および例において、融点は、Ｘ−４融点測定装置で測定され、温度計は較正されておらず；¹Ｈ−ＮＭＲは、ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ３００またはＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００核磁気共鳴（ＮＭＲ）で記録され、ケミカルシフトはδ（ｐｐｍ）で表現され；分離には、そうでないことを特記しない限り、シリカゲルを使用し、該シリカゲルは２００〜３００メッシュである。溶離液の調製比率は体積による。

Ｉ．調製例
例１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−フェニル−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１）

化合物ＩＩ−１（非特許文献８）（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ炭酸セシウム溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加し、２４時間加熱還流反応させる。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝５０：１）を使用して反応を監視する。原料が完全に反応した後、反応を止め、水（２００ｍＬ）を添加して希釈する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で再抽出し、次いで、ジクロロメタン層を合わせ、その後、水（２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１００：１）を実施して、２７１ｍｇの白色粉末状固体（化合物１）を得る。収率は８０．２％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.04(d, J=8.39Hz, 1H), 7.54(m, 2H), 7.30-7.45(m, 3H), 7.20-7.28(m, 2H), 6.17(t, J=5.95Hz, 1H), 4.57(dd, J₁=2.44Hz, J₂=9.76Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.65-3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 338(M⁺, 100).

例２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（フラン−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２）

化合物ＩＩ−１（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ炭酸セシウム溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、次いで、２−フラニルボロン酸（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、１７１ｍｇの白色固体（化合物２）を得る。収率は５２．１％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.01(d, J=8.35Hz, 1H), 7.18-7.33(m, 4H), 7.12(dd, J₁=3.57Hz, J₂=4.95Hz, 1H), 6.17(t, J=6.23Hz, 1H), 4.56(dd, J₁=2.12Hz, J₂=9.58Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 3.85-4.00(m, 2H), 3.61-3.78(m, 2H), 2.03(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 328(M⁺, 100).

例３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３）

化合物ＩＩ−１（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ炭酸セシウム溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（非特許文献１１）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、１２７ｍｇの白色固体（化合物３）を得る。収率は５８．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.11(d, J=8.51Hz, 1H), 7.71(d, J=6.74Hz, 2H), 7.63(d, J=6.74Hz, 2H), 7.20-7.26(m, 2H), 6.07(t, J=6.13Hz, 1H), 4.60(dd, J₁=1.64Hz, J₂=9.96Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 3.90-4.08(m, 2H), 3.64-3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 363(M⁺, 31), 262(100).

例４：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４）

化合物ＩＩ−１（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ炭酸セシウム溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、３−ピリミジニルボロン酸（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（非特許文献１１）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２１４ｍｇの白色固体（化合物４）を得る。収率は７８．４％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 9.20(s, 1H), 8.92(s, 2H), 8.15(d, J=8.50Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 6.16(t, J=6.16Hz, 1H), 4.61(dd, J₁=2.63Hz, J₂=10.14Hz, 1H), 4.46(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 3.94(t, J=10.04Hz, 1H), 3.74(m, 2H), 2.06(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 340(M⁺, 78), 212(100).

例５：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（５）

化合物ＩＩ−１（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ炭酸セシウム溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、６−（１−イミダゾリル）−３−ピリジニルボロン酸（２２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（非特許文献１１）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２４５ｍｇの白色固体（化合物５）を得る。収率は７５．６％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.81 (d, J=2.44Hz, 2H), 8.60(s, 1H), 8.32(m, 2H), 8.02(m, 2H), 7.90(d, J=8.77Hz, 1H), 7.47(m, 2H), 7.16(s, 1H), 4.45-4.62(m, 2H), 4.00-4.14(m, 2H), 3.48-3.65(m, 2H), 1.87(s, 3H). MS (ESI) m/z: 460.3(M+1) ⁺.

例６：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（ＩＩ−３）

ＤＭＳＯ３５ｍＬに、撹拌しながら、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、ＩＩ−１（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで５分間置換し、次いで、アルゴンの保護下で８０℃まで加熱し、１時間反応させる。ＴＬＣ（アセトン／石油エーテル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加して希釈し、次いで水（１００ｍＬ×３）、および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を実施して、１．８９ｇの淡ピンク色の粉末（化合物ＩＩ−３）を得る。収率は８３．３％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.95(dd, J₁=1.71Hz, J₂=7.82Hz, 1H), 6.92-7.10(m, 2H), 6.57(br s, 1H), 4.53(dd, J₁=2.44Hz, J₂=10.01Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.96(dd, J₁=2.44Hz, J₂=6.84Hz, 1H), 3.88(t, J=10.01Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.24(s, 12H). MS (ESI) m/z (%): 389.3(M+1)⁺.

Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−８−フルオロ−１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（ＩＩ−４）

ＤＭＳＯ３５ｍＬに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、ＩＩ−２（２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、上記手順に従い、１．９０ｇの淡ピンク色の粉末（化合物ＩＩ−４）を得る。収率は８０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.42(d, J=9.61Hz, 1H), 7.05(d, J=6.32Hz, 1H), 6.17(t, J=6.23Hz, 1H), 4.58(dd, J₁=2.74Hz, J₂=10.41Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.88(t, J=10.01Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.24(s, 12H). MS (ESI) m/z (%): 407.2(M+1)⁺.

例７：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（チアゾール−２−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（６）

化合物ＩＩ−３（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ炭酸セシウム溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）（１１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、４５ｍｇの白色固体生成物（化合物６）を得る。収率は２１．７％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.98(d, J=8.35Hz, 1H), 7.84(d, J=4.57Hz, 1H), 7.32(d, J=4.57Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 7.06(dd, J₁=3.81Hz, J₂=4.99Hz, 1H), 6.16(t, J=6.19Hz, 1H), 4.56(dd, J₁=2.20Hz, J₂=9.65Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.85-4.01(m, 2H), 3.61-3.76(m, 2H), 2.04(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 345(M⁺, 100).

例８：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（７）

化合物ＩＩ−３（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ炭酸セシウム溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、６−シアノ−３−ブロモピリジン（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、４１ｍｇの白色固体生成物（化合物７）を得る。収率は１９％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.90(d, J=0.80Hz, 1H), 8.16(d, J=8.21Hz, 1H), 7.96(dd, J₁=2.20Hz, J₂=8.07Hz, 1H), 7.76(dd, J₁=0.80Hz, J₂=8.21Hz, 1H), 7.22(m, 2H), 6.17(t, J=6.13Hz, 1H), 4.62(dd, J₁=2.64Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 4.08(dd, J₁=2.63Hz, J₂=7.03Hz, 1H), 3.94(t, J=10.12Hz, 1H), 3.76(m, 2H), 2.07(s, 3H). MS (ESI) m/z: 365.2(M+1)⁺.

例９：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（８）

化合物ＩＩ−３（３１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（３１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加する。窒素の保護下で４時間加熱還流反応させる。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。それぞれのジクロロメタン層を水（２００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。次いで、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１００：１）を実施して、１４２ｍｇの白色粉末状固体（化合物８）を得る。収率は４２％である。

¹H NMR(300MHz, CD₃OD):δ 8.89(d, J=1.50Hz, 1H), 8.26(d, J=2.40Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 7.24(m, 2H), 4.55(dd, J₁=2.70Hz, J₂=10.20Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 3.85-4.05(m, 2H), 3.59(d, J=4.80Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 1.96(s, 3H). MS (ESI) m/z: 422.1(M+1)⁺.

例１０：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（９）

化合物ＩＩ−３（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、７５ｍｇの明黄色の泡状固体（化合物９）を得る。収率は３６．２％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.99(s, 1H), 8.33(d, J=6.62Hz, 1H), 8.14(d, J=8.21Hz, 1H), 8.07(d, J=7.63Hz, 1H), 7.30(m, 2H), 6.13(br s, 1H), 4.62(d, J=10.51Hz, 1H), 4.49(s, 3H), 3.90-4.08(m, 2H), 3.76(m, 2H), 2.07(s, 3H). MS (ESI) m/z: 422.1(M+1)⁺.

例１１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１０）

化合物ＩＩ−３（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（７：１、８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（特許文献１）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（９２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、３５ｍｇの白色泡状固体（化合物１０）を得る。収率１４．０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.78(s, 1H), 8.12(d, J= 8.30Hz, 1H), 7.98(dd, J₁=1.95Hz, J₂=8.06Hz, 1H), 7.73(d, J=8.06Hz, 1H), 7.207.30(m, 2H), 6.26(t, J=6.13Hz, 1H), 4.60(dd, J₁=2.69Hz, J₂=10.26Hz 1H), 4.46(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.96(t, J=10.01Hz, 1H), 3.85(m, 2H), 3.17(s, 3H), 3.15(s, 3H), 2.06(s, 3H). MS (ESI) m/z: 411.2 (M+1)⁺.

例１２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−シアノ−シクロプロピル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１１）

化合物ＩＩ−３（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（７：１、８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（１−シアノ−シクロプロピル）−５−ブロモピリジン（１７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（非特許文献１３）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（９２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、５２ｍｇの生成物１１（白色泡状固体）を得る。収率２１．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.95(m, 1H), 8.16(d, J=8.16Hz, 1H), 7.96(dd, J₁=2.18Hz, J₂=8.35Hz, 1H), 7.76(dd, J₁=0.81Hz, J₂=8.21Hz, 1H), 7.23(m, 2H), 6.17(t, J=6.16Hz, 1H), 4.61(dd, J₁=2.64Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 4.05(dd, J₁=2.63Hz, J₂=7.02Hz, 1H), 3.95(t, J=10.02Hz, 1H), 3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H), 0.71(m, 2H), 0.95(m, 2H). MS (ESI) m/z: 405.2(M+1)⁺.

例１３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１２）

化合物ＩＩ−１（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ炭酸セシウム溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２７８ｍｇの白色固体（化合物１２）を得る。収率は８２．０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.79(d, J=2.06Hz, 1H), 8.57(dd, J₁=1.39Hz, J₂=4.77Hz, 1H), 8.08(d, J=8.36Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 7.35(dd, J₁=4.77Hz, J₂=7.91Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 6.36(t, J=6.23Hz, 1H), 4.59(dd, J₁=2.49Hz, J₂=9.96Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 2.06(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 339(M⁺, 43), 211(100).

