CN103687622A - 含有多个乙烯砜的分子 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了含有多个乙烯砜的分子。可通过以下步骤形成所述含有多个乙烯砜的分子：将含有羟基的水溶性聚合物溶解于水溶液中以形成聚合物溶液；将含有两个乙烯砜基团的分子添加到所述聚合物溶液中；通过控制添加到所述聚合物上的乙烯砜基团的数量而形成修饰聚合物。本发明还描述了可包括所述含有多个乙烯砜的分子和含有多个巯基的分子的水凝胶。所述水凝胶可由包括所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子的水溶液在输送至人体的位点后发生凝胶化而形成。还描述了采用所述水凝胶的药物输送系统。

Description

含有多个乙烯砜的分子
相关申请的交叉引用
本申请要求名称为“在含有羟基的水溶性聚合物上产生乙烯砜基团的方法”、申请日为2011年6月13日的美国临时专利申请61/457,836的优先权。本申请还要求名称为“用于治疗眼后段疾病的原位水凝胶输送系统”、申请日为2011年6月13日的美国临时专利申请61/457,837的优先权。
技术领域
本发明大致上涉及多乙烯砜分子的产生以及含有多个乙烯砜的分子的用途。
背景技术
生物医学应用中使用的许多聚合物是含有羟基的水溶性聚合物。含有羟基的水溶性聚合物的例子包括：透明质酸（HA)、聚乙二醇（PEG）、右旋糖酐、聚乙烯醇、藻酸盐、环式糊精等等。含有羟基的水溶性聚合物一般是无毒的，羟基基团使得这些聚合物通常可溶解于水相环境中。但是，含有羟基的水溶性聚合物单独使用时通常对动物细胞或组织不具有功能性，必须用活性剂对其进行修饰才能使其对动物细胞或组织具有功能性。
例如，可将含有羟基的水溶性聚合物与疏水抗癌药物连接，以提高该抗癌药物的溶解度和靶向性。可将含有羟基的水溶性聚合物与蛋白质或其他不稳定生物分子连接，以延长药物在血液循环中的半衰期。其他例子包括制备纳米颗粒和显像剂。也可对含有羟基的水溶性聚合物进行修饰以用作水凝胶。例如，用已修饰的含有羟基的水溶性聚合物制备的水凝胶可用于（例如）组织工程支架、药物输送储存库(depot)、聚合物-药物缀合物中的药物载体、以及其他生物医学应用。对含有羟基的水溶性聚合物进行修饰以用于水凝胶中通常涉及复杂的化学和苛刻的条件，其价格可十分昂贵，不适合于生物医学应用。
上述背景仅为提供关于含有羟基的水溶性聚合物的背景信息，而并不是详尽无遗的。在阅读以下详细说明中的各种非限制性实施例中的一个或多个后，其他内容将变得显而易见。
发明内容
以下提供本说明书的简要概述，以便对本说明书的某些方面有基本的理解。该概述并不是本发明的全面概述。其并不是为了确定本说明书中的任何关键元素，也不是为了描述本说明书的具体实施例的任何范围或权利要求的任何范围。其唯一目的是以简要的形式表述本说明书中的某些概念并为随后提供的更详细的描述作铺垫。
根据一个或多个实施例以及相应的内容，描述了与用两个或更多的乙烯砜基团修饰的含有羟基的水溶性聚合物相关的多个非限制性的方面。在pH为约7.4、压力为约1大气压、或温度为约37摄氏度的温和生理条件下，修饰聚合物在水介质中可与活性剂结合，和/或在聚合物之间形成交联。
根据一个实施例，描述了形成修饰聚合物的方法。将含有羟基的水溶性聚合物溶解于水溶液中以形成聚合物溶液。将含有两个乙烯砜基团的分子加入到所述聚合物溶液中。通过控制接枝到聚合物上的乙烯砜基团的数量来形成修饰聚合物。所述乙烯砜基团具有化学反应性。
根据另一个实施例，描述了可由所述修饰聚合物制备的水凝胶。所述水凝胶包括所述修饰聚合物（含有多个乙烯砜的分子）和含有多个巯基的分子。在将水凝胶输送到生物组织的位点后，在所述位点形成所述水凝胶。由包括所述修饰聚合物和所述含有多个巯基的分子的水溶液，通过所述修饰聚合物和所述含有多个巯基的分子之间的共价键，形成所述水凝胶。
在另一个实施例中，描述了一种药物输送系统。所述药物输送系统包括所述修饰聚合物（含有多个乙烯砜的分子）、含有多个巯基的分子和治疗性分子。所述药物输送系统溶解于水中以形成水溶液，所述水溶液在施用到人体的位点后发生凝胶化。
以下描述及附图说明本说明书的某些示例性的方面。但是，这些方面仅表示实施本说明书中的各种实施例的各种方式中的一些方式。当结合附图考虑时，本说明书的其它方面可以从以下详细描述中明显地看出。
附图简要说明
以下与附图结合的详细描述中列举了许多方面和实施例，其中相同的参考标号在全文中表示相同的部件，而且其中：
图1是根据一个实施例的用于在含有羟基的分子上产生功能性乙烯砜基团的方法的示例性非限制性工艺流程图；
图2是根据一个实施例的用于控制接枝在含有羟基的聚合物上的乙烯砜基团的数量的方法的示例性非限制性工艺流程图；
图3是根据一个实施例的亲核试剂-麦克尔加成过程的示例性非限制性工艺流程图；
图4是根据一个实施例的用于形成水凝胶的方法的示例性非限制性工艺流程图；
图5是根据一个实施例的用于施用药物输送系统的方法的示例性非限制性工艺流程图；
图6是根据一个实施例的用于在人体的位点形成包裹有治疗性材料的水凝胶的方法的示例性非限制性工艺流程图；
图7是根据一个实施例的证实已在透明质酸上修饰乙烯砜的示例性非限制性1H NMR结果图；
图8是根据一个实施例的证实已在右旋糖酐上修饰乙烯砜的示例性非限制性1H NMR结果图；
图9是根据一个实施例的证实已在聚乙酸乙烯酯上修饰乙烯砜的示例性非限制性1H NMR结果图；
