JP5582680B2 - 生分解性チロシンキナーゼインヒビター硝子体内インプラント - Google Patents
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Description
以下の用語は、その用語の内容が異なる意味を示さない限り、以下に定義されるとおりである。
bは0または1〜3の整数であり;
aは0または1〜5の整数、好ましくは1〜3の整数であり;
cは0または1〜4の整数であり、
dは2〜5の整数である。
波線はEまたはZ結合を表す。]
非滲出性老化関連黄斑変性(ARMD)、滲出性老化関連黄斑変性(ARMD)、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜疾患、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫。
急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット(Birdshot)網膜脈絡膜症、感染症(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群(Multiple Evanescent White Dot Syndrome)(MEWDS)、眼類肉腫症、後強膜炎、ほ行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト−コヤナギ−ハラダ(VKH)症候群。
コーツ病、傍中心窩(parafoveal)毛細管拡張症、乳頭静脈炎、霜状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症。
交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症。
増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、未熟児網膜症(水晶体後線維増殖症)。
眼ヒストプラスマ症候群、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラスマ症、HIV感染関連網膜疾患、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片側性亜急性視神経網膜炎、ハエウジ病。
網膜ジストロフィー関連全身性疾患、先天性停在夜盲症、錐体ジストロフィー、黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー(Pattern Dystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium)、X染色体性網膜分離、ソーズビー眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー(Bietti's Crystalline Dystrophy)、弾性線維性仮性黄色腫、オースラー−ウェーバー症候群。
網膜剥離、斑状円孔、巨大網膜断裂。
腫瘍、固形腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫に関連した網膜疾患;RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。
点状内脈絡膜症、急性後多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎、眼炎症性および免疫性疾患、眼血管機能不全、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障等。
雌の白ウサギの眼に硝子体内注射を1回行なった後に、AGN199659、AGN200954、AGN201088およびAGN201666の硝子体内薬剤動態を評価した。動物に、1つの眼につき、242ngのAGN201088、128ngのAGN201666、114ngのAGN199659または222ngのAGN200954を含む50μLを、硝子体内注射により投与した。硝子体液サンプル(各時点につきn=4の眼)を、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、および12時間で集めた。硝子体液中のTKI濃度を、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析方法(LC-MS/MS)を使用して決定した。
押出によって、チロシンキナーゼインヒビターをPLGAまたはPLAインプラントに配合した。TKIを所定の比でポリマーとともに粉砕し、次いでフィラメントに押出した。次いで、これらのフィラメントを、約1mgの重さのインプラントになるように、切断した。いくつかのTKIを、表17に示されるようにそれらの有効性および生理化学的性質に基づいて、PLGAおよびPLAインプラントに配合した。
AGN202314を含有するインプラントを、眼の硝子体内または結膜下に配置した。このインプラントは、14日間にわたってAGN202314をインビトロで放出した(図3)。この研究の意図は、硝子体内インプラントを用いて硝子体内のインビボ/インビトロ相関関係を確認し、眼周囲への送達の可能性を評価することであった。
振盪した水浴中37℃で、洗浄剤を添加しまたは添加せずに、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PDLG)またはポリ(D,L−ラクチド)(PDL)から製造したインプラントについて、TKI放出を試験した。
生分解性インプラントを、ステンレス鋼乳鉢中で、TKIと生分解性ポリマー組成物とを合わせることによって製造する。生分解性ポリマー組成物は、単一種の生分解性ポリマーを含む。その組合せを、96RPMに設定したTurbulaシェーカーで15分間混合する。粉末ブレンドを、乳鉢の壁からこすり取り、次に、さらに15分間再混合する。混合した粉末ブレンドを、所定の温度で合計30分間にわたって半溶融状態に加熱し、ポリマー/薬剤メルトを形成する。