例１４：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１３）

化合物ＩＩ−１（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ炭酸セシウム溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２８１ｍｇの白色固体（化合物１３）を得る。収率は８２．９％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.64(dd, J₁=1.47Hz, J₂=4.70Hz, 2H), 8.12(d, J=8.50Hz, 1H), 7.46(dd, J₁=1.47Hz, J₂=4.70Hz, 2H), 7.12-7.26(m, 2H), 6.06(t, J=6.23Hz, 1H), 4.59(dd, J₁=2.64Hz, J₂=9.97Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.70-3.82(m, 2H), 2.06(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 339(M⁺, 28), 211(100).

例１５：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１４）

化合物ＩＩ−３（３８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−５−ブロモピリジン（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）（２４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、８０ｍｇの黄色泡状固体（化合物１４）を得る。収率２０．８％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.81(t, J=2.05Hz, 1H), 8.33(d, J=8.21Hz, 1H), 8.20(d, J=8.40Hz, 1H), 8.15(dd, J₁=2.10Hz, J₂=8.40Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 5.96(br s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.90-4.10(m, 2H), 3.85(m, 2H), 2.06(s, 3H). MS (ESI) m/z: 385.1(M+1)⁺.

例１６：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−８−フルオロ−１−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１５）

化合物ＩＩ−２（３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒中に溶解し、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−ピリジニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２６８ｍｇの白色固体（化合物１５）を得る。収率は７５．１％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.73(s, 1H), 8.58(d, J=3.44Hz, 1H), 7.90(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.06(d, J=7.01Hz, 1H), 6.26(t, J=6.13Hz, 1H), 4.59(dd, J₁=2.45Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.90-4.05(m, 1H), 3.86(t, J=10.15Hz, 1H), 3.70-3.80(m, 2H), 2.06(s, 3H). MS (ESI) m/z (%): 358.2(M+1)⁺.

例１７：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−８−オキソ−１−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１６）

化合物ＩＩ−２（３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２７２ｍｇの白色固体（化合物１６）を得る。収率は７６．２％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.62(d, J=8.50Hz, 2H), 8.12(d, J=8.52Hz, 2H), 7.45(m, 1H), 7.06(d, J=7.01Hz, 1H), 6.23(t, J=6.13Hz, 1H), 4.58(dd, J₁=2.45Hz, J₂=10.03Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.90-4.05(m, 1H), 3.86(t, J=10.12Hz, 1H), 3.70-3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (ESI) m/z (%): 358.2(M+1)⁺.

例１８：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−８−フルオロ−１−オキソ−７−（ピリミジン−５−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１７）

化合物ＩＩ−２（２８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−ピリミジニルボロン酸（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、例１に記載の方法に従って、２０７ｍｇの白色固体（化合物１７）を得る。収率は７２．４％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 9.12(s, 1H), 8.92(s, 2H), 7.45(m, 1H), 7.02(d, J=7.06Hz, 1H), 6.23(t, J=6.16Hz, 1H), 4.60(dd, J₁=2.45Hz, J₂=10.05Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.92-4.05(m, 1H), 3.88(t, J=10.08Hz, 1H), 3.70-3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (ESI) m/z (%): 359.2(M+1)⁺.

例１９：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−８−フルオロ−１−オキソ−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１８）

化合物ＩＩ−４（２４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−ブロモピリジン（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、１２９ｍｇの白色固体（化合物１８）を得る。収率５６．３％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.90(d, J=0.80Hz, 1H), 8.16(d, J=8.21Hz, 1H), 7.76(dd, J₁=0.80Hz, J₂=8.21Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.02(d, J=7.03Hz, 1H), 6.17(t, J=6.23Hz, 1H), 4.58(dd, J₁=2.43Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.86(t, J=10.05Hz, 1H), 3.70-3.82(m, 2H), 2.06(s, 3H). MS (ESI) m/z: 383.2(M+1)⁺.

例２０：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−８−フルオロ−１−オキソ−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（１９）

化合物ＩＩ−４（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、８７ｍｇの泡状固体（化合物１９）を得る。収率３９．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.99(s, 1H), 8.33(d, J=6.62Hz, 1H), 8.14(d, J=8.21Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.06(d, J=7.01Hz, 1H), 6.22(t, J=6.13Hz, 1H), 4.58(dd, J₁=2.47Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 3.96-4.02(m, 1H), 3.86(t, J=10.08Hz, 1H), 3.72-3.82(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (ESI) m/z: 440.2(M+1)⁺.

例２１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−１−オキソ−７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２０）

化合物１４（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、次いで、常温常圧で一夜水素化反応させる。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、濾過を行い、残留物を少量のジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０：１）にかけ、６５ｍｇの白色粉末状固体生成物（化合物２０）を得る。収率は６３％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.29(t, J=5.61Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.89(dd, J₁=2.44Hz, J₂=8.24Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 6.52(t, J=8.79Hz, 1H), 4.44-4.56(m, 2H), 3.95-4.08(m, 2H), 3.48-3.62(m, 2H), 1.86(s, 3H). MS (ESI) m/z : 355.3(M+1)⁺.

例２２：Ｎ−（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−メチルピラゾール−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２１）

化合物ＩＩ−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム二水和物（ＫＦ・２Ｈ₂Ｏ）（５５．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（９１．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０℃まで加熱し、アルゴンの保護下でら２４時間反応させる。ＴＬＣ（石油エーテル／アセトン＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後に、溶媒を留去し、次いでクロロホルム（５０ｍＬ）を添加して残留物を溶解し、水（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝１：１）を行い、２０ｍｇの白色粉末状固体（化合物２１）を得る。収率は２０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.97(d, J=8.55Hz, 1H), 7.74(d, J=0.73Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.10(dd, J₁=8.55Hz, J₂=1.95Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.04(t, 1H), 4.55(dd, J₁=9.97Hz, J₂=2.93Hz, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.10-4.15(m, 1H), 3.83-4.00(m, 4H), 3.65-3.80(m, 2H), 2.02(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 214(100), 342(M⁺, 99).

例２３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２２）

化合物ＩＩ−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム二水和物（５５．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８５．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２２に記載の方法に従って、２６．１ｍｇの白色固体（化合物２２）を得る。収率は２７％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 7.90(d, J=8.21Hz, 1H), 7.81(t, 1H), 7.75(s, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 4.55(dd, J₁=9.97Hz, J₂=2.93Hz, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.10-4.15(m, 1H), 3.83-4.00(m, 1H), 3.65-3.80(m, 2H), 2.02(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 328 (M⁺, 100).

例２４：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２３）

化合物ＩＩ−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム二水和物（５５．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０３．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３３．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２２に記載の方法に従って、３３ｍｇの白色固体（化合物３）を得る。収率３０．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.35(d, J=2.44Hz, 1H), 8.05(d, J=8.50Hz, 1H), 7.74(dd, J₁=2.35Hz, J₂ =8.51Hz, 1H), 7.16(td, J₁=1.76Hz, J₂=8.50Hz, 2H), 6.80(d, J=8.80Hz, 1H), 6.10(t, J=6.15Hz, 1H), 4.58(dd, J₁=2.34Hz, J₂=9.68Hz, 1H), 4.40-4.48(m, 1H), 3.90-4.03(m, 5H), 3.68-3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%):369(M⁺, 100).

例２５：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２４）

化合物ＩＩ−１（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／エタノール／水＝３／１／１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（９８．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、４５．９ｍｇの白色固体（化合物２４）を得る。収率４３．８％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.39(dd, J₁=0.92Hz, J₂=1.83Hz, 1H), 8.10(d, J=8.43Hz, 1H), 7.96(t, J=7.51Hz, 1H), 7.18(dd, J₁=2.02Hz, J₂=8.44Hz, 1H), 7.14(d, J=1.83Hz, 1H), 6.99(d, J=8.43Hz, 1H), 6.05(t, J=6.15Hz, 1H), 4.60(d, J=10.26Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.58(s, 6H). MS (EI) m/z (%): 357(M⁺, 100).

例２６：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（アセチル）アミノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２５）

化合物ＩＩ−１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（３８１．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−Ｎ−アセチルアミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１８４．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（６７．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加する。例２２に記載の方法に従って、８２ｍｇの白色固体（化合物２５）を得る。収率は３５．３％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 10.59(s, 1H), 8.62(d, J=2.20Hz, 1H), 8.32(t, 1H), 8.05-8.18(m, 2H), 7.97(d, J=8.29Hz, 1H), 7.37(d, J=10.00Hz, 2H), 4.58(d, J=7.56Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 3.50-3.58(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.87(s, 3H). MS (EI) m/z (%):396(M⁺, 100)

例２７：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（２，６−ジメトキシピリミジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２６）

化合物ＩＩ−１（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１２．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４０．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０℃まで加熱し、アルゴンの保護下で２時間反応させる。ＴＬＣ（石油エーテル／アセトン＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応を止め、溶媒を留去し、次いでクロロホルム（５０ｍＬ）を添加して残留物を溶解し、水（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝１：１）を行い、９６ｍｇの白色粉末状固体（化合物２６）を得る。収率は６８．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.23(s, 1H), 8.05(d, J=9.03Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 6.00(t, J=7.32Hz, 1H), 4.60(d, J=9.51Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.05(s, 6H), 3.90-4.00(m, 2H), 3.70-3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H),. MS (EI) m/z (%): 400(M⁺, 72), 272(100).

例２８：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２７）

化合物ＩＩ−１（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１２．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４０．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０℃まで加熱し、アルゴンの保護下で１５時間反応させる。ＴＬＣ（石油エーテル／アセトン＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、溶媒を留去し、次いでクロロホルム（５０ｍＬ）を添加して残留物を溶解し、水（２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１０：１）を行い、２９．４ｍｇの白色粉末状固体（化合物２７）を得る。収率は１９．７％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.50(d, J=2.44Hz, 1H), 8.32(t, 1H), 7.96(dd, J₁=2.92Hz, J₂=5.37Hz, 1H), 7.93(d, J=2.44Hz, 1H), 7.32(d, J=1.95Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.99(d, J=9.78Hz, 1H), 4.55(d, J=7.31Hz, 1H), 4.50(d, J=6.32Hz, 1H), 3.95-4.10(m, 2H), 3.85(t, J=4.88Hz, 4H), 3.48-3.60(m, 2H), 3.25(t, J=4.88Hz, 4H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%):423(M⁺, 50), 354(100).

