JP5465172B2 - 生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルおよびその噴霧剤の調製方法 - Google Patents
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Description
(1)成分Aと成分Bとを相互に混合して、特定の架橋条件を有する反応性混合物を調製するステップ。ここで、成分Aは生体適合性高分子チオール化誘導体を含む溶液であり、成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤である。生体適合性高分子チオール化誘導体は、生体適合性高分子がチオール化により変性されることにより調製される。成分Aの濃度は8% w/v未満であり、成分AのpH値は8.5未満であり、成分BのpH値は成分AのpH値より大きい。成分A中のチオール基と成分B中のチオール基反応性官能基とは化学架橋反応を生じる。上記反応性混合物中の生体適合性高分子チオール化誘導体と生体適合性チオール基反応性架橋剤の濃度の和は6% w/v未満である。上記特定の架橋条件とは、反応性混合物溶液のpH値が7.0より大きいことである。
(2)反応性混合物を反応させてハイドロゲルを形成するステップ。
(1)成分Aと成分Bとを相互に混合して、特定の架橋条件を有する反応性混合物を形成するステップ。成分Aは生体適合性高分子チオール化誘導体を含む溶液であり、成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤である。成分Bは固体または溶液である。生体適合性高分子チオール化誘導体は、生体適合性高分子がチオール化変性されて調製される。成分Aの濃度は8% w/v未満であり、成分AのpH値は8.5未満である。成分A中のチオール基と成分B中のチオール基反応性官能基とは化学架橋反応を生じる。上記特定の架橋条件とは、反応性混合物溶液のpH値が7.0以下であることである。
(2)反応性混合物溶液のpH値を特定のアルカリ性の範囲に調節するステップ。
(3)反応性混合物を反応させてハイドロゲルを形成するステップ。
Shuら(Shu et al, Biomacromolecules,3,1304,2002)により報告された方法を用いて調製した。
ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールジアクリルアミドおよびポリエチレングリコールジ(メタ)アクリルアミドを、対応するポリエチレングリコール(分子量3,400または10,000,Sigma-Aldrich,米国)およびポリエチレングリコールジアミン(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)により調製し、多分岐(四分岐または八分岐)のポリエチレングリコールアクリレートおよびポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレートを、対応する多分岐ポリエチレングリコール(分子量10,000)から調製した。調製の一般的な過程は、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールジアミンを、トリエチルアミンの作用下でアクリロイルクロリドまたはメタアクリロイルクロリドと反応させ、精製し、反応物を得る。詳細な過程についてはShu et al, Biomaterials,25,1339,2004を参照。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液に溶解して2.0% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.4であり、混合溶液は約17秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH6.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.15mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液に溶解して1.5% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.3であり、混合溶液は約27秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH3.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.3mol/Lのホウ酸/水酸化ナトリウム緩衝液に溶解して1.5% w/vの溶液(pH11.0)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は10.5より大きく、混合溶液が流動性を失ってゲルを形成するまでの時間は10秒未満であった。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.0% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジビニルスルホン(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液に溶解して1.0% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.4であり、混合溶液は約48秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.5% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジビニルスルホン(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.3mol/Lのリン酸塩緩衝液に溶解して2.0% w/vの溶液(pH7.4)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約7.2であり、混合溶液は約5分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH6.