JP5540474B2

JP5540474B2 - 神経伸長抑制剤

Info

Publication number: JP5540474B2
Application number: JP2008162839A
Authority: JP
Inventors: 憲一高野; 道雄倉地; 友紀井野口
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2008-06-23
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2028-06-23
Also published as: JP2010001264A

Description

本発明は、生薬を含有する皮膚疾患における痒みの予防または治療薬に関する。さらに詳しくは、生薬を含有する神経伸長抑制剤、ならびにその神経伸長抑制剤を含有する敏感肌または痒みを伴う皮膚疾患における痒みの予防または治療剤に関する。

痒みを伴う皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎をはじめ、蕁麻疹、接触性皮膚炎、痒疹などの疾患がある。痒み誘起物質としてはヒスタミンが古くから知られており、痒みの抑制に抗ヒスタミン剤が使用されてきた。しかし、抗ヒスタミン剤が無効である報告も多数あることから、ヒスタミンの関与しない痒みのメカニズムが存在することは明らかであり、現在様々な観点から研究が進められている。通常、正常の状態では、痒みを伝える末梢知覚神経は皮膚の表皮と真皮の境界部までしか伸びていないが、乾皮症やアトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎などにおいては、痒みを伝える末梢知覚神経が表皮内にまで多数伸長してきており、それが激しい痒みの一因となっていることが近年報告されている（非特許文献１〜５参照）。表皮内への末梢知覚神経伸長は、敏感肌における過敏反応の原因にもなっている（非特許文献６参照）。それらの抹消知覚神経伸長には主にケラチノサイト細胞から産生される神経成長因子（以下、適宜NGFと示す。）が関与していると考えられている（非特許文献７参照）。したがって、末梢知覚神経伸長抑制作用を有する薬剤は痒みを抑制することが期待される。

Tobin, D., Nabarro, G., de la Faille, H.B., van Vloten, W.A., van der Putte, S.C.J., Schuurman, H.-J., 1992. Increased number of immunoreactive nerve fibers in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 90, 613-622. Urashima, R., Mihara, M., 1998. Cutaneous nerves in atopic dermatitis. Virchows Arch. 432, 363-370 豊田雅彦他、1997、アトピー性皮膚炎患者に対するシクロスポリン投与に伴う皮膚神経系の変化、日皮会誌 107(10)：1257-1279 高森建二、2000、ドライスキンによる痒みのメカニズム、臨皮 54 (5増), 52-56 Kinkelin, I., Motzing, S., Koltenzenburg, M., Brocker, E.B., 2000. Increase in NGF content and nerve fiber sprouting in human allergic contact eczema. Cell Tissue Res. 302, 31-37 高森建二、2005、かゆみと敏感肌、香粧会誌 29 (2), 130-133 Pincelli, C., Yaar, M., 1997. Nerve growth factor: Its significance in cutaneous biology. J Invest Dermatol Symp Proc. 2, 31-36

本発明は、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、乾皮症、痒疹等の痒みを伴う皮膚疾患における痒みを抑制し、副作用の少ない痒みの予防または治療剤、特にアトピー性皮膚炎における痒みの予防または治療剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーがNGFによる末梢知覚神経伸長を抑制し、痒みを伴う皮膚疾患において痒みを軽減することを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーから選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする神経伸長抑制剤、
（２）（１）記載の神経伸長抑制剤を含有することを特徴とする痒みを伴う皮膚疾患における痒みの予防または治療剤、
（３）痒みを伴う皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である（２）記載の痒みの予防または治療剤、及び
（４）（１）記載の神経伸長抑制剤を含有することを特徴とする敏感肌における痒みの予防または治療剤、である。

カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーの抽出液は、NGFによる末梢知覚神経伸長を抑制した。また、上記抽出液は、皮膚炎に伴う痒みを軽減した。

