DE19910340A1

DE19910340A1 - Verbessertes autologes Venentransplantat

Info

Publication number: DE19910340A1
Application number: DE19910340A
Authority: DE
Inventors: Juergen C Froelich; Axel Haverich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 1999-03-09
Publication date: 2000-09-21
Also published as: WO2000053121A1; AU4104500A

Abstract

Verwendung eines Schlauches, Mantels oder einer Röhre als Ummantelung einer Vene für eine Venenprothese zur Erhöhung der Scherkraft der Vene und zur Verhinderung ihrer Dehnung unter arteriellem Druck.

Description

Die Erfindung betrifft den Einsatz einer Ummantelung von autologen Venen als Material für arteriovenöse und arterio-(aorto-)-arterielle Verbindungen zur Verbesserung der kurz- und langfristigen Funktion bei Venentransplantationen. Die Ummantelung ist in der Lage, das Früh- und Spätversagen autologen Venenmaterials erfolgreich zu verhindern.

Autologe Venen werden beispielhaft als aorto-koronare Bypässe oder als arterio-arterielle Bypässe routinemäßig eingesetzt. Weiterhin findet dieses Material als arteriovenöse Verbindung Verwendung bei Dialyse-Shunts.

Manche Patienten haben unzulängliche, ausgeweitete Krampfadervenen. Es liegt ein Bericht vor, wo die Anwendung eines Metallgitters als Umhüllung die Verwendung derartiger Venen ermöglicht hat (Zurbrügg, H. R., H. Zimgibel: Improvement of venous diameter in bypass surgery: initial application of ultraflexible biocompound grafts in patients. Swiss Surg. 1996, Suppl. 1: 8-12). Infolge einer Klappen- und Wandinsuffizienz weisen Krampfadervenen sack- oder knotenförmige Ektasien auf und unterscheiden sich grundlegend von pathologisch unveränderten durchgängigen Venengewebe. Wie aus diesem Dokument hervorgeht, verbessert das Metallgitter die Druchgängigkeit der Krampfadervenen. Im Gegensatz hierzu wird erfindungsgemäß eine Ummantelung verwendet zur routinemäßigen Herstellung von Venenprothesen unter Verwendung von nicht pathologisch veränderten Venen, wobei die Scherkraft in der Vene erhöht und ihre Dehnung unter arteriellem Druck verhindert wird.

Die bisherigen Erfahrungen lehren, daß transplantierten Venen zahlreiche Probleme verursachen. So kommt es zu Frühverschlüssen innerhalb der ersten Tage und Wochen und zu einem Spätversagen nach mehreren Jahren. Dabei zeigen die Venen charakteristische Veränderungen, die zum großen Teil darauf zurückzuführen sind, daß sie plötzlich einem ganz ungewöhnlich hohen Druck, dem arteriellen Blutdruck, ausgesetzt werden. Dies hat zur Konsequenz, daß die Endothelzellen auseinanderweichen, weil das Gefäß durch den hohen Druck gedehnt wird. Dadurch wird subendotheliales Gewebe gegenüber dem Blut exponiert. Dies bedeutet, daß Blutplättchen und Makrophagen mit dem subendothelialen Gewebe in unphysiologischer Weise direkt in Kontakt kommen. Dabei werden Wachstumsfaktoren wie PDGF (platelet derived growth factor), Thromboxan aus durch diesen Kontakt aktivierten Plättchen und zahlreiche andere Faktoren freigesetzt. Diese Faktoren zusammen mit den veränderten Druckverhältnisseo tragen zur muskulären und endothelialen Hyperplasie und Ausweitung der Gefäße bei.

Im Endstadium sind die transplantierten Venen stark und unregelmäßig erweitert und die Wände mit thrombotischen Massen belegt, durch die sich ein winziges Blutgerinnsel schlängelt, welches im Vergleich zur initialen und notwendigen Blutmenge in keinem ausreichenden Verhältnis steht. Im Falle des koronaren Bypasses kommt es erneut zu Angina pectoris und Herzinfarkt, im Falle des arterio-arteriellen Bypasses zu Durchblutungsstörungen.

