JP5908811B2 - 長期間生体内植え込み用極細繊維製医療材料 - Google Patents

Description

本発明は、長期間生体内に埋め込みを行っても異物反応や石灰化を惹起させず、柔軟性に優れ、取り扱い性が良い、ポリエチレンテレフタレート極細繊維製医療材料に関する。

ポリエチレンテレフタレート（以後、ポリエステルと略称する場合がある。）繊維製医療用具は1957年にその生体内での安全性が認められて以来（特許文献1）、人工血管やパッチ材料、縫合糸など、幅広く臨床で使用されてきた。また、ポリエチレンテレフタレート繊維自体は異物反応を惹起させない事も明らかになっている（特許文献2）。さらに1980年代後半には、単繊維度が0.8dtex以下の極細繊維（特許文献３）が医療分野に導入され（文献４）、柔軟性に優れた使い勝手の良いポリエチレンテレフタレート繊維製医療用具が開発された（特許文献５〜９）。

極細繊維製法を簡単に述べる。ポリエチレンテレフタレート繊維に限らず、一般的に繊維を細く紡糸延伸する場合、細さに限界があり単繊維度が0.8dtex以下の繊維を直接紡糸法で紡糸することが難しかった。従って単繊維度が0.8dtex以下の繊維の細い繊維を極細繊維と称している。この限界を破るための工夫として、複数の繊維を束にして溶解可能なポリマーで固めて１本の太い繊維とした後に全体として限界近くまで細く引き延ばし、その後に溶解可能なポリマーを除去することで複数の極細繊維を発現させる、という手法が岡本三宣氏によって開発された（特許文献３）。その後１本の繊維を数分割して極細繊維を取り出す分割型手法も開発された。その基本的考えは岡本氏の製法と類似している。岡本氏はポリスチレンで繊維を束ねた。その後ポリスチレンの代わりにポリアミド、ポリエチレン、ポリ乳酸、超高分子量ポリアルキレンオキサイド縮合系ポリマー、ポリエチレングルコール系共重合ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレングリコール系化合物および５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレート、等も使用され、アルカリ性水溶液で溶解除去されている。ナイロン６はギ酸で溶解除去され、ポリスチレンやポリエチレンはトリクロルエチレンやトルエンなどの有機溶剤で溶解除去される。

海島型や分割型で製造された極細繊維は衣服用や家具用に、そのスエード調の肌触りで好評を得ており、広く使用されている。

極細繊維を使用した医療用具も多くの利点を持っている。例えば通常の太さのポリエチレンテレフタレート繊維を用いた従来型の人工血管では、血液が洩れないようにタイトに繊維を織り込むと布帛はテント布の如く硬くなりがちであったが、極細繊維を使用することで柔軟性を得た。その結果、臨床使用上では使い勝手が向上した。更に、極細繊維を用いた人工血管では水は漏れても血液は洩れない、という状況も作り得る。

極めて細い繊維に対して多くの細胞は寄り添うように付着する性質がある。この現象は「接触走性」として生物学的に理解されている。生体内医療用具に極細繊維を使用した場合、治癒活動に中心となって働く線維芽細胞が寄り添うように積極的に繊維に付着する現象は本発明者が見いだした。そこで極細繊維を使用すれば、細胞増殖因子を使用しなくとも繊維周囲に線維芽細胞を集めることが可能となり、創傷治癒促進が期待される。

しかしながら、このように、医療材料として利点を有する極細繊維を人工血管、縫合糸、人工心膜、組織補填材のような２ヶ月以上の長期間に亘って生体内に植え込まれる医療材料に於いては、通常の太さのポリエチレンテレフタレート繊維では問題とならなかったが、極細繊維では異物反応が顕著となることを本発明者が新たに見出した。そして、異物反応が強ければ線維芽細胞の「接触走性」は発揮されず、治癒促進が得られない。この不都合は、未だ公知となっていない。

更なる不都合は２ヶ月間以上の長期間植え込み医療材料の極細繊維周囲に石灰化が生じる事である。これらの異物反応及び石灰化の現象は本発明者によって、初めて見出された現象で、公知ではなく、勿論、その対策についても何らの情報もない。

