JP5576072B2 - チロトロフィン(tsh)受容体の抗原決定領域、その使用およびその抗体 - Google Patents
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Description
(b) バイオアッセイであり、TSH受容体自己抗体が培地中で細胞のTSH受容体発現を刺激する能力を測定する、および
(c) TSH受容体自己抗体でのTSH受容体調製物の免疫沈降法。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座、および/または該ポリペプチド配列が、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る)
ここで、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球は(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座、および/または該ポリペプチド配列が、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る)
ここで、TSH受容体に応答して産生した自己抗体は(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含むか、か成るか、または、から本質的に成る。
(特に、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座、および/または該ポリペプチド配列が、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る)
ここで、TSH受容体に応答して産生したリンパ球は(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、該ポリペプチド配列が、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座;および/または該ポリペプチド配列が、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含むか、から成り、または、から本質的に成る)
ここで、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球は(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、該ポリペプチド配列が、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座;および/または該ポリペプチド配列が、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る)
ここで、TSH受容体に応答して産生した自己抗体は(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、該ポリペプチド配列が、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座;および/または該ポリペプチド配列が、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る)
ここで、TSH受容体に応答して産生したリンパ球は(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
TSH受容体のアミノ酸番号32〜41
TSH受容体のアミノ酸番号36〜42
TSH受容体のアミノ酸番号247〜260
TSH受容体のアミノ酸番号277〜296
TSH受容体のアミノ酸番号381〜385
の1以上、またはその1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列
(特に、該ポリペプチド配列が、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座;および/または該ポリペプチド配列が、TSH受容体のアミノ酸番号247〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号247〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る)または配列群が採用されるのが一般に好ましい。
(i) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
を含む。
(i) TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
を含んでよい。
ここでTSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)該ポリペプチド配列と相互作用し、それによって該診断または治療が可能になる。
(i) TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
を含んでよい。
(i) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
が含まれる。
(i) TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
を含んでよい。
(i) TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
を含んでよい。
(i) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および
(ii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
が採用され、更に
(iii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が相互作用する1以上の更なるTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、TSH受容体のアミノ酸番号381〜385、またはTSH受容体のアミノ酸番号381〜385の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
が採用されるのが更に好ましい場合がある。
(i) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示すTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示すTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
(ii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示すTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示すTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、および、
(iii) TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用する1以上の更なるTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列であって、該ポリペプチド配列は、Figure 7のアミノ酸配列のいずれか1に示すTSH受容体のアミノ酸番号381〜385、またはFigure 7のアミノ酸配列のいずれか1に示すTSH受容体のアミノ酸番号381〜385の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチド配列、
を採用することが更に特に好ましい。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体を含含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体を含む、から成る、または、から本質的に成る。
(特に、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)。
TSH受容体のアミノ酸番号32〜41
TSH受容体のアミノ酸番号36〜42
TSH受容体のアミノ酸番号247〜260
TSH受容体のアミノ酸番号277〜296
TSH受容体のアミノ酸番号381〜385
の1以上、またはその1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体、
(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;または、TSH受容体のアミノ酸番号247〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号247〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)
が含まれるのは一般に好ましい。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチドであって、(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;および/または、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、ただし全長のTSH受容体を除く、
を提供する。
プチドであり、該ポリペプチドは、以下:
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチドであって(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;および/または、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)、TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、ただし全長のTSH受容体を除く、
を提供する。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチドであって(特に、TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;および/または、TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)、TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、ただし全長のTSH受容体を除く、
を提供する。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチドであって(特に、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;および/または、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、ただし全長のTSH受容体を除く、
を提供する。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチドであって(特に、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;および/または、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)、TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、ただし全長のTSH受容体を除く、
を提供する。
TSH受容体のアミノ酸番号22〜91
TSH受容体のアミノ酸番号246〜260
TSH受容体のアミノ酸番号260〜363
TSH受容体のアミノ酸番号380〜418
の1以上、またはそれの1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成るポリペプチドであって(特に、Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体;および/または、Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体)、TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、ただし全長のTSH受容体を除く、
を提供する。
TSH受容体のアミノ酸番号32〜41
TSH受容体のアミノ酸番号36〜42
TSH受容体のアミノ酸番号247〜260
TSH受容体のアミノ酸番号277〜296
TSH受容体のアミノ酸番号381〜385
の1以上、またはその1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、の一次構造配座を含む、から成る、または、から本質的に成る。
TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能であり、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能な1以上のTSH受容体抗原決定基の一次構造配座の部分または全部を含むポリペプチドであり、該ポリペプチドは、
