JP5331101B2 - 静脈グラフトの採取された静脈の外表面への配置用のステントを選択する方法 - Google Patents
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Description
別の実施例では、本発明は、静脈グラフト内で静脈片を安定化する方法に係わり、この方法では、静脈片が、静脈片と一緒に収縮かつ膨張するように構成されたステントの内腔内に配置される。その場合、該ステントの内径は約2.7mm〜約4.0mmである。本発明を限定するものではない種々の実施例では、ステントは編成構造を有し、しかも、この編成構造は金属ワイヤかポリマー材料で作ることができる。本発明の一態様によれば、編成構造は、採取した静脈片を受容した後に収縮できるように構成可能である。
既述のように、コンプライアンスは、血管圧力の所与の変化に対する血管の半径方向直径変化の比であり、後述するコンプライアンス値はイン・ヴィトロでの動的試験の成績である。コンプライアンス値は、ここでは、正常血圧範囲、つまり約80mmHg〜約120mmHgで測定された血圧変化時の100mmHg当たりの血管内径変化(%)として示される。実験室では、実験対象の管状支持体に細長バルーン構造物を挿入してコンプライアンスを測定するのが便利である。約37°Cの蒸留水をバルーンにポンプで注入して膨張させ、バルーン内圧を、正常な拍動性血流を模して、約72周期毎分の頻度で0mmHg〜140mmHgにて周期化する。圧力/容積データを得るために、0mmHg〜140mmHgの範囲で内部の容積変化を測定する。このデータから、バルーンのみによる処置を反復して得られた圧力/容積データを差し引き、かつその結果である圧力/容積データから、80〜120mmHgでの管状支持体の内径変化(%)を計算できる。この半径方向コンプライアンス値は%/100mmHgとして表すのが便利である。
図2は、実の動脈の構造と本発明の人工静脈グラフト構造との関係を示すのに役立つ血管組織の断面図である。動脈98の実の外膜層95は、実の動脈の機械特性に寄与する2種類の主要な組織、すなわち弾性素とコラーゲンとから成っている。これら2つの軟組織成分の機械特性を次の表に示す。
工学的に見れば、本発明の静脈ステント・グラフトを製造する設計上の立場からは、次の関係式が役に立とう。
この式において、Cdはコンプライアンス、Pは血圧、ΔPは収縮期圧と拡張期圧との差、Dは血管直径、ΔDは収縮期圧と拡張期圧との間での直径変化を表す。
血管の剛性は、曲率及び直径の変化の測度であり、剛性指数(β)で表され、次式で得られる。
血管の関連特性値は、剛性の測度と考えられる弾性率(K)の関連特性値であり、次式で表される。
この式において、Cはコンプライアンス、Vdiastolicは拡張期の単位長さ当たりの血管容積、ΔVは収縮期と拡張期との単位容積差である。直径のコンプライアンスについては、一例として次式が挙げられる。
半径方向に弾力的なこの支持体は、所要コンプライアンスを有する管状構造物に付形可能な、どのような生体親和性材料で作ってもよい。使用できるポリマー繊維は、例えばポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレンであり、ステンレス鋼やコバルト‐クロム合金等の金属のワイヤを使用して好成績を得ることもできる。ポリマー繊維は、エラストマー・ポリマー、例えばポリウレタン・エラストマー又は弾性的に振る舞う複合材料繊維でよい。ポリマー繊維は「収縮性」ポリマーでよいが、その場合、この収縮性ポリマーは、制御可能な、例えば感圧性のポリマーでよい。ニチノール等の形状記憶合金のワイヤは効果的に使用できる。形状記憶性の部材又はフィラメントは、以下の表IIに例示した1つ以上の形状記憶材料で作ることができるが、この表がすべてを網羅した表であると考えてはならない。また、どの金属又は金属合金も、ポリマーで被覆することで、生体適合性を改善することができる。ポリマーが生体内で劣化するかしないかは見分けがつく。
例えばインチ当たりのループ数が少なくなる。
出願人は、組成作業又は編成作業前後のクリンプ作業に関係する一定のクリンプ技術を確認した。例えば、組成後に材料をクリンプする場合、組成メッシュが従来技術で作られ、その後で、肉眼で見える長手方向クリンプが、組成後クリンプ工具を用いて管状の組成メッシュに施される。しかし、組成後クリンプで十分なコンプライアンスが得られない場合は、材料や具体的なステント形状に応じて別の方法を用いることができる。一例が、組成前クリンプを行うことで、クリンプされた形状に形状記憶材料の記憶を固定し、続いて組成前に材料を直線状にすることである。これにより、生体温度にさらされることでクリンプが誘起される。
別の実施例には、管状支持体内腔面の指定部位に或る物質を配置する作業が含まれることで、その部位が静脈と接触した場合、接触接着及び/又は接着する特性が得られる。しかし、糊その他の物質が、管状支持体の機能を阻害してはならない。静脈片外表面との管状支持体の接触は、支持体長さにわたって相応に一様となるようにし、静脈外表面に対する支持体の力が強くなる区域を避けるのが望ましい。
図26に示す別の実施例では、ステントの個別繊維320が、血管組織に反応する群を含有する接着物質328で被覆される。この物質は、金属ワイヤに直接に被着させるか(図26)、又はワイヤに前被覆したポリマー被覆上に被着できる。任意にワイヤのポリマー被覆の上に被着させるこの接着物質による被覆は、他の実施例、例えば図24、図25、図27、図28の実施例にも適用できる。
ステント付き血管への接着テープの貼り付けは、移植部位に応じて外科医の要求する位置に行うことができる。図30は、ステント付き血管の接着テープ貼り付け区域が、例えば冠状動脈に縫合可能な斜めの開口を得るために切断された状態を示したものである。テープ貼り付け区域は、結果として得られる開口端部が、ステント付き血管を取り付ける動脈その他の血管の外表面に概して合致する形状となるように切断される。図30は、概して破線に沿って切断されることで、部分片352,354が得られることを示している。図31は、部分片352の斜めに切断された端部が動脈356に縫合された状態を示している。また、動脈が外科処置によって用意された軸線方向に延びるスリット(図示せず)を有しており、該スリットにより動脈壁を貫通する開口が得られ、該開口を取り囲んで部分片352が縫合され、グラフトが動脈と連通させられる。
図22A及び図22Bには、血管端部とそれを取り囲む管状支持体とを接触かつ不動化するための機構302を有するシリンジ300の端部が示されている。この機構は、開放管の端部に接続するようにされたどのような機構でもよい。そのような一機構の場合、血管端部304を受容する外側管部分301を含むことができ、更に、この機構には、軸線方向に可動なテーパ付き内部マンドレル305が含まれ、このマンドレルが血管に内挿されている。マンドレルの軸線方向運動(図22の左方向への)によって、血管端部は、マンドレルと、管状支持体を保持する導入管との間に挟みつけられ捕捉される。この導入管と管状支持体とは一緒に図22Aに符号303で示されている。
ステント付きグラフトの組み立てを、最終的に取り付けられる静脈又は動脈とは別に行なう形式で説明したが、実際には、この組み立ては、採取した血管片の一端を、他端に取り付けたコードで動脈又は静脈に取り付ける形式で行うことができる。メッシュの管状支持体は、その場合、血管外表面に徐々に強制的にはめ込まれる一方、支持体が目標位置に達するまでコードに対する穏やかな張力を維持する。
