JP5314591B2 - 微多孔膜のインテグリティテスト方法 - Google Patents

微多孔膜のインテグリティテスト方法 Download PDF

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Description

本発明は、金属粒子を含むコロイド溶液を使用した膜のインテグリティテスト方法に関する。
平均粒子径１ｎｍ〜１００nmの金属粒子は、ウイルスの代替粒子として再生セルロースからなるウイルス除去膜のインテグリティテストに使用されている。代替粒子として用いた金粒子の除去とウイルス除去との間には非常によい相関関係が見られる（特許文献１）。また、親水化されたポリフッ化ビニリデン等の合成高分子からなるウイルス除去膜のインテグリティテストに用いられる、窒素含有基を有する水溶性高分子分散剤を含有する金属または金属化合物のコロイド溶液も提案されている（特許文献２）。さらにウイルス除去膜のインテグリティテスト用ではないが、安定なコロイド溶液として非イオン性界面活性剤を含有する金コロイド溶液も提案されている（特許文献３）。
実用的なインテグリティテストに際しては、ウイルス除去膜として使用された後の膜を洗浄して膜の残存物を可能なかぎり少なくする工程を有することが好ましい。合成膜使用後の洗浄方法としては、これまでクエン酸を用いる方法が提案されている（特許文献２及び特許文献４）。しかしながら特許文献２に開示されている金属または金属化合物のコロイド溶液を用いた場合、蛋白濾過洗浄後の親水化処理された合成高分子からなるウイルス除去膜に対しては、必ずしも十分に正確なインテグリティテストを実施できるとは言えなかった。すなわち、洗浄後に親水化処理された合成高分子からなるウイルス除去膜に残存した蛋白質等が、特許文献２のコロイド溶液と相互作用をする、即ち膜に残存した蛋白質等とコロイドが吸着するという問題が生じていた。
特許第３３２８８５７号公報 国際公開第２００５／００７３２８号パンフレット 特許第２９０２９５４号公報 特開２００６−５５７８４号公報
本発明は、上記問題点を解決し、セルロース系ウイルス除去膜並びに親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜の両方に対して、蛋白溶液を濾過した後に正確な測定ができる金属粒子を含むコロイド溶液を用いた微多孔膜のインテグリティテスト方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの何れかの非イオン性界面活性剤および／またはピロリドン基を有する水溶性高分子分散剤を含む金属粒子または金属化合物粒子を含むコロイド溶液に、更にスルホン酸基を有するアニオン性高分子を加えることにより、驚くべきことに、蛋白濾過後に洗浄した親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜であっても、ブランクのテストと比較して金属粒子または金属化合物粒子の対数除去率（LRV値）が０．１以内の差という正確なインテグリティテストができることを見出した。また、洗浄剤に塩基性緩衝液、または疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムの混合液を用いる洗浄方法を組み合わせることにより、合成高分子膜の親水化部分を破壊することなく洗浄し、膜中の残存蛋白質が測定に与える影響を可能な限り少なくでき、正確なインテグリティテストができることを見出した。
すなわち、本発明は、下記のとおりである。
（１）次の（Ａ）成分と（Ｂ）成分、（Ａ）成分と（Ｃ）成分、あるいは（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分（を含む溶媒に分散された金属粒子を含むコロイド溶液を、微多孔膜で濾過する工程を含むことを特徴とする微多孔膜のインテグリティテスト方法。
（Ａ）スルホン酸基を持つアニオン性高分子；
（Ｂ）疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも1種類の非イオン性界面活性剤；
（Ｃ）ピロリドン基を有する水溶性高分子
（２）前記微多孔膜が合成高分子系またはセルロース系のウイルス除去膜であることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（３）前記合成高子系のウイルス除去膜が親水化処理された熱可塑性高分子膜であることを特徴とする（２）に記載のインテグリティテスト方法。
（４）前記熱可塑性高分子が、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホンからなる群より選択されることを特徴とする（３）に記載のインテグリティテスト方法。
（５）前記金属粒子の金属が、金、銀、白金、ロジウム、パラジウム、ルテニウム、イリジュウム、オスミウム、鉄、銅からなる群より選択されることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（６）前記金属粒子の平均粒子径が１０ｎｍ〜５０ｎｍであることを特徴とする（５）に記載のインテグリティテスト方法。