图10是根据一个实施例的证实已在藻酸盐上修饰乙烯砜的示例性非限制性1H NMR结果图；
图11是根据一个实施例的证实已在聚乙二醇上修饰乙烯砜的示例性非限制性1H NMR结果图；
图12是列出根据一个实施例采用不同合成方法在透明质酸上修
饰乙烯砜的程度的示例性非限制性表格；
图13是表示根据一个实施例在右旋糖酐上修饰乙烯砜的程度的示例性非限制性曲线图；
图14示出根据一个实施例的试验的示例性非限制性结果，该结果显示，乙烯砜修饰的透明质酸在各种浓度下（0.1%至1%）以及经过不同培养时间（5小时及20小时）后均不具有细胞毒性。
图15示出根据一个实施例的示例性非限制性凝胶化动力学以及实际凝胶的照片。
图16是根据一个实施例的证实缀合成功的示例性非限制性1HNMR结果图；
图17是根据一个实施例的兔周边视网膜在玻璃体内注射10%透明质酸后的示例性非限制性双目间接显微镜图像。
图18是根据一个实施例的显示抗体在体外从透明质酸水凝胶释放的示例性非限制性曲线图；
图19是根据一个实施例的显示抗体在体外从透明质酸水凝胶释放的示例性非限制性曲线图；
图20是根据一个实施例的兔周边视网膜的示例性非限制性双目间接显微镜图像，这些图像中未见出血、视网膜脱落、水肿、新血管形成、或其他损伤的迹象。
图21示例性非限制性地示出根据一个实施例通过眼球筋膜下向兔眼中注射聚合物。
图22是根据一个实施例在玻璃体内注射包裹有NR-IgR的水凝胶一星期后的示例性非限制性照片，箭头显示水凝胶的位置。
图23是根据一个实施例的已治疗眼及对照眼的巩膜和玻璃体中的荧光的示例性非限制性对照图。
具体实施方式
参照附图描述了本发明公开的各个方面或特征，其中相同的附图标记在全文中用于指代相同的元件。本说明书中包含了大量具体细节，以便对本说明书提供透彻的理解。但是，应当理解，本说明书中的某些方面可以在不需要这些细节的情况下实现，或应用其它方法、成分、分子等等来实现。在其他实例中，众所周知的结构和器件用框图的形式示出，以便于各实施例的描述和说明。
根据本说明书中描述的一个或多个实施例，本文描述了多乙烯砜分子：修饰有两个或以上的乙烯砜基团的含有多个羟基的水溶性分子。含有多个乙烯砜的分子可通过以下步骤形成：将含有羟基的水溶性分子溶解在水溶液中形成溶液；将含有两个乙烯砜基团的分子添加到所述溶液中；以及通过控制添加到所述分子中的乙烯砜基团的数量来形成修饰分子。还描述了含有多个乙烯砜的分子的应用，包括水凝胶和采用所述水凝胶的药物输送系统。所述水凝胶包括所述含有多个乙烯砜的分子和含有多个巯基的分子，并可由包含所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子的水溶液形成，所述水溶液在被输送到人体的位点后发生凝胶化。所述含有多个乙烯砜的分子在温和水性条件下对所述含有多个巯基的分子具有活性。
以下参见附图，首先参见图1，所示为根据一个实施例的用于在含有羟基的分子上产生功能性乙烯砜基团的方法100的示例性非限制性工艺流程图。方法100使得可以简单、高效并可控地在含有羟基的分子上修饰功能性乙烯砜基团。
方法100在水性环境（“水溶液”）中进行，以获得最大的产率和/或尽可能减小在生物系统中使用修饰分子时的潜在危险。在步骤102中，将含有羟基的水溶性分子溶解在水溶液中以形成溶液。在一个实施例中，所述水溶液是碱性水溶液。所述碱性水溶液的pH高于7。在一个实施例中，所述碱性水溶液的pH为约8至约15。根据另一实施例，将含有羟基的水溶性分子溶解在pH约为7的水溶液中，并在含有羟基的水溶性分子溶解之后，将溶液的pH调节成碱性。
所述水溶液可包括盐、水性溶剂、其他任何能调节溶液的pH的分子、其他任何有助于修饰的分子、或者其他任何能最大程度地减小在生物系统中使用修饰分子时的潜在危险的分子。
根据一个实施例，所述含有羟基的水溶性分子是含有羟基的水溶性聚合物。含有羟基的水溶性聚合物（或含羟基水溶性聚合物）的例子包括：透明质酸（HA）、聚乙二醇（PEG）、右旋糖酐、聚乙烯醇（PVA）、藻酸盐、环式糊精等等。
修饰是简单而高效的过程。在步骤104中，将含有两个乙烯砜基团的分子加入到溶液中。含有两个乙烯砜基团的分子的例子是二乙烯砜（DVS）。在步骤106中，通过控制添加到所述分子上的乙烯砜基团的数量来形成修饰分子。通过使用水作为溶剂的一步过程来形成所述修饰分子。在高pH下（碱性，pH高于约7），溶解的含有羟基的分子对含有至少两个乙烯砜基团的分子具有反应性。当溶解的分子与摩尔过量的含有两个乙烯砜基团的分子反应时，乙烯砜基团被添加到所述分子上。在一个实施例中，所述修饰分子是生物相容的。
接枝在所述修饰分子上的乙烯砜基团具有活性，并可与配对物发生化学反应。在一个实施例中，所述配对物是含有亲核试剂的分子。乙烯砜基团能与亲核试剂形成共价键。亲核试剂的例子包括巯基和胺。
参见图2，所示为根据一个实施例的用于控制接枝在含有羟基的聚合物上的乙烯砜基团的数量的方法200的示例性非限制性工艺流程图。在步骤202中，将含有羟基的水溶性聚合物溶解在水溶液中以形成聚合物溶液。所述含有羟基的水溶性聚合物可为任何水溶性并含有一个或多个羟基的聚合物。含有羟基的水溶性聚合物的例子包括：透明质酸（HA）、聚乙二醇（PEG）、右旋糖酐、聚乙烯醇（PVA）、藻酸盐、环式糊精等等。
在步骤204中，将含有两个乙烯砜基团的分子加入到聚合物溶液中。含有两个乙烯砜基团的分子的例子是二乙烯砜。所述水溶液和/或聚合物溶液是碱性的。根据一个实施例，所述碱性溶液的pH高于约7。在另一实施例中，所述碱性溶液的pH为约8至约15。根据另一实施例，所述碱性溶液的pH为约11.5至约16。在另一实施例中，所述碱性溶液的pH为约11.5至约14.5。