例２９：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２８）

化合物ＩＩ−１（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５１．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ブロモピリジン（１００．２４ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（非特許文献１４）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、８３．６ｍｇの白色粉末状固体（化合物２８）を得る。収率は５４．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.69(d, J=2.01Hz, 1H), 8.10(d, J=8.43Hz, 1H), 7.85(dd, J₁=2.20Hz, J₂=8.25Hz, 1H), 7.43(d, J=8.24Hz, 1H), 7.22(d, J=6.96Hz, 1H), 7.09(d, J=1.82Hz, 1H), 6.05(t, J=6.15Hz, 1H), 4.92(s, 1H), 4.60(d, J=10.26Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H).. MS (EI) m/z (%):397(M⁺, 100)

例３０：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２９）
ステップ１、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタノール（２９−Ｂ）の調製

化合物２９−Ａ（２，５−ジブロモピリジン）（３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）（ＤａｒｕｉＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、生じる溶液を−７８℃まで冷却し、撹拌し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのｎ−ヘキサン溶液）（６．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加する。添加が終わったら、反応混合物を−７８℃で維持し、２時間撹拌し、次いでイソバレルアルデヒド（１．３１ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で１時間撹拌を継続する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を使用して反応を監視する。反応中にすべての原料が消費されたら、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、室温まで昇温し、０．５時間撹拌する。その後、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を行い、１．５５ｇの油状液体（化合物２９−Ｂ）を得る。収率は５０．１５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.59(d, J=2.34Hz 1H), 7.78(dd, J₁=2.35Hz, J₂=8.21Hz, 1H), 7.18(d, J=8.21Hz 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 3.60(d, J=5.86Hz, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.45-1.65(m, 2H) 1.00(d, J=6.45Hz, 3H), 0.93(d, J=6.45Hz, 3H). MS (EI) m/z (%): 230(M⁺, 4), 200(100).

ステップ２、Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２９）の調製

化合物ＩＩ−３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、２９−Ｂ（７５．５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、５５．２ｍｇの白色固体（化合物２９）を得る。収率は５０．３％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ8.69(s, 1H), 8.10(d, J=8.55Hz, 1H), 7.85(dd, J₁=1.52Hz, J₂=6.72Hz, 1H), 7.30(d, J=8.24Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 6.05(t, J=6.10Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 4.60(d, J=7.63Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.05(m, 2H), 3.70-3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.03(d, J=6.72Hz, 3H), 0.98(d, J=6.72Hz, 3H)；MS (EI) m/z (%): 425(M⁺, 7), 369(100).

例３１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（５−メチル−１，２，４−オキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３０）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサゾール−３−イル）ピリジン（８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、５９．２ｍｇの白色固体（化合物３０）を得る。収率は４５．５％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 9.08(d, J=1.46Hz, 1H), 8.30(m, 2H), 8.12(d, J=8.29Hz, 1H), 8.05(d, J=9.26Hz, 1H), 7.50(t, 1H), 4.62(d, J=7.80Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 4.16-4.01(m, 2H), 3.55(m, 2H), 2.72(s, 3H), 1.88(s, 3H)；MS (EI) m/z (%): 421(M⁺, 20), 293(100)

例３２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（２−アセチル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３１）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−アセチル−５−ブロモピリジン（７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（非特許文献１５）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、４９．２ｍｇの白色固体（化合物３１）を得る。収率は４１．７％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 9.08(d, J=1.95Hz, 1H), 8.32-8.28(m, 1H), 8.26(d, J=2.43Hz, 1H), 8.04-7.98(m, 2H), 7.50(m, 2H), , 4.60(d, J=7.80Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 4.13-4.05(m, 2H), 3.58-3.55(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.88(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 381(M⁺, 100)

例３３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３２）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（６４．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＫＣＨＥＭＩＣＡＬＬＴＤ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、３７．１ｍｇの白色固体（化合物３２）を得る。収率は３３．８％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.56(s, 1H), 8.31(t, 1H), 7.92(d, J=9.16Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 4.55(d, J=7.33Hz, 1H), 4.50(d, J=6.72Hz, 1H), 3.95-4.08(m, 2H), 3.50-3.58(m, 2H), 1.87(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 355(M⁺, 100).

例３４：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（アセトニトリル−２−イル）アミノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３３）

化合物ＩＩ−３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（６０．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（非特許文献１６）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、６２．５ｍｇの明黄色固体（化合物３３）を得る。収率は６３．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.79(d, J=2.02Hz, 1H), 8.14(d, J=8.43Hz, 1H), 7.92(dd, J₁=2.38Hz, J₂=8.06Hz, 1H), 7.53(t, J=3.66Hz, 1H), 7.21(td, J₁=2.01Hz, J₂=8.43Hz, 2H), 5.98(t, J=6.23Hz, 1H), 4.60(d, J=10.08Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.97-4.05(m, 1H), 3.95(t, J=10.08Hz, 1H) 3.70-3.78(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 378(M⁺, 40), 250(100).

例３５：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（２−シアノピリミジン−５−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３４）

化合物ＩＩ−３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、２−シアノ−５−ブロモピリミジン（５７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＫＣＨＥＭＩＣＡＬＬＴＤ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、９３．９ｍｇの白色固体（化合物３４）を得る。収率は９８．８％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 9.36(s, 2H), 8.28(t, J=5.87Hz, 1H), 8.06(d, J=8.61Hz, 1H), 7.55-7.64(m, 2H), 4.79(d, J=7.43Hz, 1H) 4.53(m, 1H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.50-3.58(m, 2H), 1.83(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 365(M⁺, 4), 262(100).

例３６：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（５−エチニルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３５）

化合物ＩＩ−３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、２−エチニル−５−ブロモピリジン（５７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（非特許文献１７）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、３５．１ｍｇの白色固体（化合物３５）を得る。収率は３０％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.90(t, J=0.55Hz, 1H), 8.32(t, 1H), 8.12(dd, J₁=2.47Hz, J₂=8.25Hz, 1H), 8.02(d, J=9.07Hz, 1H), 7.61(d, J=8.24Hz, 1H), 7.40-7.44(dd, J₁=2.20Hz, J₂=6.33Hz, 2H), 4.58(d, J=7.15Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.39(s, 1H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.48-3.60(m, 2H), 1.87(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 363(M⁺, 100).

例３７：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３６）

化合物ＩＩ−３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパルギルアルコール（６５．５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（非特許文献１８）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、５０．３ｍｇの白色固体（化合物３６）を得る。収率は４１．１％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.90(d, J=2.44Hz, 1H), 8.30(t, 1H), 8.08(dd, J₁=2.43Hz, J₂=10.92Hz, 1H), 8.00(d, J=9.75Hz, 1H), 7.58(d, J=8.29Hz, 1H), 7.40(d, J=6.33Hz, 2H), 4.60(d, J=7.31Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.50-3.58(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 393(M⁺, 100).

例３８：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３７）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（８３．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＫＣＨＥＭＩＣＡＬＬＴＤ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、９５．１ｍｇの白色固体（化合物３７）を得る。収率は７５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.90(s, 1H), 8.15(d, J=8.42Hz, 1H), 8.00(dd, J₁=2.92Hz, J₂=6.04Hz, 1H), 7.75(d, J=5.67Hz, 1H), 7.24(d, J=6.40Hz, 1H), 6.95-7.10(m, 1H), 6.10(t, J=6.22Hz, 1H), 4.63(d, J=7.31Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 3.61-4.80(m, 2H), 3.48-3.60(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 407(M⁺, 100).

例３９：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−アセチルフェニル））−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３８）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｐ−アセチルブロモベンゼン（７３．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＫＣＨＥＭＩＣＡＬＬＴＤ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、４８．７ｍｇの白色固体（化合物３８）を得る。収率は４１．５％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.33(t, J=5.81Hz, 1H), 8.02(d, J=7.94Hz, 3H), 7.82(d, J₂=8.25Hz, 2H), 7.35-7.50(m, 2H), 4.60(d, J=7.64Hz, 1H), 4.50(dd, J₁=3.97Hz, J₂=10.69Hz, 1H), 4.00-4.10(m, 2H), 3.50-3.60(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 380(M⁺, 100).

例４０：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３９）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ブロモピリジン（６３．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＫＣＨＥＭＩＣＡＬＬＴＤ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、８０ｍｇの白色固体（化合物３９）を得る。収率は７３．３％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.51(d, J=5.37Hz, 1H), 8.10(d, J=8.10Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 4H), 6.13(t, J=6.35Hz, 1H), 4.59(dd, J₁=2.44Hz, J₂=10.01Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.04(m, 2H), 3.60-3.80(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 353(M⁺, 20), 149(100).

例４１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４０）

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（８３．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（特許文献２）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、７６ｍｇの白色固体（化合物４０）を得る。収率は６０．５％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 9.41(s, 1H), 8.85(d, J=2.45Hz, 1H), 8.35(d, J=8.56Hz, 2H), 8.30(t, J=5.81Hz, 1H), 8.03(d, J=8.86Hz, 1H), 7.93(d, J=8.56Hz, 1H), 7.47(M, 2H), 4.60(d, J=7.63Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 4.00-4.10(m, 2H), 3.50-3.58(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 406(M⁺, 16), 278(100).

例４２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４１）
ステップ１、３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（４１−Ｂ）の調製

化合物４１−Ａ（２−アミノ−５−ブロモピリジン）（３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ（ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）およびＫ₂ＣＯ₃（６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に添加し、氷−食塩浴で０℃まで冷却する。撹拌し、クロロギ酸２−クロロエチル（２．９８ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加する。添加を完了したら、室温まで昇温させる。１時間撹拌し、次いで３時間加熱還流する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）を使用して反応を監視する。原料が反応によって完全に消費されたら、アセトニトリルを蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して希釈し、水（１００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を行い、２．６２ｇの白色粉末状固体（化合物４１−Ｂ）を得る。収率は６２．２％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.57(d, J=2.45Hz 1H), 8.18(d, J=9.04Hz 1H), 7.80(dd, J₁=2.45Hz, J₂=9.04Hz, 1H), 4.50(t, J=7.70Hz, 2H), 4.25(d, J=7.70Hz, 1H). MS (EI) m/z (%): 244(M⁺, 56), 199(100).

ステップ２、Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４１）の調製

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム２０１．３ｍｇ、０６２ｍｍｏｌ）、化合物４１−Ｂ（８９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、８１ｍｇの白色固体（化合物４１）を得る。収率は６１．８％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.68(s, 1H), 8.28(t, 1H), 8.15(d, J=1.47Hz, 2H), 7.98(dd, J₁=1.46Hz, J₂=7.33Hz, 1H), 7.40(d, J=2.20Hz, 1H), 7.36(d, J=1.47Hz, 1H), 4.57(d, J=7.69Hz, 1H), 4.45-4.52(m, 3H), 4.21(t, J=7.70Hz, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.50-3.61(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 424(M⁺, 8), 296(100).