更には、極細繊維を用いた医療材料を人工血管のように拍動毎の内圧により壁に張力が掛かる場に置かれると、極細繊維は束状となって引き揃い、繊維間隙が極めて狭い状態、いわゆる細密充填的な状態に陥りやすい。そうなると繊維間隙に線維芽細胞の様な組織治癒を促進させる細胞が入り難く、治癒が遅延する、という不都合が発生する。

極細繊維は通常の太さの繊維と比較すると、比面積が極めて広くなり、線維芽細胞へ広い足場を提供する事から、侵入してきた線維芽細胞が増殖し、その場で生体自身の力によってその場に適した組織を形成する。ところが極細繊維が細密充填状態となれば、細胞の持つ「接触走性」の特性は発揮されず、治癒促進が得られない。しかしこの不都合に関しても、未だ公知となっていない。

以上のように、従来技術の考え方で衣服用に製造された極細繊維を医療材料にそのまま転用しても、その利点が発揮されない場合があり、特に、生体内に長期間埋め込まれている医療材料については上記のような不都合な事が生じているが、これらの諸問題は未解決のままである。

そこで、まず、前記不都合、即ち異物反応と石灰化の原因を検討した。前述した海島型や分割型で作成した極細繊維は紡糸後にポリエチレンテレフタレート以外の海部分の高分子材料を溶解除去する必要がある。そのために溶解に容易な溶媒が使用される。しかしながら本発明者が鋭意検討した結果、どのような溶媒を使用しても、極細繊維表面には溶解除去しきれなかった海部分の合成高分子材料が極めて微量ではあるが残る事を見出した。

例えば、近年海部分の成分として多用されている５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレートの場合はアルカリ溶媒で容易に溶解除去されるが、通常の太さの繊維の場合は溶解残留物の影響を受けなくても、極細繊維の場合は数が多くなればなるほど、繊維間隙が狭くなればなるほど、極細繊維の比面積が増加し、残留物は対数的に増加するため、５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレートを分子レベルまで完璧に除去することが難しい。

このような状態で生体内に植え込まれると、５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレートのスルフォン基（-SO_３ ⁻）に対して生体内の陽イオン成分、特にカルシウム陽イオンが引き寄せられ、繊維表面に沈着する。これが極細繊維間隙に見られる石灰化の原因であることを本発明者は明らかにした。組織切片で極細繊維束を光学顕微鏡観察すると、石灰化は必ず極細繊維束の中央部付近から始まる、という事実が繊維束の中央部付近での洗浄除去の困難さを示していた。

ポリスチレンのように細胞毒性が少なく、イオン的にも問題ない海成分を使用した場合について検討した結果、程度の差があるにしても異物反応や石灰化を認めた。その原因を鋭意検討した結果、ポリスチレンを溶解させるためのトリクロルエチレンやトルエンなどの溶媒が島部分のポリエチレンテレフタレート極細繊維表面に染み込む事を見出し、それらの微量の染み込んだ溶媒が異物反応を惹起させていることを明らかにした。

また、アルカリ性の溶媒や蟻酸などの酸性溶媒では、島部分のポリエチレンテレフタレートのエステル結合が加水分解され、繊維表面に-COOH基が露出する。-COOH基は条件によっては-COO⁻となりうるので、５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレートのスルフォン基にある-SO_３ ⁻と同様に石灰化の原因となり得る。
さらにアルカリ性溶剤や酸性溶剤もポリエチレンテレフタレートの繊維表面に吸着され、異物反応を惹起させる原因となりうる。このような現象は通常の太さの繊維においては無視できる範囲であったのが、極細繊維では比面積の増加から、無視できない範囲に入ってしまうことを本発明では明らかにした。

本発明では、さらに医療材料の製造工程における問題点も明らかにした。一般的に素材を洗浄する過程で中性洗剤を使用するが、このことに関しても警鐘を鳴らしたい。なぜならば極細繊維は前述の如く比面積が広いことから、製品製造工程で洗浄を行うと、使用する洗剤が極細繊維表面に吸着されやすくなり、その洗剤が細胞毒性を示すことを本発明では明らかにした。医療材料は製造の最終工程で洗浄するが、通常の太さの繊維製医療材料では顕著ではなかったことが極細繊維の場合は比面積の増加によって問題となった。その時に繊維に吸着されにくい洗剤を選択する必要がある。この事実はこれまで指摘されていなかった。