Ein weiterer Faktor, dessen Bedeutung in den letzten 2 Jahren mit zunehmender Deutlichkeit erkannt worden ist, betrifft die Fähigkeit der Gefäßwand, speziell der Endothelzellen, antithrombotisch zu wirken. Diese Fähigkeit ist in den transplantierten Venen nicht oder nur mangelhaft vorhanden, weshalb sich die massenhaften thrombotischen Ablagerungen vorfinden. Die zwei wichtigsten Faktoren, die physiologisch gegen die Thrombosierung gerichtet sind, sind NO (auch als EDRF oder Stickstoffmonoxyd bezeichnet) und Prostacyclin. Beide Substanzen hemmen Plättchen-Adhäsion und -Aggregation sowie die Haftung von Monocyten/Makrophagen sowie die Expression von VCAW^-1 (vascular celt adhesion molecule^-1) (DeCatarina, R., P. Libby, H. B. Peng et al.: Nitric oxide decreases cytokine induced endothelial activation: Nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines. J. Clin. Invest. 1995, 96: 60-68).

Von entscheidender Bedeutung ist die Tatsache, daß die bei den von den Endothelzellen produzierten antithrombotischen Substanzen NO und Prostacyclin in ihrer Synthese weitestgehend von der Scherkraft des Blutes auf die Endothelzelle abhängen (J. Niebauer, J. P. Cooke: Cardiovascular effects of exercise: Role of endothelial shear stress. J. Am. Coll. Cardiol. 1996, 28: 1652-63). Die Scherkraft ist in den transplantierten Venen aber sehr niedrig, weil der Durchmesser dieser Venen viel größer ist als der Durchmesser der Arterien, mit denen sie typischerweise verbunden werden. So wird typischerweise bei einem aorto-koronaren Bypass eine Vene von 4 mm Durchmesser von der Aorta in eine Koronararterie von 2 mm Durchmesser geleitet. Außerdem nimmt der Durchmesser durch den hohen Druck und durch weiteres Wachstum (sogen. remodeling) durch die oben beschriebenen Wachstumsfaktoren noch weiter zu. Damit sinken die Scherkraft und die Produktion der antithrombotischen und antiproliferativen Mediatoren NO und PGl, und es kommt zur Bildung der wandständigen Thromben sowie von Gefäßerweiterung und Ektasien.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Dehnung des Gefäßes zu verhindern, die Scherkraft zu erhalten und somit die Produktion von NO, PGl₂ und anderen Scherkraft-abhängigen Mediatoren zu gewährleisten. Dadurch werden die wandständigen Thromben und die Freisetzung der Wachstumsfaktoren und damit das Remodeling verhindert.

Die Verhinderung der Dehnung der Vene unter arteriellem Druck und die Erhöhung der Scherkraft werden erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß um die Vene ein Netz, Mantel oder eine Hülse gelegt wird, die den Venendurchmesser auf ein optimales Maß bringt und dort hält. Dabei sind zahlreiche Vorgehensweisen sinnvoll und können in unterschiedlichen Gefäßgebieten und auch in unterschiedlichen Weisen kombiniert werden, um optimale Ergebnisse zu erzielen.

Als einfachste Variante bietet sich eine Hülse aus strukturiertem PTFE oder einem anderen Kunststoff an. Der Kunststoff kann als Netz ausgebildet sein. Ein poröser Schlauch mit Porengröße, die das Einsprossen von Kapillaren und damit die Integration ins Gewebe erlaubt (Porengröße 200- 800 µm) kann verwendet werden. Die Umhüllung kann elastisch sein, z. B. so elastisch, daß eine Pulswelle weitergeleitet wird. Es ist bekannt, daß pulsatiler Fluß die PGl₂-Produktion von Endothelzellen fördert (J. A. Frangos, S. G. Eskin, L. V. McIntire, C. L. Ives: Flow effets on prostacyclin production by cultured human endothelial cells, Science, March 22, 1985, S. 1477-79).

