CN102049067A - 一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料 - Google Patents
一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102049067A CN102049067A CN2009102373509A CN200910237350A CN102049067A CN 102049067 A CN102049067 A CN 102049067A CN 2009102373509 A CN2009102373509 A CN 2009102373509A CN 200910237350 A CN200910237350 A CN 200910237350A CN 102049067 A CN102049067 A CN 102049067A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- component
- macromolecule
- original position
- hydrogel
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明公开了一种水凝胶玻璃体替代材料。该玻璃体替代材料是一种玻璃体腔用的原位水凝胶，它由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的个数与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的个数不能同时为2。该玻璃体替代材料采用双组分设计，大大方便了材料的储存，任何组分单独存在时都有非常好的稳定性，使用时只需要将组分A和B的溶液混合均匀植入玻璃体腔即可。
Description
技术领域
本发明涉及一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料。
背景技术
玻璃体作为眼球内的重要组成填充于晶状体和视网膜之间，对视网膜起支撑作用，使视网膜紧贴于色素上皮。而一些眼科疾病导致的玻璃体浑浊或者玻璃体出血以及大量眼科手术都需要对玻璃体进行切除。玻璃体切除后为了维持对视网膜的支撑，需要填充入替代材料即人工玻璃体材料。
上世纪至今近百年的时间里，人们尝试了大量玻璃体替代材料，包括现在商用较为广泛的生理盐水、硅油或硅树脂、空气和氟代烃气体等，这些材料使用上最大的特点是植入方便，通过常规的针孔注射即可完成植入。但它们都存在一些缺点，如容易被吸收而只能作为短期有效材料，另外有些材料还可能带来并发症，如硅油和氟代烃气体等都可能引发白内障、青光眼等。此外，材料的短期有效性还会导致临床使用上的一系列问题，如材料的取出、反复多次手术等，不但加重了患者的负担，还会对患者眼部组织带来严重的创伤，因而增加了患者的痛苦。
上世纪50年代，人们开始研究聚合物材料尤其是聚合物水凝胶作为玻璃体替代材料的可能性，以期得到一种长效的玻璃体替代材料。根据Blazs，E.A.等在Advances in Vitreous Surgery 1976：601中的报道，透明脂酸与胶原混合物这类天然高分子作为玻璃体替代材料虽然成分上与天然玻璃体相似，但也存在着易吸收和有效时间短的问题；而羟丙基甲基纤维素(HPMC)材料由于其容易引发眼内疾病也只能作为短期的临时玻璃体替代材料(Hong，Y.，Journal of Biomaterials Applications，1996，11：135)。另外人工合成的亲水性高分子材料作为玻璃体替代物也被人们进行了广泛的研究，尤其是高分子水凝胶因为其自身的不能溶解只能溶胀的特点，加之其理论上优越的生物相容性，使其成为长效玻璃体材料的理想选择。如Hong，Y.等在Journal of Biomedical Materials Research，1998，39：650报道的用乙烯基吡咯烷酮(VP)作为单体，EGDMA、DVG等作为交联剂，采用自由基聚合方法制备PVP的水凝胶，然后将所得凝胶注射入玻璃体腔作为玻璃体替代材料，该材料注射前具有较好的流变性能，但注入后力学强度明显降低，且有明显的巨噬细胞吞噬现象，这主要是由于凝胶在注射植入过程中出现了碎化；PVA具有理论上非常优异的生物相容性，PVA类水凝胶也被认为是作为人工玻璃体材料的理想选择，但通常都是利用γ射线辐射交联的，不适合于体内交联而只能在体外交联后再注射，也存在着凝胶碎化的问题。此外Chirila T.等在Progress in Polymer Science，1998，23：457中也提出，PVA的原料制备也可能会引入一些毒性。总之，以往的作为玻璃体替代材料水凝胶的制备由于反应条件苛刻或者需要加入一些小分子助剂，因而只能在体外交联后再植入，这会导致如凝胶碎化或形成凝胶后小分子难以除尽等一系列的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种水凝胶玻璃体替代材料。
本发明所提供的水凝胶玻璃体替代材料是一种玻璃体腔用的原位水凝胶，它由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的数目与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的数目不能同时为2。
本发明中，所述组分A中含有的巯基官能团的摩尔数与所述组分B中含有的乙烯砜基官能团的摩尔数之比可为5∶1-1∶5。