(i) TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、および
(ii) TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く、
であることが好ましい。
(i) TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、および
(ii) TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く。
(i) TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、および
(ii) TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く。
(i) Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、および
(ii) Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く。
(i) Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体の相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、およ
び
(ii) Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体が(TSH受容体とこの自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く。
(i) Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、お
よび
(ii) Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生したリンパ球が(TSH受容体とこのリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く。
(i) TSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
(ii) TSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、および
(iii) TSH受容体のアミノ酸番号381〜385、またはTSH受容体のアミノ酸番号381〜385の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く、
であることも好ましい。
(i) Figure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296、またはFigure 5のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号277〜296の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
(ii) Figure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260、またはFigure 3のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号246〜260の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、および
(iii) Figure 7のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号381〜385、またはFigure 7のアミノ酸配列のいずれか1に示されるTSH受容体のアミノ酸番号381〜385の1以上の変異体、類似体、誘導体または断片、またはその断片の変異体、類似体または誘導体の一次構造配座であって、TSH受容体に応答して産生した自己抗体および/またはリンパ球が(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)相互作用可能なもの、
を含む、から成る、または、から本質的に成る、ただし全長のTSH受容体を除く、
である。
(i) 1以上のアミノ酸残基が保存または非保存アミノ酸残基(好ましくは保存アミノ酸残基)で置換されたもの、または
(ii) 1以上のアミノ酸残基が置換基を有するもの、または
(iii) 追加のアミノ酸を更に含み、そのアミノ酸の効果により、本発明ポリペプチドに存在する、TSH受容体のアミノ酸番号により引用されるものがTSH受容体の活性部位に存在するアミノ酸の配座、配置または配列と類似または実質的に類似する配座、配置または配列を得ることができ、および/またはそのアミノ酸の効果により、本発明ポリペプチドに存在する、TSH受容体のアミノ酸番号により引用されるものが本明細書に記載の自己抗体および/またはリンパ球との相互作用に最適な配座、配置または配列を得ることができるもの、
であってよい。
したがって、本発明ポリペプチドには、配列表を引用して本明細書に記載されている特定のアミノ酸配列の一次構造配座を有するポリペプチド、ならびに配列表を引用して本明細書に記載されている特定のアミノ酸配列の一次構造配座を有するポリペプチドに少なくとも70%の同一性、好ましくは配列表を引用して本明細書に記載されている特定のアミノ酸配列の一次構造配座を有するポリペプチドに少なくとも80%の同一性、更に好ましくは配列表を引用して本明細書に記載されている特定のアミノ酸配列の一次構造配座を有するポリペプチドに少なくとも90%の同一性、より更に好ましくは配列表を引用して本明細書に記載されている特定のアミノ酸配列の一次構造配座を有するポリペプチドに少なくとも95%の同一性を有するポリペプチド(すなわち上で述べた変異体、類似体および誘導体)が包含され、またこのようなポリペプチドの断片であって大要上に記載したものも包含される。
(i) これまで大要記載した宿主細胞を得ること、
(ii) その宿主細胞を増殖すること、および
(iii) 本発明ポリペプチドをその宿主から回収すること、
が含まれる。
(i) これまで大要記載したポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、
(ii)これまで大要記載したポリペプチドであって、該ポリペプチドがFigure 1、3、5および7のいずれかを引用して定義されるTSH受容体の特定アミノ酸番号のアミノ酸配列または配列群を含むものをコードするヌクレオチド配列、
(iii) (ii)のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であって、該ヌクレオチド配列がFigure 1、3、5および7のいずれかを引用して定義されるTSH受容体の上記特定アミノ酸番号をコードするヌクレオチド塩基を含み、かつ該ヌクレオチド塩基がFigure 2、4、6および8のいずれかを引用して定義されるヌクレオチド配列、
(iv)遺伝子コードの縮重が原因でコドン配列が(iii)の配列と異なるヌクレオチド配列、
(v) (iii)の配列のアレル変異体を含有するヌクレオチド配列、
(vi) (i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)の配列のいずれかの断片を含むヌクレオチド配列、または
(vii) (i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)または (vi)の配列のいずれかに厳格な条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、
を含む。
(a)(i)該対象由来の該体液試料または(ii)該試料から単離したリンパ球を得ること、
(b) 該試料または単離したリンパ球を大要前記した本発明ポリペプチドに(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該ポリペプチドが、TSH受容体に応答して産生し該試料に存在する、またはそれから単離された自己抗体またはリンパ球に相互作用するのを可能にすること、および
(c) TSH受容体に応答して産生し該試料に存在する、またはそれから単離された該自己抗体または該リンパ球と該ポリペプチドとの相互作用の程度または効果をモニターし、それにより該試料中に存在またはそれから単離された該自己抗体または該リンパ球の存在証拠を得ること、
を含む方法が提供される。
(a) 該対象由来の該体液試料を得ること、
(b) 該試料を大要前記した本発明ポリペプチドに(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該ポリペプチドが、TSH受容体に応答して産生し該試料中に存在する自己抗体と相互作用するのを可能にすること、および
(c) TSH受容体に応答して産生し該試料中に存在する該自己抗体と該ポリペプチドとの相互作用の程度または効果をモニターし、それにより該試料中に存在する該自己抗体の存在証拠を得ること、
を含む方法が提供される。
(i)スクリーニングしている該体液試料(すなわち疾患の疑いがある試料)の不存在下で、随意ではあるが正常対象、一般的にはTSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患がないことが判っている対象からの体液試料の存在下における、大要前記した本発明ポリペプチドと大要前記した1以上の競合体(一般的にはモノクローナル抗体またはポリクロナール抗体)との相互作用;と
(ii)スクリーニングしている体液試料の存在下における、大要前記した本発明ポリペプチドと大要前記した1以上の競合体(一般的にはモノクローナル抗体またはポリクロナール抗体)との相互作用
との比較が含まれる。
(a)該対象由来の該体液試料を得ること、
(b)該試料を
(i)該全長のTSH受容体(一般的には組み換え技術で得られた全長のTSH受容体)、および
(ii)大要前記した本発明ポリペプチドとの相互作用においてTSH受容体に対する自己抗体と競合可能な少なくとも1の競合体、
と(TSH受容体とTSH受容体の自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって全長のTSH受容体が、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該競合体に相互作用するのを可能にすること、および
(c)該試料に存在する該自己抗体と該全長のTSH受容体の相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在証拠を得ること、
を含む方法を提供する。
(a) 大要前記した本発明ポリペプチド、
(b) (i)該対象から採取した体液試料、または(ii) 該対象から採取した体液試料から単離したリンパ球を(TSH受容体とこの自己抗体またはリンパ球との相互作用が可能になる条件下で適切に)該本発明ポリペプチドに、大要前記したごとく接触させ、それによって該ポリペプチドが、TSH受容体に応答して産生し該試料に存在するまたは単離された自己抗体またはリンパ球に相互作用するのを可能にする手段、および
(c) 該ポリペプチドとTSH受容体に応答して産生し該試料に存在するまたは単離された該自己抗体または該リンパ球との相互作用の程度または効果をモニターし、それにより該試料中に存在するまたは該試料から単離された該自己抗体または該リンパ球の存在証拠を得る手段、
を含むキットが提供される。
(a) 大要前記した本発明ポリペプチド、
(b) 該対象から採取した体液試料を大要前記した該本発明ポリペプチドに(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該ポリペプチドが、TSH受容体に応答して産生し該試料に存在する自己抗体に相互作用するのを可能にする手段、および
(c) 該ポリペプチドとTSH受容体に応答して産生し該試料に存在する該自己抗体との相互作用の程度または効果をモニターし、それにより該試料中に存在する該自己抗体の存在証拠を得る手段、
を含むキットが提供される。
(i) スクリーニングしている体液試料(すなわち疾患の疑いがある試料)の不存在下で、随意ではあるが、正常対象、一般にはTSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患がないことが判っている対象からの体液試料の存在下における、大要前記した本発明ポリペプチドと大要前記した1以上の競合体(一般的にはモノクローナル抗体またはポリクロナール抗体)との相互作用;と
(ii) スクリーニングしている体液試料の存在下における、大要前記した本発明ポリペプチドと大要前記した1以上の競合体(一般的にはモノクローナル抗体またはポリクロナール抗体)との相互作用
を比較する手段が含まれる。
(a) 全長のTSH受容体(一般には組み換え技術で得られた全長のTSH受容体)、
(b) 大要前記した本発明ポリペプチドとの相互作用においてTSH受容体に対する自己抗体と競合可能な少なくとも1の競合体、
(c) 該対象由来の該体液試料、該全長のTSH受容体および該競合体を(TSH受容体とTSH受容体に対する自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該競合体に全長のTSH受容体が相互作用するのを可能にする手段、および
(d) 該全長のTSH受容体と該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在証拠を得る手段、