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジブロモプロピオネート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.15mol/Lのリン酸塩緩衝液に溶解して2.0% w/vの溶液(pH7.4)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約7.2であり、混合溶液は約5分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH7.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジビニルスルホン(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.15mol/Lのリン酸塩緩衝液に溶解して2.0% w/vの溶液(pH8.2)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約8.0であり、混合溶液は約2分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.0005mol/Lのリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)に溶解して8.0% w/vの溶液を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、ポリエチレングリコールジアクリレート溶液(1ml)を速やかにHA−DTPH溶液(4ml)に加えた。反応性混合物のpH値は約5.4であった。その後、0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)5mlを加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.3であり、混合溶液は約21秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH3.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.001mol/Lの塩酸溶液に溶解して8.0% w/vの溶液を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、ポリエチレングリコールジアクリレート溶液(1ml)を速やかにHA−DTPH溶液(4ml)に加えた。反応性混合物のpH値は約3.0であった。その後、マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を適量加え、上記反応性混合物のpH値を7.2に調節した。混合溶液は約6分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH3.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.001mol/Lの塩酸溶液に溶解して8.0% w/vの溶液を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、ポリエチレングリコールジアクリレート溶液(1ml)を速やかにHA−DTPH溶液(4ml)に加えた。反応性混合物のpH値は約3.0であった。その後、マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を適量加え、上記反応性混合物のpH値を8.0に調節した。混合溶液は約2分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.0% w/v,pH4.0)を室温で解凍した。実施例2で調製したポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート(分子量10,000)を0.0001mol/Lの塩酸溶液に溶解して8.0% w/vの溶液を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート溶液(1ml)を速やかにHA−DTPH溶液(4ml)に加えた。反応性混合物のpH値は約4.0であった。その後、マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を適量加え、上記反応性混合物のpH値を約11.3に調節した。混合溶液は約39秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH4.0)を室温で解凍した。その後、上記の溶液5ml中にポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)75mgを加え、手動で溶解して混合溶液を得た。マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)5mlを上記の混合溶液に速やかに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.3であり、溶液は37秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液に溶解して1.5% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。上記二種類の溶液をそれぞれ5ml取ってFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、1.5気圧の窒素の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH4.0)を室温で解凍した。その後、上記の溶液5ml中にポリエチレングリコールジアクリレート(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)75mgを加え、手動で溶解して混合溶液を得た。上記の混合溶液と0.3mol/Lの炭酸塩緩衝液(pH10.5)を5ml取ってそれぞれFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、約3気圧の空気の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。ポリエチレングリコールジビニルスルホン(分子量3400,Nektar Therapeutics,米国)を0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液に溶解して1.5% w/vの溶液(pH10.0)を得て、ろ過滅菌した。上記二種類の溶液をそれぞれ5ml取ってFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、1.5気圧の窒素の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(1.5% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。実施例1で調製したポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート(分子量3,400)を0.3mol/Lのリン酸二水素ナトリウム/水酸化ナトリウム緩衝液に溶解して1.5% w/vの溶液(pH12.0)を得て、ろ過滅菌した。上記二種類の溶液をそれぞれ5ml取ってFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、5気圧の窒素の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