Die Enden der Umhüllung können trichterförmig ausgebildet sein, so daß die endständigen oder seitständigen Anastomosenbereiche mit bedeckt werden und die Umhüllung in diesem Bereich durch geeignete Maßnahmen fixiert werden kann. Die Umhüllung kann sich von der Hochdruckseite zur Niederdruckseite verjüngen, wie bei einem normalen Blutgefäß. Der Querschnitt der Umhüllung kann nicht-kreisförmig (z. B. eliptoid) sein und so die Scherkraft erhöhen. Die Umhüllung kann mit einer Röhre aus körpereigenen Fibroblasten kombiniert werden oder ausschließlich aus solchen bestehen. Weiterhin können auch körpereigene glatte Muskelzellen sowie Kombinationen aus Fibroblasten und Muskelzellen mit und ohne Kunststoffanteil kombiniert werden.

Auch kann die Ummantelung mit autologen gentechnologisch hergestellten Endothelzellen beschichtete sein. Gewebekleber können eingesetzt werden, um Ummantelung oder Vene zu fixieren oder nach Resorption bestimmte Areale zu öffnen.

An Materialien können verschiedene Kunststoffe, Metalle und biologische Fäden, Gerüste, Schläuche, Hüllen und Röhren mit und ohne Poren und in den verschiedensten Kombinationen verwendet werden.

Die Materialien können so konstruiert werden, daß sie bestimmte Wirkstoffe abgeben, die die antithrombotische und wachstumshemmende Wirkung det Endothelzellen imitiert oder unterstützt.

Beispiel 1

Eine Vene mit einem inneren Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 8 cm wird mit Krebs-Henseleit-Puffer perfundiert. Danach wird sie in eine Röhre gezogen, so daß ihr innerer Durchmesser jetzt 2.0 mm beträgt. Die NO-Produktion stieg um 160% durch dieses Vorgehen an.

Claims

1. Verwendung eines Schlauches, Mantels oder einer Röhre als Ummantellung einer Vene für eine Venenprothese zur Erhöhung der Scherkraft der Vene und zur Verhinderung ihrer Dehnung unter arteriellem Druck.

2. Vewendung gemäß Anspruch 1, wobei die Ummantellung zur Etablierung einer Pulswelle (pulsatiler Fluß) elastisch ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Ummantellung aus einem strukturierten Polymer mit und ohne Poren gebildet ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Ummantellung netzförmig ausgebildet ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Venenprothese mit trichterförmigen Enden, die die Anastomosenbereiche überdecken ausgestattet ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die ummantelte Veneprothese so ausgeführt ist, daß das venöse Gefäß sich von der Hoch- zur Niederdruckseite hin verjüngt.

7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Ummantellung Fibroblasten, Myocyten oder einer Kombination mit und ohne Matrix aus biologischem oder künstlichem Material umfaßt.

8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Venenprothese unter Anwendung von Gewebekleber hergestellt wird.

9. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Ummantellung Kunststoffe, biologische Materialien oder Kombinationen umfaßt.

10. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Ummanteluüg die wiederholte Punktion gestattet.

11. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Venenprothese derart ausgestaltet ist, daß ein bestimmter Wirkstoff oder bestimmte Wirkstoffe an die Vene zur Verbesserung und Erhaltung ihrer Funktion abgegeben werden können.

12. Verwendung gemäß Anspruch 1, unter Verwendung von Venenersatz-Konstrukten wie Bioprothesen aus körpereigenen und körperfremden Gerüsten mit eigenen oder genetisch unterschiedenen oder genetisch modifizierten Fibrozyten, Muskel- und/oder Endothelzellen.