以上の結果、長期間生体内植え込み用医療材料として使用する極細繊維にはポリエチレンテレフタレート以外の合成高分子材料付着が無く、更には有機溶媒・アルカリ性溶媒・酸性溶媒などの吸着や付着が無い事が必須の条件であることが明らかとなった。

海島型や分割型の極細繊維は衣服用や家具用には優れていても、長期間生体内植え込み用の医療材料としては、製造工程で上記の溶媒にさらされるため、その諸条件を満たすことが難しい。そして一方の直接紡糸極細繊維ではそのような溶媒に曝される危険性がないので、諸条件を満たすと期待される。
勿論、一般的な8ミクロン以上の通常の繊維は直接紡糸されるので、それらの溶媒を使用する必要がなく、上記の諸条件は満たしている。

一方、繊維製造技術の進歩によって、海島型や分割型以外に、例えば、紡糸口金周囲に赤外線或いは炭酸ガスレーザー光を照射して紡糸直後の繊維を加熱する方法等により単繊維度が0.8dtex以下の繊維を直接的に紡糸する手法（直接紡糸法）が開発された。しかし直接紡糸方法により極細繊維を製造する場合、紡糸条件を厳密に設定せねばならないことから海島型に比べると量産化に課題があり、繊維強度が弱いという指摘もあって、現実にはフィルターなどの生体外で一時的使用に限られ、生体内長期植え込み型の医用材料としては活用されていない。

生体内に長期間植え込み用の医療材料であるため直接紡糸法によって製造する極細繊維でも強度は要求される。一般的には直接紡糸による極細繊維の製造では、紡糸された極細繊維が海島型の極細繊維に比べて強度的に弱いことが知られている。
そこで、本発明者は単に直接紡糸のポリエチレンテレフタレート繊維で0.8dtex以下の細さで、少なくとも通常紡糸で得られる4.0cN/dtex以上の引っ張り強度を持つ極細繊維を使用すべきと判断した。

本発明では、更に踏み込んで、直接紡糸を行った極細繊維に関しての長期間生体内埋め込み試験を行ったところ、以下に示す発見をした。

一般にポリエチレンテレフタレート繊維製造段階にはアンチモンを触媒として使用する。多くの衣服用繊維はその手法を採用しており、1957年以降、全世界で医療用に使用されているポリエチレンテレフタレート繊維もアンチモンが触媒として使用されてきた。これら通常の太さの繊維では異物反応を示すことがある場合でも無視出来る範囲内であった。ところがポリエチレンテレフタレート繊維を極細にすれば異物性巨細胞が繊維付近に出現する現象を本発明者は見出した。直接紡糸の極細繊維で、アルカリ性や酸性溶液、或いは有機溶媒や残留する中性洗剤などでは洗浄しなくても、極細繊維になると異物反応を示す。この原因を究明した結果、極細繊維では比面積が広くなった結果、繊維内部に存在する何らかの毒性物質が繊維表面に広く露出し、異物性巨細胞の認識レベルを超えたと考えられた。つまり繊維内部物質が原因であると考えられる。この不都合は未だ公知となっていないが、長期間生体内に植え込み用医療材料では避けては通れない問題である。

そこで繊維内部の毒性物質を精査したところ、触媒として使用するアンチモンが原因物質として浮上した。一般的に衣服用のポリエチレンテレフタレート繊維には触媒のアンチモンが微量ではあるが含有されている。極細繊維では比面積が広くなった結果、アンチモンが繊維表面に広く露出したと推察される。そこで毒性の少ないゲルマニウム及びチタンを触媒として極細繊維を作成し、生体内植え込み実験を行った結果、顕著な改善が見られた。この事実より本発明では触媒のアンチモンに問題があることを発見した。極細繊維であるがために顕著となった現象である。以上の結果、本発明では細胞毒性の低いゲルマニウム触媒又はチタン触媒を使用する。

Creech AB Jr, et al.; Vascular prostheses, report of the committee for the study of vascular prostheses of the society for vascular surgery. Surg 41(1);62-80, 1957. Noishiki Y.: Biochemical response to dacron vascular prosthesis. J Biomed Mat Res, 10(5) 759-67, 1976.