実施例1で調製したHA−DTPH溶液(2.5% w/v,pH5.0)を室温で解凍した。実施例2で調製したポリエチレングリコールジアクリルアミド(分子量3,400)を0.3mol/Lのリン酸二水素ナトリウム/水酸化ナトリウム緩衝液に溶解して2.5% w/vの溶液(pH12.0)を得て、ろ過滅菌した。上記二種類の溶液をそれぞれ5ml取ってFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、5気圧の窒素の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
シスタミノジヒドロクロリド塩(Aldrich,米国)100gを1500mlの蒸留水に溶解し、清澄で透明な溶液を得た。上記の溶液中に、溶液のpH値が10になるまで4mol/Lの水酸化ナトリウムを加えた。その後、マグネチックスターラーで攪拌しながら、無水コハク酸(Aldrich,米国)133gを加えるとともに、4mol/Lの水酸化ナトリウムを断続的に添加して、溶液のpH値を7〜10に維持した。室温で2時間反応させた後、溶液中に6mol/Lの塩酸を加えた。白色沈殿産物をろ過して収集し、蒸留水2000mlを用いて2回洗浄した。その後、真空減圧乾燥し、白色固形物を得てジコハク酸ジアシルシスタミノジアシド(略称DSC)約150gを合成した。収率は90%を超えた。
ヒアルロン酸ナトリウム(分子量62万〜115万,NovaMatrix FMC BIOPOLYMER,米国)10gを蒸留水2000ml中に溶解し、清澄で透明な溶液を得た。上記の溶液中に実施例20で調製したDSCDH9.5gを加え、攪拌して溶解した。そして、1mol/Lの塩酸を用いて溶液のpH値が4.75になるまで調節し、1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Aldrich,米国)2.88gを加え、マグネチックスターラーで攪拌した。上記の溶液に適量の0.1mol/Lの塩酸を断続的に添加して、溶液のpH値を4.75に維持した。溶液の粘度は増加し続け、10分間前後でゲルを形成した。ゲルの形成後、室温で静置して2時間反応させた。その後、ジチオスレイトール(Diagnostic Chemical Limited,米国)100gおよび1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液少量を加えて攪拌した。ゲルを徐々に溶解させるとともに、1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を断続的に添加して溶液のpH値を8.5に維持した。ゲルが全て溶解した後、室温でマグネチックスターラーで攪拌して24時間反応させた。その後、上記の溶液中に6mol/Lの塩酸をpHが約3.0になるまで加えた。上記の溶液を透析管(カットオフ分子量3500,Sigma,米国)に装入し、20Lの0.001mol/Lの塩酸と0.3mol/Lの塩化ナトリウム溶液を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら5日間透析した。その後さらに、20Lの0.001mol/Lの塩酸溶液を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら3日間透析した。最後に、透析管内の溶液を透析カラムに通して所定の濃度(0.8〜1.5% w/v)になるまで脱水濃縮し、溶液のpH値を3.0〜8.5に調節し、ろ過滅菌した後、凍結保存(通常は零下20℃以下)した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(0.8% w/v,pH値は4.0)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lのリン酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液に溶解して1.0% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.3であり、反応性混合溶液は約47秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(0.5% w/v,pH値は7.0)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lのリン酸二水素ナトリウム/水酸化ナトリウム緩衝溶液に溶解して0.8% w/vの溶液(pH12.0)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約12.0であり、反応性混合溶液は約17秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.2% w/v,pH値は3.5)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.15mol/Lのリン酸塩/炭酸塩緩衝溶液に溶解して1.2% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.2であり、反応性混合溶液は約29秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.2% w/v,pH値は7.0)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.30mol/Lの炭酸塩緩衝溶液に溶解して0.5% w/vの溶液(pH8.5)