望ましいのは、支持体を、特定の目標コンプライアンスが得られる予め定めた長さで静脈に付加することである。支持体の特徴又はシステムで長さが規定されている場合は、予め決めた支持体長さを必ず実現すべきである。このことは、特に組成支持体の場合に妥当し、半径方向の弾力性が支持体の軸線方向の伸張量に依存することが少ない編成支持体の場合には、あまり重要ではない。
実験結果によれば、ステントの過小寸法付け(すなわちステント内径が静脈外径より小)は、グラフト性能に対しステントの効果が最大となり、他方、ステントの過大寸法付け(すなわちステント内径が静脈外径より大)の場合は、グラフト性能及び生体反応は比較的低くなり、ステントなしの静脈グラフトの場合よりも悪い状態となる恐れがある。
特定伏在静脈に合致するステント内径は、採取静脈の長さに沿った静脈の最小値と最大値とに従って選択すべきである。選択された静脈に適当なステントを選択するには、付加的な基準を使用することもできる。
50のヒト伏在静脈の外径分析に基づき、かつまた40%の最大縮径度を許容する場合、次のシナリオが、特定のヒト伏在静脈に適合する特定のステント内径を選択する一例となろう。例えば、予め選択した4種のステント寸法、すなわち3.0mm、3.4mm、3.8mm、4.2mmが与えられた場合、特定ヒト伏在静脈に適合させるために、次の選択過程が使用できる。
第1選択基準は、ステント内径より大きい最大外径の静脈用に設定されたものである。したがって、3.0mmのステントは、3.0mmと3.3mmの間の最小外径を有する静脈に使用し、3.4mmのステントは、3.4mmから3.7mmの間の最小外径を有する静脈に使用し、3.8mmのステントは、3.8mmから4.1mmの間の最小外径を有する静脈に使用し、4.2mmのステントは、4.2mm以上の最小外径の静脈に使用すべきである。
第1と第2の選択基準を組み合わせた結果、得られた分類を次表に示す:
別の研究では、ヒト伏在静脈の寸法可変性のデータを得、そのデータを実際上の態様の数学的最適化に利用して、外側ステント付加及び直径「平滑化」を臨床的に実現する手引きとすることも行なわれた。ここで用いる「平滑化」とは、ステントにより隣接区域と異なる(つまりより大きいか小さい)外径の静脈区域を、静脈長さに沿って外径が事実上等しくなるように変更することを言う。
集めたデータが分析され、血管平滑化の仮説が得られた。第1段階として、データは数学的に分類された。より詳しく言えば、各静脈について外径の最小値及び最大値(それぞれODmin及びODmax)が、静脈の全長に沿って記録されたデータ組で同定された。静脈の縮径にステントを用いる場合、静脈外径の完全平滑化に要する縮径度(DSSm)は、次式を用いて各個の静脈について決定した。
又は
及び
次の条件、すなわち
を、静脈最小直径が静脈最大直径の二分の一未満だったため、満足させなかった静脈は、データ組から除去し、以後の分析から除かれた。
を満足させる場合、全静脈組(D)に適応するステント直径の許容可能な範囲は、次式として容易に利用可能だった。
118個の採取静脈の場合、既出の方程式(5)による静脈直径完全平滑化に要する平均縮径度は26.0±11.1%であり、最小縮径度は0%、最大縮径度は57.2%だった。平滑化の縮径度(DSSm)に従った増加等級の分布、すなわち0%≦DSSm<10%,10%≦DSSm<20%等であり、静脈総数の比率は次表Vにまとめてある。
3.25mmのステント直径下限最大値(maxODi −)及び2.10mmのステント直径上限最小値(minODi +)では、ステントの許容直径範囲の解決の条件は満たされなかった。したがって、117個の静脈すべてに適合する単一のステント直径又はステント直径範囲は、提案の縮径及び拡径条件では確認できなかった。
ステントによる最小縮径度に従って分類することで、提案の3ステント直径の間で、より一様な分布が結果した一方、最大縮径の場合、静脈の大多数(91.1%)が、ステント最小直径に割り振られた一方、最大ステント直径に割り振られたものは皆無だった。
外科医が使用しやすくするためには、ステント寸法の選択基準を「ダイヤル・ディスク」又はデータ・チェック表等の選択用具の形式で利用できるようにし、その場合、最も簡単な形式では、外科医が、最小と最大の静脈外径を2つの独立した表から選択し、「ダイヤル・ディスク」で適当なステント寸法を選択するか、調節処置の勧告により、複数静脈直径が1つのステント寸法群に収まらないようにすべきである。
また、この選択用具は、コンピュータ・プログラムの形式でもよい。その場合、外科医は、最小及び最大の静脈直径と、任意の目標最大縮径度とを入力することで、プログラムが計算し、入力値に基づいて最適のステント寸法を表示する。
自家組織を用いて病的血管を修復する場合、伏在静脈グラフトは、動脈組織、例えば内胸動脈(IMA)及び橈骨動脈の使用に次ぐ外科医の主要な選択肢である。あいにく、伏在静脈グラフトの性能は、動脈組織よりかなり低い。これは、静脈が薄壁構造であり、動脈圧を受ける結果、過度にリモデリング(改変)される傾向があるからである。この過度の改変は、主として組織の損傷とそれに続く細胞の反応が抑制されないためと、考えられる。これは、静脈組織が、実の静脈の環境では経験することのない寸法、圧力、拍動を経験するからである。最終的に、このような反応によって、往々にしてグラフトの狭窄及び閉塞が引き起こされる。
以下の例で示す通り、移植静脈片よりも小直径の外側ステントで静脈グラフトを縮径した場合には、より大きい直径の外側ステントで支持した場合(例2参照)に比較して、内膜及び外膜の過形成反応がかなり制限され、内皮の損傷が防止された。したがって、外側ステントによる静脈グラフトの縮径は、グラフト直径より大きいステントでの外側支持にまさり、静脈の寸法に合った外側からの機械的支持とは、静脈血の循環の点では同等であることが判明した(例1及び2)。
既述のように、これまでの研究での伏在静脈外側ステントは、ステント設計に組み込まれた半径方向コンプライアンスは最小か又は皆無だった。後の段階では2種類のステント設計が、クリンプ特性と共に研究され、半径方向(周方向)コンプライアンスが高められている(例4参照)。
簡単に言うと、ヒヒの両側大腿動脈への静脈グラフト・モデルを使用して、2要因実験を行い、8匹のヒヒ全部について、ステント付きとステントなしの静脈グラフトの効果と、移植持続期間(6週間と12週間)の影響とを評価した。
この実験で使用したコンプライアンスを欠くステントを有する静脈グラフトは、ニチノール(NiTi)‐ワイヤ製外径OD5mmの管状組成ステントを付加した表在大腿静脈片である。半径方向にコンプライアンスを欠くため、血圧変化による直径変化は許容されないと仮定した。移植に使用した大多数のステントは、36キャリア(ワイヤ)のニチノール製ステントで、ワイヤ太さは0.025mm、予想コンプライアンスが約1.6〜2.3%/100mmHgだった。1回の移植は、移植持続期間6週間で、72キャリア(ワイヤ)、0,050mm太さのワイヤを有するステントによる1回の予備移植を含んでいる。
移植したグラフトのマクロ写真を撮り、適当な止血を確実に行った後、切開部を2層にわたって閉じた(皮下層は2/0ヴィクリル縫合、皮膚は2/0ナイロン縫合)。