例４３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（ヒドロキシエチル−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４２）
ステップ１、２−（ヒドロキシエチル−１−イル）−５−ブロモピリジン（４２−Ａ）の調製

２−アセチル−５−ブロモピリジン（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）（非特許文献１５）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌する。ＮａＢＨ₄（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、室温で１０分間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、反応溶液に水（１５ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌する。その後、メタノールを蒸発させ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、続いて無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させて、０．９３ｇの油状液体（化合物４２−Ａ）を得る。収率は９１．９％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ 8.62(d, J=2.14Hz, 1H), 7.83(dd, J₁=1.52Hz, J₂=8.23Hz, 1H), 7.20(d, J=8.24Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 1.58(d, J=6.41Hz, 3H)，MS (EI) m/z (%): 201(M⁺, 100).

ステップ２、Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（ヒドロキシエチル−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４２）の調製

化合物ＩＩ−３（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２０１．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４２−Ａ（７４．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、６５ｍｇの白色固体（化合物４２）を得る。収率は５４．９％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.63(d, J=1.83Hz, 1H), 8.10(d, J=8.24Hz, 1H), 7.88(dd, J₁=2.13Hz, J₂=5.37Hz, 1H), 7.63(d, J=14.04Hz, 1H), 7.38(d, J=8.24Hz, 1H), 7.21(d, J=9.77Hz, 1H), 6.10(t, J=5.8Hz, 1H), 4.96(q, J=6.41Hz, 1H), 4.61(dd, J₁=2.44Hz, J₂=9.75Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.10(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.58(d, J=6.41Hz, 3H). MS (EI) m/z (%): 383(M⁺, 50), 255(100).

例４４：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（５−アセチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４３）

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５２．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、３−アセチル−５−ブロモピリジン（９２．８１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、８４ｍｇの白色固体（化合物４３）を得る。収率は５６．９％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 9.14(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.16(d, J=8.54Hz, 1H), 7.21-7.30(m, 2H), 6.03(t, J=6.10Hz, 1H), 4.62(dd, J₁=2.44Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.07(m, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 381(M⁺, 86), 253(100).

例４５：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４４）

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５２．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−ブロモピリジン（８４．９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、９５．１ｍｇの白色固体（化合物４４）を得る。収率は６７．６％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 9.31(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.01(t, J=6.13Hz, 1H), 7.96(dd, J₁=2.20Hz, J₂=8.07Hz, 1H), 7.76(dd, J₁= 0.80Hz, J₂=8.21Hz, 1H), 6.97(d, J=8.07Hz, 1H), 4.62(dd, J₁=2.64Hz, J₂=10.06Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 4.08(dd, J₁=2.63Hz, J₂=7.03Hz, 1H), 3.94(t, J=10.12Hz, 1H), 3.76(m, 2H), 2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 364(M⁺, 100).

例４６：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４５）

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５２．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シアノピリジン（８４．９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、８０ｍｇの白色固体（化合物４５）を得る。収率は５６．７％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.87(d, J=5.13Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.27(t, J=6.13Hz, 1H), 8.05(d, J=8.43Hz, 1H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.70(d, J=8.43Hz, 1H), 4.62(d, J=7.33Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 4.02-4.13(m, 2H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 364(M⁺, 76), 236(100).

例４７：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４６）

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５２．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ピリジルアルデヒド（８６．３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（非特許文献１４）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、５０ｍｇの白色固体（化合物４６）を得る。収率は３５．２％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 10.01(s, 1H), 9.17(d, J=1.47Hz, 1H), 8.27-8.36(m, 2H), 8.05(dd, J₁=4.76Hz, J₂=9.16Hz, 1H), 7.96(d, J=8.44Hz, 1H), 7.53(d, J=4.77Hz, 1H), 4.61(d, J=7.70Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.01-4.10(m, 2H), 3.50-3.60(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (ESI) m/z: 368(M+1)⁺.

例４８：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４７）

化合物ＩＩ−３（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（１６８．１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−５−ブロモピリジン（５８．１１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）（非特許文献１４）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、５０ｍｇの白色固体（化合物４７）を得る。収率は５２．５％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.78(s, 1H), 8.30(t, J=5.50Hz, 1H), 8.10(dd, J₁=2.20Hz, J₂=8.07Hz, 1H), 7.55(d, J=8.06Hz, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 5.45(brs, 1H), 4.55-4.63(m, 3H), 4.50(m, 1H), 4.00-4.10(m, 2H), 3.50-3.60(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 369(M⁺, 24), 241(100).

例４９：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（５−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４８）
ステップ１、３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−５−ブロモピリジン（４８−Ｂ）の調製

化合物４８−Ａ（３−アミノ−５−ブロモピリジン）（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ（ＳｕｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入）およびＫ₂ＣＯ₃（１．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に添加し、氷−食塩浴で０℃まで冷却する。撹拌し、クロロギ酸２−クロロエチル（０．９９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加する。添加を完了したら、室温まで昇温させる。１時間撹拌し、次いで３時間加熱還流する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）を使用して反応を監視する。原料が反応によって完全に消費されたら、アセトニトリルを蒸発させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して希釈し、水（５０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を行い、０．６５ｇの白色粉末状固体（化合物４８−Ｂ）を得る。収率は４６．３％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.56(d, J=2.14Hz 1H), 8.47(d, J=2.14Hz 1H), 8.44(d, J=2.44Hz, 1H), 4.58(t, J=8.08Hz, 2H), 4.14(d, J=8.08Hz, 1H). MS (EI) m/z (%):242(M⁺, 100).

ステップ２、Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（５−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（４８）の調製

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５２．２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、４８−Ｂ（３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−５−ブロモピリジン）（１１２．７８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、９０ｍｇの白色固体（化合物４８）を得る。収率５４．８％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.80(d, J=2.35Hz, 1H), 8.63(d, J=2.05Hz, 1H), 8.33(t, 1H), 8.16(d, J=2.35Hz, 1H), 8.02(d, J=9.08Hz, 1H), 7.32-7.41(m, 2H), 4.58(d, J=7.62Hz, 2H), 4.50(t, J=7.33Hz, 2H), 4.18(t, J=7.33Hz, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 3.47-3.60(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 424(M⁺, 4), 296(100).

例５０：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＩ−７）

Ｐｄ（ｄｂａ）₂（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を窒素で３回置換する。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌する。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（５８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＩＩ−５（１．４０ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素の保護下で８０℃で２４時間加熱反応させる。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝５０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、水（３００ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出する。それぞれのジクロロメタン層を水（２００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。次いで、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１００：１）を行い、１．１３ｇの明黄色の粘性材料（化合物ＩＩ−７）を得る。収率は７２．０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.95(dd, J₁=1.71Hz, J₂=7.82Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.73(dd, J₁=1.44Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.45(dd, J₁= 3.05Hz, J₂=10.17Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.92(d, J=10.12Hz, 1H), 1.24(s, 12H). MS (ESI) m/z (%): 399.3(M+1)⁺.

（３Ｒ，３ａＳ）−８−フルオロ−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＩ−８）

Ｐｄ（ｄｂａ）₂（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を窒素で３回置換する。１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌する。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（５８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＩＩ−６（１．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加する。上記の方法に従って、１．１８ｇの明黄色粉末（化合物ＩＩ−８）を得る。収率は７０．６％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.97(dd, J₁=1.71Hz, J₂=7.82Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.96(m, 1H), 4.72(dd, J₁=1.74Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.66(m, 1H), 4.45(dd, J₁=2.86Hz, J₂=10.15Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.91(d, J=10.11Hz, 1H), 1.24(s, 12H). MS (ESI) m/z (%): 417.2(M+1)⁺.

例５１：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（４９）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３ブロモピリジン（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、７２ｍｇの白色固体（化合物４９）を得る。収率は３８．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.90(d, J=0.81Hz, 1H), 8.15(d, J=8.21Hz, 1H), 7.96(dd, J₁=2.18Hz, J₂=8.35Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 3H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.73(dd, J₁=1.44Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.45(dd, J₁=3.05Hz, J₂=10.17Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.92(d, J=10.12Hz, 1H). MS (ESI) m/z (%): 375.2(M+1)⁺.

（３Ｒ，３ａＳ）−８−フルオロ−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５２）

化合物ＩＩ−８（２０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−ブロモピリジン（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、６９．６ｍｇの白色固体（化合物５２）を得る。収率は３５．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.89(d, J=0.85Hz, 1H), 8.154(d, J=8.18Hz, 1H), 7.94(dd, J₁=2.34Hz, J₂=8.35Hz, 1H), 7.70-7.83(m, 3H), 6.92-7.10(m, 1H), 4.72(dd, J₁=1.74Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.67(m, 1H), 4.44(dd, J₁=3.05Hz, J₂=10.17Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.94(d, J=10.15Hz, 1H). MS (ESI) m/z (%): 393.2(M+1)⁺.

例５２：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５０）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−５−ブロモピリジン（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、５４ｍｇの黄色泡状固体（化合物５０）を得る。収率は２７．４％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.81(t, J=2.05Hz, 1H), 8.33(d, J=8.21Hz, 1H), 8.20(d, J=8.40Hz, 1H), 8.15(dd, J₁=2.10Hz, J₂=8.40Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 3H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.72(dd, J₁= 1.44Hz, J₂=4.95Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.46(dd, J₁=3.06Hz, J₂=10.12Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.92(d, J=10.12Hz, 1H). MS (ESI) m/z (%): 395.2(M+1)⁺.

例５３：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５１）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、８５ｍｇの黄色泡状固体（化合物５１）を得る。収率は３９．４％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.99(s, 1H), 8.33(d, J=6.62Hz, 1H), 8.14(d, J=8.21Hz, 1H), 8.07(d, J=7.63Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 3H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.72(dd, J₁=1.44Hz, J₂=4.95Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.46(dd, J₁=3.06Hz, J₂=10.12Hz, 1H), 4.06(m, 1 H), 3.92(d, J=10.12Hz, 1H). MS (ESI) m/z (%): 432.2(M+1)⁺.