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約8.5であり、反応性混合溶液は約3分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.2% w/v,pH値は7.0)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.30mol/Lのリン酸塩緩衝溶液に溶解して1.2% w/vの溶液(pH8.0)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約8.0であり、反応性混合溶液は約4分後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.2% w/v,pH値は2.5)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lのリン酸塩/炭酸塩緩衝溶液に溶解して1.0% w/vの溶液(pH9.6)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合物のpH値は約9.2であり、反応性混合溶液は約32秒後に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.2% w/v,pH値は2.5)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)をpH2.5の塩酸溶液に溶解して1.0% w/vの溶液を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加えた。反応性混合物のpH値は約2.5であった。マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を適量加え、反応性混合物のpH値を10.5に調節した。反応性混合溶液は速やかに流動性を失ってゲルを形成した(10秒未満)。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.2% w/v,pH値は3.5)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)をpH3.5の塩酸溶液に溶解して1.0% w/vの溶液を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、HA−DSCDH溶液5mlを速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液5mlに加えた。反応性混合物のpH値は約3.5であった。マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.3mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を適量加え、反応性混合物のpH値を12に調節した。反応性混合溶液は数秒以内に即座に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例21で調製したHA−DSCDH溶液(1.0% w/v,pH値は8.0)を室温で解凍した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lの炭酸塩緩衝液に溶解して1.0% w/vの溶液(pH10.5)を得て、ろ過滅菌した。HA−DSCDH溶液および四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液をそれぞれ5ml取ってFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、4気圧の窒素の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
コンドロイチン硫酸(c型,サメ軟骨由来,Sigma, 米国)1gを蒸留水100ml中に溶解し、清澄で透明な溶液を得た。上記の溶液中に実施例20で調製したDSCDH0.704gを加え、攪拌して溶解した。そして、0.1mol/Lの塩酸を用いて溶液のpH値が4.75になるまで調節し、1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Aldrich,米国)0.192gを加え、マグネチックスターラーで攪拌した。上記の溶液中に適量の0.1mol/Lの塩酸を断続的に添加して、溶液のpH値を4.75に保ち、室温でマグネチックスターラーで攪拌して2時間反応させた。その後、ジチオスレイトール(Diagnostic Chemical Limited,米国)10gおよび0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液少量を加えて攪拌した。ゲルを徐々に溶解させるとともに、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を断続的に添加して溶液のpH値を8.5に維持した。ゲルが全て溶解した後、室温でマグネチックスターラーで攪拌して24時間反応させた。その後、上記の溶液中に6mol/Lの塩酸をpHが約3.0になるまで加えた。上記の溶液を透析管(カットオフ分子量3500,Sigma,米国)に装入し、10Lの0.001mol/Lの塩酸と0.3mol/Lの塩化ナトリウム溶液を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら5日間透析した。その後さらに、10Lの0.001mol/Lの塩酸溶液を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら3日間透析した。最後に、透析管内の溶液を透析カラムに通して所定の濃度(3.0〜6.0% w/v)になるまで脱水濃縮し、溶液のpH値を3.0〜8.5に調節し、ろ過滅菌した後、凍結保存(通常は零下20℃以下)した。