を含むキットを提供する。
リンパ球の供給源を得ること、
リンパ球を大要前記した本発明ポリペプチドに接触せしめ、該リンパ球の増殖をもたらすこと、および
増殖リンパ球を単離し、クローン化すること
を含む方法を提供する。
TSH受容体のアミノ酸22〜91、または
TSH受容体のアミノ酸246〜260
のアミノ酸配列のいずれか1によって提供され、あるいは更には以下:
TSH受容体のアミノ酸36〜42、または
TSH受容体のアミノ酸247〜260
のアミノ酸配列のいずれか1から本質的に成る。
TSH受容体のアミノ酸32〜41、または
TSH受容体のアミノ酸277〜296
のアミノ酸配列のいずれか1によって提供される。
Figure 10、14、18、22、42、46または50のいずれか1に示されるVH領域、Figure 10に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、Figure 14に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、Figure 18に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、Figure 22に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、Figure 42に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、Figure 46に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、およびFigure 50に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、から成る群から選択される抗体VH領域、および/または以下;
Figure 12、16、20、24、44、48または52のいずれか1に示されるVL領域、Figure 12に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、Figure 16に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、Figure 20に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、Figure 24に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、Figure 44に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、Figure 48に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、およびFigure 52に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、
から成る群から選択される抗体VL領域、
を含む。
Figure 10に示される抗体VH領域とFigure 12に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー;またはFigure 14に示される抗体VH領域とFigure 16に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー;またはFigure 18に示される抗体VH領域とFigure 20に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー;またはFigure 22に示される抗体VH領域とFigure 24に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー;またはFigure 42に示される抗体VH領域とFigure 44に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー;またはFigure 46に示される抗体VH領域とFigure 48に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー;またはFigure 50に示される抗体VH領域とFigure 52に示される抗体VL領域を一対にして含むことにより、TSH受容体のためのこれらVHとVLの両領域を有する抗体結合部位が得られる大要前記した結合性パートナー、
を包含できる。
Figure 10に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、またはFigure 14に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、またはFigure 18に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、またはFigure 22に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、またはFigure 42に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、またはFigure 46に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、またはFigure 50に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVHCDRを含むVH領域、
を含む抗体VH領域、および/または、
Figure 12に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、またはFigure 16に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、またはFigure 20に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、またはFigure 24に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、またはFigure 44に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、またはFigure 48に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、またはFigure 52に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持った1以上のVLCDRを含むVL領域、
を含む抗体VL領域、
を含むことができる。
(i)Figure 10、12、14、16、18、20、22、24、42、44、46、48、50または52のいずれかに示す抗体VH領域、抗体VL領域またはCDRのアミノ酸配列をコードする、Figure 25から40、または53から64のいずれかに示すヌクレオチド配列;またはこれら配列の部分であってFigure 26、28、30、32、34、36、38、40、54、56、58、60、62、または64に示すもの、
(ii)大要前記した結合性パートナーをコードする、あるいは大要前記した結合性パートナーの抗体VH領域、抗体VL領域またはCDRのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(iii)Figure 9から24、または41から52のいずれかに示されるアミノ酸の1次構造配座を有する結合性パートナーをコードする、またはFigure 10、12、14、16、18、20、22、24、42、44、46、48、50または52のいずれかに示す抗体VH領域、抗体VL領域またはCDRのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(iv)遺伝子コードの縮重が原因でコドン配列が(i)のいずれかの配列と異なるヌクレオチド配列、
(v) (i)のいずれかの配列のアレル変異体を含むヌクレオチド配列、
(vi) (i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)の配列のいずれかの断片を含むヌクレオチド配列、特に(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)の配列のいずれかの断片を含み、かつ大要前記した結合性パートナーのFab断片、Fd断片、Fv断片、dAb断片、単離したCDR領域、F(ab’)2断片、またはscFv断片をコードするヌクレオチド配列、
(vii)ヌクレオチド塩基の変異、削除または置換が原因で(i)のいずれかの配列と異なり、かつ大要前記した結合性パートナーをコードする、または大要前記した結合性パートナーの抗体VH領域、抗体VL領域またはCDRのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
を包むポリヌクレオチドを提供する。
(a)該対象由来の該体液試料を得ること、
(b)該試料を
(i)全長のTSH受容体、それの1以上の抗原決定基またはTSH受容体の1以上の抗原決定基を含むポリペプチド、および
(ii)大要前記した1以上の結合性パートナー、
と(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上の結合性パートナーと相互作用するのを可能にすること、および
(c)該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在証拠を得ること、
を含む方法を提供する。
(a)該対象由来の該体液試料を得ること、
(b)該試料を
(i)全長のTSH受容体、それの1以上の抗原決定基またはTSH受容体の1以上の抗原決定基を含むポリペプチド、および
(ii)TSH受容体に対する1以上の結合性メンバー、
と(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上の抗原決性決定基または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上の結合メンバーに相互作用するのを可能にすること、および
(c)該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在証拠を得ること、
ここで、該1以上の結合性メンバーは、段階(b)の前か後に、表面に直接または間接に固定化する、
を含む方法を提供する。
(a)全長のTSH受容体、それの1以上の抗原決定基またはTSH受容体の1以上の抗原決定基を含むポリペプチド、
(b)大要前記した1以上の結合性パートナー、
(c)該対象由来の該体液試料、該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチド、および該1以上の結合性パートナーを(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上の結合性パートナーに相互作用するのを可能にする手段、および
(d)該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在証拠を得る手段、
を含むキットを提供する。
(a)全長のTSH受容体、それの1以上の抗原決定基またはTSH受容体の1以上の抗原決定基を含むポリペプチド、
(b)TSH受容体のための1以上の結合性メンバー、
(c)該対象由来の該体液試料、該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチド、および該1以上の結合性メンバーを(TSH受容体とTSH受容体に応答して産生した自己抗体との相互作用が可能になる条件下で適切に)接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上の結合性メンバーに相互作用するのを可能にする手段、
(d)該1以上の結合性メンバーを該対象由来の該体液試料および該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基または該ポリペプチドと接触させる前または後に、該1以上の結合性メンバーを直接にまたは間接に表面に固定化する手段、および
(e)該TSH受容体、該それの1以上の抗原決定基、または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する
該自己抗体の存在証拠を得る手段、
を含むキットを提供する。
(配列表の簡単な説明)
ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、マウス、ラットおよびヒツジの(順番での)TSH受容体のアミノ酸1〜200の一覧表である。更に詳細には、本発明で採用する以下のアミノ酸配列を包含している。
TSH受容体のアミノ酸番号32〜41、および
TSH受容体のアミノ酸番号36〜42
Figure 2は、
ネコ、ウシ、イヌ、マウス、ブタ、ラット、ヒツジおよびヒトの(順番での)TSH受容体の領域をコードするヌクレオチド塩基1〜300の一覧表である。更に詳細には、 Figure 1に存在する上記アミノ酸配列に対するコード領域を包含している。
Figure 3は、
ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、マウス、ラットおよびヒツジの(順番での)TSH受容体のアミノ酸200〜300の一覧表である。更に詳細には、本発明で採用する以下のアミノ酸配列を包含している。
TSH受容体のアミノ酸番号247〜260
Figure 4は、
ネコ、ウシ、イヌ、マウス、ブタ、ラット、ヒツジおよびヒトの(順番での)TSH受容体の領域をコードするヌクレオチド塩基700〜899の一覧表である。更に詳細には、Figure 3に存在する上記アミノ酸配列に対するコード領域を包含している。
Figure 5は、
ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、マウス、ラットおよびヒツジの(順番での)TSH受容体のアミノ酸250〜449の一覧表である。更に詳細には、本発明で採用する以下のアミノ酸配列を包含している。
TSH受容体のアミノ酸番号277〜296
Figure 6は、
ネコ、ウシ、イヌ、マウス、ブタ、ラット、ヒツジおよびヒトの(順番での)TSH受容体の領域をコードするヌクレオチド塩基750〜1100の一覧表である。更に詳細には、Figure 5に存在する上記アミノ酸配列に対するコード領域を包含している。
Figure 7は、
ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、マウス、ラットおよびヒツジの(順番での)TSH受容体のアミノ酸350〜500の一覧表である。更に詳細には、本発明で採用する以下のアミノ酸配列を包含している。
TSH受容体のアミノ酸番号381〜385
Figure 8は、
ネコ、ウシ、イヌ、マウス、ブタ、ラット、ヒツジおよびヒトの(順番での)TSH受容体の領域をコードするヌクレオチド塩基1100〜1299の一覧表である。更に詳細には、Figure 7に存在する上記アミノ酸配列に対するコード領域を包含している。
Figure 9は、
4D7の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 10は、
4D7の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号10〜115)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31〜35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜104)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号116〜200)を示す。
Figure 11は、
4D7の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 12は、
4D7の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜111)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜38、CDRIIアミノ酸番号54〜60、CDRIIIアミノ酸番号93〜101)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号112〜211)を示す。
Figure 13は、
16E5の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 14は、
16E5の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜120)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31〜35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜109)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号121〜205)を示す。
Figure 15は、
16E5の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 16は、
16E5の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜107)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜34、CDRIIアミノ酸番号50〜56、CDRIIIアミノ酸番号89〜97)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号108〜207)を示す。
Figure 17は、
17D2の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 18は、
17D2の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜120)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31〜35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜109)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号121〜205)を示す。
Figure 19は、
17D2の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 20は、
17D2の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜107)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜34、CDRIIアミノ酸番号50〜56、CDRIIIアミノ酸番号89〜97)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号108〜207)を示す。
Figure 21は、
14D3の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 22は、
14D3の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜120)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31〜35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜109)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号121〜205)を示す。
Figure 23は、
14D3の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 24は、
14D3の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜107)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜34、CDRIIアミノ酸番号50〜56、CDRIIIアミノ酸番号89〜97)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号108〜207)を示す。
Figure 25は、
Figure 9に示す4D7の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 26は、
Figure 9に示す4D7の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 10に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 27は、
Figure 11に示す4D7の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 28は、
Figure 11に示す4D7の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 12に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 29は、
Figure 13に示す16E5の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 30は、
Figure 13に示す16E5の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 14に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 31は、
Figure 15に示す16E5の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 32は、
Figure 15に示す16E5の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 16に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 33は、
Figure 17に示す17D2の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 34は、
Figure 17に示す17D2の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 18に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 35は、
Figure 19に示す17D2の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 36は、
Figure 19に示す17D2の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 20に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 37は、
Figure 21に示す14D3の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 38は、
Figure 21に示す14D3の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 22に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 39は、
Figure 23に示す14D3の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 40は、
Figure 23に示す14D3の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 24に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 41は、
3B3の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 42は、
3B3の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号8〜112)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31〜35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜101)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号113〜196)を示す。
Figure 43は、
3B3の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 44は、
3B3の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜111)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜38、CDRIIアミノ酸番号54〜60、CDRIIIアミノ酸番号93〜101)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号112〜211)を示す。
Figure 45は、
3C7の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 46は、
3C7の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号10〜115)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31~35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜104)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号116〜200)を示す。
Figure 47は、
3C7の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 48は、