在步骤206中，改变反应条件以控制接枝到所述聚合物上的乙烯砜基团的数量或所述聚合物的修饰程度。根据一个实施例，可在大范围内控制所述修饰程度。用于控制添加到所述分子上的乙烯砜基团的数量的不同机制包括：改变反应时间、改变反应pH、改变含有两个乙烯砜基团的分子的量、改变乙烯砜基团与羟基之间的摩尔比、改变水溶液的碱性等等。在步骤208中，形成修饰聚合物。
在一个实施例中，所述含有羟基的水溶性分子是透明质酸。透明质酸是一种每个双糖单元含有四个羟基的聚合物。在高pH下，透明质酸对二乙烯砜具有反应性。例如，在高于约11.5的pH下，透明质酸对二乙烯砜具有反应性。在一个实施例中，透明质酸在约12至约14.5的pH下对二乙烯砜具有反应性。在另一实施例中，透明质酸在约13.3的pH下对二乙烯砜具有反应性。
糖中的羟基的pKa为约12至约13。因此，在高pH（高于约11.5）环境中，大部分的羟基被去质子化并变成醇盐离子（RO-）。由于醇盐例子是具有活性的亲核试剂，其能够通过1，4-亲核共轭加成（麦克尔式加成）与乙烯砜的亲电双键形成共价键。
此前麦克尔式加成反应已被用于使透明质酸与二乙烯砜交联。在交联反应中，二乙烯砜与羟基的摩尔比很低（例如1：4），以使每个二乙烯砜的两个乙烯砜基团都与透明质酸的羟基反应，从而使透明质酸的链交联。如果二乙烯砜的乙烯砜基团多于透明质酸的羟基（提高二乙烯砜与羟基的摩尔比），可以避免发生交联。可通过优化包括例如pH和时间等反应参数来进一步控制所述反应。结果是二乙烯砜不是用作交联剂，而是用作通过简单的“点击”反应来修饰聚合物的试剂。
按化学计量比，每个二乙烯砜分子只有一个乙烯砜基团会与透明质酸的OH基团反应。另一个乙烯砜基团会保持未反应状态。未反应的乙烯砜基团可在随后的“点击”反应中用作例如原位交联点或蛋白质结合点。
“点击”反应是一种通过将小（模块化）单元连接在一起以快速及可靠地产生产物的反应。“点击”反应是模块化的、范围广泛、化学产率高、副产品无害、立体定向、生理学稳定、具有有利于单一反应产物的反应的强热力学力（大于约84kJ/mol）、并具有高的原子经济性。优选地，“点击”反应的反应条件简单、使用易于取得的起始材料和试剂、不需溶剂或使用温和或易于清除的溶剂（水）、并可通过非色谱方法容易地分离产物。
此外，用于合成修饰聚合物的方法是简单的“点击”方法。这种简单的“点击”方法使得所述修饰聚合物随后在生理条件下变得“可点击”。修饰聚合物产生适合于广泛的生物医学应用的“可点击”的前体，而不是形成预先交联的水凝胶。生物医学应用的例子包括药物输送和组织工程。
参见图3，所示为根据一个实施例的亲核试剂-麦克尔加成过程300的示例性非限制性工艺流程图。在步骤302中，形成含有多个乙烯砜的分子。在步骤304中，所述含有多个乙烯砜的分子与含有亲核试剂的分子在温和的生理条件下形成共价键。在一个实施例中，温和的生理条件指pH为约5至约9、温度为约10至40摄氏度、或者含水量为至少约90%。在另一实施例中，温和的生理条件指pH为约7.4、压力为约1个大气压、温度为约37摄氏度、或者含水量为至少约99%。亲核试剂的例子有胺和巯基。
在一个实施例中，所述含有多个乙烯砜的分子是由多个乙烯砜功能化的聚合物，所述亲核试剂是巯基。所述由多个乙烯砜功能化的聚合物能够参与随后的与巯基配对物的巯基-麦克尔加成反应。所述巯基-麦克尔加成反应在亲电双键和巯基之间发生。在生理pH下，巯基被部分去质子化变成巯基阴离子（S-,麦克尔受体），所述巯基阴离子能容易地与某些缺电子双键反应，例如乙烯砜基团（麦克尔受体）中的双键。乙烯砜基团与巯基之间的反应是与蛋白质、细胞、以及其他生物结构相容的。
乙烯砜基团与巯基之间的点击反应有助于形成水凝胶。所述水凝胶包含含有多个乙烯砜的分子和含有多个巯基的分子。参见图4，所示为根据一个实施例的用于合成水凝胶的方法400的非限制性工艺流程图。在步骤402中，将含有多个乙烯砜的分子和含有多个巯基的分子的水溶液注入人体的位点。所述含有多个乙烯砜的分子可以是根据方法100或200修饰有乙烯砜功能性基团的含有羟基的水溶性聚合物，所述含有多个巯基的分子含有巯基。根据一个实施例，所述含有多个巯基的分子是含有至少两个巯基的聚合物。在另一实施例中，所述含有多个乙烯砜的分子和/或所述含有多个巯基的分子是多糖衍生物。
在步骤404中，由水溶液在所述位点通过共价键合所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子来形成水凝胶。所述水溶液也可包括能与治疗性材料或生物组织相互作用的游离乙烯砜基团和/或巯基。所述游离乙烯砜基团和/或巯基可由调节分子调节。在另一实施例中，所述水溶液也可包括盐、有机溶剂、治疗性试剂或调节分子。
水凝胶可用于许多应用中，包括药物输送系统。图5是根据一个实施例的用于施用药物输送系统的方法500的示例性非限制性工艺流程图。方法500中的药物输送系统采用能够在注入人体后发生原位凝胶化的聚合物。能够在注入人体后发生原位凝胶化的聚合物的例子有含有多个乙烯砜的分子和含有多个巯基的分子。所述含有多个乙烯砜的分子可根据方法100-300由含有羟基的水溶性材料获得。在一个实施例中，所述含有多个乙烯砜的分子和/或所述含有多个巯基的分子是聚合物。所述聚合物可以是多糖衍生物。