（７）前記金属粒子の平均粒子径の変動率が２７％以下であることを特徴とする（６）に記載のインテグリティテスト方法。
（８）前記スルホン酸基を持つアニオン性高分子がポリスチレンスルホン酸塩であることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（９）前記疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル、ポリオキシエチレンβ―ナフチルエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルからなる群より選択される1種以上であることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（１０）前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートおよび／またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（１１）前記ピロリドン基を有する水溶性高分子が、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン／スチレン共重合体であることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（１２）前記ウイルス除去膜が蛋白溶液を濾過した後に塩基性緩衝液を用いて洗浄した膜であることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法
（１３）前記塩基性緩衝液が、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩からなる群より選択されることを特徴とする（１２）に記載のインテグリティテスト方法。
（１４）前記ウイルス除去膜が蛋白溶液を濾過した後に疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムとを含有する混合液を用いて洗浄した膜であることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
（１５）金属コロイド溶液が、金属化合物を溶媒に溶解して金属粒子を析出させた溶液に、（B）成分および／または（C）成分を添加して溶解した後に、更に（Ａ）成分を添加して溶解することにより得られたものであることを特徴とする（１）に記載のインテグリティテスト方法。
本発明の金属粒子を含むコロイド溶液を用いた微多孔膜のインテグリティテスト方法により、親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対しても、蛋白溶液を濾過した後に、正確なインテグリティテストを実施することが可能となった。
以下、本発明に係るコロイド溶液を用いた微多孔膜のインテグリティテスト方法及び該金属コロイド溶液の製造方法について詳しく説明する。
本発明のインテグリティテストに用いるコロイド溶液の金属粒子とは、金属単体および酸化物等の金属化合物からなる粒子のことをいう。当該コロイド溶液の金属粒子または金属化合物粒子をなす金属とは、溶媒中でサイズ1ｎｍ〜１００ｎｍの金属粒子または金属化合物粒子を形成しうる金属であれば特に限定されないが、インテグリティテストに用いるコロイド溶液中において化学反応しないことが好ましい。金、銀、ロジウム、パラジウム、ルテニウム、イリジュウム、オスミウム、鉄、銅のいずれかであり、更に好ましくは金、銀、銅であり、最も好ましくは金である。
本発明のインテグリティテストに用いるコロイド溶液は、金属粒子自体が化学反応しない。化学反応しないとは、溶媒中で粒子同士が化学反応して結合、分解、変形等をおこさない、及び／又は金属粒子が多孔質体または微多孔質膜と化学反応しないことである。
当該コロイド溶液を多孔膜のインテグリティテストに用いるためには、可視光で識別可能であることが好ましい。コロイド溶液は、可視領域の波長で極大吸収を有するものがよい。ここでいう可視領域の波長とは３６０ｎｍから８３０ｎｍの範囲である。例えば金属粒子または金属化合物粒子の金属として金を用いた場合は、コロイド溶液の色は、粒子径によって異なるが赤紫色から紫色（極大吸収波長 ５００ｎｍ〜６００ｎｍ）である。
本発明のインテグリティテストとは、蛋白や生理活性物質等を含む溶液からウイルスを除去するウイルス除去膜の、使用後の性能確認のために行われる試験のことである。インテグリティテストには様々な方法があるが、金属粒子をウイルスの代替粒子として濾過する方法は、その原理がウイルス除去と同じ粒子のふるい濾過であるために、同じメカニズム同士の特性値の相関関係をとることができるので信頼性が高い。さらにコロイド溶液の濾過による方法は、溶液の調製が容易であり、その濃度測定も簡単で精度が良いので好ましい。インテグリティテストに際しては、コロイド溶液の濾過に先立って膜の洗浄処理を行い、膜に残存したタンパク質や脂質等を可能な限り取り除いて、残存物の詰まりなどによる膜の孔径分布変化を可能なかぎり少なくすることが好ましい。