（３Ｒ，３ａＳ）−８−フルオロ−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５３）

化合物ＩＩ−８（２０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１２）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、８３．１４ｍｇの黄色泡状固体（化合物５３）を得る。収率は３７％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.98(s, 1H), 8.33(d, J=6.62Hz, 1H), 8.14(d, J=8.21Hz, 1H), 8.07(d, J=7.63Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 3H), 6.92-7.10(m, 1H), 4.74(dd, J₁=1.45Hz, J₂=4.95Hz, 2H), 4.67(m, 1H), 4.45(dd, J₁=3.06Hz, J₂=10.15Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.94(d, J=10.10Hz, 1H). MS (ESI) m/z (%): 450.2(M+1)⁺.

例５４：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５４）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−アセチル−５−ブロモピリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１５）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、８５ｍｇの白色固体（化合物５４）を得る。収率は４３．４％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.90(d, J=0.81Hz, 1H), 8.15(d, J=8.21Hz, 1H), 7.96(dd, J₁=2.18Hz, J₂=8.35Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 3H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.73(dd, J₁=1.44Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.45(dd, J₁=3.05Hz, J₂=10.17Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.92(d, J=10.12Hz, 1H). MS (EI) m/z (%): 374(M⁺, 100).

例５５：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−シアノメチルピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５５）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリル（９８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１６）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、７９ｍｇの白色固体（化合物５５）を得る。収率は４０．７％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.79(d, J=2.02Hz, 1H), 8.14(d, J=8.43Hz, 1H), 7.92(dd, J₁=2.38Hz, J₂=8.06Hz, 1H), 7.53(t, J=3.66Hz, 1H), 7.21(td, J₁=2.01Hz, J₂=8.43Hz, 2H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.60(d, J=10.08Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.37(s, 2H), 3.97-4.05(m, 1H), 3.95(t, J=10.08Hz, 1H) 3.70-3.78(m, 2H),. MS (EI) m/z (%): 388 (M⁺, 100).

例５６：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−エチニルピリジン−３−イル））−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５６）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−エチニル−５−ブロモピリジン（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１７）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って、７０ｍｇの白色固体（化合物５６）を得る。収率は３７．５％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.90(t, J=0.55Hz, 1H), 8.12(dd, J₁=2.47Hz, J₂=8.25Hz, 1H), 8.02(d, J=9.07Hz, 1H), 7.61(d, J=8.24Hz, 1H), 7.40-7.44(dd, J₁=2.20Hz, J₂=6.33Hz, 2H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.58(d, J=7.15Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.39(s, 1H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.48-3.60(m, 2H), 1.87(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 373(M⁺, 100).

例５７：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５７）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパルギルアルコール（１０６．０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（非特許文献１８）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って９８ｍｇの白色固体（化合物５７）を得る。収率は４８．６％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.90(d, J=2.44Hz, 1H), 8.08(dd, J₁=2.43Hz, J₂=10.92Hz, 1H), 8.00(d, J=9.75Hz, 1H), 7.58(d, J=8.29Hz, 1H), 7.40(d, J=6.33Hz, 2H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.60(d, J=7.31Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.50-3.58(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 403(M⁺, 100).

例５８：（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−７−（６−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（５８）

化合物ＩＩ−７（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４１−Ｂ（１２１．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。例９に記載の方法に従って１０９．３ｍｇの白色固体（化合物５８）を得る。収率は５０．２％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.68(s, 1H), 8.15(d, J=1.47Hz, 2H), 7.98(dd, J₁=1.46Hz, J₂=7.33Hz, 1H), 7.40(d, J=2.20Hz, 1H), 7.36(d, J=1.47Hz, 1H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.57(d, J=7.69Hz, 1H), 4.45-4.52(m, 3H), 4.21(t, J=7.70Hz, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 3.50-3.61(m, 2H), 1.85(s, 3H). MS (EI) m/z (%): 434(M⁺, 100).

例５９：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−カルボキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（５９）

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０３８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５１．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（９３．７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、５４ｍｇの白色粉末状固体（化合物５９）を得る。収率は３５．７％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 9.00(s, 1H), 8.20-8.34(m, 2H), 8.01-8.12(m, 2H), 7.51(d, J=4.77Hz, 2H), 4.60(d, J=7.73Hz, 1H), 4.56(d, J=5.49Hz, 1H), 4.02-4.17(m, 2H), 3.53-3.60(m, 2H), 1.82(s, 3H).. MS (EI) m/z (%): 383(M⁺, 16)，211(100).

例６０：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−カルボン酸メチルエステルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（６０）

化合物ＩＩ−３（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（８４０．６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）（Ｊ＆ＫＣＨＥＭＩＣＡＬＬＴＤ．，Ｓｈａｎｇｈａｉから購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、２０４ｍｇの白色粉末状固体（化合物６０）を得る。収率は３９．８％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.92(d, J=2.14Hz, 1H), 8.16(m, 2H), 7.98(dd, J₁=2.24Hz, J₂=8.24Hz, 1H), 7.15(d, J=1.83Hz, 1H), 7.12(d, J=2.14Hz, 1H), 6.05(t, J=6.10Hz, 1H), 4.61(dd, J₁=2.44Hz, J₂=9.77Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90-4.00(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.70-3.78(m, 2H), 2.07(s, 3H), MS (EI) m/z (%):397(M⁺, 26)，269(100).
例６１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−アミノシクロプロパ−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（６１）
ステップ１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロプロパ−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（６１−Ａ）

化合物ＩＩ−３（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（５０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、２−（１−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロプロパ−１−イル）−５−ブロモピリジン（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（特許文献３）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、２３４ｍｇの白色粉末状固体（化合物６１−Ａ）を得る。収率は６１．５％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.62(d, J=1.65Hz, 1H), 8.06(d, J=9.51Hz, 1H), 7.77(dd, J₁=2.20Hz, J₂=8.23Hz, 1H), 7.47(d, J=8.24Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 6.13(t, J=6.10Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 4.56(d, J=17.96Hz 1H), 4.37-4.48(m, 1H), 3.85-4.05(m, 2H), 3.60-3.78(m, 2H), 2.07(s, 3H), 1.60(s, 9H). MS (ESI) m/z (%): 495 (M⁺, 100).

ステップ２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−アミノシクロプロパ−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（６１）

化合物６１−Ａ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応を止め、溶媒を蒸発させる。次いで、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１の混合溶液（３０ｍＬ）を添加して希釈し、撹拌し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で１０を超えるｐＨに調節する。静置して層化した後、有機相を分離する。ジクロロメタン／メタノール＝２０：１の混合溶液（３０ｍＬ）で２回抽出した後、有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーを行い、９６ｍｇの白色粉末状固体（化合物６１）を得る。収率は９３．６％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.69(d, J=1.83Hz, 1H), 8.30(t, J=6.23Hz, 1H), 7.95-8.03(m, 2H), 7.79(d, J=8.43Hz, 1H), 7.30-7.38(dd, J₁=2.20Hz, J₂=10.27Hz, 2H), 4.56(d, J=7.33Hz, 1H), 4.50(dd, J₁=5.13Hz, J₂=11.73Hz 1H), 3.97-4.06(m, 2H), 3.47-4.00(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.60(s, 9H), 1.25(dd, J₁=3.67Hz, J₂=6.97Hz 2H), 0.98(dd, J₁=3.30Hz, J₂=6.60Hz 2H). MS (ESI) m/z (%):394(M⁺, 64), 350(100).

例６２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（６２）

化合物ＩＩ−３（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム（２５１．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ブロモピリジン（１１８．６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．から購入）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加する。例２７に記載の方法に従って、３２．３ｍｇの白色粉末状固体（化合物６２）を得る。収率は１９．１％である。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆):δ 8.50(d, J=2.44Hz, 1H), 8.32(t, 1H), 7.96(dd, J₁=2.92Hz, J₂=5.37Hz, 1H), 7.93(d, J=2.44Hz, 1H), 7.32(d, J=1.95Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.99(d, J=9.78Hz, 1H), 4.55(d, J=7.31Hz, 1H), 4.50(d, J=6.32Hz, 1H), 3.95-4.10(m, 2H), 3.85(t, J=4.88Hz, 4H), 3.48-3.60(m, 2H), 3.25(t, J=4.88Hz, 4H), 2.21(s, 3H)2.05(s, 3H). MS (EI) m/z (%):423(M⁺, 50), 354(100).

例６３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（６３）

化合物７（３６４．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴加し、０．５時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、３００ｍｇの白色固体（化合物６３）を得る。収率は７４．８％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５６．９３；Ｈ、４．２８；Ｃｌ、８．８５；Ｎ、１３．９８；Ｏ、１５．９７、測定値：Ｃ、５６．９０；Ｈ、４．３２；Ｃｌ、８．８３；Ｎ、１３．９７；Ｏ、１６．００。

例６４：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドメタンスルホン酸塩（６４）

化合物７（３６４．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（１０５．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を室温で滴加し、０．５時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、３３３ｍｇの白色固体（化合物６４）を得る。収率は７２．３％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５２．１７；Ｈ、４．３８；Ｎ、１２．１７；Ｏ、２４．３２；Ｓ、６．９６、測定値：Ｃ、５２．２０；Ｈ、４．４０；Ｎ、１２．１８；Ｏ、２４．２７；Ｓ、６．９３。

例６５：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド硫酸塩（６５）

化合物７（３６４．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。０．５ＭＨ₂ＳＯ₄／１，４−ジオキサン溶液（１．１ｍＬ）を室温で滴加する。例６３の方法に従って、３２２ｍｇの灰色固体（化合物６５）を得る。収率は７７．９％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５５．２０；Ｈ、４．１４；Ｎ、１３．５５；Ｏ、２３．２２；Ｓ、３．８８、測定値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、４．１２；Ｎ、１３．５７；Ｏ、２３．２３；Ｓ、３．９０。

例６６：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドベンゼンスルホン酸塩（６６）

化合物７（３６４．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。ベンゼンスルホン酸（１７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴加する。例６４の方法に従って、３１１．５ｍｇの白色固体（化合物６６）を得る。収率は６１．１％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、４．２４；Ｎ、１０．７２；Ｏ、２１．４３；Ｓ、６．１４、測定値：Ｃ、５７．４９；Ｈ、４．２４；Ｎ、１０．７０；Ｏ、２１．４６；Ｓ、６．１１。

例６７：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（シアノ−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（６７）

化合物３３（３７８．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴加する。例６３の方法に従って、３０８ｍｇの白色固体（化合物６７）を得る。収率は７４．２％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５７．９０；Ｈ、４．６２；Ｃｌ、８．５５；Ｎ、１３．５１；Ｏ、１５．４３、測定値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、４．６３；Ｃｌ、８．５４；Ｎ、１３．５０；Ｏ、１５．４０。
例６８：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（シアノ−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドメタンスルホン酸塩（６８）