3C7の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜111)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜38、CDRIIアミノ酸番号54〜60、CDRIIIアミノ酸番号93〜101)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号112〜211)を示す。
Figure 49は、
2B4の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 50は、
2B4の重鎖(HC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9〜122)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号31〜35、CDRIIアミノ酸番号50〜66、CDRIIIアミノ酸番号99〜111)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号123〜207)を示す。
Figure 51は、
2B4の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表である。
Figure 52は、
2B4の軽鎖(LC)のアミノ酸の一覧表であり、可変領域(すなわち、アミノ酸番号9~112)、CDR(すなわち、CDRIアミノ酸番号24〜39、CDRIIアミノ酸番号78~82、CDRIIIアミノ酸番号94〜102)および定常領域(すなわち、アミノ酸番号113〜212)を示す。
Figure 53は、
Figure 41に示す3B3の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 54は、
Figure 41に示す3B3の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 42に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 55は、
Figure 43に示す3B3の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 56は、
Figure 43に示す3B3の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 44に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 57は、
Figure 45に示す3C7の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 58は、
Figure 45に示す3C7の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 46に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 59は、
Figure 47に示す3C7の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 60は、
Figure 47に示す3C7の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 48に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 61は、
Figure 49に示す2B4の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 62は、
Figure 49に示す2B4の重鎖(HC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 50に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
Figure 63は、
Figure 51に示す2B4の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表である。
Figure 64は、
Figure 51に示す2B4の軽鎖(LC)のアミノ酸をコードするヌクレオチド塩基の一覧表であり、Figure 52に示す可変領域、CDRおよび定常領域をコードするヌクレオチド塩基を示す。
TSH受容体のアミノ酸番号32〜41、および
TSH受容体のアミノ酸番号36〜42
TSH受容体のアミノ酸番号247〜260
TSH受容体のアミノ酸番号277〜296
TSH受容体のアミノ酸番号381〜385
(1) TSH受容体に対するマウスモノクローナル抗体の製造
BALB/cマウスを、CHO細胞で発現した組替え高精製成熟形のTSH受容体で免疫した(Y Oda、J Sanders、M Evans、A Kiddie、A Munkley、C James、T Richards、J Wills、J Furmaniak、B Rees Smith「モノクローナル抗体を利用するヒトチロトロフィン(TSH)受容体の抗原決定基の分析」Thyroid 2000, 10(12):1051~1059)。DNA免疫技術により、pcDNA3.1でクローン化した全長のヒトTSHR cDNAでマウス抗体も作成した。MAbを標準的な技術でクローン化し、IgGを培養上澄液からアフィニティークロマトグラフィーによりプロテインAセファローズ上に精製した。TSH受容体とのMAbの反応性を、(a)部分精製受容体でのウエスタンブロット、(b)TSH受容体に対するTSHの結合を阻害、および(c) Y Oda、J Sanders、S Roberts、M Maruyama、R Kato、M Perez、VB Petersen、N Wedlock、J Furmaniak、B Rees Smith「TSH受容体に対する抗体の結合特性」Journal of Molecular Endocrinology 1998 20:233~244 に記載のin vitro転写/翻訳系で作成した35S標識TSH受容体の免疫沈降、によりテストした。
(2) TSH受容体に対する125I-TSHの結合の阻害
TSH受容体に対する125I-TSHの結合の阻害を次のように分析した。界面活性剤で可溶化したTSH受容体50μLを、段階(1)に記載のように精製したMAb50μLで15分間室温にて予備培養し、125I-TSH (30,000cpm)100μLを加え、次に37℃で1時間インキュベートした。16.5%ポリエチレングリコール2mLおよび健常血液供給者血清25μLを加えると、125I-TSH/TSH受容体の複合体が沈殿し、1500×gで4℃、30分間遠心分離し、アスピレータで吸引し、ペレットの放射活性を既知の技法でカウントした。
(3) MAbによる抗原決定基の認識
ウエスタンブロット分析(Y Oda、J Sanders、M Evans、A Kiddie、A Munkley、C James、T Richards、J Wills、J Furmaniak、B Rees Smith「モノクローナル抗体を利用するヒトチロトロフィン(TSH)受容体の抗原決定基の分析」Thyroid 2000, 10(12):1051~1059)の結果、2B4 MAbはTSH受容体配列のアミノ酸(aa)380と418の間の抗原決定基に結合し、8E2 MAbはTSH受容体配列のaa22と91の間の抗原決定基に結合し、18C5 MAbはTSH受容体配列のaa246と260の間の抗原決定基に結合することが示された。これらの領域を網羅するオーバーラップTSH受容体ペプチドで分析(Y Oda、J Sanders、M Evans、A Kiddie、A Munkley、C James、T Richards、J Wills、J Furmaniak、B Rees Smith「モノクローナル抗体を利用するヒトチロトロフィン(TSH)受容体の抗原決定基の分析」Thyroid 2000, 10(12):1051~1059)の結果、2B4 MAbはaa381〜385と反応し、8E2 MAbはaa36〜42と反応し、18C5 MAbはaa247〜260と反応することが示された。
(4) 125I-標識TSH受容体の製造
J Sanders、Y Oda、S Roberts、A Kiddie、T Richards、J Bolton、V McGrath、S Walters、D Jaskolski、J Furmaniak、B Rees Smith「TSH受容体自己抗体と125I-標識TSH受容体との相互作用」Jourmal of Clinical Endocrinology and Metabolism1999 84(10):3797~3802 に記載のごとく調製した、TSH受容体のC末端と反応する125I-MAB(4E31)を介して、TSH受容体の溶解調製物を125Iで標識した。125I-標識4E31 F(ab)2の一部を溶解TSH受容体と共に室温で15分間インキュベートし、次に段階(5)で記載する免疫沈降法において使用した。
(5) MAbによるTSH受容体自己抗体(TRAb)のTSH受容体への結合の阻害
MAbによるTSH受容体自己抗体(TRAb)のTSH受容体への結合の阻害を以下のようにテストした。
実施例1の結果
TSH受容体へのTRAbの結合を阻害した結果を表1に示す。
実施例2
方法
(1) TSH受容体に対するマウスモノクローナル抗体の製造
BALB/Cマウスを、CHO細胞で発現した組替え高精製成熟形のTSH受容体で免疫した(Y Oda、J Sanders、M Evans、A Kiddie、A Munkley、C James、T Richards、J Wills、J Furmaniak、B Rees Smith「モノクローナル抗体を利用するヒトチロトロフィン(TSH)受容体の抗原決定基の分析」Thyroid 2000, 10(12):1051~1059)。DNA免疫技術により、pRC/CM1でクローン化した全長のヒトTSHR cDNAでマウス抗体も作成した。MAbを標準的な技術でクローン化し、IgGを培養上澄液からアフィニティークロマトグラフィーによりプロテインAセファローズ上に精製した。
(2) TSH受容体に対する125I-TSHの結合の阻害
(a) 界面活性剤で可溶化したTSHRを使用するPEG法
界面活性剤で可溶化したTSH受容体に対する125I-TSHの結合の阻害を、次のような測定法で分析した。方法(1)に記載の様に精製したMAb50μLを受容体と共に15分間室温にて予備培養し、125I-TSH (30,000cpm)100μLを加え、次に37℃で1時間インキュベートした。
16.5%ポリエチレングリコール2mLおよび健常血液供給者血清25μLを加えると、125I-TSH/TSH受容体の複合体が沈殿し、4℃で30分間1500×gにて遠心分離し、アスピレータで吸引し、ペレットの放射活性をガンマカウンターで計測した。
(b) TSHRで被覆したチューブを使用する方法
この操作では、最初にプラスチックチューブを、TSHやTRAbの結合に関係しないTSHRの一部に結合するMAb、例えば4E31で被覆する。次に界面活性剤で可溶化したTSHR調製物を加え、TSHR MAbで捕捉せしめ、チューブ表面に固定化してTSHまたはTRAbと結合できるようにする。特にTSHRのC末端(0.1M Na2CO3pH9.2の中にF(ab)2 調製物10μg/mL)と反応するMab 4E31をプラスチックチューブに加え(Nunc Maxisorp、チューブ当り200μL)、被覆を4℃で終夜進行させた。洗浄および後被覆(10mg/mLウシ血清アルブミン)の後にチューブを測定用緩衝液(10mM Tris-HCl pH7.8、50mM NaCl、1mg/mLウシ血清アルブミン、0.1% TritonX-100)で再び洗浄した。次に界面活性剤で可溶化したTSHR調製物200μLを加え、4℃で終夜インキュベートし、アスピレータで吸引して洗浄した。その後、「出発」緩衝液(10mM Tris-HCl pH7.8、50mM NaCl、1mg/mLウシ血清アルブミン、6mM NaN3、1% TritonX-100)20μL、次に精製Mab IgGまたは患者血清100μLをTSHR被覆チューブに加え、ゆっくり振とうしながら室温で2時間インキュベートした。アスピレータで吸引後、チューブを測定用緩衝液1mLで2回洗浄し、125I-TSH (30,000cpm)100μLを加え、振とうしながら室温で20〜60分間インキュベートした。次にチューブを測定用緩衝液1mLで2回洗浄し、アスピレータで吸引し、ガンマカウンターで計測した。
(3) MAbの甲状腺刺激または抑制活性の分析
単離したブタ甲状腺細胞の環状AMPの産生を刺激する(甲状腺刺激活性)か、またはTSHの拮抗剤として機能しTSHの環状AMP刺激を抑制する(抑制活性)MAbの性能を、Yamasa Corporation, Tokyo, Japanから入手の試薬を使用して測定した。
(4) 125I-標識MAbのTSHRへの結合およびTRAbの効果
甲状腺刺激活性を示した二つのMAb(16E5および14D3、表2)由来の精製IgGをで125I標識し、次に組み込まれなかった125Iを、実施例1の(4)のごとくにセファデックスG-50上でのろ過により分離した。
(5) Abで被覆したチューブへのTSHRの結合およびTRAbの効果