本発明で用いる金属粒子の粒子径は、分散状態を安定に維持するためには１ｎｍ〜１００nmの範囲であることが必要である。更に好ましくは、１ｎｍ〜５０ｎｍの範囲である。金属粒子の粒子径の下限は、１ｎｍ以上であることがウイルス除去膜のインテグリティテスト用として必要であり、好ましくは５ｎｍ以上、さらに好ましくは１０ｎｍ以上である。特に好ましくは１５ｎｍ以上である。また、金属粒子の粒子径の上限は、分散状態を安定に維持するために１００ｎｍ以下であることが必要である。好ましくは７５ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以下、特に好ましくは４5ｎｍ以下である。本発明でいう金属粒子の粒子径は、通常は、円相当径で表される。具体的には、電子顕微鏡上で観察した写真から粒子の投影面積を算出し、それと等しい面積を持つ円の直径として表す。平均粒子径とは上記の円相当径の数平均値である。
また、パルボウイルスのような直径が２０ｎｍ〜２５ｎｍの小ウイルスをターゲットとしたウイルス除去膜のインテグリティテストにおいては、平均粒子径が１５ｎｍ〜２５ｎｍの範囲が好ましい。平均粒子径１５ｎｍ〜２５ｎｍのコロイド溶液を、小ウイルスをターゲットとしたウイルス除去膜で濾過した際の金属粒子の除去率は、パルボウイルスのような小ウイルス除去率との相関性が高い。
本発明に用いる金属粒子の粒子径の変動率は、ウイルス除去膜のインテグリティテストに用いるためには、３０％以下であることが好ましい。より好ましくは２７％以下である。ここで変動率は、下記式（１）で求めることができる。
変動率（％）＝σ（粒子径の標準偏差）×１００／平均粒子径 （１）
本発明に用いる金属粒子の形状は、多孔膜のインテグリティテストに用いるためには、等方性に近いものであることが好ましい。ここで微粒子の形状が等方性に近いとは粒子の長径／短径の比が１〜２の範囲のことを言い、１．０〜１．８の範囲であることが更に好ましい。
本発明に用いる金属粒子の含有量は、１ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの範囲が好ましく、より好ましくは１０ｐｐｍ〜８００ｐｐｍであり、更に好ましくは２０ｐｐｍ〜７００ｐｐｍである。金属粒子の含有量の上限が１０００ｐｐｍを超えると、分散安定性の観点から好ましくなく、金属粒子の含有量の下限が１ｐｐｍ未満であるとインテグリティテスト用としての使い易さという観点から好ましくない。金属粒子の含有量の表現を換えれば、０．０００１重量％〜０．１重量％の範囲が好ましく、より好ましくは０．００１重量％〜０．０８重量％であり、更に好ましくは０．００２重量％〜０．０７重量％である。
当該コロイド溶液を微多孔膜のインテグリティテストに用いるためには、溶液中の粒子が単一種の金属粒子のみであることが望ましい。金属粒子は、正確な識別、定量が可能であり、粒子自体が化学反応しない、及び／又は粒子が多孔質体または微多孔質膜と化学反応することはない。複数種類の金属粒子が存在すると吸収スペクトル等の違いにより、正確な測定が出来ない可能性がある。また反応条件により、金属粒子の粒子径や、変動率を容易に制御できるため、ターゲットとするウイルス粒子とほぼ同じサイズの粒子を作製することが可能である。複数種類の金属粒子を同一の粒子径で安定に製造することは難しい。
本発明に用いるスルホン酸基を持つアニオン性高分子は、好ましくは、ポリスチレンスルホン酸、またそれらの塩、アルキル化ヒドロキシエチルセルロースのスルホン化物、ポリビニル硫酸、デキストラン硫酸、またはそれらの塩等の中から選ばれた少なくとも1つ以上のポリマーである。塩は何でもよく、市販で入手可能なナトリウム塩、カリウム塩が例として挙げられる。分子中のスルホン酸基密度は、粒子の分散安定性およびポリマーの溶解性に影響しなければ、特に規定はないが、たとえば、アニオン性高分子の分子量７０，０００当たり３００個〜４００個のスルホン酸基を持つことが好ましい。分子中にスルホン酸基の他に官能基を持つことは粒子の分散安定性に影響しなければ、特に規定しないが、残存蛋白との相互作用の観点から、カルボキシル基を持つことは好ましくない。スルホン酸基を持つアニオン性高分子は金属粒子に対して直接的に作用し、粒子を包みこんで凝集を防ぐことで分散力を示す、いわゆる保護コロイド効果を持つ。保護コロイドの効果により、金属粒子同士の凝集を防ぐ作用、表面の電位を一定に保つ作用、他の素材に対する吸着を抑制する作用がある。また、高分子の親水基がアニオン性を有することにより、粒子表面の電荷がより増大し、粒子表面と同荷電を持つ素材との電気２重層の反発力を増大させる効果がある。さらに他の種類の親水基、例えばカルボン酸基を持つアニオン性高分子に比べて、スルホン酸基のほうが、より親水性が高く、蛋白質を構成するアミノ酸のアミノ基部分との疎水性相互作用を抑制する効果がある。
本発明で用いるスルホン酸基を持つアニオン性高分子の分子量は１ｘ１０３〜２ｘ１０６の範囲が好ましく、より好ましくは２ｘ１０３〜１ｘ１０６であり、さらに好ましくは５ｘ１０３〜５ｘ１０５であり、最も好ましくは７ｘ１０３〜１ｘ１０５である。スルホン酸基を持つアニオン性高分子の分子量が１ｘ１０３以下であると、コロイドの分散安定化の観点から好ましくなく、該分子量が２ｘ１０６以上であると、粘度や溶媒への溶解性、取り扱い性、及び、コロイドの粒子サイズへの影響の与えにくさといった観点から好ましくない。