米国特許3,865.678号公報 Noishiki Y. et al.; Evaluation of a new vascular graftprosthesis fabricated from ultrafine polyester fiber. XXXII Trans Am Soc Artif Organs, 309-314, 1986. 特公昭６１−４５４６号公報 特公平５−４８１３２号公報 特公平４−５９９０１号公報 特公平４−５９８９９号公報 米国特許4,695,280号公報 ヨーロッパ特許128,741号公報 米国特許5,250,245号公報 特公開２００５−３２５４９４号公報 特公開２００７−１００２５３号公報 PCT/JP2012/051567

以上の現状に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、異物反応を生じさせることなく、石灰化を生じさせることもなく、極細繊維に対する細胞の持つ「接触走性」を発揮させ、従来から知られている極細繊維の持つ柔軟性、取り扱い性の良さ等を併せ持たせることで、極細繊維の特性を活かした長期間生体内植え込み用のポリエチレンテレフタレート極細繊維製医療材料を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討し実験を重ねた結果、ポリエチレンテレフタレートの極細繊維にはポリエチレンテレフタレート以外の高分子材料の付着がないこと、有機溶媒やアルカリ性溶媒などの付着や吸着が無いこと、繊維製造には毒性の無い触媒を選定すること、極細繊維の単繊維度は0.8dtex以下の細さでありながら4.0cN/dtex以上の引っ張り強度を持つ事、極細繊維は束になっても細密充填的状態にならないこと、等の条件を揃えることで、上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りのものである。

（１）生体内植え込み用医療材料の製造方法であって、ゲルマニウム又はチタンを触媒としてポリエチレンテレフタレートチップを製造し、これを直接紡糸法により紡糸、延伸して単繊維度が０．８ｄｔｅｘ以下のポリエチレンテレフタレート極細繊維とした後、仮撚加工を施して平均１個／mm以上の屈曲点を付与し、これを少なくとも一部に持つことを特徴とする生体内植え込み用医療材料の製造方法。

（２）前記極細繊維が4.0cN/dtex以上の引っ張り強度を有する事を特徴とする（１）に記載の生体内植込み用医療材料。

（３）前記生体内植え込み用医療材料が、人工血管、パッチ材、人工弁、ステンドグラフト、人工心膜、縫合糸、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、クリップ、線維布、止血材、からなる群より選ばれる１つである生体内植え込み用医療材料の製造方法。

本発明に係る長期間生体内植え込み用医療材料は、極細ポリエチレンテレフタレート極細繊維を使用しながらも異物反応を生じさせず、石灰化も生じさせず、極細繊維に対する細胞の持つ「接触走性」特性を発揮させ、繊維間隙に組織治癒の中心的役割を果たす線維芽細胞の進入・増殖に良好な足場を提供し、結果的には生体内での組織修復や組織形成を促進させる。更には、従来から知られている極細繊維の持つ柔軟性、取り扱い性の良さ等を併せ持っており、長期間生体内植え込み用のポリエチレンテレフタレート繊維製医療材料として優れた効果を奏する。

以下、本発明を詳細に説明する。
本願発明における長期間生体内植え込み用医療材料としては人工血管、パッチ材、人工弁、ステントグラフト、人工心膜、縫合糸、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、クリップ、繊維布、止血材、からなる群より選ばれる生体内植え込み用医療材料である。これらの医療材料は通常生体内に植え込んだ後生体外に取り出すことは少なく長期間生体内に埋め込んだ状態に置かれるものである

繊維の太さに関しては、前述のごとく単繊維度が0.8dtex以下の繊維の細い繊維を極細繊維と称するが、本発明で使用する極細繊維は単繊維度が0.8dtex以下であり、さらには単繊維度が0.5dtex以下が好ましく、さらには単繊維度が0.3dtex以下の細い繊維が好ましい。太さの下限に関しては、現時点での直接紡糸可能な細さが理論的には0.01dtex程度であることから、下限を0.01dtexとする。
本発明においては上記の単繊維度を有する極細繊維を海島型や分割型で得るのではなく、直接紡糸法によって得るのである。直接紡糸法としては、例えば
口金周囲を赤外線、或いは炭酸レーザ光を照射して加温し極細繊維を作成すれば良く、特に直接紡糸手段については規定するものではない。