所述药物输送系统还包括治疗性分子（“药物”）。治疗性分子的例子包括：生物大分子（例如，蛋白质、肽、核酸、适体等）、颗粒小分子药物、或者包裹有颗粒小分子药物的颗粒。在一个实施例中，所述治疗性分子可以是任何可用于治疗眼后段疾病的治疗性分子，所述眼后段疾病包括老年性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。
根据方法500，在步骤502中，将包括含有多个乙烯砜的分子、含有多个巯基的分子和治疗性分子的药物输送系统溶解在水性缓冲液中以形成水溶液。在一个实施例中，所述水性缓冲液是水。在步骤504中，所述水溶液在施用至人体的位点后发生凝胶化。在一个实施例中，所述人体的位点是人体的表面或人体的内部。在另一实施例中，所述位点是眼后段。
在一个实施例中，通过注射将所述水溶液施用至所述位点。所述水溶液可容易地注射至所述位点，甚至可使用小针，因此可将治疗性材料置于靶向位点，而尽可能减小对周围组织的影响。所述注射可以是注射至人体的表面或人体的内部。注射类型的例子包括：玻璃体内注射、球周注射、眼球筋膜下注射等等。当所述位点是眼时，用于注射的针可以是（例如）31号针（31gauged），以便将治疗性材料置于靶向位点，而尽可能减小对周围眼组织的影响。
当含有多个乙烯砜的分子与含有多个巯基的分子形成共价键时，所述水溶液可发生凝胶化。根据方法400，共价键合的含有多个巯基的分子和含有多个乙烯砜的分子可形成水凝胶。
在注入亲水链中之后，含有多个乙烯砜的分子和含有多个巯基的分子发生交联。交联的亲水链将治疗性分子包裹起来。所述治疗性分子被包裹在由所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子形成的网络中。所述交联网络保护所述治疗性分子以免被酶消化，并避免所述治疗性分子与组织接触。此外，根据一个实施例，可将不同类型的治疗性材料（例如，生物大分子和包裹有小分子的颗粒）包裹到同一个原位水凝胶中，以实现可控的联合治疗。
水凝胶内部具有水性环境。对不稳定生物分子来说，相对于传统聚合物植入物内部的疏水环境，水凝胶内部的水性环境使得不稳定生物分子能够保持正确的三维结构，增强不稳定生物分子的稳定性，并有助于保持不稳定生物分子的治疗效能。同样地，包裹有药物的颗粒在被包裹到水凝胶中之后便不会接触血液/淋巴系统，从而减小了被排出的可能性。在眼中，这种包裹还降低了由于接触眼组织而引起的诸如无菌眼内炎等不良反应的风险。
水凝胶的形成和治疗性分子的包裹在温和的生理条件下进行。在一个实施例中，温和的生理条件指pH为约5至约9、温度为约10至约40摄氏度、或者含水量为至少约90%。在另一实施例中，温和的生理条件指pH为约7.4、压力为约1个大气压、温度为约37摄氏度、或者含水量为至少约99%。
水凝胶药物输送系统有助于向所述位点进行可控药物输送。水凝胶药物输送系统可用于向所述位点持续输送治疗性物质。可以在数日、数月、或数年内持续向所述位点输送治疗性物质。由于水凝胶的原位凝胶化特性，治疗性分子的释放速率是可控的，例如，可通过控制交联密度来控制。此外，可通过为不同药物的释放选择不同的聚合物来进一步控制释放速率。例如，当需要长期释放时，最好将诸如安维汀（Avastin）等带正电荷的药物包裹在诸如多乙烯砜透明质酸等带负电荷的聚合物中。
参见图6，所示为根据一个实施例的用于在人体的位点形成包裹有治疗性材料的水凝胶的方法的示例性非限制性工艺流程图。方法600表示一种原位形成水凝胶以向人体中的位点可控地输送治疗性物质的方法。在一个实施例中，所述治疗性物质是大分子和/或小分子治疗性物质，所述人体的位点是眼。
在步骤602中，将各成分溶解并混合在水溶液中。所述成分包括根据方法100-300形成的每个分子具有多个乙烯砜基团的聚合物、每个分子具有多个巯基的分子、以及治疗性分子和/或包裹有治疗性分子的颗粒。
在步骤604中，将含有混合成分的水溶液注入人体的位点。根据一个实施例，所述人体的位点是眼。注射后，在温和的生理条件下，根据方法100-300形成的所述每个分子具有多个乙烯砜基团的聚合物和所述每个分子具有多个巯基的分子交联，而所述治疗性材料被包裹在交联网络中。在步骤606中，在可控的凝胶化时间后形成包裹有所述治疗性材料的水凝胶。所述形成和包裹过程都在原位发生。凝胶化时间是高度可控的，因此在注射后不久就完全形成所述水凝胶，而又不会太快，以便处理治疗性材料。在一个实施例中，凝胶化时间足以完全包裹治疗性材料，但比通过血液或淋巴循环排出游离治疗性材料的时间短。
实验
以下实施例用于说明用乙烯砜基团修饰透明质酸、右旋糖酐、聚乙烯醇、藻酸盐和聚乙二醇。但是，应注意，方法100-600并不限于上述聚合物；相反，方法100-600可用于所有含有羟基的水溶性聚合物。可以改变诸如聚合物的浓度、pH、乙烯砜与羟基的比等反应变量的值和/或诸如纯化过程、聚合物的选择、含有巯基的聚合物的选择、反应时间、反应缓冲液等所述方法的步骤，以控制乙烯砜基团在修饰聚合物的形成过程中添加到所述聚合物上。所述修饰聚合物上的乙烯砜基团可参与随后与巯基配对物之间的巯基-麦克尔“点击”反应。
以下实施例是示例性的，其用于说明以上描述的原理的应用。应注意，以下提供的实验数据并不限制实施例的范围。相反，以下数据仅用于根据本发明说明组合物实施例的制备，以及展示以上描述的特性，以说明所述组合物在药物输送中的用途。
修饰分子的合成
乙烯砜修饰透明质酸的合成