所述组分A和组分B的质量之和与所述含水溶液的质量之比可为0.1-99.9∶99.9-0.01，优选为0.5-10∶99.5-90。
上述组分A和组分B中的高分子均为亲水性高分子，包括天然的亲水高分子和合成的亲水高分子，其亲水性来自高分子结构中的羧基、酰胺基、胺基、醚基等亲水性基团。所述天然的亲水高分子包括多糖类(如淀粉、纤维素、海藻酸、透明质酸，壳聚糖等)和多肽类(如胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等)。所述合成的亲水高分子包括丙烯酸及其衍生物类(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等)。
本发明组分A和组分B中的高分子优选合成的亲水高分子，具体可选自下述聚合物中至少一种：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚乳酸(PLA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)以及由下述至少两种单体制成的共聚物：乙二醇、环氧乙烷、丙二醇、环氧丙烷、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯。
所述组分A和组分B中的高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为103Da-105Da。
所述组分A中的高分子中的巯基可位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上。所述组分B中的高分子中的乙烯砜基也可位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上。
本发明中所用的每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子可按照文献方法(Lee，Y.等，Biomacromolecules，2005，6：24)制备得到。
所用的每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子可按照文献方法(Hubbell，J.A.等，Biomacromolecules，2003，4：713和Morpurgo，M.等，Bioconjugate Chemistry，1996，7：363)制备得到。
本发明中所述含水溶液可仅仅为水，或选择质量浓度0.9％的氯化钠水溶液、以及pH＝5.0-8.0浓度为0.01-0.2mol/L的磷酸盐缓冲液。
本发明中水凝胶原位交联的反应可以是但不限于麦克尔加成反应，采用的亲核试剂官能团为巯基官能团(即-SH基团)，而亲核受体基团为乙烯砜基官能团，其具有如下结构：
该体系的优点在于其在生理环境下(37℃，pH＝7.4，水溶液)即可发生反应，且不需要添加任何其他小分子组分如引发剂、交联剂，从而避免了这些组分可能带来的生物毒性；而形成的化学键只有硫醚键和砜键，其在生理条件下非常稳定，不容易降解，因而保证了体系的长效性。
本发明针对现有作为玻璃体替代材料的水凝胶在体外交联后注射植入玻璃体腔会导致凝胶碎化的不足，提供了一种不改变现有玻璃体替代材料植入方式，通过常规针孔注射植入，在玻璃体腔内原位交联成胶，且无毒副作用的水凝胶玻璃体替代材料。
该玻璃体替代材料采用双组分设计，组分A中高分子每个分子链含有2个或以上的巯基官能团，组分B中高分子每个分子链含有2个或以上乙烯砜基官能团，且当组分A和B至少有一个所含官能团数大于2，即可保证反应后能实现交联成胶。由于成胶过程是聚合物官能团的反应，因而材料中主体聚合物材料选择空间非常大，可以是生物相容性较好的PEG、PVP、PVA、PLA、PHEMA等。
双组分的设计大大方便了材料的储存，任何组分单独存在时都有非常好的稳定性。临床使用时，只需要将组分A和B的溶液混合均匀，由于在较低浓度下反应速度较慢，因而成胶前存在一定的延滞期，从而方便注射植入操作。此外，由于巯基官能团的反应对pH值非常敏感，即当pH＜7时，反应速度极慢，因而也可以使得植入前的体系pH略低于7，而植入后通过注入磷酸盐缓冲液调节pH值至7.4，加速反应进行实现交联成胶。
综上所述，本发明具有如下优点：1、材料聚合物主体选择范围广，易制备，成本低廉；2、原位反应且不需要添加其他组分，生物相容性好；3、不需要对现有临床玻璃体植入方式作任何改变，操作简便，易推广；4、水凝胶本身比较稳定，具有较好的长期有效性。
附图说明
图1为实施例1中组分A的核磁氢谱谱图。
图2为实施例1中组分B的核磁氢谱谱图。
图3为实施例1中组分A和组分B混合的磷酸盐缓冲液注入植入玻璃体腔后的模量时间曲线。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。但是本发明的保护范围并不局限于实施例所表述的范围。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、玻璃体腔用原位水凝胶的制备
组分A的高分子制备：
以羟端基PEG(数均分子量为6000，Sigma-Aldrich提供，货号81260)(请提供出售该产品的公司名称及商品目录号)为原料，参照文献(Lee，Y.等，Biomacromolecules，2005，6：24)的方法制备式I所示的化合物，其中x是大于100小于200的整数。
式I
具体制备方法如下：
将羟端基PEG(数均分子量为6000)30.0g溶于500mL干燥的四氢呋喃中，加入三乙胺4.5mL、对甲苯磺酸氯5.7g，室温下反应24小时，将所得产物与硫代乙酸钾3.5g在85℃下回流4小时，最后将所得产物用2M氨的甲醇溶液，氮气保护下搅拌4小时，即得到最终产品(式I所示的化合物)。