実施例31で調製したCS−DSCDH溶液(6.0% w/v,pH5.0)の室温の溶液を準備した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lの炭酸塩緩衝液に溶解して6.0% w/vの溶液(pH10.5)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合溶液は10秒以内に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例31で調製したCS−DSCDH溶液(3.0% w/v,pH7.0)の室温の溶液を準備した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.005mol/Lのリン酸塩緩衝液に溶解して3.0% w/vの溶液(pH7.0)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加えた。反応性混合物のpH値は7.0であった。マグネチックスターラーで攪拌しながら、0.3mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を適量加え、反応性混合物のpH値を10.5に調節した。反応性混合溶液は即座に流動性を失ってゲルを形成した(10秒未満)。
実施例31で調製したCS−DSCDH溶液(3.0% w/v,pH4.0)の室温の溶液を準備した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lのホウ酸/水酸化ナトリウム緩衝液に溶解して3.0% w/vの溶液(pH11.0)を得て、ろ過滅菌した。マグネチックスターラーで攪拌しながら、CS−DSCDH溶液のpH値をアルカリを用いて8.5に調節した後、速やかに四分岐ポリエチレングリコールアクリレート溶液(5ml)に加えた。反応性混合物のpH値は約11.0であり、反応性混合溶液は即座に流動性を失ってゲルを形成した。
実施例31で調製したCS−DSCDH溶液(4.0% w/v,pH8.0)の室温の溶液を準備した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lの炭酸塩緩衝液に溶解して4.0% w/vの溶液(pH10.5)を得て、ろ過滅菌した。上記二種類の溶液をそれぞれ5ml取ってFibriJet気体補助式噴霧装置(型番:SA−6110,Micromedics, inc. 米国)に装入し、その後、2気圧の窒素の作用下で噴霧化し、垂直に立てたガラス板に塗布した。ガラス板に塗布された混合溶液はほとんど流れることなく、均一なゲル薄膜をガラス板表面に速やかに形成した。
(1)ゼラチンのスクシニルカルボキシル化変性
ゼラチン(B型,ブタ皮由来,Sigma, 米国)1gを蒸留水100ml中(約30℃)に溶解し、清澄で透明な溶液を得た。1.0mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて、溶液のpH値を約9.5に調節し、その後、マグネチックスターラーで攪拌しながら無水コハク酸(分析級)を0.05g加え、適量の1.0mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を断続的に添加して、溶液のpH値を弱アルカリ性(通常は8.0〜9.5)に保持した。約30℃で攪拌して1時間反応させた。その後、上記の溶液を透析管(カットオフ分子量3500,Fisher,米国)に装入し、蒸留水を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら透析した。透析は、液体クロマトグラフィー(GPC)(純水を移動相とし、紫外線波長210nmにおける吸収に基づく検出)により、溶出液のスペクトルに小分子不純物のピークが示されなくなるまで行った。最後に、透析管内の溶液を収集し、凍結乾燥して白色綿状固体(スクシニルカルボキシル化ゼラチン)約0.7gが得られた。
上記のスクシニルカルボキシル化ゼラチン0.5gを取り、蒸留水50ml中に溶解した(約30℃)。上記の溶液中にジチオジプロピオン酸ヒドラジド(ShuらがBiomacromolecules,3,1304,2002において開示した方法により調製)1.2gを加え、攪拌して溶解した。そして、0.1mol/Lの塩酸を用いて溶液のpH値が4.75になるまで調節し、1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Aldrich,米国)0.75gを加え、マグネチックスターラーで攪拌した。上記の溶液に適量の0.1mol/Lの塩酸を断続的に添加して、溶液のpH値を4.75に維持した。マグネチックスターラーで攪拌して2時間反応させた後、ジチオスレイトール(Diagnostic Chemical Limited,米国)5gおよび0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を加えて攪拌し、溶液のpH値を8.5に調節した。その後、室温でマグネチックスターラーで攪拌して24時間反応させた後、上記の溶液中に6mol/Lの塩酸をpH値が約3.0になるまで加えた。上記の溶液を透析管(カットオフ分子量3500,Sigma,米国)に装入し、10Lの0.001mol/Lの塩酸と0.3mol/Lの塩化ナトリウム溶液を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら5日間透析した。その後、10Lの0.001mol/Lの塩酸溶液を用いて、8時間ごとに透析液を交換しながら3日間透析した。透析は、GPC(純水を移動相とし、紫外線波長210nmにおける吸収に基づく検出)により、溶出液のスペクトルに小分子不純物のピークが示されなくなるまで行った。最後に、透析管内の溶液を収集し、凍結乾燥して白色綿状固体約0.33gが得られた。上記の生成物を蒸留水中に溶解して3.0〜5.0% w/v溶液を得て、溶液のpH値を2.0〜7.0に調節し、ろ過滅菌した後、凍結保存(通常は零下20℃以下)した。
実施例36で調製したチオール化変性ゼラチン溶液(5.0% w/v,pH値7.0)を準備した。実施例2で調製した四分岐ポリエチレングリコールアクリレート(平均3.6個のアクリレート官能基/四分岐ポリエチレングリコール分子,分子量10,000)を0.3mol/Lのホウ酸/水酸化ナトリウム緩衝液に溶解して4.0% w/vの溶液(pH11.0)を得た。マグネチックスターラーで攪拌しながら、上記の一方の溶液(5ml)を速やかに他方の溶液(5ml)に加え、3秒間攪拌し続けた後に停止した。反応性混合溶液は12秒以内に流動性を失ってゲルを形成した。
Dunnらにより報告されたラット盲腸モデル(Dunn et al,Fertility & Sterility,75,411,2001)を用いた。その過程の概要は以下の通りである。12匹のラットの盲腸の側面および腹側面を、無菌ガーゼを用いて表面が出血するまでかき取り、対応する腹壁1×2cmの面積を、表面が出血するまでメスでかき取った。実施例15で調製した高速ゲル化ハイドロゲル噴霧剤を6匹のラットの傷口および腹腔全体に塗布し、最後にラットの体表の傷口を縫合した。二週間後にラットを絶命させ、解剖して癒着の状況を観察した。各ラットのハイドロゲル使用量は約1.5mlであり、残余の未治療ラット6匹を対照グループとした。二週間後にラットを解剖した結果、対照グループのラットはすべて緊密な癒着を形成していたのに対し、治療グループではいかなる癒着も認められなかった。