カサクマ（学名＝Helicteres isora）は根を乾燥したものであり、感冒、慢性胃炎、胃潰瘍に用いる。

ゲンノショウコ（学名＝Geranium thunbergii）は全草を乾燥したものであり、下痢、更年期障害、冷え症、便秘、食中り、慢性の胃腸病に用いる。

コウズク（学名＝Alpinia galanga）は果実を乾燥したものであり、痛み、リンパ腺腫、痔に用いる。

ゴカヒ（学名＝Acanthopanax giraldii）は根皮を乾燥したものであり、リウマチ，神経痛などの腰膝疼痛，インポテンツ，陰嚢湿痒に用いる。

ゴシュユ（学名＝Evodiae Fructus）は果実を乾燥したものであり、頭痛、腹痛などの痛み、口内炎、嘔吐に用いる。

サルビア（学名＝Salvia splendens）は全草を乾燥したものであり、咽頭炎などの炎症、胃腸症、腰痛、解熱、更年期障害、生理不順、生理痛に用いる。

セイコウ（学名＝Artemisia apiacea）は全草を乾燥したものであり、熱射病・結核やマラリアなどの慢性消耗性疾患の発熱に用いる。

センレンシ（学名＝Melia toosendan）は果実を乾燥したものであり、腹痛などの痛み、頭部白癬に用いる。

ヒシュカ（学名＝Humulus lupulus）は雌花序を乾燥したものであり、不眠、不安、頭痛、神経痛に用いる。

フクボンシ（学名＝Rubus chingii）は果実を乾燥したものであり、頻尿，咳嗽，疲労に用いる。

ペパーミント（学名＝Mentha piperita）は全草を乾燥したものであり、花粉症、片頭痛、咳嗽、疲労、嘔吐、痛み、鼻腔・咽頭炎、胃腸炎に用いる。

モクベツシ（学名＝Momordica cochinchinensis）は種子を乾燥したものであり、炎症に用いる。

ローズマリー（学名＝Rosmarinus officinalis）は全草を乾燥したものであり、炎症、関節炎、消化不良に用いる。

本発明でいう神経伸長抑制剤とは、神経の軸索や樹状突起等の突起の伸長を抑制する薬剤である。神経の突起伸長に伴い上皮組織において過敏反応が生じる場合に、その過敏反応を抑制する目的で神経伸長抑制剤は使用可能である。上皮組織の過敏反応としては、皮膚における過剰な痒み、痛みまたは気管支における過剰な気管収縮などが挙げられる。したがって、上記神経伸長抑制剤は、痒み、痛み若しくは喘息の予防または治療剤としての使用が想定される。好ましくは、痒みを伴う皮膚疾患における痒みの予防または治療剤として使用可能である。

本発明でいう痒みを伴う皮膚疾患における痒みの予防または治療剤は、上記疾患に起因する痒みの抑制を目的とした医薬品、医薬部外品または特定保健用食品健康増進法（平成14年法律第103号）第26条第1項の許可又は第29条第1項の承認を受け、「食生活において特定の保健の目的で摂取する者に対し、その摂取により当該保健の目的が期待できる旨の表示をする食品」）として使用される。

敏感肌とは、肌のバリア機能が低下したためにウイルスやアレルゲンが進入しやすく、また炎症を引き起こしやすい状態になり、ちょっとした刺激にも敏感に反応するようになった肌をいう。普通の人なら反応しない物質や刺激や変化に対して、敏感肌の人は過敏に反応してしまい痒み等の症状が現れやすい傾向がある。

「予防剤」とは、アトピー性皮膚炎などの痒みを伴う皮膚疾患または敏感肌を有する患者において、（１）上記疾患に伴う痒みが発症する前、または（２）上記疾患に伴う痒みがおさまった後の再び痒みが発症する前から使用することにより発症自体を抑制したり、発症が抑制できなくともその症状を軽減する薬剤を意味する。

「治療剤」とは、アトピー性皮膚炎などの痒みを伴う皮膚疾患または敏感肌を有する患者において、上記疾患に伴う痒みが発症している状況で使用することにより、痒みの症状を軽減させる薬剤を意味する。

本発明においてカサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーは、生薬末、生薬エキスの形で使用される。本発明に用いる生薬末としては、例えば乾燥刻み加工品を更に細かく粉砕した粉末状の乾燥品としてもよい。本発明に用いるエキスは、水、低級脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなど）、低級脂肪族ケトン（アセトンなど）などの溶媒により抽出したものを使用することができる。また、エキスの形態は特に制限されるものではなく、加熱処理、凍結乾燥あるいは減圧乾燥などの処理により、乾燥エキス末、エキス末、軟エキス、流エキスなどにすることができる。

カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーの有効投与量は、患者の体重、年齢、性別などにより適宜に増減できるが、１日あたり原生薬量として０．０１〜１０ｇであり、好適には、０．１〜１gであり、１日に１から数回投与できる。

本発明は添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を配合して、常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、ドライシロップ剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤とすることができる。

また、本発明の効果を損なわない範囲で、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、ステロイド剤、保湿剤、殺菌剤、清涼剤、ビタミン類、他の生薬を配合することもできる。

以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例１）
カサクマを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりカサクマエキスを得た。
（実施例２）
ゲンノショウコを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりゲンノショウコエキスを得た。
（実施例３）
コウズクを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりコウズクエキスを得た。
（実施例４）
ゴカヒを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりゴカヒエキスを得た。
（実施例５）
ゴシュユを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりゴシュユエキスを得た。
（実施例６）
サルビアを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりサルビアエキスを得た。
（実施例７）
セイコウを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりセイコウエキスを得た。
（実施例８）
センレンシを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりセンレンシエキスを得た。
（実施例９）
ヒシュカを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりヒシュカエキスを得た。
（実施例１０）
フクボンシを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりフクボンシエキスを得た。
（実施例１１）
ペパーミントを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりペパーミントエキスを得た。
（実施例１２）
モクベツシを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりモクベツシエキスを得た。
（実施例１３）
ローズマリーを細切後、１０倍量の５０%エタノールを加え、約８０℃で加熱抽出し、濾過後減圧下でエタノールを留去した後、さらに濃縮を行うことによりローズマリーエキスを得た。