移植後6週又は12週で、静脈グラフトの開存性を評価し、外移植した。鎮静させ、挿管し、全身麻酔した後、移植グラフトの長さに応じて、皮膚を鼠径部から尾の方向へ両側で切開した。表在大腿動脈は、グラフトの近位、遠位の両端(吻合部から±1.5cm)のところで処置し、結紮部を設けたが、まだ結ばないでおいた。次いで、動物を完全にヘパリン処理し(250IU/kg)、KCl(40mmol)のボーラス注射で犠牲にし、心臓の自発活動停止をECGモニタで確認した後、通気を停止した。大腿動脈には、前記結紮部内のグラフトの近位と遠位とからカニューレを挿入した。プロテーゼは、それぞれ本来の位置で(in situ)100mlのPBSによって洗浄し、100mlの10%FAによって圧力下で固定した。最後に、グラフトは、ほぼ1cmの周囲組織と一緒にまとめて切り離した。近位側にリガクリップで印をつけた後、外移植したグラフトをPBS/FAの充填された容器内へ入れて、更に調製した。
静脈グラフトから余分な組織を除去した後、外移植サンプルの第1マクロ写真を撮った。次いで、グラフトを慎重に各端部からグラフト中央区域へ向かって長手方向に切開した(グラフト中央部をはっきり確認するため)。確認後、長手方向の切開が完了する前に、8mmの部分(部分3で表す)を無傷のグラフト・リングとして除去した。6週間持続の移植実験では、このサンプルから3mmのリング部分を小分けして、その後のSEM分析に使用し、5mmの部分は光学顕微鏡検査に使用した。12週間持続の移植実験の場合は、1cmのリング部分が光学顕微鏡検査に使用され、その後のSEM分析では隣接グラフト片を使用した。リング部分(部分3)は、比較的高倍率の追加画像を従来式のマクロ写真と、ステレオ顕微鏡写真とに撮って、画像とデータをフィルムメーカーのデータベースに収めた。
ステントなしの包埋静脈グラフト(「対照」)は、アルコール濃度を増す処理(70%から100%へ)により調製し、2,2,4トリメチルペンタン(3交換)を用いて透明化した後、パラフィンワックスを浸潤させ包埋した。切片作製は、MICROM H360強力ミクロトーム(3マイクロメートル切片)で行った。スライドは、ヘマトキシロン・エシオン、ビクトリア青で、また免疫細胞化学的にはCD31とアクチンで染色した。
ライカDC200デジタルカメラ付きライツDM RB顕微鏡を使用して静脈グラフトを可視化し、カラー顕微鏡写真を取り込んだ。顕微鏡写真は、画像分析設備を備えたコンピュータに直接取り込んだ。画像分析は、ライカQ−Win500ソフトウエアを用いて行った。簡単に言うと、アザン/モヴァト染色切片の画像取り込み後、全被検体を取り込んでいる、各サンプルの10〜25の測定区域を使用して、特定静脈グラフトの寸法に応じて分析を行った。相互に作用する測定を使用して、カラー画像の検出ろ過により関心区域を強調した(閾値設定により達成)。測定したパラメータは次の通りである:内腔断面積及び計算平均内腔直径、内腔の最小直径及び最大直径、内膜(内膜過形成、IH)組織の断面積、IH組織層の厚さ(最小、最大、平均)、中膜組織の断面積、中膜の厚さ(最小、最大、平均)、SMSsから成る中膜組織の割合、外膜(外膜過形成、AH)組織断面積、AH組織層の厚さ(最小、最大、平均)。
区画(fields)は以下で説明するように数えた。組織層の定義は次の基準に従った:(1)内膜過形成(IH)組織:しばしば明瞭に視認可能な内膜の弾性的伸張が存在することと、IH組織の境界を徒手で定めることを比較的容易にした変性モヴァト染剤によるIH組織内の淡青色の地の組織が存在することとの双方を組み合わせて使用。(2)中膜:変性モヴァト染色の場合に、平滑筋細胞が濃褐色に見える一方、コラーゲンは赤色であること。中膜外周に沿って、外膜から中膜を境界づける滑らかな線が徒手で引かれた。(3)外膜過形成(AH):この組織層が、前記の線とステントが有していた区域との間の区域として容易に境界づけられた(ステント・ワイヤが取り除かれた後に組織に残る溝痕によって明らか)。
吻合部:(1)吻合部の内膜過形成は、倍率1.6で吻合部を全長にわたって撮影した合成写真の画像分析により評価した。(2)中膜は、倍率10で吻合部を全長にわたって撮影した合成写真の画像分析によって評価した。(3)外膜過形成は、倍率5で吻合部を全長にわたって撮影した合成写真の画像分析により評価した。
グラフト中央部の顕微鏡画像分析は、データが常に完全な断面、つまりグラフト中央リング部分の全周について得られるように、すべてのグラフトに対して統一的に行った。しかし、長手方向の吻合部は、グラフトが異なると、分析に利用できる長さが異なってくる。吻合部の分析に統一性を確保するために、統計学的分析には、吻合部からグラフト中央部に向かって長さ4mmの部分についての吻合データを含むようにした。吻合部から4mmを超える長手方向部分から得られたデータは、統計学的分析からは除外したが、実験記録には残してある。
双方の実験群で、移植片は、6週間ではすべて開存していた。12週間後には、ステントなしの静脈グラフト(「対照」)では50%が開存し、ステント付き静脈グラフトでは75%が開存しており、つまり25%が閉塞した。
6週間では、内腔寸法の肉眼による評価によると、すべてのヒヒの場合に、対照グラフトとニチノール製ステント付きグラフトとの間には、明らかな相違があった。ステント付き静脈グラフトが、一様な内腔を有する敏感な薄手の静脈壁を備えていたのに対し、対照(ステントなし)は、静脈壁の著しい肥厚と内腔の不規則な狭窄を示していた。しかし、内径は、両群で有意差はなかった。同じように、断面積にも有意差はなかった。移植時に対照グラフトの壁部に明らかな肥厚と外径の拡径が見られたことを考えると、内膜の肥厚によって、6週間後に初期の拡張が部分的に補償されたと見られる。
グラフト中央部の測定:内腔横断面積は、ステントなしの群では、16.9±5.2mm2(42日)及び44.3±3.8mm2(84日)、ステント付きの群では、19.6±2.3mm2(42日)及び16.3±1.3mm2(84日)だった。内膜過形成(IH):平均IH厚さは、ステントなしの静脈グラフトでは、110.5±6.8μm(42日)及び67.3±15.0μm(84日)、ステント付き静脈グラフトでは、5.1±5.1〜Lm(42日)及び12.2±12.2μm(84日)だった。IH横断面積は、ステントなしの静脈グラフトでは1.6±0.2mm2(42日)及び1.7±0.4mm2(84日)、ステント付き静脈グラフトでは0.1±0.1mm2(42日)及び0.2±0.2mm2(84日)だった。ステントなしの静脈グラフトとステント付き静脈グラフトとのIH面積の差は、42日(p=0.001)と84日(p=0.02)とでは統計的に有意だった。
ステントなしのグラフトの場合、動脈圧を受けることによって、内腔直径が約70%増大し、6週間後に内膜過形成が顕著になり、70%の膨張がインサイチュ寸法以下に過剰修正され、6週間と12週間との間での主な出来事は、過剰な拡張(±170%)が生じ、うっ血性内膜過形成を伴ったことである。外膜の最大膨張が出発点だったので、静脈グラフトの拡張はリモデリングの失敗の一結果に違いない。リモデリングが成功していれば、静脈を吻合した動脈の流れ速度は内腔の縮径により回復したろう。ルーズに構成され、方位を欠く中膜組織は、幾分コンパクトになり、中程度に整合された。