所得化合物的结构可以从图1的核磁氢谱得到确认。
组分B的高分子制备：
以
1107(化学名：1，2-亚乙二次氮四丙醇与环氧乙烷和甲基环氧丙烷的聚合物，数均分子量为15000，Sigma-Aldrich提供，货号435538)为原料，参照文献(Hubbell，J.A.等，Biomacromolecules，2003，4：713)的方法制备式II所示的化合物，其中x是大于200小于300的整数，y是大于50小于100的整数。
式II
具体制备方法如下：
将30.0g
1107溶于干燥的二氯甲烷，加入1.6g氢化钠(与矿物油的混合物，60％)，氮气氛下搅拌2小时，快速加入二乙烯基砜50.0g。室温下反应6小时，滤去不溶物，将溶液浓缩后用冰乙醚沉淀即得产品(式II所示的化合物)。
所得化合物的结构可以从图2的核磁氢谱得到确认。
将上述所得组分A和B分别溶于pH＝7.4浓度为0.1mol/L的磷酸盐缓冲液中，其中组分A高分子溶液的质量浓度为0.05g/mL，组分B高分子溶液的质量浓度为0.05g/mL。使用时将二者的溶液等体积混合(混合液中组分A的高分子所含巯基与组分B的高分子所含乙烯砜基的摩尔比为1.25∶1，组分A和B的质量之和与磷酸盐缓冲液的质量比约为5∶95)，混合均匀后通过针孔注射植入玻璃体腔，在玻璃体腔内完成凝胶化过程。
图3给出了流变测试结果。从图3可以看出，两组分混合后有20分钟的延滞期，约30分钟开始，体系的存储模量G’开始大于损耗模量G”，即表示体系已开始成胶，而且2-3小时左右体系已经几近交联完全。
实施例2、玻璃体腔用原位水凝胶的制备
组分A的高分子制备：
以PVA(数均分子量为31000-50000，Sigma-Aldrich提供，货号363138)为原料，参照文献(Tortora，M.等，Biomacromolecules，2007，8：209)的方法制备式III所示的化合物，其中，x为700-1200的整数。
式III
具体制备方法如下：
将30.0gPVA(数均分子量为37000)溶于500mL蒸馏水中，加热至80℃使溶解完全，加入3.0g偏高碘酸钠，溶液回流30分钟。冷却至室温后，加入3.5g氯化钡，滤去不溶物后，往溶液中加入45.0g半胱氨酸溶于100mL pH＝4.5的缓冲液溶液，加热回流1小时后冷却至室温，继续搅拌30分钟后加入4g氰基硼氢化钠。继续反应2天后将溶液置于截流分子量为1000的透析袋中，以pH＝3.5的缓冲液透析2天，最终将溶液用丙酮沉淀出产物，置于真空中除去丙酮。所得产品为白色粉末，即为式III所示的化合物。
组分B的高分子采用实施例1所制备的式II化合物。
将上述所得组分A和B分别溶于pH＝7.4浓度为0.1mol/L的磷酸盐缓冲液中，其中组分A高分子溶液的质量浓度为0.1g/mL，组分B高分子溶液的质量浓度为0.02g/mLg/mL。使用时将二者的溶液等体积混合(混合液中组分A的高分子所含巯基与组分B的高分子所含乙烯砜基的摩尔比为1∶1，组分A和B的质量之和与磷酸盐缓冲液的质量比约为6∶94)，混合均匀后通过针孔注射植入玻璃体腔，在玻璃体腔内完成凝胶化过程。
Claims (10)
1.一种玻璃体腔用原位水凝胶，由组分A、组分B和含水溶液制成；其中，所述组分A包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上巯基官能团的高分子，所述组分B包含至少一种每条分子链上带有2个或2个以上乙烯砜基官能团的高分子，且所述组分A中的高分子所带有的巯基官能团的个数与所述组分B中的高分子所带有的乙烯砜基官能团的个数不能同时为2。
2.根据权利要求1所述的原位水凝胶，其特征在于：所述组分A和组分B中的高分子均为亲水性高分子，优选为合成的亲水性高分子。
3.根据权利要求2所述的原位水凝胶，其特征在于：所述合成的亲水性高分子选自下述至少一种：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乳酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、以及由下述至少两种单体制成的共聚物：乙二醇、环氧乙烷、丙二醇、环氧丙烷、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺和甲基丙烯酸羟乙酯。
4.根据权利要求1-3中任一所述的原位水凝胶，其特征在于：所述组分A和组分B中的高分子的数均分子量均为500Da-107Da，优选为103Da-105Da。
5.根据权利要求1-4中任一所述的原位凝胶，其特征在于：所述组分A中的高分子中的巯基位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上；所述组分B中的高分子中的乙烯砜基位于所述高分子分子链的端基或者侧基，或位于所述高分子的侧链上。
6.根据权利要求1-5中任一所述的原位水凝胶，其特征在于：所述组分A和组分B的质量之和与所述含水溶液的质量之比为0.1-99.9∶99.9-0.01，优选为0.5-10∶99.5-90。
7.根据权利要求1-6中任一所述的原位水凝胶，其特征在于：所述组分A中含有的巯基官能团的摩尔数与所述组分B中含有的乙烯砜基官能团的摩尔数之比为5∶1-1∶5。
8.根据权利要求1-7中任一所述的原位水凝胶，其特征在于：所述含水溶液为水、质量浓度0.9％的氯化钠水溶液、或pH＝7.0-8.0浓度为0.01-0.2mol/L的磷酸盐缓冲液。