Claims (31)
- (1)成分Aと成分Bとを相互に混合して、特定の架橋条件を有する反応性混合物を調製するステップと、
(2)前記反応性混合物を反応させてハイドロゲルを形成するステップと、を含み、
前記成分Aは生体適合性高分子チオール化誘導体を含む溶液であり、前記成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤であり、前記成分Bは固体または溶液であり、
前記生体適合性高分子チオール化誘導体は、生体適合性高分子をチオール化変性することにより調製され、
前記成分Aの濃度は8% w/v未満、前記成分AのpH値は8.5未満であり、
前記成分A中のチオール基と前記成分B中のチオール基反応性官能基は化学架橋反応を生じ、
前記反応性混合物中の生体適合性高分子チオール化誘導体と生体適合性チオール基反応性架橋剤の濃度の和は6% w/v未満であり、
前記特定の架橋条件とは、前記反応性混合物溶液のpH値が7.0より大きいことか、またはpH値が7.0以下であることであり、
前記反応性混合物のpH値が7.0より大きい場合には、成分BのpH値は成分AのpH値より大きい、生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。 - 前記生体適合性高分子チオール化誘導体は、少なくとも三つのチオール基を含み、分子量は1,000〜10,000,000である、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記生体適合性高分子には、多糖類、またはそれらの塩もしくは変性体;タンパク質、またはそれらの変性体;または、合成高分子、またはそれらの塩もしくは変性体が含まれる、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記多糖類、またはそれらの塩もしくは変性体には、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、キトサン、または、それらのナトリウム塩、カリウム塩、カルボキシメチル変性体もしくは疎水化変性体が含まれ、
前記タンパク質またはそれらの変性体には、アルカリ性ゼラチンタンパク質、酸性ゼラチンタンパク質、アルカリ性遺伝子組換えゼラチンタンパク質、酸性遺伝子組換えゼラチンタンパク質、または、それらのアミノ基のカルボキシル変性体もしくは疎水化変性体が含まれ、
前記合成高分子、またはそれらの塩もしくは変性体には、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸、ポリフマル酸、または、それらのナトリウム塩、カリウム塩、カルボキシメチル変性体もしくは疎水化変体が含まれる、請求項3に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。 - 前記チオール化変性は、生体適合性高分子の側鎖カルボキシル基を、カルボジイミドの活性下で、ジスルフィド結合を含むジアミンまたはジヒドラジドと反応させて中間産物を生成するステップと、
前記ジスルフィド結合をチオール基に還元して、生体適合性高分子チオール化誘導体を得るステップとを含む化学反応工程を含む、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。 - 前記生体適合性高分子には、ヒアルロン酸、カルボキシメチルヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルカリ性および酸性ゼラチンタンパク質、アルカリ性および酸性遺伝子組換えゼラチンタンパク質、ポリアスパラギン酸、または、ポリグルタミン酸が含まれ、
前記カルボジイミドは1‐エチル‐3‐(3‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩であり、
前記ジスルフィド結合を含むジアミンまたはジヒドラジドには、シスタミン、システィンジメチルエステル、システィンジエチルエステル、ジチオジフェニルアミン、ジチオジプロピルジヒドラジド、ジチオジブチルジヒドラジド、ジチオジプロピオン酸ジアシルアラニンジヒドラジド、ジチオジプロピオン酸ジアシル(ヒドロキシ)アミノ酢酸ジヒドラジド、ジチオジプロピオン酸ジアシルアミノプロピオン酸ジヒドラジド、ジチオジプロピオン酸ジアシルアミノブチル酸ジヒドラジド、ジチオジブチル酸ジアシルグリシンジヒドラジド、ジチオジブチル酸ジアシルアミノプロピオン酸ジヒドラジド、ジマロン酸ジアシルシスタミノジヒドラジド、ジコハク酸ジアシルシスタミノジヒドラジド、ジ(メチル)コハク酸ジアシルシスタミノジヒドラジド、ジグルタミン酸ジアシルシスタミノジヒドラジド、ジヘキシル酸ジアシルシスタミノジヒドラジド、または、ジヘプチル酸ジアシルシスタミノジヒドラジドが含まれる、請求項5に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。 - 前記チオール化変性は、前記生体適合性高分子の側鎖アミノ基を化学反応により直接チオール基に変性するステップ含む、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記成分Aの濃度は0.5〜5.0% w/vであり、pH値は2.5〜7.0である、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記成分Aの濃度は0.8〜3.0% w/vであり、pH値は3.5〜6.0である、請求項8に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記生体適合性チオール基反応性架橋剤は、少なくとも二つの同じまたは異なるチオール基反応性官能基を含む、二分岐、三分岐またはさらに多分岐のポリエチレングリコール誘導体であり、
前記ポリエチレングリコール誘導体の分子量は100〜1,000,000であり、