生体内植え込み用医療材料では人工血管の様に拍動ごとに張力がかかる場に使用されることがある。その場合は極細繊維といえども通常の太さの繊維並みの強度が要求される。直接紡糸法で製造された極細繊維は一般的には強度が低いという指摘があるが、延伸により本発明では、極細繊維でありながら4.0cN/dtex以上の引っ張り強度を持つ事を要する

張力が掛かる場に使用するときにはもう一つの注意が必要である。極細繊維は繊維束となった場合、それに張力がかかった場合には、個々の繊維が引き揃い、束の断面が細密充填的な様相を呈することである。そうなると繊維間隙が余りにも狭くなるため、細胞が繊維間隙に入りにくくなる。この現象を防止するには極細繊維を常に分散状態に置く必要がある。

本発明では、そのための工夫として極細繊維に仮撚り加工を施す事を要する。仮撚り加工の施し方は、いかなる方法でも良いが、本発明者は（特許文献１２）PCG/JP2012/051567公報に記載の手法を用いることを推奨する。この手法で極細繊維を痛めることなく、確実にミクロクリンプを賦与させる事が可能となる。

以下、本発明を具体的に実施例で説明するが、本願発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

長期間生体内に植え込み用医療材料として人工血管、パッチ材、人工弁、ステントグラフト、人工心膜、縫合糸、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、クリップ、繊維布、止血材、等があるが、その代表として人工血管を実施例の場として選択し、イヌの胸部下行大動脈へ植え込みを行った結果を示す。

実施例１
ゲルマニウムとチタンは、いずれも細胞毒性が少ないことから、実施例はゲルマニウムを触媒としたポリエチレンテレフタレートチップを用い、直接紡糸法で口金周囲を赤外線で加温し極細繊維を作成した。太さは0.8dtex以下の実例として0.3dtexとした。繊維強度は、4.0cN/dtex以上になるように特に配慮した結果、4.2cN/dtexの強度を得た。作成した極細繊維は束状態のままで仮撚加工を行った。仮撚加工の手法は（特許文献１３）に記載の方法を用いた。
生体内植え込み用医用材料の一例として人工血管を実施の場とした。作成した極細繊維を緯糸に使用し、縦糸は同じくゲルマニウムを触媒としたポリエチレンテレフタレートチップを用い、直接紡糸法で1.2 dtexの、いわゆる通常の太さの繊維を使用した。これらの組み合わせでANSI/AAMI基準のWater permeability(透水率)で150mlの織り構造の人工血管、8mm内径、を作成した。
作成した人工血管を長さ5cmに切断し、犬の胸部下行大動脈に植え込み、植え込み６ヶ月経過した後に採取して、ホルマリン固定後に光学顕微鏡検査用に切片を作成し、ヘマトキシリンエオジン染色を行って100〜400倍で観察した。その結果、極細繊維間隙には無数の線維芽細胞が進入し、線維を枠組みとして新しい血管壁を完成させていた。そして極細繊維周囲には全く異物性の巨細胞は見かけなかった。また、石灰化も見られなかった。

実施例２
前述の実施例1と同様のゲルマニウムを触媒としたポリエチレンテレフタレートチップを用い、直接紡糸法で２種類の極細繊維を作成した。太さはおよそ0.15dtex、0.1dtexであった。
作成した繊維を緯糸にして、縦糸には実施例1で使用した1.2 dtexの、いわゆる通常の太さの繊維を使用して織り構造の人工血管を3種類作成した。
作成した２種類の人工血管は、実施例1と同様の手法で犬の胸部下行大動脈に植え込み、植え込み6ヶ月後に採取して光学顕微鏡で観察したところ、２種類の人工血管すべてで異物性巨細胞や石灰化を見ることはなかった。