9.根据权利要求1-8中任一所述的原位水凝胶，其特征在于：所述组分A为式I所示的化合物或式III所示的化合物：
式I
式III
其中，式I中的x为大于100小于200的整数，式III中的x为700-1200的整数。
10.根据权利要求1-9中任一所述的原位水凝胶，其特征在于：所述组分B为式II所示的化合物：
式II
其中，x是大于200小于300的整数，y是大于50小于100的整数。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102373509A CN102049067A (zh) | 2009-11-10 | 2009-11-10 | 一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102373509A CN102049067A (zh) | 2009-11-10 | 2009-11-10 | 一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102049067A true CN102049067A (zh) | 2011-05-11 |
Family
ID=43954081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102373509A Pending CN102049067A (zh) | 2009-11-10 | 2009-11-10 | 一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102049067A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103687622A (zh) * | 2011-06-16 | 2014-03-26 | 香港科技大学 | 含有多个乙烯砜的分子 |
| WO2016049791A1 (zh) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | 清华大学 | 一种用于玻璃体替代材料的原位凝胶及其制备方法与应用 |
| CN108586775A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-09-28 | 四川大学 | 可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法 |
| CN111278426A (zh) * | 2017-10-25 | 2020-06-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于研究药物和药物制剂的人工玻璃体液 |
| CN113646014A (zh) * | 2019-02-08 | 2021-11-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 释放抗氧化剂的玻璃体替代物以及其用途 |
| CN114652903A (zh) * | 2022-05-06 | 2022-06-24 | 上海益思妙医疗器械有限公司 | 一种快速聚合医用水凝胶及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101338036A (zh) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | 舒晓正 | 生物相容快速凝胶化水凝胶及其喷雾剂的制备方法 |
-
2009
- 2009-11-10 CN CN2009102373509A patent/CN102049067A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101338036A (zh) * | 2007-07-06 | 2009-01-07 | 舒晓正 | 生物相容快速凝胶化水凝胶及其喷雾剂的制备方法 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103687622A (zh) * | 2011-06-16 | 2014-03-26 | 香港科技大学 | 含有多个乙烯砜的分子 |
| WO2016049791A1 (zh) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | 清华大学 | 一种用于玻璃体替代材料的原位凝胶及其制备方法与应用 |
| CN111278426A (zh) * | 2017-10-25 | 2020-06-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于研究药物和药物制剂的人工玻璃体液 |
| CN111278426B (zh) * | 2017-10-25 | 2023-08-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于研究药物和药物制剂的人工玻璃体液 |
| CN108586775A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-09-28 | 四川大学 | 可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法 |