化合物３３（３７８．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（１０５．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴加する。例６４の方法に従って、３５３．３ｍｇの白色固体（化合物６８）を得る。収率は７４．５％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５３．１６；Ｈ、４．６７；Ｎ、１１．８１；Ｏ、２３．６０；Ｓ、６．７６、測定値：Ｃ、５３．１５；Ｈ、４．６９；Ｎ、１１．８３；Ｏ、２３．５８；Ｓ、６．７９。

例６９：Ｎ（（（３Ｒ，３ａＳ）−７−（６−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（６９）

化合物４１（４２４．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴加する。例６３の方法に従って、３９３．５ｍｇの白色固体（化合物６９）を得る。収率８５．４％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５４．７３；Ｈ、４．５９；Ｃｌ、７．６９；Ｎ、１２．１６；Ｏ、２０．８３、測定値：Ｃ、５４．７５；Ｈ、４．６１；Ｃｌ、７．６７；Ｎ、１２．１４；Ｏ、２０．８０。
例７０：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドメタンスルホン酸塩（７０）

化合物４１（４２４．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝１０：１の混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解する。ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（１０５．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴加する。例６４の方法に従って、４０５．７ｍｇの白色固体（化合物７０）を得る。収率は７７．９％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５０．７６；Ｈ、４．５６；Ｎ、１０．７６；Ｏ、２７．６６；Ｓ、６．１６、測定値：Ｃ、５０．７９；Ｈ、４．６８；Ｎ、１０．７４；Ｏ、２７．６９；Ｓ、６．１４。

例７１：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（１−アミノシクロプロパ−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドメタンスルホン酸塩（７１）

化合物６１（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトン（２．５ｍＬ）に溶解する。０．１ＭＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ／エタノール溶液（４．２ｍＬ）を室温で滴加する。例６４の方法に従って、１４９．１ｍｇの白色固体（化合物７１）を得る。収率は８０％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５３．８７；Ｈ、５．３４；Ｎ、１１．４２；Ｏ、２２．８３；Ｓ、６．５４、測定値：Ｃ、５３．９１；Ｈ、５．３６；Ｎ、１１．３８；Ｏ、２２．８２；Ｓ、６．５３。

例７２：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド臭化水素酸塩（７２）

化合物６２（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解する。０．１ＭＨＢｒ／エタノール溶液（２．６ｍＬ）を室温で滴加する。例６３の方法に従って、１００ｍｇの白色固体（化合物７２）を得る。収率は８４％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５２．３９；Ｈ、５．２０；Ｂｒ、１５．８４；Ｎ、１３．８９；Ｏ、１２．６９、測定値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、５．２１；Ｂｒ、１５．８６；Ｎ、１３．８６；Ｏ、１２．６８。

例７３：Ｎ（（（３Ｓ，３ａＳ）−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［ｌ，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミドＬ−（＋）−酒石酸塩（７３）

化合物６２（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解する。０．０５ＭＬ−（＋）−酒石酸／アセトン溶液（５．１９ｍＬ）を室温で滴加する。例６４の方法に従って、１１０ｍｇの白色固体（化合物７３）を得る。収率は８１．３％である。

元素分析：計算値：Ｃ、５４．４５；Ｈ、５．４５；Ｎ、１２．２１；Ｏ、２７．９０、測定値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．４２；Ｎ、１２．２３；Ｏ、２７．８８。

例７４（Ｚ）−４−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−ブテン−１−オール（ＩＩＩ−２）

化合物ＩＩＩ−１（８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）（非特許文献９）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、無水Ｋ₂ＣＯ₃（２３．１９ｇ，１６８ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオール、および少量の４Åモレキュラーシーブ（４Å、ＭＳ）を添加する。窒素の保護下で７０℃で２４時間加熱反応させる。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ×２）で抽出する。次いで、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を行い、６．３７ｇの明黄色固体（化合物ＩＩＩ−２）を得る。収率は６２％である。

ＩＩＩ−２：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.45(d, J=7.71Hz, 1H), 7.70(d, J=5.50Hz, 1H), 5.85(m, 1H), 5.95(m, 1H), 4.80(d, J=5.78Hz, 1H) 4.32(d, J=5.78Hz, 1H).
例７５（Ｚ）−４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２−ブテン−１−オール（ＩＩＩ−３）

化合物ＩＩＩ−２（１０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１０．６ｇ）を仕込み、メタノール（１２０ｍＬ）を添加し、撹拌し、ギ酸アンモニウム（１０．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加する。室温で２４時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、反応溶液を濾過し、メタノールを蒸発させる。その後、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出し、酢酸エチル層を合わせ、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させて、赤黒色の粘性材料を得て、次いで直ぐに次の反応ステップを続ける。

得られた粘性材料をアセトンと水との（２／１）混合溶媒（１５０ｍＬ）で溶解し、氷−食塩浴で０℃未満まで冷却する。ＮａＨＣＯ₃（５．４９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌する。カルボベンゾキシクロリドＣｂｚＣｌ（６．９ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。添加後、室温までゆっくり暖め、一夜撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、アセトンを蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を実施して、７．５ｇの白色固体（化合物ＩＩＩ−３）を得る。収率は５６％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.08(d, J=10.41Hz, 1H), 7.32-7.45(m, 5H), 6.95(d, J=6.16Hz, 1H), 5.90(m, 1H) 5.78(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.62(d, J=6.16Hz, 1H), 4.30(d, J=6.16Hz, 1H). MS (EI) m/z (%): 91(100), 409(M⁺, 3).

例７６（−）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−（２−（カルボベンゾキシアミノ）−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２，３−エポキシ−１−ブタノール（ＩＩＩ−４）

少量の活性型４Åモレキュラーシーブを乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に懸濁し、−４０℃まで冷却する。Ｌ−（＋）−ＤＥＴ（５．０２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄（８．９６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（１４．８ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、３．３Ｍトルエン溶液）を添加する。１時間後、化合物ＩＩＩ−３（１０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、少量のジクロロメタンに溶解して）を添加し、反応物を−４０℃で８時間維持する。その後、ゆっくり室温まで暖め、一夜撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、反応溶液に１０％Ｌ−（＋）−酒石酸水溶液（１５０ｍＬ）を添加する。２時間撹拌し、濾過し、濾液を捕集する。次いで、水（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝３：１）を実施して、８，７６ｇの白色固体（化合物ＩＩＩ−４）を得る。収率は８４％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.10(d, J=10.01Hz, 1H), 7.32-7.45(m, 5H), 7.00(d, J=5.86Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.25-4.35(dd, J₁=3.42Hz, J₂=11.23Hz, 1H), 4.10-4.20(dd, J₁=6.84Hz, J₂=11.23Hz 1H), 3.82-3.98(m, 2H), 3.40-3.50(m, 1H) , 3.30-3.38(m, 1H). MS (EI) m/z (%): 91(100), 427(M⁺, 5).

例７７（−）−（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシル）−４−（２−（カルボベンゾキシアミノ）−４−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２，３−エポキシブタン（ＩＩＩ−５）

化合物ＩＩＩ−４（８．１５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２．６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。氷−食塩浴で０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）（３．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、次いで室温まで暖め、３時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、水（１５０ｍＬ）を添加して反応溶液を希釈する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせる。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）を実施して、９．１６ｇの明黄色粘性液（化合物ＩＩＩ−５）を得る。収率は８８．６％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.10(d, J=10.26Hz, 1H), 7.32-7.45(m, 5H), 7.00(d, J=6.15Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.25-4.35(dd, J₁=2.93Hz, J₂=11.14Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.28(m, 1H). MS (EI) m/z (%): 91(100), 541(M⁺, 1).

例７８（−）−（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシル）メチル）−８−フルオロ−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−６）

化合物ＩＩＩ−５（９．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ⁿＢｕＬｉ）を滴加し、滴加が完了した後、２時間撹拌し、次いで室温までゆっくり暖め、一夜撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、撹拌し、ＴＨＦを蒸発させる。水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）を実施して、５．６ｇの白色固体（化合物ＩＩＩ−６）を得る。収率は７５．０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.80(d, J=10.01Hz, 1H), 6.90(m, 1H), 4.45(dd, J₁=2.93Hz, J₂=10.50Hz, 1H), 4.25-4.33(m, 1H), 4.08-4.15(m, 1H), 3.80-3.95(m, 3H), 0.90(s, 15H). MS (EI) m/z (%): 296(100), 431(M⁺, 1).

例７９（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−８−フルオロ−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ−７）

化合物ＩＩＩ−６（４．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドⁿＢｕ₄ＮＦ・３Ｈ₂Ｏ（３．５７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温まで暖め、４時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、ＴＨＦを蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１から３：１）を実施して、３．０ｇの明黄色粘性固体（化合物ＩＩＩ−７）を得る。収率は８３．２％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.80(d, J=9.88Hz, 1H), 6.90(m, 1H), 4.45(dd, J₁=2.29Hz, J₂=6.77Hz, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.00-4.10(dd, J₁=3.66Hz, J₂=12.62Hz 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 2.03(s, 1H). MS (EI) m/z (%): 239(100), 317(M⁺, 3).

例８０（（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）−３−ニトロベンゼンスルホネート（ＩＩＩ−８）

化合物ＩＩＩ−７（２．７５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶解する。氷−食塩浴で０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＮＯＳＣｌ）（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍＬ）を滴加する。滴加を完了した後、氷−食塩浴を除去し、室温で一夜撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応溶液を水（３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂）を実施して、３．８ｇの白色粉末状固体（化合物ＩＩＩ−８）を得る。収率は８７．３％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.80(s, 1H), 8.59(d, J=8.20Hz, 1H), 8.26(d, J=7.32Hz, 1H), 7.89(t, J=8.21Hz, 1H), 7.80(d, J=9.38Hz, 1H), 7.19(d, J=6.45Hz, 1H), 4.40-4.50(m, 4H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.81-3.90(t, J=10.26Hz, 1H). MS (EI): m/z (%): 424(100), 502(M⁺, 44).