ヒヒの両側大腿動脈の静脈グラフト・モデルを、2要因実験に用い、2種類の移植持続期間でのステント付き大腿静脈グラフトのステント寸法の影響を評価した。表在大腿静脈を表在大腿動脈に間置し端端接続するのに使用する「老チャクマ・ヒヒ」モデルを、実験設計の実現のために使用した。既出の例1で説明した実施計画に類似した実施計画を利用した。実験設計では、4匹のヒヒの1実験群には、コンプライアンスを有しない内径6.6mmのニチノール製組成ステントを外側に付加した静脈グラフト(第1群、「6.6mmステント付き静脈グラフト」)を、また4匹のヒヒの1実験群には、コンプライアンスを有しない内径3.3mmのニチノール製組成ステントを外側に付加した静脈グラフト(第2群、「3.3mmステント付き静脈グラフト」)を、それぞれ2時点(6週と12週)まで移植した。
ステントは、ニチノール(NiTi)・ワイヤ製管状組成材料で作られ、半径方向にコンプライアンスを有しておらず、したがって血圧変化による直径の変動は許容されない。これらのステントは、実験に要求される仕様に従って製造された。この実験での、ステントの主要なパラメータはステント寸法(=直径)だったので、製造が目指したのは、寸法は異なるが、等しい、少なくとも十分に似た機械特性、特にコンプライアンスを有するステントを得ることだった。この実験用に開発された異なる直径のステントは、隣接するニチノール・ワイヤのピッチ(間隔)が等しい、つまり単位長さ当たりのワイヤの数が等しく、かつまた類似のステント特性を得るためにピッチ角度が等しい。
開存性は、静脈グラフト寸法又は時間経過とは関係なく変化しなかった。グラフト開存率は、すべての実験群で74%(3/4)であり、静脈グラフト寸法(3.3mmと6.6mm)又は移植持続時間(6週間、42日と12週、84日)とは無関係だった。
グラフト中央部:内腔横断面積は、3.3mm群では9.0±0.3mm2(42日)及び7.4±0.3mm2(84日)、6.6mm群では22.2±5.0mm2(42日)及び23.6±1.5mm2(84日)だった。内膜過形成(IH):平均IH厚さは、3.3mm静脈グラフトでは1.6±1.6μm(42日)及び11.3±5.7μm(84日)、6.6mm静脈グラフトでは112.6±62.6μm(42日)及び158.5±34.0μm(84日)だった。IH横断面積は、3.3mm静脈グラフトでは0.02±0.02mm2(42日)及び0・11±0.06mm2(84日)、6.6mm静脈グラフトでは2.0±1.0mm2(42日)及び2.9±0.9mm2(84)だった。3.3mm群と6.6mm群とのIHの面積差は、42日(p=0.11)では統計的に有意ではなかったが、84日(p=0.04)では有意だった。
3.3mmステント群と6.6mmステント群との静脈グラフトを比較したが、グラフトの開存性に差異は認められなかった。肉眼では、内膜は、3.3mm群では極めて敏感(delicate)だったが、6.6mm群では厚くて白かった。内皮の損傷は、6.6mmステント群に限られていた。内膜の微小な丸いひだは、大部分3.3mmステントのeSVS群に見られた。
この実験の成績を、既出の例1で説明した実験成績と比較することで、付加的な要因を評価できる。内膜過形成(IH)は、例1のステントなしの群より、この実験の6.6mmステント群に顕著にみられた。内膜過形成は、この実験のステント付き静脈グラフトの場合、例1のステントなしの対照静脈グラフトと異なり、6週を過ぎても増大し続けた(横断面積)。3.3mmステント付き静脈グラフトの縮径は、理想的な静脈寸法付けに合致するステント、つまり例1で5mmステントを使用した場合同様に、この実験でも見られた。
拡径ステント付きグラフト、つまり6.6mmステント群の場合、内膜過形成(IH)は、6週間では、明瞭(1/3)から軽度(2/3)になり、12週間では、軽度(1/4)から中程度(1/4)になり、更に明瞭(1/4)になり、重度(1/4)になった。内膜過形成層と中膜との間には、6週と12週双方に明確な弾性的な分界が認められた。中膜層は、例1のステントなしの静脈グラフト(「対照」群)の場合より顕著だった。静脈の内面は、完全に剥がれた内皮に半融合した。
グラフト設計と移植持続時間とを変えた2要因実験、すなわちステントなしの静脈グラフト(「静脈のみ」とも呼ぶ)又はステント付き静脈グラフトを異なる移植持続時間にわたり移植する実験を行った。超音波実験を行ったのは、半径方向コンプライアンスを有する外側ステントで支持した伏在静脈グラフトにより、治癒期を通じて半径方向コンプライアンスを維持し続ける生体内グラフトが得られることを示すためだった。簡単に言えば、4匹のイヌに、各々、ステントなしの1静脈グラフトとステント付きの1静脈グラフトとを移植した。超音波測定は、移植から2週後、4週後、8週後、12週後に行って、グラフトの開存性を追跡し、生体内コンプライアンス値を評価した。移植後12週で、グラフトを外移植し、組織学的な評価のために調製した。
4匹の雌の成犬に、以下で説明するように、自家静脈グラフトを移植した。各イヌにステントなしの1静脈グラフトとステント付きの1静脈グラフトを移植した。移植した静脈グラフトは、各イヌの大腿静脈部位から採取し、対応する動脈側方部位に置換した。ステントなしの静脈グラフトとステント付きの静脈グラフトとは、1匹ずつ左右の大腿部位に交互に配置した。
実験に使用した管状部材、つまりステントは、編成ニチノール(NiTi)ワイヤで、一様な編み設計であり、内径(ID)3.3mmの目の荒いメッシュであった。「#2モデル」のステントは、外径(OD)0.05mmのニチノール・ワイヤ製だった。「#6モデル」のステントは、外径0,0375mmのニチノール・ワイヤ製だった。
動物を仰臥姿勢にして、各鼠径部を切開し、近位の深部大腿動脈と遠位の分枝部位との間の表在大腿血管を、攣縮を起こさないように該血管に触れることなく注意深く分離した。十分に露出させた後、移植される血管部分の直径をノギスで近似的に計測し、この値を記録した。両側のインサイチュ血管の低倍率写真を撮影し、各インサイチュ血管自体の、より高倍率の写真を撮影した。写真撮影後、250U/kgのIVへパリンを投与し循環させた。分枝の近位と遠位の部位間の静脈片5cmを測定し、メチレンブルーで周部に印をつけた。血管クランプで近位と遠位とを挟み付け、印をつけた静脈片を切除した。更に、近位の残った静脈から1cmを切除し、5mmピペットをその静脈片に通して(静脈の開存維持のため)、対照組織用にフォルマリンで固定した。動脈には5cmの部分に印を付けた後、クランプで挟み、切除時に動脈が長手方向に収縮するため、切除した血管の長さに歪みが生じた場合に対処した。深在大腿動脈からの距離は、吻合部保護のための余分のステント長さに適応するように、少なくとも1cmとした。
クランプで動脈の近位と遠位を挟み付け、印をつけた動脈部分を切除した。置換した大腿静脈を大腿動脈に7/0プロレンの連続縫合により端端吻合させた。この処置を完了した後、7cm長さのステントを切断した。静脈外膜に7/0プロレンの単一支え縫合を行った後、ステントに静脈グラフトを通し、グラフト上でステントを徐々にスライドさせ、その間、支え縫合部を案内として利用した。遠位吻合は7/0プロレンの連続縫合で完了した。縫合糸を結ぶ前に、静脈グラフトを先ず遠位端から、次いで近位端から整列させた。次いで、クランプを取り除き、血流を回復させた。この時点で、吻合部の漏れを処置した。吻合部に張力が働いておらず止血されていることを確認し、かつ吻合血管内の血流を点検及び触診で確認した後、ステントを吻合部に対し近位約1cm、遠位1cmのところに2つの外膜支え縫合により両側で固定した。