界面活性剤で可溶化したTSHR調製物(20μL)を、テスト血清100μLおよび出発緩衝液(上記2b)20μLと共に、室温で1時間インキュベートした。次にこの混合物100μLをTSHR MAbで被覆したプラスチックスチューブに加え(上記2bにおけるごとく)、振とうしながら室温で1時間インキュベートした。次にチューブを吸引し、2回洗浄し(上記2b)、上記4におけるごとく125Iで標識した125I-標識C末端TSHR Mab 4E31 F(ab)2調製物100μL (30,000cpm)を加えた。振とうしながら室温で1時間更にインキュベートした後に、チューブを吸引し、2回洗浄し、放射活性をガンマカウンターで計測した。
実施例2の結果
(1)TSHR MAbの甲状腺刺激活性を表2および3に示す。四つのMAb(16E5、14D3、17D2、および4D7)は、単離したブタ甲状腺細胞において環状AMPの生産を刺激することができた。更に、これらMAbの中の三つに由来するFab断片をテストしたところ、三つが全て環状AMPの生産を刺激した(表2)。比較のためのTRAb陽性患者血清は、MAbに対し同様なレベルの刺激を示した(表2)。また、TSHR MAb 2B4は、TSHRへのTSHの結合を強く阻害する能力を有するが、甲状腺刺激活性は示さなかった(表2)。別のTSHR MAbおよびFab(3B3)は環状AMPの生産を刺激せず、Tg MAb Fab 2G2も同様に示さなかった(表2)。
結論
表2~9に示す結果から以下が示される:
(a) 本発明者らが製造したTSHR MAbおよびMab Fab断片は、患者血清中のTRAbに類似の様式でおよびTSHに類似の様式で、単離甲状腺細胞を刺激することができる。MAbが異なると、刺激活性の程度が異なる。
実施例3
TSH受容体Mabによる125I-16E5 Fabの可溶化TSH受容体への結合の阻害方法
界面活性剤で可溶化したTSH受容体への125I-16E5 Fabの結合を阻害するのを次のような測定法で分析した。上記のごとく精製したMab IgG(100μg/ml)50μLを受容体と共に30分間室温にてインキュベートし、125I-16E5 Fab (30,000cpm)100μLを加え、次に室温で2時間インキュベートした。16.5%ポリエチレングリコール2mLおよび健常血液供給者血清50μLを加えると、125I-16E5 FabとTSH受容体の複合体が沈殿し、4℃で30分間1500×gにて遠心分離し、アスピレータで吸引し、ペレットの放射活性をガンマカウンターで計測した。
表1:患者血清(K3)中のTRAbがTSH受容体に結合するのをMAb Fabにより阻害
A=テスト血清およびテストMAb Fabの存在下で免疫沈降した125I-TSHR(cpm)であり、チューブに加えた物質の全cpmの百分率
B=テスト血清および測定用緩衝液の存在下で免疫沈降した125I-TSHR(cpm)であり、チューブに加えた物質の全cpmの百分率
上の結果は、
(1) TSHの結合に関与しているTSH受容体の配列はTRAbの結合にも関与している、
(2) これらの配列と反応するマウスMAbは、TRAbのTSH受容体への結合を阻害するのに効果的に利用することができる、および
(3) 1以上の上記TSH受容体配列と反応する1以上のMAbは、TRAbの検出と測定に利用することができる、
ことを示している。
表2:単離したブタ甲状腺細胞を使用してテストしたTSHR MAbの甲状腺刺激活性
1.MAb IgGまたはFab調製物を健常血液供給者血清のプール中に希釈した。刺激率(%)は、健常血液供給者血清のプールの存在下で産生した環状AMPに対するテスト試料存在下で産生した環状AMPの比率を100倍して計算した。
2.TSH結合の阻害レベルが>10%の場合が陽性である。
3.方法=被覆チューブ。
4.250μg/mlでテストした阻害率。
5.10μg/mlでテストした阻害率。
6.2G2はサイログロブリンと反応する、すなわちTSHRと反応しないMAb。
7.希釈してない血清での阻害率。
8.3B3および2B4のIgGは、TSH拮抗剤として機能する、すなわち単離したブタ甲状腺細胞による環状AMPの産生を刺激するTSHの能力を抑制する。
1.試料は全て細胞に加える前に1:10に希釈した。
2.刺激率(%)は、健常血液供給者血清のプールの存在下で産生した環状AMPに対するテ
スト試料存在下で産生した環状AMPの比率を100倍して計算した。
3.TSH結合の阻害レベルが>10%の場合が陽性である。
4.方法=被覆チューブ。
5.10μg/mlでテストした阻害率。
6.希釈せずに阻害テストした。
表4:125I-標識MAb16E5のTSHR被覆チューブへの結合および患者血清中のTRAbの効果
1.血清G1〜G22はグレーブス疾患患者由来である。NSF1〜NSF10は健常血液供給者由来である。
2.TSH結合の阻害率が>14%の場合が陽性である。PEG法を使用。
表5:TSHR被覆チューブへの125I-16E5結合および125I-TSH結合に及ぼすグレーブス疾患患者血清の効果
1.血清G23〜G52はグレーブス疾患患者由来である。血清NSFは健常血液供給者由来である。
2.健常血液供給者血清存在下での平均結合率は125I-16E5では23.6%であった。
3.結合阻害率は次式で計算した。
A=テスト血清の存在下での結合率
B=健常血液供給者血清の存在下での平均結合率
4.健常血液供給者血清の存在下での平均結合率は125I-TSHでは12.2%であった。
表6:125I-標識MAb14D3のTSHR被覆チューブへの結合および患者血清中のTRAbの効果
1.血清G23〜G41はグレーブス疾患患者由来である。血清NSFは健常血液供給者由来である。
2.健常血液供給者血清存在下での平均結合率は125I-14D3では17.4%であった。
3.結合阻害率は次式で計算した。
A=テスト血清の存在下での結合率
B=健常血液供給者血清の存在下での平均結合率
4.健常血液供給者血清の存在下での平均結合率は125I-TSHでは12.1%であった。
表7:標識したTSH、16E5および14D3によるTSHR被覆チューブへの結合に及ぼす各種患者由来血清の効果
1.血清G42はグレーブス疾患患者由来である。
2.結合阻害率は次式で計算した。
A=テスト血清の存在下での結合率
B=健常血液供給者血清のプールの存在下での平均結合率
表8:16E5 F(ab)2被覆チューブへのTSHRの結合に及ぼす患者血清の効果
1.血清G43〜G47はグレーブス疾患患者由来である。血清NSFは健常血液供給者由来である。
2.結合阻害率は次式で計算した。
A=テスト血清の存在下で結合している4E31の結合率
B=健常血液供給者血清での標識4E31の平均結合率(15.4%)
3.TSH結合の阻害率が>14%の場合が陽性である。PEG法を使用。
表9:14D3 F(ab)2被覆チューブへのTSHRの結合に及ぼす患者血清の効果
1.血清A〜Dはグレーブス疾患患者由来である。血清NSFは健常血液供給者由来である。
2.結合阻害率は次式で計算した。
Claims (21)
- TSH受容体を刺激するためにTSH受容体に結合可能であり、
TSH受容体のアミノ酸残基246〜260を含むか、TSH受容体のアミノ酸残基246〜260からなるか、又はTSH受容体のアミノ酸残基246〜260から本質的になるTSH受容体エピトープに結合し、
cAMP甲状腺細胞アッセイにおいて、20μg/ml以下の濃度で、180%を超える甲状腺刺激活性を有し、刺激率は、健常血液供給者血清のプールの存在下で産生したcAMPに対する前記抗体又は断片の存在下で産生したcAMPの比率を100倍して計算したものである、TSH受容体のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又は該抗体の抗原結合領域を含むその断片。 - cAMP甲状腺細胞アッセイにおいて、2μg/ml以下の濃度で、180%を超える甲状腺刺激活性を有する、請求項1記載の抗体又はその断片。
- TSH受容体のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片であって、
TSH受容体を刺激するためにTSH受容体に結合可能であり、
TSH受容体に対する天然産生自己抗体を含まず、
i)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号67に示される抗体VH領域と、配列番号68に示される抗体VL領域との対;
ii)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号69に示される抗体VH領域と、配列番号No.70に示される抗体VL領域との対;又は、
iii)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号71に示される抗体VH領域と、配列番号72に示される抗体VL領域との対;
を含む、
TSH受容体のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片。 - TSH受容体を刺激するためにTSH受容体に結合可能であり、
配列番号67、69及び71に示される群から選択される抗体重鎖並びに配列番号68、70及び72に示される群から選択される抗体軽鎖を含む、
TSH受容体のモノクローナル抗体若しくはFabドメインを含むその断片、又はTSH受容体の組み換えモノクローナル抗体若しくはFabドメインを含むその断片。 - i)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号67に示される抗体重鎖と、配列番号68に示される抗体軽鎖との対;
ii)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号69に示される抗体重鎖と、配列番号70に示される抗体軽鎖との対;又は、
iii)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号71に示される抗体重鎖と、配列番号72に示される抗体軽鎖との対;
を含む、請求項4記載の抗体又はその断片。 - 前記重鎖及び/又は軽鎖は少なくとも80%の配列同一性を有し、前記重鎖は、配列番号67、69若しくは71に示されるV H CDRに対応するアミノ酸配列を持つ3つのV H CDRを含み、前記軽鎖は、配列番号68、70若しくは72に示されるV L CDRに対応するアミノ酸配列を持つ3つのV L CDRを含む、請求項4又は5記載の抗体又はその断片。
- 前記重鎖及び/又は軽鎖は少なくとも90%の配列同一性を有、前記重鎖は、配列番号67、69若しくは71に示されるV H CDRに対応するアミノ酸配列を持つ3つのV H CDRを含み、前記軽鎖は、配列番号68、70若しくは72に示されるV L CDRに対応するアミノ酸配列を持つ3つのV L CDRを含む、請求項4〜6のいずれかに記載の抗体又はその断片。
- TSH受容体を刺激するためにTSH受容体に結合可能であり、
配列番号67、69若しくは71に示されるVH領域を含む抗体VH領域及び配列番号68、70若しくは72に示されるVL領域を含む抗体VL領域を含む、
TSH受容体のモノクローナル抗体若しくはFabドメインを含むその断片、又はTSH受容体の組み換えモノクローナル抗体若しくはFabドメインを含むその断片。 - i)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号67に示される抗体VH領域と、配列番号68に示される抗体VL領域との対;
ii)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号69に示される抗体VH領域と、配列番号70に示される抗体VL領域との対;又は、
iii)TSH受容体のVHとVLの両領域を含む抗体結合部位を得るための、配列番号71に示される抗体VH領域と、配列番号72に示される抗体VL領域との対;
を含む、請求項8記載の抗体又は断片。 - TSH受容体を陽性に刺激するためにTSH受容体に結合可能であり、
配列番号67、69若しくは71に示されるVHCDRに対応するアミノ酸配列を持つ3つのVHCDRを含むVH領域を含む抗体VH領域、及び配列番号68、70若しくは72に示されるVLCDRに対応するアミノ酸配列を持つ3つのVLCDRを含むVL領域を含む抗体VL領域を含む、
TSH受容体のモノクローナル抗体若しくはFabドメインを含むその断片、又はTSH受容体の組み換えモノクローナル抗体若しくはFabドメインを含むその断片。 - 配列番号75〜80のいずれかに示され、請求項1〜10のいずれかに記載の抗体又はその断片のアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項11記載のポリヌクレオチドを担持し、かつ前記ポリヌクレオチドを宿主生命体のゲノムに導入することができる生物学的機能を持つベクター系。
- TSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患に、罹患の疑いがある、感受性がある、罹患中である、または罹患から回復中である対象から採取した体液試料中に存在する、TSH受容体の自己抗体をスクリーニングするキットであって、
(a)全長のTSH受容体、1以上のそのエピトープ、又はTSHの1以上のエピトープを含むポリペプチド、及び
(b)請求項1〜10のいずれかに記載の1以上のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片、