例８１（（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）メチル）アセトアミド（ＩＩ−２）

化合物ＩＩＩ−８（２．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルとイソプロパノールとの（２：１）混合溶媒（１５０ｍＬ）に溶解し、５０℃まで加熱する。濃アンモニア水（ＮＨ₃・Ｈ₂Ｏ）（４０ｍＬ）を添加し、２４時間反応させる。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、アンモニアガスおよび有機溶媒を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、橙赤色の油状物質を得る。次いで直ぐに次の反応ステップを続ける。

上記ステップから生じる生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）に溶解する。氷−食塩浴で０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）、および塩化アセチル（ＡｃＣｌ）（５ｍＬ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）をゆっくり添加する。添加を完了した後、室温まで暖め、０．５時間撹拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応溶液を水（３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィーを実施して、１．２２ｇの白色固体（化合物ＩＩ−２）を得る。収率は６３．７％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.80(d, J=9.61Hz, 1H), 7.19(d, J=6.32Hz, 1H), 6.18(br s, 1H), 4.50-4.60(dd, J₁=3.02Hz, J₂=7.14Hz, 1H), 4.40-4.50(m, 1H), 3.93(t, J =9.88Hz, 1H), 3.70-3.89(m, 3H), 2.10(s, 3H). MS (EI): m/z (%): 221(100), 358(M⁺, 15).

例８２（（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−１−オキソ−１，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−３−イル）−３−ニトロベンゼンスルホネート（ＩＶ−２）

化合物ＩＶ−１（５．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）（非特許文献１０）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）に溶解する。氷−食塩浴で０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２０ｍＬ）を滴加する。滴加を完了した後、氷−食塩浴を除去し、室温で一夜撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応溶液を水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂）を実施して、７．５１ｇの明黄色粉末状固体（化合物ＩＶ−２）を得る。収率は７７．２％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 8.80(s, 1H), 8.59(d, J=8.20Hz, 1H), 8.26(d, J=7.32Hz, 1H), 7.89(t, J=8.21Hz, 1H), 7.10-7.32(m, 3H), 4.40-4.55(m, 4H), 4.10-4.18(m, 1H), 3.85(t, J=10.26Hz, 1H). MS (ESI): m/z: 486.2(M+1)⁺.

例８３（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−３−（アジドメチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＶ−３）

化合物ＩＶ−２（４．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（ＮａＮ₃）（０．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素の保護下で１００℃で２４時間加熱反応させる。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１００：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせたジクロロメタン層を水（２００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１００：１）を実施して、３．０１ｇの白色粉末状固体（化合物ＩＶ−３）を得る。収率は９３．１％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.80(d, J=9.88Hz, 1H), 6.90-7.10(m, 2H), 4.45(dd, J₁=2.29Hz, J₂=6.77Hz, 1H), 4.30-4.44(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.00-4.12(dd, J₁=3.66Hz, J₂=11.15Hz 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 2.05(s, 1H). MS (ESI)m/z: 325.0(M+1)⁺.

（３Ｒ，３ａＳ）−７−ブロモ−３−（アジドメチル）−８−フルオロ−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＶ−４）
化合物ＩＩＩ−８（５．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加する。上記の方法に従って、３．１２ｇの白色粉状固体（化合物ＩＶ−４）を得る。収率は９１％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.80(d, J=9.78Hz, 1H), 6.90(m, 1H), 4.45(dd, J₁=2.28Hz, J₂=6.98Hz, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.00-4.10(dd, J₁=3.66Hz, J₂=11.12Hz 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 2.05(s, 1H). MS (ESI) m/z: 343.0(M+1)⁺.

例８４（３Ｒ，３ａＳ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＩ−５）

化合物ＩＶ−３（３．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を酢酸ビニル（ＣＨ₃ＣＯＯＣＨ＝ＣＨ₂）（１００ｍＬ）に溶解する。ヨウ化第一銅（ＣｕＩ）（６０ｍｇ）を添加し、窒素の保護下で８４時間加熱還流反応させる。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝５０：１）を使用して反応を監視する。反応が完結したら、酢酸ビニルを減圧下で完全に蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で溶解する。溶液を水（１００ｍＬ）／続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝５０：１を実施して、２．５４ｇの白色粉末状固体（化合物ＩＩ−５）を得る。収率は７１．７％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.95(dd, J₁=1.71Hz, J₂=7.82Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.92-7.10(m, 3H), 4.73(dd, J₁=1.44Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.45(dd, J₁=3.05Hz, J₂=10.12Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.94(d, J=10.12Hz, 1H),. MS (ESI) m/z (%): 351.0(M+1)⁺.

（３Ｒ，３ａＳ）−８−フルオロ−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３ａ，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキサゾール−［３，４−ｄ］［１，４］オキサジン−１（３Ｈ）−オン（ＩＩ−６）

化合物ＩＶ−４（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を酢酸ビニル（１００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（６５ｍｇ）を添加する。上記の方法に従って、２．５８ｇの白色粉末（化合物ＩＩ−６）を得る。収率は７０％である。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃):δ 7.95(dd, J₁=1.71Hz, J₂=7.82Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.92-7.10(m, 2H), 4.74(dd, J₁=1.47Hz, J₂=4.96Hz, 2H), 4.68(m, 1H), 4.45(dd, J₁=3.05Hz, J₂=10.12Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.92(d, J=10.12Hz, 1H),. MS (ESI) m/z (%): 369.0(M+1)⁺.

ＩＩ．実験例
１．好ましい化合物のインビトロでの抗菌活性実験
試験方法：本発明の一連の化合物および陽性対照薬リネゾリドの被試験株に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、寒天希釈法を使用して決定した（非特許文献１９）。細菌は、多点接種装置（ＤｅｎｌｅｙＡ４００）を使用して異なる薬物濃度で寒天プレートの表面に接種した。各点の接種物は約１０⁶ＣＦＵ／ｍＬであり、３５℃で接種を実施し、１６時間観察した。細菌増殖のないプレート培地中に含有される薬物の最小濃度を、該薬物の細菌に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ値）と見なした。

被試験株：被試験株は、南京地域で集められ、使用前に慣習的な方法によって再確認された、臨床的に単離された病原性細菌であった。３１種の病原性細菌を選択し、株の連続番号は次の通りとした：６種の腸球菌、５種の感受性黄色ブドウ球菌株、５種の感受性表皮ブドウ球菌株、６種の薬剤耐性黄色ブドウ球菌株、５種の薬剤耐性表皮ブドウ球菌株、４種の薬剤耐性肺炎双球菌株。

初めに、被試験化合物を、完全溶解を促進することのできる２ｍＬのＤＭＳＯ中に添加し、次いで、２回蒸留滅菌水を添加して所望濃度とし、薬物溶液を含む各プレートに、加熱溶融して液体となった２０ｍＬのＭＨ培地を、プレート中での最終薬物濃度が６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６２５および０．０３１μｇ／ｍＬとなるように添加した。

陽性対照群は、ＬＺ（リネゾリド、商品名Ｚｙｖｏｘ、これは、２０００年にＦＤＡにより承認され、米国で最初に上市され、臨床診療で使用することを現在認められている最初で唯一のオキサゾリジノン抗菌薬である）とした。

いくつかの化合物の被試験株に対する活性データを表３に示す。

表３のデータからわかるように、本発明の化合物は、陽性対照薬ＬＺより有意に優る強力なインビトロでの抗菌活性を有する。とりわけ、化合物７、１４、４１、４７、４９、５８および６１の被試験細菌すべてに対する抗菌活性は、対照薬ＬＺのそれより４〜８倍より強力であり、優れた生物学的活性および薬物能がある。

２．ラットにおける好ましい化合物のインビボでの薬物動態試験
被試験化合物は化合物７とし、２種の投与経路（胃管および静脈内注入）を利用した。

胃管注入：体重が２００〜２５０ｇの４尾の健常ＳＤ雄性ラットに１０ｍＬ／ｋｇの投与容積で１５ｍｇ／ｋｇの用量を付与した。そして、化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａとして調製した。投与前に、動物を、１２時間絶食させ、水には自由に行き来させ、０．３ｍＬの静脈血を、投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、７．０、９．０、２４および４８時間の時点で眼球後静脈叢を通して採取し、ヘパリン化処理した試験管中に捕集し、これを、３５００ｒｐｍで１０分間の遠心分離にかけ、血漿を分離し、試験用に−２０℃で貯蔵した。

静脈内注入：体重が２００〜２５０ｇの２尾の健常ＳＤ雄性ラットに１０ｍＬ／ｋｇの投与容積で１５ｍｇ／ｋｇの用量を付与した。そして、ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ８０、および脱イオン水を使用して化合物を調製した。投与前に、動物を、１２時間絶食させ、水には自由に行き来させ、０．３ｍＬの静脈血を、投与後５分、１５分、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、７．０、９．０、２４および４８時間の時点で眼球後静脈叢を通して採取し、ヘパリン化処理した試験管中に捕集し、これを、３５００ｒｐｍで１０分間の遠心分離にかけ、血漿を分離し、試験用に−２０℃で貯蔵した。

血漿中の化合物７の濃度を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分光法を使用して測定した。実験用試験装置について表４に示す。

化合物７を胃管および静脈内注入でラットへ付与した後の、薬物動態パラメーターを表５に示した。

表５からわかるように、本発明の化合物７は、良好な代謝特性を有し、かつ種々の代謝パラメーターは極めて満足できるものである。ＡＵＣ_0~tとして計算すると、１５ｍｇ／ｋｇの化合物７の胃管投与の絶対的なバイオアベイラビリティーは、８１．２％である。

３．好ましい化合物のインビボでの抗菌活性の測定
実験株：動物に感染させるのに使用される細菌は、２００９年に南京地方で集められ、ＡＰＩ法によって再確認された、臨床的に単離された病原性細菌である、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）であった。

実験動物：体重が１８〜２２ｇのＳＰＦ級の健常な昆明マウスを選択し、オスおよびメスをそれぞれ５０％とし、それらは、中国薬科大学薬理学教室の動物繁殖所によって供給された。

感染および治療の試験方法：実験動物を、性別および体重によって均等に群化し、各群は、それぞれ５０％のオスおよびメスを含む１０尾のマウスを含んでいた。細菌溶液の腹腔内注入を、０．５ｍＬ／動物で動物に実施した。感染の１時間後に、種々の濃度の被試験薬物溶液（本発明の化合物７および陽性対照薬ＬＺ）を、それぞれ０．５ｍＬ／２０ｇの経口胃管または静脈内注入によって各動物に付与した。経口胃管を受け入れるマウスの場合、もう１回の胃管注入を最初の投与の４時間後に付与し、投与後の観察を実施し、死亡を記録した。感染した対照群を同一群に対して設定し、感染後７日以内の死亡数を記録した。