ステントなしの静脈グラフト、すなわちステントを付加されていない静脈グラフトを、既述の手続きに従って、対側の部位に、静脈外膜上へステント付加する作業を抜いて、移植した。ステントなしの静脈グラフトの場合、移植静脈片を各動物の大腿静脈から採取し、同じ動物の対側動脈部位に移植したので、各動物は、その動物自体の「対照」として役立った。
鼠径部の切開部位は、次いで、吸収性の皮下縫合用2/0ヴィクリル縫合糸と、皮膚縫合用の2/0ナイロン糸とにより2層にわたって縫合した。移植に続いて、抗凝固物質を各動物に投与し、獣医の管理に従って必要と思われた時には、抗生物質を投与した。
最終の生体内超音波測定(麻酔下で行った)を12週時点で完了した後、動物は殺処置した。動物には、アセプロマジンを投与し、短時間作用性のバルビツレート又は短時間作用性の催眠剤を使用して眠りへ誘導し、イソフルラン(全身麻酔薬)により眠りを維持した。大腿静脈切開の場合、動物は仰臥させた。近位腸骨動脈又は表在大腿動脈を分離し、灌注ラインを挿入した。
生物医学的な移植片の回収に適用したIPFでは、固定液を生理的圧力で血管系内へ注入し、移植片及び関連組織又は器官を生体内状態又は自然的な状態に維持した。簡単に言えば、下肢血管系に対するIPFは、近位表在大腿動脈(SFA)の露出を必要とする。致死性塩化カリウム・ボーラス注射を行い、心停止を確認してから、500I.U.ヘパリン/kgを投与した後、SFAを、移植した静脈グラフトの近位と遠位で結紮した。結紮範囲内で、灌注流入ラインをグラフトの近位に接続し、グラフト遠位には流出ラインを接続して、灌注流体を排出した。清掃用緩衝液をSFA内へ圧力を制御しながら注入し、下肢血管系から血液をすべて排除した。
原実験計画は、近位動脈、近位吻合部、グラフト中央部、遠位吻合部、遠位動脈の超音波測定を記録することを提案した。血管プローブが移植直後に血管内壁を損傷する恐れがあったため、別の超音波測定を行った。
各ステントなし静脈グラフトと各ステント付き静脈グラフトの移植前後のコンプライアンス、寸法、開存性(血管直径及び閉塞/拡張)を、麻酔下でDE製超音波装置により血管プローブを用いて測定した。Asystole,Dsystole,Adiasystole,Ddiasystoleの超音波測定を、各ステントなし静脈グラフトと各ステント付き静脈グラフトとについて、移植前と、移植後2週、4週、8週、12週とに行い、更に次の部位で行った:近位動脈(PArt)、近位吻合部(PAna)、グラフト中央部(MG)、遠位吻合部(DAna)、遠位動脈(DArt)。超音波測定値は、超音波面積計測ソフトウエアを使用して得られた少なくとも2つの測定値の平均値とした。
各部位でのコンプライアンス次のように計算した:%コンプライアンス={[Dsystole−Ddiastole/Ddiasystole]}/[(Psystole−Pdiasystole)/100]}*100であり、この式で、Dは直径、Pは圧力である。コンプライアンスの生体内測定データは、ステントなし、ステント付き両静脈グラフトのコンプライアンスは、中央部では5〜15%/100mmHgの範囲に収まるように思われた。文献では、実の血管のコンプライアンス値は4〜10%/100mmHgであり、動脈より静脈の値が低い。静脈グラフトで測定した生体内コンプライアンス値は、実の血管のコンプライアンス値の範囲内にあると見なされた。
既述のように、動物は、最終超音波測定に続いて、移植後12週(77日)で安楽死させた。グラフトには、肉眼的検査、外移植、組織評価を含む種々の方法による評価を行った。例えば、染色し固定した部分の光学顕微鏡による評価、又は固定部分の走査電子顕微鏡(SEM)による評価、又はグラフトのファクシトロン(X線写真)画像の評価等。特定動物の、切除前の完全なグラフト、外移植したグラフト、固定した血管及び血管部分の写真を撮影した。
外移植したステントなしの静脈グラフト及びステント付きの静脈グラフトの肉眼的検査では、同じような滑らかな艶のある内腔が見られた。外移植したステント付き静脈グラフトではステント構造が、薄い静脈壁を通して明瞭に見えた。幾つかの区域でのステント・ワイヤの中断が、ステント付き静脈グラフト外移植片の内腔に見られた。
組織検査で判明した点は、2種類のステント、すなわち#2モデルと#6モデルとでは、治癒反応が極めて類似していた点である。金属製ステントに対する炎症性反応は、ほとんど又は全く認められなかった。直径/横断面積を測定し、測定値のグラフによる分析によって、ステントなしの静脈グラフト(対照)のほうが、ステント付き静脈グラフトより直径/横断面積値が僅かに大きいことが明らかになった。直径/横断面積は、ステントの有無に関係なく、どの種類のグラフト、つまり#2モデル、#6モデルいずれのモデルも類似しているように見える。内皮化は、内皮細胞の被覆度%として測定すると、ステント付き及びステントなしの静脈グラフト双方が類似している(100%又はほぼ100%)。
走査電子顕微鏡写真(SEM)では、ステントの有無を問わず、すべての外移植静脈グラフトの内皮が比較的無傷であることが明らかになった。
ファクシトロン(X線写真)の画像によって、取り付けた大腿動脈に対するステントなしの静脈グラフトの寸法及び拡張度が明らかになった。ステント付き静脈グラフトでは、一定部位での一定の拡張度が明らかになった。画像を入念に検分することで、拡張が主として、静脈グラフトを覆うステントの部分に位置することが分かった。近位及び遠位の動脈に重なるステントの部分は、拡張していないように見えた。拡張したステント区域には、ワイヤの少しの破断及び/又は正常な編みパターンの中断が見られた。この中断は、どのステント設計にも、つまり#2、#3両モデルに見られた。
この実験は、外科的方法の開発、治癒反応の特徴付け、ステントなしの対照静脈グラフトより1個又は2個のステント付き静脈グラフトが高性能かどうかの確定という三重の目的を有していた。より具体的に言えば、一つの目的は、ステント付きグラフトを大動脈‐RCA又は大動脈‐LADの部位に取り付ける最上の方法を開発し精密化して、ステントを近位及び遠位の吻合部に、最適被覆するように取り付け可能にすることだった。第2の目的は、治癒及び開存性の点で、ステント付き静脈グラフトとステントなしの対照静脈グラフトとの治癒反応を対比することだった。
この実験に使用したステントは、K1モデルの編成NiTi(ニチノール)ワイヤメッシュ製の、コンプライアンスを有するステントで、不一様に設計され、長さは7cm以上、内径IDは3.3mmだった(ダンヴァース・モデルK1,メドトロニック・ヴァスキュラー、ダンヴァースMA)。ステントは、9Frの除去可能なプラスチック・チューブをはめ込まれて供給され、その場合、チューブは、ステント内腔への静脈グラフト内挿を容易にするために用いられた。「対照」はステントなしの自家大腿静脈で、対照の治療はステントなしの静脈グラフトで行った。
大腿静脈は、各動物の右脚から採取した。採取完了後、脚は縫合した。採取した静脈の遠位端に印をつけた。
CABG処置は、オフ‐ポンプ処置(拍動心)として、メドトロニック・スターフィッシュ(Starfish)TM及びオクトパス(Octopus)TM製品を用いて行い、手術中、心臓を安定化した。上行大動脈に対する近位での静脈グラフトの吻合は、先ず大動脈の側部をクランプで部分的に挟み付けて行った。動脈は、動脈切開中、一時的にクランプし、吻合を行う間、遠位での灌流を確実に行うために、冠状動脈に内挿した。完了後、左前下行動脈(LAD)又は右冠状動脈(RCA)を、吻合部に対し近位で結紮した。近位吻合完了後、遠位静脈組織への縫合を行い、静脈を注意深くステント内腔へ引き通した。遠位吻合完了後、ステントのずれを防止するため、この吻合部に任意の支え縫合を追加した。