将透明质酸以2%w/v溶解于0.1M氢氧化钠中（相当于每毫升约200微摩尔羟基）。将摩尔比为透明质酸的羟基的1.25倍的过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的透明质酸溶液中。反应进行10分钟，然后用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过透析纯化溶液并将其冻干。
如图7所示，通过1H NMR证实结合成功。图7（A）涉及未修饰的透明质酸，图7（B）涉及用乙烯砜修饰的透明质酸。结构式702表示未修饰的透明质酸的化学结构，结构式704表示用乙烯砜修饰的透明质酸的化学结构。曲线706是未修饰的透明质酸的1H NMR谱，曲线708是用乙烯砜修饰的透明质酸的1H NMR谱。
游离乙烯砜双键的NMR信号是图7（B）中的曲线708上的δ=6.3(f’),6.4(e’)及6.9(d’)。修饰程度定义为乙烯砜基团的数量除以双糖重复单元的数量，其可通过比较δ=6.9和δ=2（双糖的乙酰基）处的信号的积分而由1H NMR谱计算得到。
乙烯砜修饰右旋糖酐的合成
将右旋糖酐以2%w/v溶解于0.1M氢氧化钠中。将1.5倍（与聚合物的羟基之间的摩尔比）过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的聚合物溶液中。用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过透析纯化溶液并将其冻干。图8、信号802和804证实缀合成功。
乙烯砜修饰聚乙烯醇的合成
将聚乙烯醇以2%w/v溶解于0.1M氢氧化钠中。将1.5倍（与聚合物的羟基之间的摩尔比）过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的聚合物溶液中。用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过渗滤纯化溶液并将其冻干。图9、信号902和904证实缀合成功。
乙烯砜修饰藻酸盐的合成
将藻酸盐以2%w/v溶解于0.1M氢氧化钠中。立即将1.5倍（与聚合物的羟基之间的摩尔比）过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的聚合物溶液中。用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过渗滤纯化溶液并将其冻干。图10、信号1002和1004证实缀合成功。
乙烯砜修饰聚乙二醇的合成
将聚乙二醇以6%w/v溶解于0.1M氢氧化钠中。将10倍（与聚合物的羟基之间的摩尔比）过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的聚合物溶液中。用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过渗滤纯化溶液并将其冻干。图11、信号1102和1104证实缀合成功。
控制修饰程度
可通过至少三种因素来控制某种含有羟基的水溶性聚合物的修饰程度：反应pH、反应时间以及二乙烯砜和羟基之间的摩尔比。
以下实施例用于说明如何控制透明质酸和右旋糖酐的修饰程度；但是，应注意，控制原理也适用于其他含有羟基的水溶性聚合物。
控制乙烯砜修饰的透明质酸的修饰程度
将透明质酸溶液溶解于nanopure
Figure BDA0000438649670000141
并通过逐滴加入6M氢氧化钠调节至不同pH值（在9至10的范围内）。将摩尔比为透明质酸的羟基的1.25倍的过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的透明质酸溶液中。反应进行12小时，然后用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在时间控制实验中，将透明质酸以2%w/v溶解于0.01M或0.1M氢氧化钠中。将摩尔比为透明质酸的羟基的1.25倍的过量二乙烯砜加入到剧烈振荡下的透明质酸溶液中。在预先确定的时间点用5M盐酸调节pH至5以停止反应。
为研究二乙烯砜：羟基摩尔比的变化，将透明质酸溶解于0.1M氢氧化钠中，并立即将摩尔比为透明质酸的羟基的1.25倍、2.5倍或10倍的二乙烯砜加入到剧烈振荡下的透明质酸溶液中。在预先确定的时间点用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过渗滤纯化溶液并将其冻干。
通过1H NMR验证缀合成功以及修饰程度。图12中的表格表示透明质酸的修饰的类型。所合成的乙烯砜修饰的透明质酸的修饰程度可低于3%或高达160%。
控制乙烯砜修饰的右旋糖酐的修饰程度
将右旋糖酐溶解于0.025M氢氧化钠溶液中，并将1.2倍的二乙烯砜加入到剧烈搅拌下的右旋糖酐溶液中。在预先确定的时间点用5M盐酸调节pH至5以停止反应。在调节pH之后，通过透析或渗滤或其他类型的方法纯化溶液并将其冻干。如图13所示，通过1H NMR验证缀合成功以及修饰程度。
乙烯砜修饰聚合物的细胞毒性
为检验缀合在聚合物上的乙烯砜基团对细胞是否具有毒性，用Live/Death试验测试乙烯砜修饰的透明质酸的细胞毒性。
在96孔板上培养NIH3T3细胞，加入浓度为0.1%至1%的乙烯砜修饰透明质酸并培育5小时或20小时，然后进行试验。如图14所示，未观察到细胞毒性效应（在该试验中，活细胞显示为绿色，死细胞显示为红色；未观察到红色）。
乙烯砜修饰聚合物与巯基的反应