実験データの処理：５０％有効量ＥＤ₅₀および９５％信頼限界を、被試験株に感染したマウスに対する各被試験薬のインビボでの保護効果に関してＢｌｉｓｓにより計算した。実験結果を表６に示す。

表６からわかるように、薬剤耐性細菌ＭＲＳＡに感染したマウスモデルにおいて、被試験化合物７の５０％有効量ＥＤ₅₀は、対照薬ＬＺのそれに比べて有意により小さく、これは、化合物７が、薬剤耐性細菌ＭＲＳＡに感染したマウスに対して顕著な治療効果を有し、かつそのインビボでの活性が、対照薬ＬＺのそれに比べて有意により良好であり、かつより効果的であることを、はっきりと示している。

本発明の化合物は、新規の化学構造を有し、薬物ＬＺに比べて有意により良好なインビトロおよびインビボでの抗菌活性、ならびに理想的な薬物動態特性および薬物能を有する。したがって、本発明の化合物は、感染症を治療するための、とりわけ薬物耐性細菌によって引き起こされる感染症を治療するための薬剤として使用することができる。

Claims

式（Ｉ）：

のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその光学異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｕは、ＨまたはＦであり；
Ｒ₁は、

であり；
Ｒ₂は、フェニル基、または５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基、または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基であり；
前記フェニル基は、Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルカルボニル基で任意に置換されており；
前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、次の官能基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ₃、−ＮＨＣＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、および−ＣＯＯＲ₃（ここで、Ｒ₃およびＲ₄のそれぞれは、独立にＣ₁〜Ｃ₃アルキルでよい）で任意に置換されていてもよく；
あるいは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基で任意に置換されていてもよく、かつ前記Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基は、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ₂で任意に置換されていてもよく；
あるいは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルもしくは酸素で置換された５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基で任意に置換されていてもよい
ことを特徴とするベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその光学異性体もしくは薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物であって、
前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、１から２個のＮ原子を含み；
前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、次の官能基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ₂、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、−ＣＦ₃、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＲ₃、−ＮＨＣＯＲ₃、−ＣＯＲ₃、−ＣＯＮＲ₃Ｒ₄、および−ＣＯＯＲ₃（ここで、Ｒ₃およびＲ₄のそれぞれは、独立にＣ₁〜Ｃ₃アルキルでよい）で任意に置換されていてもよく；
あるいは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基で任意に置換されていてもよく、かつ前記Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基は、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ₂で任意に置換されていてもよく；
あるいは、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるか、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルもしくは酸素で置換された５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基で任意に置換されていてもよい
ことを特徴とする化合物。
請求項１に記載の化合物であって、前記５員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または６員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基であることを特徴とする化合物。
請求項１に記載の化合物であって、
Ｕは、Ｈを表し、Ｒ₁は、ＮＨＡｃであり、Ｒ₂は、

であるか；または
Ｕは、Ｆであり、Ｒ₁は、ＮＨＡｃであり、Ｒ₂は、

であるか；または
Ｕは、Ｆであり、Ｒ₁は、

であり、Ｒ₂は、

であるか、または
Ｕは、Ｈであり、Ｒ₁は、

であり、Ｒ₂は、

であることを特徴とする化合物。
請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ）で表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸との付加塩であることを特徴とする化合物。
請求項５に記載の化合物であって、化合物の薬学的に許容される前記塩は、

であることを特徴とする化合物。
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、

Ｒ₂の定義は請求項１の記載と同様であり；
（１）化合物ＩＩ−１または化合物ＩＩ−２をＲ₂Ｂ（ＯＨ）₂またはＲ₂置換ボロン酸ピナコールエステルと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から１２０℃の温度範囲で２〜４８時間反応させて、対応する化合物Ｉを得るステップ［前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、・ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、またはＰｄ（ｄｂａ）₂であり；前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはフッ化カリウムであり；前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エタノールもしくは水、またはこれらの混合物であり；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである］；
あるいは
（２）化合物ＩＩ−１または化合物ＩＩ−２をビス（ピナコラト）ジボロンと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から１００℃の温度範囲で０．５〜４８時間反応させて、それぞれ化合物ＩＩ−３または化合物ＩＩ−４を得るステップ［前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｂａ）₂であり；前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであり；前記アルカリ条件のために使用されるアルカリは、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはトルエンあり；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである］；
化合物ＩＩ−３または化合物ＩＩ−４をブロミドＲ₂Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から１２０℃の温度範囲で２〜２４時間反応させて、対応する化合物Ｉを得るステップ［前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂であり；前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはフッ化カリウムであり；前記極性溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミドもしくはトルエン、またはこれらの混合物であり；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである］を含み、
更に、任意に以下の、
（３）−ＮＯ₂を含有するＲ₂を備えた化合物Ｉを、極性溶媒中、金属触媒の条件下で接触水素化して、−ＮＨ₂を含有するＲ₂を備えた化合物Ｉを得るステップ［前記極性溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物であり；前記金属触媒は、パラジウム／炭素である］を含んでいてもよく；

Ｒ₂の定義は請求項１に記載と同様であり；
化合物ＩＩ−５または化合物ＩＩ−６をビス（ピナコラト）ジボランと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体の保護による接触反応の条件下で、室温から１００℃の温度範囲で０．５〜４８時間反応させて、それぞれ化合物ＩＩ−７または化合物ＩＩ−８を得るステップ［前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂であり；前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであり；前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、またはジメトキシエタンであり；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである］；
化合物ＩＩ−７または化合物ＩＩ−８をブロミドＲ₂Ｂｒと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性ｐＨ、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から１２０℃の温度範囲で２〜２４時間反応させて、対応する化合物Ｉを得るステップ［前記金属パラジウム含有触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂であり；前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、酢酸カリウム、炭酸カリウム、または酢酸ナトリウムであり；前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、エタノール、水、またはこれらの混合物であり；前記不活性気体、窒素またはアルゴンである］
を含むことを特徴とする調製方法。
請求項７に記載の調製方法であって、前記化合物ＩＩ−２が、次の方法：

ａ．化合物ＩＩＩ−１を（Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオールと、アルカリ性ｐＨ、モレキュラーシーブ、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、−２０℃から１２０℃で１から２４時間反応させて、化合物ＩＩＩ−２を生成させるステップ［前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムであり；前記モレキュラーシーブは、４Åのモレキュラーシーブであり；前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタンであり；前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである］；
ｂ．化合物ＩＩＩ−２を、還元剤および極性溶媒の条件下で、室温で２〜４８時間反応させ、これによりニトロ基を還元して対応するアミノ化合物を得るステップ［前記還元剤は、亜鉛粉末、鉄粉、ギ酸アンモニウム、または塩化アンモニウムであり；前記極性溶媒は、メタノールまたはＴＨＦである］；
前記アミノ化合物を続いてベンジルオキシカルボニルクロリドと、極性溶媒中、アルカリ性条件下で反応させて、アミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護された化合物ＩＩＩ−３を得るステップ［前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムであり；前記極性溶媒は、水、アセトン、もしくはテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である］；
ｃ．化合物ＩＩＩ−３と酸化剤とを、極性溶媒中、Ｌ−（＋）−酒石酸エステル、チタン試薬、およびモレキュラーシーブの条件下で、室温から４０℃の温度範囲でシャープレスのエポキシ化反応をさせて、対応するキラルなエポキシ化生成物ＩＩＩ−４を得るステップ［前記酸化剤は、ｔｅｒｔ−ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを溶解したトルエン溶液であり；前記酒石酸エステルは、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチルまたはＬ−（＋）−酒石酸ジメチルであり；前記モレキュラーシーブは、４Åのモレキュラーシーブであり；前記チタン試薬は、チタンテトライソプロポキシドであり；前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである］；
ｄ．化合物ＩＩＩ−４をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温で２〜６時間反応させて、化合物ＩＩＩ−５を得るステップ［前記有機アルカリは、イミダゾールまたは４−ジメチルアミノピリジンであり；前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンである］；
ｅ．化合物ＩＩＩ−５を、極性溶媒中、強アルカリ性条件下で、室温から７８℃の温度範囲で６〜２４時間反応させて、化合物ＩＩＩ−６を得るステップ［前記条件のために使用される強アルカリは、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドであり；前記極性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである］；
ｆ．化合物ＩＩＩ−６を、極性溶媒中、フッ素含有試薬の存在下で、室温で１〜６時間反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基の除去により化合物ＩＩＩ−７を生成させるステップ［前記フッ素含有試薬は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドであり；前記極性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである］；
ｇ．化合物ＩＩＩ−７を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から１０℃の温度範囲で２〜１２時間反応させて、対応する化合物ＩＩＩ−８を得るステップ［前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンであり；前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである］；
ｈ．化合物ＩＩＩ−８を強アンモニア水と、極性溶媒中、室温から８０℃の温度範囲で２４〜７２時間反応させて、対応するアミノ化合物を得［前記極性溶媒は、アセトニトリル、イソプロパノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物である］、前記アミノ化合物をアセチル化剤と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から１０℃の温度範囲で０．５〜８時間反応させて、対応する化合物ＩＩ−２を得るステップ［前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンであり；前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである］
によって調製されることを特徴とする調製方法。
請求項７に記載の調製方法であって、前記化合物ＩＩ−５および化合物ＩＩ−６が、次の方法：

ａ．化合物ＩＶ−１を３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から１０℃の温度範囲で２〜１２時間反応させて、対応する化合物ＩＶ−２を得るステップ［前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンであり；前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである］；
ｂ．化合物ＩＶ−２または化合物ＩＩＩ−８をアジドと、極性溶媒中、室温から１２０℃の温度範囲で１〜４８時間反応させて、それぞれ化合物ＩＶ−３および化合物ＩＶ−４を得るステップ［前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり；前記アジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化トリメチルシリルである］；
ｃ．化合物ＩＶ−３および化合物ＩＶ−４を、酢酸ビニル中、銅含有触媒の存在下で４０〜８０℃に１２〜８４時間加熱して反応させて、化合物ＩＩ−５および化合物ＩＩ−６を得るステップ［前記銅含有触媒は、塩化第一銅またはヨウ化第一銅である］
によって調製されることを特徴とする調製方法。
感染症を治療するのに有用な薬剤の調製における、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
前記感染症が、腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、または肺炎双球菌を包む多剤耐性細菌によって引き起こされることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
活性成分としての治療有効量の１種または複数の請求項１から６に記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。