実施例３
前述の実施例1で使用した人工血管の破裂強度をANSI/AAMI基準のburst test（破裂強度）に準拠して測定したところ、18.5Kgであった。市販の人工血管の強度は一般的には10.0Kg以上であるので、極細繊維を緯糸に使用しても、生体内植え込み用医用材料としての強度は低下していなかった。

比較例１
アンチモンを触媒としたポリエチレンテレフタレートチップを用い、通常の繊維製造の手順通りに1.2dtexの太さの繊維を製造した。その繊維を縦糸および緯糸に用いて織り組織の内径8mmの人工血管を作成した。透水率は150mlであった。
作成した人工血管を長さ5ｃｍに切り出し、実施例1と同様の手法で犬の胸部下行大動脈に植え込み、植え込み６ヶ月経過した後に採取して、ホルマリン固定後に光学顕微鏡検査用に切片を作成し、ヘマトキシリンエオジン染色を行って100〜400倍で観察した。その結果、繊維間隙は適当な広さがあり、極細繊維間隙には無数の線維芽細胞が進入し、線維を枠組みとして新しい血管壁を完成させていた。そして極細繊維周囲には異物性の巨細胞はほとんど見られなかったが、20視野に1個程度認めた。この頻度で異物巨細胞を認めたにしても、これは無視できる範囲であり、異物反応があるとはいえなかった。また、石灰化も見られなかった。

比較例２
アンチモンを触媒としたポリエチレンテレフタレートチップを用い、通常の繊維製造の手順通りに1.2dtexの太さの繊維を製造した。さらに同じチップを使用して海島型手法で極細繊維を製造した。使用した海部分は５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレートであり、海部分を除去した後に極細繊維の単繊維度は0.3dtexであった。
前者の1.2dtexの繊維を縦糸に、後者の0.15dtexの繊維を緯糸に使用して織り組織の内径8mmの人工血管を作成した。透水率は150mlであった。海部分の除去には０．２５％ＮａＯＨ液を使用し１３０℃の加圧震盪洗浄を行い、中和後に蒸留水洗浄した。
作成した人工血管を長さ5ｃｍに切り出し、実施例1と同様の手法で犬の胸部下行大動脈に植え込み、植え込み６ヶ月経過した後に採取して、ホルマリン固定後に光学顕微鏡検査用に切片を作成し、ヘマトキシリンエオジン染色を行って100〜400倍で観察した。その結果、極細繊維を取り囲むようにして異物性巨細胞が認められた。その数は100倍での観察で1視野に平均6個見たれた。このような反応から、この繊維には生体は異物反応を示していると断言できた。さらに、同じ切片をVon Kossa法で染色したところ、極細繊維の繊維間隙が黒く染色され、カルシウム沈着が生じている事を示していた。

比較例３
前述の比較例2に使用した人工血管で植え込み直前の試料に関してNMR解析法を用いて元素分析を行った。その結果、５箇所任意で採取した試料からイオウが50〜100ppmの範囲で検出されたことから、５−ナトリウムスルホン酸イソフタル酸の共重合ポリエチレンテレフタレートのスルフォン基内のイオウ成分が繊維間隙に残存している事を示していた。すなわち、アルカリ洗浄を行っても、完全には海部分を荒い去ることができなかったことを示しており、しかもスルフォン基が残存している事から、カルシウム陽イオンが引きつけられたと考えられる。

比較例４
前述の比較例2に使用した人工血管で植え込み直前の試料に関して、さらに繰り返しアルカリ溶媒による洗浄を繰り返した後に、再度NMR法による元素分析を行った。具体的には同様の洗浄方法で３回繰り返した後に５箇所任意で試料を採取した。その結果、いずれの試料からもイオウが5〜20ppmの範囲で検出されたことから、アルカリ洗浄を繰り返し行っても、完全には海部分を荒い去ることができなかったことを示していた。

比較例５
前述の実施例１と同様のチップを用いて極細繊維を作成した。繊維の太さは0.3dtexであった。しかし強度に関しては特に配慮せずに直接紡糸を行ったことから、繊維強度は3.0cN/dtexであった。
作成した極細繊維を緯糸に使用し、縦糸は実施例一と同様に1.2dtex通常の太さの繊維を使用して内径8mmの人工血管を作成し、その破裂強度をANSI/AAMI基準のburst test（破裂強度）に準拠して測定したところ9.5kgであった。市販の人工血管の強度は全て10.0kg以上であるので、特に繊維強度を配慮せずして作成した直接紡糸極細繊維を使用したのでは生体内植え込み用医用材料としての強度が低いことが分かった。