| CN113646014A (zh) * | 2019-02-08 | 2021-11-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 释放抗氧化剂的玻璃体替代物以及其用途 |
| CN114652903A (zh) * | 2022-05-06 | 2022-06-24 | 上海益思妙医疗器械有限公司 | 一种快速聚合医用水凝胶及其制备方法 |
| WO2023212992A1 (zh) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | 上海益思妙医疗器械有限公司 | 一种快速聚合医用水凝胶及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pandit et al. | Periodate oxidized hyaluronic acid-based hydrogel scaffolds for tissue engineering applications | |
| Nezhad-Mokhtari et al. | A review on the construction of hydrogel scaffolds by various chemically techniques for tissue engineering | |
| KR101597333B1 (ko) | 생분해성 단일-상 점착성 히드로겔 | |
| Gibas et al. | Synthetic polymer hydrogels for biomedical applications | |
| KR101844878B1 (ko) | 주입형 이중가교 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 | |
| US7160931B2 (en) | Thermally reversible implant and filler | |
| US7226972B2 (en) | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers | |
| JP5607127B2 (ja) | 水素結合ヒドロゲル | |
| CN108478867B (zh) | 基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、其制备方法及高分子水凝胶注射剂 | |
| CN102049067A (zh) | 一种可原位交联的高分子水凝胶玻璃体替代材料 | |
| Uliniuc et al. | New approaches in hydrogel synthesis—Click chemistry: A review | |
| JP2013039425A5 (zh) | ||
| KR20190103559A (ko) | 생체안정성과 기계적 물성이 향상된 생분해성 고분자 하이드로겔 복합체 및 이의 제조방법 | |
| WO2008067655A1 (en) | Biocompatible hydrogel-based scaffolds | |
| Tao et al. | Carboxymethylated hyperbranched polysaccharide: Synthesis, solution properties, and fabrication of hydrogel | |
| Liang et al. | Synthesis and characterization of in situ forming anionic hydrogel as vitreous substitutes | |
| ES2732317T3 (es) | Material de relleno dermocosmético y usos del mismo para fines estéticos | |
| EP3808783A1 (en) | Novel crosslinked alginic acid | |
| JP2017121307A (ja) | 眼科治療用ゲル材料 | |
| Salehi Dashtebayaz et al. | Interpenetrating networks hydrogels based on hyaluronic acid for drug delivery and tissue engineering | |
| EP3976123A1 (en) | Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel | |
| WO2016028230A1 (en) | Thermogelling graft copolymer and method of preparation thereof | |
| Sigen et al. | A facile one-pot synthesis of acrylated hyaluronic acid | |
| Huang et al. | Rapidly in situ forming an injectable Chitosan/PEG hydrogel for intervertebral disc repair | |
| CN115429935B (zh) | 一种可注射性的交联硫酸软骨素水凝胶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110511 |