前記チオール基反応性官能基は、マレイミド、ビニルスルホン、α,β不飽和アクリレート、α,β不飽和メタクリレート、α,β不飽和アクリルアミド、α,β不飽和メタクリルアミド、ヨードプロピオネート、ブロモプロピオネート、クロロプロピオネート、ヨードプロピオンアミド、ブロモプロピオンアミド、クロロプロピオンアミドである、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。 - 前記成分Aおよび前記成分Bは、異なる濃度のpH値緩衝物質または他の極性及び親水性の物質を含む、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0より大きい場合には、前記成分Bの濃度は0.5〜8.0% w/vであり、pH値は8.0〜12.0である、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記成分Bの濃度は0.8〜4.0% w/vであり、pH値は8.5〜10.5である、請求項12に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記化学架橋反応は、チオール基とチオール基反応性官能基との間での、求核付加反応および求核置換反応である、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0より大きい場合には、前記成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤を含む溶液である、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0より大きく、前記成分AのpH値が7.0より大きくかつ8.5未満の場合には、前記成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤を含む溶液であって、pH値が8.5以上である、請求項15に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0より大きく、前記成分AのpH値が7.0以下である場合には、前記成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤を含む溶液であって、前記成分BのpH値は前記成分AのpH値より大きい、請求項15に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0より大きく、前記成分AのpH値が7.0以下である場合には、前記成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤を含む溶液であって、前記成分BのpH値は8.5以上である、請求項17に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値は8.0〜12.0であり、前記成分Bは生体適合性チオール基反応性架橋剤を含む溶液であって、pH値は8.5〜12.0である、請求項15に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値は8.5〜10.5である、請求項19に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0より大きい場合には、前記反応性混合物のpH値は、前記成分Aおよび前記成分Bの混合時に決定されるか、あるいは、酸又はアルカリ溶液を、混合前に前記成分Aおよび前記成分B中に加えるか、混合後又は混合中の反応性混合物中に加えることにより調節することにより決定される、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物により形成されるハイドロゲルは、1分間以内にハイドロゲルを形成する、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物のpH値が7.0以下の場合には、前記成分Bは生体適合性架橋剤の溶液または固体であり、
この場合、ステップ(1)とステップ(2)との間に、前記反応性混合物中にアルカリまたはアルカリ性緩衝溶液を加えて溶液のpH値を特定のアルカリ性の範囲に調節するステップをさらに含む、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。 - 前記反応性混合物溶液のpH値は2.5〜6.0の間である、請求項23に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記反応性混合物溶液のpH値は3.5〜5.0の間である、請求項24に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記特定のアルカリ性の範囲はpH値が8.0〜12.0の間である、請求項23に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記特定のアルカリ性の範囲はpH値が8.5〜10.5の間である、請求項26に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記アルカリまたはアルカリ性緩衝溶液には、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液、リン酸ナトリウム溶液、または、それらのアルカリ性緩衝溶液が含まれる、請求項23に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記A成分としての生体適合性高分子チオール化誘導体のチオール基含有量は、100個以上のチオール基/10,000分子量セグメントである、請求項2に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 前記成分AのpH値は2.5〜7.0である、請求項1に記載の生体適合性高速ゲル化ハイドロゲルの調製方法。
- 請求項15に記載の前記成分Aおよび前記成分Bを、複数成分混合反応噴霧装置のシリンジAおよびシリンジBにそれぞれ装入し、その後4ウェイアプリケータにより押し出し、1〜10気圧の空気またはその他の気体の作用下で噴霧化、混合し、物体表面に塗布した後にゲルを形成するステップ、あるいは、
請求項23に記載の前記成分Aおよび前記成分Bを混合して形成された安定した反応性混合物を、複数成分混合反応噴霧装置の一つのシリンジに装入し、アルカリまたはアルカリ性緩衝溶液を第二のシリンジに装入し、その後4ウェイアプリケータにより両者を押し出し、1〜10気圧の空気またはその他の気体の作用下で噴霧化、混合し、物体表面に塗布した後にゲルを形成するステップを含む、生体適合性高速ゲル化ハイドロゲル噴霧剤の調製方法。
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