比較例６
前述の実施例1と同様にして、縦糸および緯糸に同じ繊維を用いて内径8mmの人工血管を作成した。ただし、緯糸に使用した極細繊維では繊維間隙確保との比較として、仮撚加工を行わなかった。このようにして作成した人工血管の透水率は150mlであった。
実施例1と同様に、犬の胸部下行大動脈に作成した人工血管を植え込み、6ヶ月後に採取し、切片を作成した試料を光学顕微鏡で観察したところ、緯糸の極細繊維も縦糸の通常の太さの繊維にも、繊維周囲には異物性巨細胞は見られなかった。しかしながら緯糸に使用した極細繊維は互いに密接しており、その断面を見たところ細密充填的な状況となっていて、繊維間隙への線維芽細胞の侵入はほとんど見られなかった。以上の結果、繊維間隙への線維芽細胞の侵入を促し、自然な治癒を得るには、極細繊維では繊維間隙が開いていなければならず、従来通りの方法で織り組織で人工血管を作成したのでは、どうしても張力のかかる場では極細繊維が引き揃い、細密充填的になることが明らかとなった。この現象は縦糸に使用した通常の太さの繊維ではそれほどの細密充填的な状況ではなかったが、緯糸に使用した極細繊維では、細密充填的な様相が顕著であったことから、極細繊維の場合は、繊維に柔軟性があるため、置かれた環境の影響を受けやすく、張力のかかる場では、引き揃う様な状況になりやすいことが推察された。すなわち、極細繊維として生体内で張力がかかる場に使用するには、仮撚加工などの、個々の繊維を分散状態に置くための特殊な工夫を行うことが好ましいことを示していた。

実施例４
極細繊維に仮撚加工をどの程度行うことで、このような細密充填的状況を防ぐことが可能化に関して検討した。
比較例６で緯糸に使用した極細繊維に対して、仮撚加工を、段階的に施すことで、有効に極細繊維に屈曲点を与えられるかに関して検討した結果、極細繊維を束状態にして4000回/m以上の撚りをかけることで有効に極細繊維に屈曲点が付与され、それが120mmHgの内圧をかけたときに人工血管壁にかかる張力に換算した張力をかけても、繊維間隙を保持していることが明らかとなった。このときの極細繊維の束には、1個/mm以上の屈曲点が入っていた。従って、生体内植え込み用の医用材料において張力がかかる場に置かれても細密充填的な状況を防ぐには、極細繊維の束には、1個/mm以上の屈曲点持つように仮撚加工を施す必要があることがわかった。

以上述べたように、本発明においてはゲルマニウム又は酸化チタン触媒を使用して得たポリエチレンテレフタレートチップを直接紡糸法により紡糸、延伸された単繊維度0.8dtex以下のポリエチレンテレフタレート極細繊維を長期間生体内植え込み用医療材料として使用することによって、異物反応や石灰化を防止できるのであって、その利用価値は大きい。

Claims (3)

1. ゲルマニウム又はチタンを触媒としてポリエチレンテレフタレートチップを製造し、これを直接紡糸法により紡糸、延伸して単繊維度が０．８ｄｔｅｘ以下のポリエチレンテレフタレート極細繊維とした後、仮撚加工を施して平均１個／mm以上の屈曲点を付与し、これを少なくとも一部に持つこと特徴とする生体内植え込み用医療材料の製造方法。
2. 前記極細繊維が４．０ｃＮ／ｄｔｅｘ以上の引っ張り強度を有する事を特徴とする請求項１記載の生体内植え込み用医療材料の製造方法。
3. 前記生体内植え込み用医療材料が、人工血管、パッチ材、人工弁、ステンドグラフト、人工心膜、縫合糸、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、クリップ、線維布、止血材、からなる群より選ばれる１つである請求項１または２に記載の生体内植え込み用医療材料の製造方法。