さらなる生分解性インプラントを、TKIと生分解性ポリマー組成物とを実施例5に記載されるように組み合わせることによって製造する。インプラントのために選択されるポリマーは、例えば、Boehringer IngelheimまたはPURAC AMERICAから得ることができる。ポリマーの例としては、以下のものが包含される:RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLG(50/50)。RG502は、(50:50)ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)であり、RG752は(75:25)ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)であり、R202Hは酸末端基または末端酸基を有する100%ポリ(D,L−ラクチド)であり、R203およびR206は両方とも100%ポリ(D,L−ラクチド)である。Purac PDLG(50:50)は(50:50)ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)である。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLGの固有粘度は、それぞれ、0.2、0.2、0.2、0.3、1.0、および0.2dL/gである。RG502、RG752、R202H、R203およびR206、およびPurac PDLGの平均分子量は、それぞれ、11700、11200、6500、14000、63300、および9700ダルトンである。
概要
TKIは、血管内皮成育因子受容体(VEGFR)の活性化に必要な内因性チロシンキナーゼ活性を阻害することができる。VEGFおよびVEGFシグナル経路は、脈管形成を誘発することができ、血管透過性、血管新生に必要な活性を増す。このように、TKIは、脈絡膜血管新生(CNV)、例えば、老化関連黄斑部変性(AMD)および糖尿病性網膜症(DRO)から生じるかまたは老化関連黄斑部変性(AMD)および糖尿病性網膜症(DRO)の症状を有するCNVを予防または治療するために有用である。
Purasorb PDL、ポリ(D,L−ラクチド)、Purac Corp. ロット番号DG676GA(固有粘度[iv]は6dL/gまで、分子量[mw、ダルトン]は700Kまでである)。
Resomer RG502、50:50ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号R02M002(ivは0.16〜0.24dL/gである)。
Resomer RG502S、50:50ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号Res-0354(ivは0.16〜0.24dL/gである)。
Resomer RG504、50:50ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号1009731(ivは0.45〜0.60dL/gである)。
Resomer RG505、50:50ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号223799(ivは0.61〜0.74dL/gである)。
Resomer RG506、50:50ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号34034(ivは0.75〜0.95dL/gである)。
Resomer RG752、75:25ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号R02A005(ivは0.16〜0.24dL/gである)。
Resomer RG755、75:25ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号1009232(ivは0.50〜0.70dL/gである)。
Resomer R104、ポリ(D,L−ラクチド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号290588(mwは、C3H4O2の繰り返しモノマー単位を有する約1,500〜約2,250のポリマーの存在下で決定される)。
Resomer R207、ポリ(D,L−ラクチド)、Boehringer Ingelheim Corp. ロット番号260911(ivは1.3〜1.7dL/g)である。
AGN206784以外の化合物についてのストック標準調製のために、5mgを50mlメスフラスコに加え、アセトニトリルを標線まで添加した。作業標準液は、ストック標準5mlを50mlメスフラスコに加え、アセトニトリル:水(60:40)混合物に添加することによって調製した。AGN206784ストック標準調製のために、化合物5mgを50mlメスフラスコに加え、80%アセトニトリルおよび20%水の溶液で、一杯になるまで添加した。作業標準液調製のために、ストック標準5mlを50mlメスフラスコに加え、アセトニトリル:水(40:60)混合物で満たすまで添加することによって調製した。
アセトニトリル(ACN)をBurdick and Jacksonによって製造した。トリフルオロ酢酸(TFA)をBurdick and Jacksonによって製造した。5mMヘキサンスルホン酸を含む、ACN:水:酢酸(75:24.5:0.5)混合物をAGN206748処方物以外の全ての分析について使用し、ACN:水:TFA(60:40:1)混合物を移動相として使用した。
粉末ブレンド:Glenn Mills Inc.Turbula shakerT2F型、ID番号990720を使用した。それに加えて、F.Kurt Retsch GmbH & CoモデルMM200ボールミルを使用した。
サンプルインキュベーション:Precision Inc. Reciprocal Shaking Bathを水とともに使用した。