以下实施例表明，乙烯砜修饰聚合物在温和水性条件下可与巯基反应。由于这些条件与不稳定生物分子、细胞、动物及人体相容，因此乙烯砜修饰聚合物是用于制备原位水凝胶、聚合物-药物缀合物、蛋白质包裹、表面修饰等的良好材料。
乙烯砜修饰的透明质酸与二硫苏糖醇的反应以及原位水凝胶的制备
将乙烯砜修饰的透明质酸以诸如7%w/v的各种浓度溶解于水性缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的磷酸盐缓冲液（PB）。将含有两个巯基的小分子二硫苏糖醇以0.1毫克/微升溶解于相同的缓冲溶液中，并以摩尔比1：1/SH:VS加入到聚合物溶液中。图15示出凝胶化动力学1504和实际所得凝胶1502的照片。
乙烯砜修饰的右旋糖酐与二硫苏糖醇的反应以及原位水凝胶的制备
将乙烯砜修饰的右旋糖酐以诸如7%w/v等各种浓度溶解于水性缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的磷酸盐缓冲液（PB）。将交联剂二硫苏糖醇以0.1毫克/微升溶解于相同的缓冲溶液中，并以摩尔比1：1/SH:VS加入到聚合物溶液中。图15示出凝胶化动力学1506和实际所得凝胶1508的照片。
在乙烯砜修饰的透明质酸上缀合还原型谷胱甘肽
将乙烯砜修饰的透明质酸以1%w/v溶解于水性缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的PB。将两倍过量（与乙烯砜基团的摩尔比）的谷胱甘肽加入到聚合物溶液中。在室温下进行反应2小时，将产物彻底透析并且冻干。如图16中的1602所示，通过1H NMR验证缀合成功。
在乙烯砜修饰的右旋糖酐上缀合还原型谷胱甘肽
将乙烯砜修饰的右旋糖酐以1%w/v溶解于水性缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的PB。将两倍过量（与乙烯砜基团的摩尔比）的谷胱甘肽加入到聚合物溶液中。在室温下进行反应2小时，将产物彻底透析并且冻干。如图16中的1604所示，通过1H NMR验证缀合成功。
乙烯砜接枝的聚合物与兔眼的相容性
为检验接枝在聚合物上的乙烯砜基团是否对眼有毒，用乙烯砜接枝透明质酸作为示例。将乙烯砜接枝透明质酸以10%w/v溶解于PBS并通过玻璃体内注射注入兔眼。使用双眼间接显微镜（BIO）检验兔视网膜。
在第7天及一个月后均未观察到出血、视网膜脱落、水肿、新血管形成或任何其他损伤。图17示出了具有代表性的双眼间接显微镜图像。
用小分子交联剂交联乙烯砜接枝的聚合物
每个分子具有两个或更多乙烯砜基团的聚合物可用具有两个或更多巯基的小分子交联。在以下实施例中，在生理pH下用二巯基小分子二硫苏糖醇交联两种乙烯砜接枝的聚合物：乙烯砜接枝透明质酸和乙烯砜接枝的右旋糖酐。
应注意，该方法并不限于这两种聚合物和我们采用的特定交联分子，而所采用的具体方案，例如特定的缓冲液、pH、浓度、纯化方法等，也仅作为示例。
乙烯砜接枝透明质酸与二硫苏糖醇的反应以及原位水凝胶的制备
将乙烯砜接枝透明质酸以各种浓度溶解于水性缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）。
将含有两个巯基的小分子二硫苏糖醇以0.1毫克/微升溶解于相同的缓冲溶液中，并以摩尔比1：1/SH:VS加入到聚合物溶液中。
在混合后不久形成水凝胶。
乙烯砜接枝的右旋糖酐与二硫苏糖醇的反应以及原位水凝胶的制备
将乙烯砜接枝的右旋糖酐以各种浓度溶解于水性缓冲溶液中，例如PBS。将交联剂二硫苏糖醇以0.1毫克/微升溶解于相同的缓冲溶液中，并以摩尔比1：1/SH:VS加入到聚合物溶液中。在混合后不久形成水凝胶。
用含有巯基的聚合物交联乙烯砜接枝的聚合物
每个分子具有两个或更多乙烯砜基团的聚合物可用其他大分子交联，例如用每个分子具有两个或更多巯基的聚合物交联。在以下实施例中，用两种含有巯基的聚合物：巯基透明质酸（HA-SH）和巯基右旋糖酐（右旋糖酐-SH）交联两种VS接枝的聚合物：乙烯砜接枝透明质酸和乙烯砜接枝的右旋糖酐。
应注意，该方法并不限于这两种聚合物，而所采用的具体方案，例如特定的缓冲液、pH、浓度、纯化方法等，也仅作为示例。
HA-SH的合成
将乙烯砜接枝透明质酸以1%溶解于pH为7.4的缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的磷酸盐缓冲液（PB）并用氮气吹扫。将等摩尔的二硫苏糖醇（DTT，与未修饰的HA的羟基的摩尔比）以预先溶解于缓冲溶液中的等分物加入反应。加入DTT后的pH约为7.4。
反应进行30分钟，用1M盐酸重新调节pH至4.5以停止反应，通过渗滤纯化溶液并将其冻干。利用1H NMR谱和Ellman试验通过乙烯砜双键的消失来验证修饰成功。
右旋糖酐-SH的合成
将乙烯砜接枝的右旋糖酐（右旋糖酐-VS）以1%溶解于pH为7.4的缓冲溶液中，例如0.1M、pH为7.4的磷酸缓冲液（PB）并用氮气吹扫。将等摩尔的二硫苏糖醇（DTT，与未修饰的HA的羟基的摩尔比）以预先溶解于缓冲溶液中的等分物加入反应。加入DTT后的pH约为7.4。反应进行30分钟，用1M盐酸重新调节pH至4.5以停止反应，通过渗滤纯化溶液并将其冻干。利用1H NMR谱和Ellman试验通过乙烯砜双键的消失来验证修饰成功。
乙烯砜接枝透明质酸与HA-SH的反应以及原位水凝胶的制备
以诸如10%w/v等各种浓度将乙烯砜接枝透明质酸和HA-SH分别溶解于诸如PBS等水性缓冲溶液中。混合后不久形成水凝胶。
乙烯砜接枝的右旋糖酐与右旋糖酐-SH的反应以及原位水凝胶的制备