3匹の動物には、ステント付き大腿静脈グラフト(長さ約7cm)を移植し、1匹はステントなしの自家大腿対照として役立て、1匹には自家伏在静脈グラフトを移植した。静脈グラフト上の所定位置にステントを保持するための支え縫合が容易に行えるか、また必要かどうかを調べるために、幾つかのステントに2〜4の支え縫合を吻合部のところで行った。
移植したステント付き(試験)グラフトと対照(ステントなし)グラフトの写真を撮影した。写真には、(1)心臓上の全グラフトと両吻合部の画像、(2)大動脈弓との吻合部の拡大画像、(3)冠状動脈との吻合部の拡大画像が示されている。加えて、各処置はビデオテープにも収録した。
移植後12週に、殺処置前に、グラフトを生体内血管撮影及び血管内超音波診断(IVUS)により検査した。超音波診断に続いて、心臓は、心灌流固定チャンバを介して灌流され、インサイチュで灌流固定して、一括してグラフトを除去した。固定した外移植片は、ファクシトロン(X線写真)で画像化し、マクロ写真を撮影し、内腔表面のSEM、慣用パラフィンを用いた組織検査、プラスチック樹脂での調製を行った。
16匹のチャクマヒヒに合計32の静脈グラフトを移植し、ステント設計(組成対編成)の影響及び相互作用、半径方向コンプライアンス(低率(クリンプなし)対高率(クリンプあり))、移植持続時間(6週対12週)を評価する3要因実験を行った。
ステント用に使用した実験材料:8個のクリンプなしの低コンプライアンス組成ステント、8個のクリンプ付きの高コンプライアンス組成ステント、8個のクリンプなしの低コンプライアンス編成ステント、8個のクリンプ付き高コンプライアンスのステント。既述のように、ステントはすべてID3.3mmである。
すべてのステントは外科用はさみを使用して70mm長さに切断し、殺菌し、標識した。外科処置前に、各動物には麻酔をかけ、気管内チューブを挿管し、手術区域を剃毛した。
実験の終りに、11/16(69%)の編成静脈グラフトが開存し、15/16(94%)の組成静脈グラフトが開存していた。クリンプ特性がグラフト開存性の一要因かどうかは不明だが、注意すべき点は、1個だけ閉塞した組成静脈グラフトがクリンプ付きであり、5個の閉塞編成グラフトのうち3個もクリンプ付きだった点である。例1で説明した前の実験では、ステントなしの対照グラフトの開存性は6/8(75%)だった。これらの短いステント付き静脈グラフトの開存性は、今回の実験で使用したモデルでは高いことが予想され、高い成績が観察された。しかし、関連するグラフト数が少ない場合、開存性データについての正確なロジスティック試験では、統計的な有意な差(P<0.0201)は見られないことが分かった。したがって、この実験の場合には、開存性は、グラフト性能の主要な指標とは考えなかった。このため、グラフト外移植片の組織形態学的評価を、性能全体の最良の評価と見なした。特に、ステントなしの対静脈グラフトと比較したステント付き静脈グラフト壁の病変の差には、最大の注意を払った。
これらの成績で明らかになった点は、概して時間の経過により、つまり移植持続時間の経過につれて、計算平均内腔直径Micが有意に増加した点である。全体の平均内腔直径は、移植期間にわたり3.4mmから3.8mmに増加した。このことは、恐らくステントのメッシュ構造が徐々に伸張/弛緩したためだろう。ここに観察された設計‐時間(DT)の有意な相互作用は、編成ステント付きの静脈グラフトが移植期間にわたり比較的安定した内腔直径を示したのに対し、組成ステント付きの静脈グラフトは移植期間にわたり内腔直径が増加する傾向を示した点だった。「クリンプ付与」、つまりステントにクリンプを設けることにより半径方向コンプライアンスを増すことが、静脈グラフトの内腔面積に対して有意な影響はもたなかった。このことは、外移植片の画像によって劇的に示され、そこにはクリンプ付けされたステントが「星状」の生体内形態を保持していた。
表1に見られるように、この測定カテゴリーでの成績が示しているのは、クリンプ付けされた(高コンプライアンス)ステントが、概して、クリンプなしの(低コンプライアンス)ステントより、中膜厚さが有意に厚いということである。有意な設計‐時間(DT)の相互作用も、この測定で観察されたが、これは、中膜の厚さが、組成ステント設計では実験期間にわたって、より薄かったのに対して、編成ステント設計では、より厚かったことを反映している。図4参照のこと。DCTの相互作用は、データが、クリンプのない場合、双方のeSVS設計と関連する中膜厚さが実験期間にわたり等しいことを示すことの反映である。しかし、クリンプを有する場合、実験期間にわたり、中膜厚さは、編成eSVSではより顕著になり、組成eSVSではそれほど顕著にはならない(JMP及びデザインイースの図4と図7)。
表VIIIに見られるように、この測定カテゴリでの成績は、ステント設計と時間の両方が内膜過形成に影響したこと、その傾向が各設計に関係して異なることを示している。この場合、各ステント設計と関連する内膜過形成量は、早い時点では似ているように見られるが、後の時点では、編成ステントに関連する量のほうが有意に高いように見られる。
前記材料は、各種のステント付き静脈グラフト間の治癒反応についての考察を説明している。ここでは、その成績を、標準的な治療群、つまりステントなしの静脈グラフトとの比較で説明する。この目的のために、ステント実験1のステントなしの対照群のデータを、今回の実験に投入した。繰り返すが、2つの実験で使用された動物モデル、外科的方法、移植片位置等は等しいことに留意せねばならない。しかし、この比較での注意点は、(1)1つの変数のレベルが異なること、つまりステント実験1の後の時点2が、ステント実験3,4での6カ月ではなく3カ月である点、(2)対象群は実験3,4には明らかに無作為には取り入れられておらず、実際には、何カ月も以前にプログラムにより別の実験動物群で無作為化された点である。
ANOVA分析(表IX)によって、各主実験変数及び相互作用が有意であることが示され、他の成績は、概して、対照及び組成群と関連する内腔直径が実験時間にわたり増加し、かつ編成群の内腔直径は、その実験時間にわたって比較的一定に保たれたことを示している。
ANOVA分析(表IX)は、各主実験変数及び相互作用が有意であることを示し、かつ他の成績は、概して、対照と関係する中膜厚が、組成群及び編成群で特に早期に観察された値より有意に高いこと示している。対照群と関連する中膜厚の値も、ステント付きの群と比較すると実験時間にわたり有意に減少している。ステント付きの群では移植持続時間にわたり、中膜厚は比較的一定のままだった。
ANOVA分析(表2)は、ステント設計の変数及び相互作用が有意であることを示し、他の成績は、内膜過形成が2つの時点でステント付き群と比較して対照群が有意に顕著だったことを示している。これらの成績も、内膜過形成のレベルが、ステント付き群では低く、かつ類似しており、対照群では実験時期にわたり有意に減少したことを示している。
このステント実験の成績は、前のステントなしの対照群(例1)との比較ではなしに、幾つかの有意な傾向を示している。ステント付きグラフトの内腔直径は、実験時期にわたって増加する傾向があったが、これは、主として、組成ステント群に係わる拡径の結果だった。この直径変化が重要なのは、拡径が続けば、静脈の伸張による損傷を防止し、かつ特定の等直径血行路を維持するステントの目的が損なわれるからである。血行路に付加的な規制を与える長手方向のクリンプの使用と、ステントの半径方向コンプライアンスとは、治癒反応に著しい変化をもたらさなかった。