(c)前記対象から採取した前記体液試料、前記全長のTSH受容体、前記1以上のそのエピトープ、又は前記ポリペプチド及び前記1以上のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体を接触させ、それによって、前記全長のTSH受容体、前記1以上のそのエピトープ、又は前記ポリペプチドを前記試料中に存在するTSH受容体の自己抗体、または前記1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体と相互作用することを可能にする手段、及び
(d)前記全長のTSH受容体、1以上のそのエピトープ又は前記ポリペプチドの前記試料中に存在する前記自己抗体との相互作用をモニターし、それにより前記試料中のTSH受容体の前記自己抗体の存在の指標を得る手段と、
を含むことを特徴とするキット。 - TSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患に、罹患の疑いがある、感受性がある、罹患中である、または罹患から回復中である対象から採取した体液試料中に存在する、TSH受容体に対する自己抗体をスクリーニングする方法であって、
(a)該対象由来から得られた体液試料を
(i)全長のTSH受容体、それの1以上のエピトープ(抗原決定基)またはTSH受容体の1以上のエピトープ(抗原決定基)を含むポリペプチド、および
(ii)請求項1〜10のいずれかに記載の1以上のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片、
と接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体、または該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体と相互作用するのを可能にするステップと、および
(b)該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在の指標を得るステップと、
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体に対する標識化手段が提供されることを含む請求項14に記載の方法。
- TSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患に、罹患の疑いがある、感受性がある、罹患中である、または罹患から回復中である対象から採取した体液試料中に存在する、TSH受容体に反応して産生される自己抗体をスクリーニングする方法であって、
(a)該対象由来から得られた体液試料を
(i)全長のTSH受容体、それの1以上のエピトープ(抗原決定基)またはTSH受容体の1以上のエピトープ(抗原決定基)を含むポリペプチド、および
(ii)請求項1〜10のいずれかに記載のTSH受容体に対する1以上のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片、
と接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体と相互作用するのを可能にするステップと、および
(b)該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドと該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在の指標を得ること、
ただし該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体は、段階(a)の前か後に表面に直接または間接に固定化される、
を含むことを特徴とする方法。 - 該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)、または該ポリペプチドに対する標識化手段が提供されることを含む請求項16に記載の方法。
- TSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患に、罹患の疑いがある、感受性がある、罹患中である、または罹患から回復中である対象から採取した体液試料中に存在する、TSH受容体に対する自己抗体をスクリーニングするキットであって、
(a)全長のTSH受容体、それの1以上のエピトープ(抗原決定基)またはTSH受容体の1以上のエピトープ(抗原決定基)を含むポリペプチド、
(b)請求項1〜10のいずれかに記載の1以上のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片、
(c)該対象由来の該体液試料、該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)、または該ポリペプチド、および該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体を接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)、または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体と相互作用するのを可能にする手段、
および
(d)該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在の指標を得る手段、
を含むことを特徴とするキット。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の該1以上の結合パートナーに対する標識化手段を含む請求項18に記載のキット。
- TSH受容体への免疫反応に伴う自己免疫疾患に、罹患の疑いがある、感受性がある、罹患中である、または罹患から回復中である対象から採取した体液試料中に存在する、TSH受容体に対する自己抗体をスクリーニングするキットであって、
(a)全長のTSH受容体、それの1以上のエピトープ(抗原決定基)またはTSH受容体の1以上のエピトープ(抗原決定基)を含むポリペプチド、
(b)請求項1〜10のいずれかに記載のTSH受容体のための1以上のモノクロナール抗体若しくは組み換え抗体又はその断片、
(c)該対象由来の該体液試料、該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチド、および該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体を接触させ、それによって該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドが、該試料に存在する、TSH受容体に対する自己抗体または該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体と相互作用するのを可能にする手段、
(d)該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体を直接にまたは間接に表面に固定化し、その後または前に該1以上のモノクロナール抗体又は組み換え抗体を該対象由来の該体液試料および該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)、または該ポリペプチドと接触させる手段、および
(e)該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドと、該試料に存在する該自己抗体との相互作用をモニターし、それにより該試料中にTSH受容体に対する該自己抗体の存在の指標を得る手段、
を含むことを特徴とするキット。 - 該TSH受容体、該それの1以上のエピトープ(抗原決定基)または該ポリペプチドに対する標識化手段を含む請求項20に記載のキット。
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ATE548387T1 (de) * | 2004-06-29 | 2012-03-15 | Brahms Gmbh | Neue monoklonale schilddrüsen-stimulierende oder -blockierende antikörper, korrespondierende peptidesquenzen ihrer variablen regionen, und deren verwendung in diagnostik, präventiver und therapeutischer medizin |
GB0418181D0 (en) | 2004-08-13 | 2004-09-15 | Rsr Ltd | Thyrotrophin receptor preparations,thyrotrophin receptor epitopes,antibody and hormone interactions therewith,and uses thereof |
EP1951753A2 (en) * | 2005-11-21 | 2008-08-06 | Dr. Fenning Biomed GmbH | Recombinant polypeptides and methods for detecting and/or quantifying autoantibodies against tsh receptor |
ES2482145T3 (es) | 2006-03-29 | 2014-08-01 | King's College London | Anticuerpos agonistas contra TSHR |
US8796039B2 (en) * | 2007-08-06 | 2014-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for measuring inhibitory activity on ligand-receptor binding |
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EP3802825A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
US20210388116A1 (en) * | 2018-11-02 | 2021-12-16 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for diagnosis of cardiovascular disease |
KR20210106437A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 |
EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
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Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4244940A (en) | 1978-09-05 | 1981-01-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Single-incubation two-site immunoassay |
US4514498A (en) | 1982-05-26 | 1985-04-30 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hybrid cell lines producing monoclonal antibodies directed against Treponema |
US4472508A (en) | 1982-12-30 | 1984-09-18 | The Beth Israel Hospital Association | Test for detecting and measuring the graves' disease-specific immunoglobulins |
EP0139676B1 (en) | 1983-02-04 | 1992-11-25 | Cytoclonal Pharmaceutics Inc. | Production and characterization of hybridoma antibodies directed specifically against common determinant(s) present among closely related, but distinct proteins |
US4609622A (en) | 1983-05-31 | 1986-09-02 | Interthyr Research Foundation Inc. | Clinical determination and/or quantification of thyrotropin and a variety of thyroid stimulatory or inhibitory factors performed in vitro with an improved thyroid cell line, FRTL-5 |
US4753894A (en) | 1984-02-08 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
US4661446A (en) | 1985-02-19 | 1987-04-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies and method of immunizing therewith |