以诸如10%w/v等各种浓度将乙烯砜接枝的右旋糖酐和右旋糖酐-SH分别溶解于诸如PBS等水性缓冲溶液中。混合后不久形成水凝胶。
乙烯砜接枝的右旋糖酐与HA-SH的反应以及原位水凝胶的制备
以诸如10%w/v等各种浓度将乙烯砜接枝的右旋糖酐和HA-SH分别溶解于诸如PBS等水性缓冲溶液中。混合后不久形成水凝胶。
将大分子包裹在原位水凝胶中及其体外释放
以下实施例展示大分子在体外从水凝胶中可控地释放。使用由小分子交联剂二硫苏糖醇或聚合物交联剂HA-SH交联的乙烯砜接枝透明质酸形成的透明质酸基水凝胶、以及三种模型蛋白：牛血清白蛋白（BSA）、近红外标记IgG(NIR-IgG)和安维汀作为模式聚合物和大分子。
应注意，聚合物的选择很大程度上取决于所用的药物。例如，安维汀是一种广泛用于治疗包括老年性黄斑变性的各种眼科疾病的全长抗体药物。安维汀的分子量为150kDa，在中性pH下带正电。
因此，如果需要，可用带负电的聚合物透明质酸来延缓药物的释放。
必要时，可将带不同电荷的聚合物混合以提供合适的释放动力学。
用二硫苏糖醇交联的乙烯砜接枝透明质酸制备的水凝胶以及BSA的释放
以0.1%至10%w/v的各种浓度将BSA溶解于pH为7.4的缓冲溶液中。将乙烯砜接枝透明质酸溶解于该蛋白质溶液中。以0.1毫克/微升将交联剂二硫苏糖醇溶解于相同的缓冲溶液中，并以摩尔比1：1/SH:VS加入到乙烯砜接枝透明质酸/BSA溶液中。
混合后形成凝胶，蛋白质被包裹在凝胶中。然后加入PBS以作为蛋白质释放的漏槽。图18示出了超过两个月的蛋白质（BSA）释放数据。少于30%的蛋白质被释放。
用HA-SH交联的乙烯砜接枝透明质酸制备的水凝胶以及NIR-IgG和安维汀的释放
将乙烯砜接枝透明质酸和HA-SH分别溶解于PBS。将抗体加入聚合物，然后立即混合两种聚合物。在混合之后，将聚合物和药物的混合物培养过夜以确保凝胶化完成。然后加入PBS以作为蛋白质释放的漏槽。
图19示出了超过一个月的蛋白质释放数据。超过95%的抗体仍然留在该凝胶中，显示该凝胶具有良好的可控释放性质。
将包裹药物的颗粒包裹在水凝胶中
以下实施例说明如何将包裹药物的颗粒包裹在原位水凝胶中。使用的模式药物分子是去炎松，一种广泛用于治疗各种眼科炎症的类固醇药物。
应注意，该方法并不限于这种特定的药物、特定的颗粒以及特定的乙烯砜修饰聚合物和交联剂，而所采用的具体方案，例如特定的缓冲液、pH、浓度、纯化方法等，也仅作为示例。
可将模型药物去炎松包裹在由FTAEA和F-moc苯基丙氨酸形成的直径约为100纳米的双组分纳米颗粒中。将所述纳米颗粒溶解于pH为7.4的缓冲溶液中。
将乙烯砜接枝透明质酸溶解于pH为7.4的缓冲溶液中并于纳米颗粒溶液混合。将HA-SH溶解于与乙烯砜接枝透明质酸相同的缓冲溶液中并加入到乙烯砜接枝透明质酸/纳米颗粒混合物中。在混合后很快就形成凝胶。
水凝胶的眼相容性
以下实施例说明水凝胶在体内的生物相容性。使用透明质酸基的水凝胶作为示例。但是，应注意，聚合物的选择以及所采用的具体方案，例如特定的缓冲液、pH、浓度、纯化方法等，仅作为示例。
将乙烯砜接枝透明质酸和HA-SH分别溶解于PBS。在混合之后，通过玻璃体内注射将50微升聚合物混合物注入兔眼。定期用双眼间接显微镜检验被注入眼。所有检验中均未观察到出血、视网膜脱落、水肿、新血管形成或任何其他损伤。图20示出了具有代表性的双眼间接显微镜图像。
将包裹蛋白质的原位水凝胶注入兔眼
以下实施例展示将水凝胶注入兔眼以及药物在体内从水凝胶中可控地释放。使用透明质酸基的水凝胶和NIR-IgG作为模型聚合物和药物分子，NIR-IgG在结构上与广泛用于治疗眼疾的抗VEGF抗体安维汀相似。但是，应注意，聚合物的选择很大程度上取决于使用的药物，而所采用的具体方案，例如特定的缓冲液、pH、浓度、纯化方法等，仅作为示例。
眼球筋膜下注射包裹蛋白质的透明质酸原位水凝胶
将乙烯砜接枝透明质酸和HA-SH分别溶解于PBS。加入NIR-IgG并立即混合两种聚合物。在混合之后，通过眼球筋膜下注射将600微升聚合物/药物混合物注入兔眼（如图21（A）所示）。
一周后，摘除兔眼，并从眼球筋膜下空间清除凝胶。用NIR荧光成像仪检验巩膜中是否存在NIR-IgG。如图21（B）所示，被处理的兔眼巩膜中的荧光说明药物在体内释放。
玻璃体内注射包裹蛋白质的透明质酸原位水凝胶
将乙烯砜接枝透明质酸和HA-SH分别溶解于PBS。将抗体加入到聚合物中并立即混合两种聚合物。
在混合之后，通过玻璃体内注射将50微升聚合物/药物混合物注入兔眼。一周后，处死兔并摘除兔眼。将兔眼对切，用NIR荧光成像仪检验兔眼中是否存在NIR-IgG。
图22是对切的兔眼球的照片。可清楚地看到，玻璃体包围着透明的水凝胶。
图23显示被处理兔眼和对照兔眼的玻璃体的比较。被处理兔眼的玻璃体中的荧光说明药物在体内释放。
以上所描述的包含了本发明主题的实施例示例。当然，不可能将要求保护的主题中所有方法、元素的所有可能组合均描述出来，但应理解，不同实施例之间可有更多进一步的组合和排列。因此，本发明的主题意在包罗所有在所附的权利要求的思想和范围内的所有改动、修改和变型。虽然本说明书中以阐述为目的而描述了特定的实施例和示例，但本领域技术人员可以理解，可有各种修改而不会超出这些实施例和示例的范围。