この実験は、グラフト位置(大動脈冠状動脈(CABG)対大腿静脈)と移植静脈の種類(小伏在静脈対大腿静脈)によるステントの有無の影響を評価するために行った。グラフト位置の影響を調べるためには、小伏在静脈のみを使用した。移植静脈の種類の影響を調べるためには、大腿静脈移植片のみを使用した。実験設計は2つの繰り込み(nested)要因配列実験を含む:実験#1(S#1)は2×2×2要因配列を有し、ステントの有無(ステント付き静脈対ステントなし静脈)、自家静脈の種類(大腿静脈対小伏在静脈)、フィブリン糊(糊付きと糊なし)を評価し、実験#2(2#2)は、2×2要因配列を有し、ステントの有無(ステント付き静脈とステントなしの静脈)と移植片位置(大腿対大動脈冠状動脈)とを評価する。この実験では、冠状動脈に移植した外側ステント付き静脈グラフトンの場合、内膜過形成が低減され、したがって冠状動脈バイパス・グラフトの開存性が改善されることが確認された。
この実験では、評価される要因とは関係なしに、各動物に、(a)大動脈冠動脈(CABG)部位には小伏在静脈グラフトを、(b)両側大腿部位には小伏在静脈と大腿静脈グラフトとを移植した。各動物には、180日の移植持続期間の間、ステント付きグラフト又はステントなしのグラフトいずれか一方のみを移植した。
チャクマヒヒを選択したのは、チャクマヒヒの心血管系の寸法及び解剖学的構造が、外側ステント付き静脈グラフト試験に臨床的に適切と予想されたからである。チャクマヒヒの伏在静脈及び大腿静脈の直径は、この実験及び他の実験のために開発されたテスト静脈ステントの3〜4mmの呼称内径(ID)に近似している。更に、チャクマヒヒ・モデルは、他の臨床前実験で示されているように、概して、治癒反応がヒトに類似することが知られている。29.3±63.2kgの体重の雄ヒヒに、後述するグラフトを移植した。これらの処置に使用したチャクマヒヒの体重範囲は、各ステントの性能が、自家静脈を取り囲んで適合する度合に影響されるという理解に基づいて選択した。
実験動物の処置は、南アフリカの動物福祉条例及びその改正条項を順守し、かつ実験動物ケアの評価及び認定のための国際協会(AAALAC)による認定に従い、加えて、「実験動物のケア及び使用の手引」−ナショナル・アカデミー・プレス(1996年改訂版、NIH刊行物86−23号)を順守して行った。
実験開始時に、コンプライアンスを有する編成K1モデル48個を用意した。これらのモデルは、ID=3.4mm、長さ=200mm、半径方向コンプライアンス約3%/100mmHgだった。このK1モデルは編成品で、周当たり8ループを有し、太さ0.05mm(0.002インチ)のワイヤから成り、不一様のループを有していた。実験設計に従って、32個のステントは大腿部位に、16個のステントは大動脈冠動脈(CABG)部位に使用されるもので、各部位には異なる長さのステントが必要だった。1つ以上のステント付きグラフトを移植される各動物に必要なステントは、次の通りである:ステント付きCABGグラフト用の15cm長さのもの1個、ステント付き両側大腿グラフト用の長さ7cmのもの2個。
移植前に、ステントを実験設計により指定された長さに切断した。各ステントを目視点検し、マクロ写真によって、1.25×の倍率、ステント長さに沿って端部から端部まで15mm増しで画像に収め、記録した。その後で、各ステントを個別に送入(組み立て)チューブにはめ込んだ。送入チューブはポリマー又はステンレス鋼のハイポチューブだった。
動物は、大腿移植及び大動脈冠動脈移植に必要な標準的手続きに従って用意した。小伏在静脈は、各動物の一方の脚から採取し、グラフト構造となるように調製した。簡単に言えば、腓腹筋群の背後を伏在静脈経路にわたって切開した後、静脈を周囲の組織から分離した。次いで、静脈を結紮し、近位にカニューレを導入した。へパリン及びパパヴェリンを含有する血液注入後、側枝を結紮し、分割した。次いで、静脈遠位端を結紮し、静脈に漏れがないか検査した。伏在静脈の採取長さが、大動脈冠動脈グラフト及び一方の大腿グラフトを構成するのに十分でなかった場合には、動物の他方の脚から小伏在静脈を、同じ形式で採取した。
グラフトにフィブリン糊を付ける場合は、この段階でスプレーすることで糊付けし、他方、静脈にはパパヴェリンを徐々に血中に注入し、ステント内側に徐々に静脈を押し付けた。実験設計に従って、すべてのCABGステント付きグラフトとステントなしの対照CABGグラフトの半分とに、フィブリン糊を施した。
CABGの外科処置完了後、大腿グラフトは両側に移植した。切開して鼠径部を開き、表在大腿血管を、深在大腿動脈の近位と分枝の遠位との間で解離した。大腿部位が大腿静脈グラフトを受容する場合、5cm長さの大腿静脈片を採取した。大腿部位が小伏在静脈をグラフトとして受容する場合は、大腿静脈の切除は行わなかった。
再検で大腿グラフトにフィブリン糊を施した場合、グラフトの双方の吻合が完了後、スプレーでグラフトに施した。その後で、鼠径部の切開部を閉じた。
記録の完全を期すために、移植前と移植直後(閉じる前)に大腿部位での静脈グラフトと大動脈冠動脈部位での静脈グラフトとの写真を1組撮影した。閉じる前に、各静脈グラフトはインサイチュでの写真を撮り、移植片の全体的な実態と吻合寸法の適合度とを記録した。
指示時点で、移植したグラフトを除去し、評価した。殺処置は、指定移植持続期間から3日以内に行うように予定した。動物には、標準的な手続きに従って、大腿静脈グラフトの外移植及び/又は大動脈冠動脈静脈グラフトの外移植の用意をした。
例1で説明した手続きに従い、大腿静脈グラフト及び大動脈冠動脈静脈グラフトの必要に合わせて、インサイチュの灌注固定を外移植前に行った。組織学的なスライド一式も用意した。
各大腿静脈グラフト(ステント付き及びステントなしの対照)を、標準的な手続きに従って、近位及び遠位から実の動脈を1〜3cm付加して、一括切除した。CABGグラフトを移植した心臓の場合は、心臓を丸ごと切除した。
大動脈冠動脈グラフトを有するすべての外移植心臓の血管造影による開存性評価を、次に説明するように行った。心臓の外移植直後に、上行大動脈を、大動脈冠動脈グラフトの近位吻合部に対して近位と遠位でクランプした。近位の血管クランプは、実の冠動脈口の直ぐ上方で行ったことで、造影剤が、実の冠状動脈又は大動脈弁を通って逃げないことが保証された。また、遠位クランプを、大動脈弓上の頭部及び頸部血管の始点直下で行ったことで、造影剤が大動脈冠動脈グラフトに沿ってのみ流れることが保証された(グラフトが開存している場合)。次いで、グラフトの位置を、グラフトに接する軟組織に小型リガ(liga)・クリップで印をつけ、造影剤の注入前に、血管造影が開始されるグラフト位置を指示するのに役立てた。
大動脈冠動脈グラフトが付加された既述の形式で用意した外移植心臓は、血管造影評価前に少なくとも2時間、4%フォルムアルデヒド内で組織を固定した。
閉塞大動脈冠動脈グラフトの場合は、造影液をグラフトに貫流させることはできなかった。閉塞部位によっては、グラフトに造影液が充満していることが、時折、血管造影で観察された。続く洗浄処置は、閉塞グラフトの場合に要求されるように調整した。各心臓の血管造影記録は電子記憶媒体(例えばCD−ROM)に転写した。