（試験例１）
NGF誘発PC12細胞突起伸長に対する抑制作用
本発明者らは、神経細胞と酷似した性質を持つため、神経細胞に対する作用の評価に繁用されているPC12細胞を用いて、NGFにより誘発される神経突起伸長に対する抑制効果を評価した。

PC-12細胞は１０％ FBS、５％ HS、５０ U/mLペニシリン及び５０μg/mLストレプトマイシンを含むDMEM培地で３７℃、５％ CO₂下で培養した。神経突起伸長の定量はNeurite Outgrowth Quantification Assay Kit（CHEMICON，NS200）を用いて行った。タイプＩ型コラーゲン溶液を添加したプレートにチャンバーを浸し、３７℃で２時間インキュベートした。その後、上記チャンバーを分化用培地（３００ ng/mL 7S-NGF及び/又は１００μg/mLの各種生薬エキスを含む無血清培地）が添加した別のプレートに移し、各チャンバーに上記PC-12細胞懸濁液１００μL（生細胞を2×10⁶ cell/mLの濃度に調整）を添加した。３日間培養後、突起の伸長した細胞を神経突起染色液で染色し、チャンバー上部の細胞体部分をふき取った。残った神経突起部分を神経突起溶出液にて溶出し５４０nmでの吸光度を測定することにより、神経突起の伸長量を定量した。

（試験結果）
NGF添加群の値を神経突起伸長抑制率0%、無添加群（control）の値を100%とした時、各生薬エキスの神経突起伸長抑制率は表１のようになった。532種類の生薬について検討した結果、カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーが特に優れた抑制作用を示した。

（試験例２）
NC/Ngaマウスアトピー性皮膚炎様症状に対する予防作用
本発明者らは痒みを伴う皮膚疾患の一つであるアトピー性皮膚炎様皮膚病変を自然発症的に発症するNC/Ngaマウスを用いて、カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーを連続塗布することにより、後肢の掻破行動に起因すると考えられる頸背部の皮膚炎に対する予防効果を評価した。

各実施例の生薬エキスについて、５０%エタノールを溶媒とし、このエキスを原生薬量１０％（w/v）に調製したものを試験に用いた。試験動物は体重約３０ｇのNC/Nga系雄性マウス、１群８匹を用いた。マウスは皮膚炎を発症している動物と1週間同居させ、アトピー性皮膚炎様症状を誘起させた。その後、対照群には５０％エタノールを１００μｌ、試験群には実施例１〜１３の各生薬エキス１００μlを頸背部に１日１回、７週間塗布（連続塗布５日後、不塗布２日）した。各群の皮膚症状の観察は１日／週、各試薬を塗布した後に行った。頸背部の皮膚症状を表２に示した判定基準により７段階に分類し、それぞれ０〜６点として判定した。

（試験結果）
対照群の皮膚炎スコア抑制率を0%とし、これと比較した場合の各生薬エキス添加群の皮膚炎スコア抑制率は表３のようになり、いずれも生薬を添加した場合でもNC/Ngaマウスの皮膚炎発症は顕著に抑制された。この結果から、カサクマ、ゲンノショウコ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、サルビア、セイコウ、センレンシ、ヒシュカ、フクボンシ、ペパーミント、モクベツシ及びローズマリーは、アトピー性皮膚炎様病変を有するマウスにおいて、後肢の掻破行動に起因すると考えられる頸背部の皮膚炎発症を抑制したと考えられる。

本発明の薬剤は、過剰に伸長した知覚神経を正常に戻す作用という従来にないコンセプトにより、痒みを伴う皮膚疾患における痒みの予防または治療剤として利用することが可能である。

Claims

ゲンノショウコ、サルビア、ヒシュカ、コウズク、ゴカヒ、ゴシュユ、フクボンシ及びペパーミントから選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする神経伸長抑制剤。
ゲンノショウコ、サルビア及びヒシュカから選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする神経伸長抑制剤。
請求項１または２に記載の神経伸長抑制剤を含有することを特徴とする神経伸長に起因した痒みを伴う皮膚疾患における痒みの治療剤。
痒みを伴う皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である請求項３に記載の痒みの治療剤。
請求項１または２に記載の神経伸長抑制剤を含有することを特徴とする神経伸長に起因した敏感肌における痒みの治療剤。