此外，本文中使用的词语“示例”或“示例性的”意为作为例子、示范或说明。本文中任何被描述为“示例性的”方面或设计相对于其它方面或设计并不一定是优选的或有优势的。相反地，“示例性的”一词仅用于用具体的方式表达概念。在此申请中，“或者”一词的意思是包容性的而非排他性的。也就是说，除非另有说明或可从上下文得知，“X采用A或B”用于表示任何自然包容性的排列。也就是说，若X采用A、X采用B、或X既采用A也采用B这三者中任一者成立，则“X采用A或B”即成立。此外，在本说明书及所附的权利要求中，词语“一个”一般应理解为“一个或更多”，除非另有说明或从上下文可得知其表示单数。
此外，虽然发明中的某方面只在一些实施例中的一个中公开，但若对于任何给定或特定的应用有利，该特征可以与其他实施例的一个或多个其他特征结合。此外，在发明的详细说明和权利要求中出现的“包括”“有”“含有”及其变形等类似词语作为连接词意为包容性的“包括”，即不排除附加或其他元素。
在本说明书中，诸如温度、浓度、时间、比率等的数值数据以范围的方式表示。这种范围的方式只是为了方便和简洁的目的。这种范围的方式应灵活地理解为不仅包括作为范围的限制而明确叙述的数值，也包括所述范围内的所有各个数值或子范围，就如同所述范围内的所有各个数值或子范围也明确叙述了一样。本说明书中记载的任何数值都应理解为隐含“大约”的意思。由测量时可能产生的实验误差而得出的值应理解为包含在所述数值中。

Claims (23)

1.一种药物输送系统，包括：
含有多个乙烯砜的分子；
含有多个巯基的分子；以及
治疗性分子，
其中：
所述药物输送系统溶解于水中以形成水溶液，以及
所述水溶液在施用至人体的位点后发生凝胶化。
2.根据权利要求1所述的药物输送系统，其中当所述含有多个乙烯砜的分子与所述含有多个巯基的分子形成共价键时，所述水溶液发生所述凝胶化。
3.根据权利要求2所述的药物输送系统，其中所述治疗性分子被包裹在由所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子形成的网络中。
4.根据权利要求1所述的药物输送系统，其中所述治疗剂是生物大分子或包裹药物分子的颗粒。
5.根据权利要求1所述的药物输送系统，其中所述药物输送系统通过注射施用至所述人体的表面或所述人体的内部。
6.根据权利要求1所述的药物输送系统，其中所述药物输送系统通过玻璃体内注射、球周注射、或眼球筋膜下注射施用至所述人体。
7.根据权利要求1所述的药物输送系统，其中所述含有多个乙烯砜的分子是聚合物。
8.根据权利要求7所述的药物输送系统，其中所述聚合物衍生自含有羟基的聚合物。
9.根据权利要求1所述的药物输送系统，其中
所述水溶液发生所述凝胶化而形成水凝胶，以及
所述治疗性分子通过治疗剂从所述水凝胶的扩散或通过所述水凝胶的降解而被从所述水凝胶释放。
10.一种方法，包括：
将含有羟基的水溶性聚合物溶解在水溶液中以形成聚合物溶液；
将含有两个乙烯砜基团的分子添加到所述聚合物溶液中；以及
通过控制接枝到所述聚合物上的乙烯砜基团的数量来形成修饰聚合物，其中接枝到所述聚合物上的所述乙烯砜基团具有化学反应性。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶解进一步包括将所述水溶性聚合物溶解在含有盐或有机溶剂的所述水溶液中。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶解进一步包括将所述水溶性聚合物溶解在碱性水溶液中。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述控制进一步包括改变反应时间、含有两个乙烯砜基团的分子的量、或所述水溶液的碱性。
14.根据权利要求10所述的方法，进一步包括共价键合所述修饰聚合物和含有亲核试剂的分子。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述亲核试剂是巯基或胺。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述共价键合进一步包括在pH为约5到约9、温度为约10到约40摄氏度、或含水量为至少约90%的水性条件下共价键合所述修饰聚合物和所述含有亲核试剂的分子。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述共价键合进一步包括在pH为约7.4、温度为约37摄氏度、并且含水量为至少约99%的生理水性条件下共价键合所述修饰聚合物和所述含有亲核试剂的分子。
18.一种水凝胶，包括：
含有多个乙烯砜的分子，以及
含有多个巯基的分子，其中
由含有所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子的水溶液在所述水溶液被输送到生物组织的位点后，通过所述含有多个乙烯砜的分子和所述含有多个巯基的分子之间的共价键，在所述位点形成所述水凝胶。
19.根据权利要求18所述的水凝胶，其中所述含有多个乙烯砜的分子是含有至少一个乙烯砜基团的聚合物。
20.根据权利要求18所述的水凝胶，其中所述含有多个巯基的分子是含有两个或更多巯基的聚合物。
21.根据权利要求18所述的水凝胶，其中所述含有多个乙烯砜的分子或所述含有多个巯基的分子是多糖衍生物。
22.根据权利要求18所述的水凝胶，进一步包括用于与治疗剂或所述生物组织相互作用的游离乙烯砜基团或巯基。
23.根据权利要求22所述的水凝胶，其中所述水溶液含有盐、有机溶剂、治疗剂或者调节所述游离乙烯砜基团和巯基的量的分子。
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