冠状動脈のステント付き静脈グラフトを有する心臓全体の組織固定された外移植体と、大腿のステント付き静脈グラフトとを、ファクシトロンMX−20DC4を用いてX線により評価するために、70%エタノール内で処理した。冠状動脈のステントなしグラフトを有する心臓と、ステントなしの大腿グラフトとは、ファクシトロンによる評価を必要としなかった。ファクシトロンによる画像化と評価の後、手を触れていない冠状動脈ステント付き静脈グラフトと、ステント付き大腿静脈グラフトとをさらに分析調査した。
既述のように、ステント付きとステントなしの大動脈冠動脈静脈グラフトを、組織固定した心臓から切除し、ステント付きとステントなしの大腿静脈グラフトを一括除去で切除した。外移植したすべての静脈グラフトを、グラフトの吻合区域、中膜区域、遠位吻合区域にそれぞれ相当する異なる切片に切り分けた。切片には、静脈グラフトに対し直角の切片が含まれ、それにより直径/横断面積、内膜過形成、平均中膜過形成の評価に適する円形切片を得ることができる。切片には、静脈グラフトと平行の切片も含まれ、それによりストリップ及び/又はスプリットの切片を得ることができる。注意すべき点は、ステント付きグラフトのステント・ワイヤは取り外し不能の点である。記録の完全性を期すために、切り分け処置の間に、切片の外移植マクロ写真を撮った。写真はデータベースに取り込み、処理し、記憶させた。
ステント付き静脈グラフトの切片にだけ樹脂包埋を行った。所定位置にNiTi(ニチノール)ワイヤを有するステント付きグラフトの一定部分に樹脂包埋処理を施し、6〜8μm厚さの切片に切断した。スライドは、必要に応じて、ヘモトキシロン&エオシン、マソンのトリクローム、ヴァーヘフのエラスチン、アザン、モヴァトで染色した。ワックスによる包埋は、ステントなしの対照静脈グラフトの切片にのみ行った。この実験でのステントの設計では、切片からニチノール製ワイヤの除去が許されなかったので、ステントのワックス包埋は適当ではなかった。ワックスに包埋した切片は、3μm間隔で切断した。
一晩固定(PBS中2%のグルタルアルデヒド)した後、選択した切片を段階的(graded)エタノールで脱水し、臨界点まで乾燥させ(バルザーのCPD)、金で被覆(ポラロン・スパッタ・コーター使用)した。サンプルは、JEOL顕微鏡又はLEO顕微鏡で観察した。内腔表面の代表的な画像は、オリオン電子記録システム(JEOL顕微鏡用)又はLEO−32画像記録システム(LEO顕微鏡用)を用いて15 10,000Xの範囲の倍率で記録した。
ライツDC200デジタルカメラ付きのライカDM PB顕微鏡を使用して、静脈グラフトのマクロ画像及び組織カラー画像を可視化し記録した。画像分析は、ライカのQwin500ソフトウェアを用いて行った。最小及び最大内腔直径は、選択した切片の写真で市販の画像分析ソフトウェア(例えばライカのQwin)を用いて測定した。
マクロ写真画像から測定した内腔パラメータには、(a)横断面積、(b)内周から計算した平均直径、(c)開存内腔の重心を通って測定した最少直径と最大直径が含まれている。
組織切片から測定したパラメータ:(1)内腔パラメータ(倍率0.5xの画像を測定)。このパラメータには(a)横断面積、(b)内周から計算した平均直径、(c)重心を通って測定した最小直径及び最大直径を含んでいる。(2)内膜過形成(倍率10xの複合画像から測定)。これには(a)横断面積、(b)厚さ(最大値、最小値、平均値)が含まれている。(3)中膜(倍率10xの複合画像から測定)。これには(a)横断面、(b)厚さ(最大値、最小値、平均値)、(c)平滑筋細胞の割合の差が含まれている。
個々のデータの数値は、コンピュータによる面積測定を利用して検出された平均値を示している。変数の一方向分析(ANOVA)は、その時点で指定されるべき市販のソフトウェアを使用して数値データに基づいて行った。個々の動物間で反応に目立った変動がある可能性や、4匹から成る複数群に外科的移植を行う上での制約のため、これらの要因分析には、ブロッキングを利用した。分析では、静脈グラフトの種類とステントに沿った位置に対する種々の測定値を比較対照した。統計的に有意と認められたのは、有意レベル0,05以下のレベルだった。
ステント付きグラフトを有する16匹のヒヒと、ステントなしのグラフトを有する13匹のヒヒ全体の外移植開存性が次表VIIIにまとめてある。皮膚を介した触診を含む複数の方法を組み合わせて開存性を確認した後に、切開(大腿グラフトのみ)、インサイチュでの灌注固定中の灌注、外移植心臓での血管造影による評価(CABGグラフトのみ)、グラフト解離中の開存性評価を行い、外移植後の組織を分析した。
切離した外移植片のマクロ写真画像は、ステントなしのCABG(例えばステントなしの伏在静脈)の内腔が小さいことを示していた。これに対した、ステント付きCABGは、内腔が大きく、壁部が薄いことを示していた。
ステントなしCABGの横断面画像は、静脈壁の繊維組織を貫通する幾つかの遺残血管を示していた。ステント付きCABGの横断面画像は、大きい内腔と薄い壁厚を示していた。切片調製前のステント・ワイヤ除去に起因する穴も見られた。
ここに説明した本発明の実施例は、現在のところ好ましいものだが、種々の変更態様や改良が、本発明の精神の範囲を逸脱することなく可能である。本発明の範囲は、特許請求の範囲に記載されており、等価の手段の目的及び範囲に属するあらゆる改変は、本発明に包含されるものである。
Claims (11)
- 静脈グラフトの採取された静脈の外表面への配置用のステントを選択する方法において、該方法が、
採取された静脈の最小外径と最大外径とを測定する作業と、
ステントを静脈の外表面に配置することに伴う静脈に対する最大縮径量とステントを静脈の外表面に配置することに伴う静脈に対する最小縮径量とを決定する作業と、
決定された最大縮径量と決定された最小縮径量との間の縮径量を成すステントの内径の範囲を決定する作業と、
該決定された範囲内に収まる内径を有する単一ステントを選択する作業とを含む、静脈グラフト用のステントを選択する方法。 - 更に、静脈を平滑化する縮径度を決定する作業を含む、請求項1記載の方法。
- 前記平滑化する作業が、静脈の少なくとも一部の外径を変更して、静脈の他の部分の外径と事実上等しくする作業を含む、請求項2記載の方法。
- 前記単一ステントが、前記決定された範囲内で可能な最小内径を有するステントである、請求項1記載の方法。
- 前記単一ステントが、前記決定された範囲内で可能な最大内径を有するステントである、請求項1記載の方法。
- 前記単一ステントが約2.7mmから約4.0mmの直径を有している、請求項1記載の方法。
- 前記単一ステントが約3.0mmから4.0mmの直径を有している請求項5記載の方法。
- 静脈に対する最大縮径量が、静脈を平滑化するために必要な縮径量である、請求項1記載の方法。
- 静脈グラフトの静脈の外表面への配置用のステントを選択する方法であり、該方法が、
生理的拡張圧力下で静脈の最大外径を測定する段階と、
それぞれが独自の内径を有する複数の概して管状のステントのセットを提供する段階と、
複数の概して管状のステントから、静脈の外表面に配置された時に静脈の最大外径を縮径させるに適当な内径を有するステントを選択する段階と、を有する方法。 - 拡張された静脈の最小外径を測定する段階を有し、前記選択されたステントは拡張された静脈の最小外径以下の内径を有する、請求項9に記載の方法。
- 生理的圧力は、約120mmHgである、請求項9に記載の方法。
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