薬剤(TKI)は、最小の光暴露状態において室温で保存し、ポリマーは5℃で保存し、使用前に室温で平衡化した。両方の材料を受け取った状態で使用した。表27に示す処方物をステンレス鋼混合カプセル中で2つのステンレス鋼球を用いてブレンドし、0.03Pa・s(30cps)のRetsch ミル中、または96rpm のTurbulaブレンダー中に、5〜15分間置いた。標準物質に依存して、処方物を、各5〜15分間で4〜6回のブレンドサイクルによりブレンドした。ブレンドサイクルの間、ステンレス鋼スパチュラを使用して混合容器の内部表面から物質を取り除いた。全ての処方物についての処方比率および押出温度を表27に示した。
720μm開口部を有するダイをステンレス鋼バレルに取り付けた。粉末圧縮機を約3.5kg/cm 2 (50psi)に設定した。バレルを粉末圧縮機アセンブリに挿入した。ステンレス鋼粉末漏斗を使用して少量の粉末をバレルに添加し、空気圧圧縮機を始動した。この方法を、バレルがいっぱいになるか、または粉末が残らなくなるまで繰り返した。
ピストン押出機をある温度に設定し、平衡化した。押出温度は、薬剤含有量およびポリマーに依存して選択された。押出温度は、平滑で均一に見えるフィラメントを製造するために各処方物について調整した。押出温度が平衡化した後、ピストン押出バレルを押出機に挿入し、熱電対を挿入し、バレルの表面の温度を測定した。バレル温度が平衡化した後、ピストンをバレルに挿入し、ピストン速度を約0.0064センチ/分(0.0025インチ/分)に設定した。押出品の最初の約5〜10センチ(2〜4インチ)は廃棄した。その後、約8〜13センチ(3〜5インチ)片を遠心管に直接切断した。サンプルにラベルをつけ、乾燥剤を含有する密閉したホイルポーチに保存した。
1mg(±10%)の10個のサンプルをそれぞれの処方物から切断した。それぞれのサンプルを秤量し、個々に50mlメスフラスコに入れた。AGN206784について、40:60のACN:水または100%アセトニトリルを添加し、サンプルを超音波破砕した。以下の放出プロフィール分析に使用されるHPLC法に従ってサンプルを分析した。他のTKIについて、60:40のACN:水を各50mlフラスコに添加した。フラスコを超音波破砕に付し、サンプルをインビボ放出(下記)に使用されるのと同じHPLC法に従って試験した。
サンプルを秤量し、バイアルに入れ、それぞれのバイアルを、乾燥剤を入れたホイルポーチに密閉し、ラベルをつけた。全てのサンプルを25〜40kGyのγ線によって殺菌した。
フィラメントを1mg(±10%)サンプルに切断し、ねじ蓋付きバイアルに入れた。次いで、処方物を40℃で周囲湿度の乾燥機に入れた。14日後に、TKI含量についてサンプルを試験した。
1mg(±10%)の12個のサンプルをそれぞれの処方物から切断した。それぞれのサンプルを秤量し、個々に60mlサンプルバイアルに入れた。50mlのクエン酸リン酸緩衝溶液を6個のバイアルに添加し、50mlのリン酸緩衝食塩水放出媒体を6個のバイアルに添加した。全てのバイアルを37℃50RPMに設定した振盪水浴に入れた。各時点で、分析のために2mlを各バイアルから採取し、残った溶液を捨て、新しい放出媒体50mlをバイアルに添加した。
HPLCを1ml/分の流速で安定になるまで280nmで調整した。サンプルをシステムの適合性および標準化のために加えたサンプルとともに、自動採取装置バイアルに移した。全測定時間は10分であり、温度は周囲温度であり、注入体積は20μLであった。サンプルを1日目、4日目、7日目、その後は試験が終了するかまたは100%の放出が達成されるまで、7日間隔で採取した。標準ピークの高さと比較した280nmでのピークの高さから存在する全TKIの割合を計算した。処方物内で放出した薬剤の割合、放出した全μg、および標準偏差を検出した薬剤の量から計算した。
行なった内容物均一性分析により、ほとんどの処方物は100%±20%のラベル強度で試験されたことが示された。
哺乳類の視力に対する硝子体内TKIインプラントの効果を評価するために、実験を行った。すなわち、PLGA偽薬インプラントまたはTKI PLGAインプラントのいずれかをウサギの眼の硝子体に挿入した。TKI PLGA眼内インプラントは、例えば網膜血管拡張、網膜血管ねじれ(血流増加)、血液−網膜関門機能停止、網膜浮腫および黄斑浮腫のような、またはこれらに共通する症状を効果的に処置することにより、視力を改善または維持できることが分かった。
Claims (12)
- 小分子チロシンキナーゼインヒビター、およびポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含んでなり、小分子チロシンキナーゼインヒビターは、インプラントの30重量%〜70重量%の量で存在し、眼の硝子体内に配置され、小分子チロシンキナーゼインヒビターを線形放出プロフィールで放出する、生分解性眼内インプラントであって、該インプラントは放出調整剤を含まず、小分子チロシンキナーゼインヒビターが、式:
bは0または1〜3の整数であり;
aは0または1〜5の整数、好ましくは1〜3の整数であり;
cは0または1〜4の整数であり、
dは2〜5の整数である。
波線はEまたはZ結合を表す。]
を有するインプラント。 - ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)のラクチド対グリコリド比が50:50又は75:25である、請求項1に記載のインプラント。
- インプラントが、小分子チロシンキナーゼインヒビターおよびポリ(ラクチド−コ−グリコリド)の押出成形混合物である、請求項1に記載のインプラント。
- 小分子チロシンキナーゼインヒビターが、インプラントを眼の硝子体に配置した後少なくとも1週間、インプラントから放出される、請求項1に記載のインプラント。
- 小分子チロシンキナーゼインヒビターおよびポリ(ラクチド−コ−グリコリド)からなる、請求項1に記載のインプラント。
- トロカールまたは注射器内に供給された、請求項1に記載のインプラント。
- 請求項1に記載のインプラントを含んでなる医薬。
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