WO1990008528A1 (en) | 1989-01-11 | 1990-08-09 | The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce | Biologically active synthetic thyrotropin and cloned gene for producing same |
US6261800B1 (en) | 1989-05-05 | 2001-07-17 | Genentech, Inc. | Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor |
DE69015175T2 (de) | 1989-05-05 | 1995-06-29 | Genentech Inc | Glykoprotein-hormonrezeptor-moleküle. |
US5744348A (en) | 1989-09-08 | 1998-04-28 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | TSH receptor |
US5614363A (en) | 1990-01-25 | 1997-03-25 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | TSH receptor |
DE68927461T2 (de) * | 1989-12-14 | 1997-03-20 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh, 12099 Berlin | Polypeptide mit Thyrotropinrezeptor-Aktivität, kodierende Nukleinsäuresequenzen für solche Rezeptoren und Verwendung dieser Polypeptide |
EP0506890A4 (en) | 1989-12-20 | 1993-06-30 | Nichols Institute Diagnostics | Recombinant thyrotropin receptor |
JPH04149197A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規ペプチド |
EP0482598A3 (en) | 1990-10-24 | 1993-05-19 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Peptide analog of human tsh receptor affective against autoimmune hyperthyroidism |
US5578496A (en) | 1991-12-19 | 1996-11-26 | Board Of Regents, Baylor College Of Medicine | Detection of autoantibodies associated with the disease myasthenia gravis |
DE69328726D1 (de) | 1992-02-10 | 2000-06-29 | Univ Durham | Verwendung synthetischer peptide zur induktion der toleranz gegen t- und b-zell epitope von autoantigenen |
US5705400A (en) | 1992-03-07 | 1998-01-06 | Rsr Limited | Assay for adrenal autoantigen |
US5195860A (en) | 1992-07-20 | 1993-03-23 | Trw Inc. | Push-on type fastener for automatic feed and installation equipment |
JPH06220089A (ja) * | 1993-01-27 | 1994-08-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ペプチド又はその塩並びにそれらを含有する自己免疫性甲状腺疾患の診断薬又は治療薬 |
US5639627A (en) | 1993-02-04 | 1997-06-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Method for assaying specific antibody |
DE4328070C1 (de) | 1993-08-20 | 1994-11-24 | Henning Berlin Gmbh | Verfahren zur Bestimmung eines Analyten in einem Volumen einer flüssigen Probe sowie seine Anwendung zur Bestimmung von anti-TSH-Rezeptor-Autoantikörpern in einem Patientenserum |
JPH0789991A (ja) * | 1993-09-28 | 1995-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 新規なポリペプチドおよびそれを用いるtsh受容体抗体の測定法 |
EP0719858A3 (en) | 1994-12-27 | 1997-12-29 | Tosoh Corporation | Myeloma cell line expressing recombinant human thyroid stimulating hormone receptor |
DE19505266C1 (de) | 1995-02-16 | 1996-10-02 | Brahms Diagnostica Gmbh | Verwendung von polyklonalen humanen anti-hTg-Autoantikörpern als Reagenz für die klinische Diagnostik von Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen sowie Reagenziensatz für eine Bestimmung von anti-hTg-Autoantikörpern in Patientenseren |
DE19522171C1 (de) | 1995-06-19 | 1996-08-22 | Brahms Diagnostica Gmbh | Verfahren zur Bestimmung von Anti-TSH-Rezeptor-Autoantikörpern |
US5723343A (en) | 1995-08-28 | 1998-03-03 | University Of Florida | Autoantibodies in patients with acquired hypoparathyroidism and assay method therefor |
ES2299191T3 (es) | 1996-11-06 | 2008-05-16 | Robert Bosch Gmbh | Sensor electroquimico. |
US5734464A (en) | 1996-11-06 | 1998-03-31 | Cobe Laboratories, Inc. | Red blood cell spillover detection technique |
DE19728991A1 (de) | 1996-11-06 | 1999-02-11 | Brahms Diagnostica Gmbh | Rezeptorbindungsassay, für den Rezeptorbindungsassay geeigneter rekombinanter Fusionsrezeptor, Vektor zu dessen Herstellung sowie Reagenziensatz für die Durchführung des Rezeptorbindungsassays |
DE19651093C2 (de) | 1996-12-09 | 1999-06-10 | Brahms Diagnostica Gmbh | Rezeptorbindungsassay zum Nachweis von TSH-Rezeptor-Autoantikörpern sowie Reagenziensatz für die Durchführung eines solchen Rezeptorbindungsassays |
AU734758B2 (en) | 1997-04-01 | 2001-06-21 | Sankyo Company Limited | Anti-fas antibodies |
GB9909661D0 (en) * | 1998-06-06 | 1999-06-23 | Rsr Ltd | Assays for TSH receptor autoantibodies |
AU5124599A (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-14 | Sandra M McLachlan | Human thyrotropin receptor compositions and use thereof |
GB9823397D0 (en) * | 1998-10-27 | 1998-12-23 | Rsr Ltd | Assays for thyroid autoantibodies |
JP4427878B2 (ja) * | 1999-08-20 | 2010-03-10 | 味の素株式会社 | 析出を伴う発酵法によるl−グルタミン酸の製造法 |
DE60033603T2 (de) * | 1999-08-24 | 2007-11-22 | Tosoh Corp., Shinnanyo | Secretorischer Rezeptor für das thyroid-stimulierenden Hormon (TSHR), und Verfahren zum Nachweis des anti-TSHR Antikörpers |
DE50010992D1 (de) | 1999-10-12 | 2005-09-22 | Ulrich Loos | Verfahren zur bestimmung von autoantikörpern gegen den tsh-rezeptor |
WO2001044300A2 (en) | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Brain specific binding members |
DE50106201D1 (de) | 2000-02-21 | 2005-06-16 | Brahms Ag | Verfahren zur differentialdiagnostischen bestimmung von gegen den tsh-rezeptor gebildeten autoantikörpern in einer serum- oder plasmaprobe eines patienten |
JP5198704B2 (ja) | 2000-03-03 | 2013-05-15 | メディミューン リミティド | エオタキシンに対するヒト抗体及びそれらの使用 |
US20020103345A1 (en) | 2000-05-24 | 2002-08-01 | Zhenping Zhu | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
DE10126968A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Ivoclar Vivadent Ag | Farbstoffzusammensetzung zum individuellen Einfärben von Prothesenkunststoffen |
ES2736165T3 (es) | 2001-08-23 | 2019-12-26 | Rsr Ltd | Regiones epítopo de un receptor de tirotropina (TSH), sus usos y anticuerpos para las mismas |
AU2003285540A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Rsr Limited | Antibody for the thyrotropin receptor and uses thereof |
EP2121758B1 (en) * | 2007-02-15 | 2014-08-06 | R S R Limited | Human monoclonal antibodies to the thyrotropin receptor which act as antagonists |
EP2617734B1 (en) * | 2008-12-24 | 2015-07-15 | RSR Limited | Human anti tshr antibodies |
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