本発明のコロイド溶液中のスルホン酸基を持つアニオン性高分子の含有量は、０．０１重量％〜２０重量％の範囲が好ましく、より好ましくは０．０５重量％〜１０重量％であり、さらに好ましくは０．１重量％〜５重量％である。スルホン酸基を持つアニオン性高分子分散剤の含有量が０．０１重量％未満であると、合成高分子系の微多孔膜との相互作用抑制効果の観点から好ましくない。スルホン酸基を持つアニオン性高分子分散剤の含有量が２０重量％を超えると、粒子の分散安定性の観点から好ましくない。
本発明のコロイド溶液は、スルホン酸基を持つアニオン性界面活性剤と共に、疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの何れかの非イオン性界面活性剤および／またはピロリドン基を有する水溶性高分子を併用することを特徴とする。これら２種または３種類の添加剤を併用することによって、例えば、金属粒子の分散安定性がより向上したり、膜に残存した微量蛋白への金属粒子の吸着を抑制させたりする効果が付加される。
本発明で用いる疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤とは、2つ以上の環構造を有する、または炭素縮合環を有する非イオン性界面活性剤のことをいう。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル、ポリオキシエチレンβ-ナフチルエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルが好ましい。疎水部分に多環状構造をもつことにより、疎水性が弱くなり、合成高分子系微多孔膜中の疎水部分との相互作用を抑制する効果がある。また、多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤は大きなミセルを作ることが知られている。スルホン酸基を有するアニオン性高分子の側鎖に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤の大きなミセルが疎水性相互作用で吸着し、蛋白を構成するアミノ酸のアミノ基との相互作用を立体的に抑制する。
本発明で用いるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類とは、親水部分にオキシエチレン鎖を有し、側鎖に多価アルコールと脂肪酸がエステル結合した構造を持つ非イオン性界面活性剤のことをいう。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類も多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と同様な効果を持つ。
本発明で用いるピロリドン基を有する水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドン／スチレン共重合体が好ましい。ピロリドン基を有する水溶性高分子は、コロイドに対して直接的に吸着し、粒子を包みこんで凝集を防ぐことで分散力を示す、いわゆる保護コロイド効果を持つ。特に金属表面と異なる荷電を持つ高分子はその静電気作用により金属粒子表面により強く吸着し、溶液の環境変化（温度、塩濃度）に対しても安定である。
本発明で用いるピロリドン基を有する水溶性高分子の分子量は、１ｘ１０３〜２ｘ１０６が好ましく、より好ましくは２ｘ１０３〜１ｘ１０６であり、さらに好ましくは５ｘ１０３〜１ｘ１０５であり、最も好ましくは７ｘ１０３〜５ｘ１０４である。ピロリドン基を有する水溶性高分子の分子量が１ｘ１０３未満であるとコロイドの分散安定化の観点から好ましくなく、該分子量が２ｘ１０６を超えると、粘度や溶媒への溶解性、取り扱いやすさ、コロイドの粒子サイズへの影響の与えにくさといった観点から好ましくない。
本発明の疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性の界面活性剤またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの何れかの非イオン性界面活性剤および／またはピロリドン基を有する水溶性高分子の含有量は、０．００１重量％〜１０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１重量％〜５重量％であり、さらに好ましくは０．０５重量％〜３重量％である。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性の界面活性剤またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの何れかの非イオン性界面活性剤および／またはピロリドン基を有する水溶性高分子の含有量は、０．００１重量％未満であると分散安定化効果の観点から好ましくないが、含有量の上限は溶媒にたいする溶解性やその他の条件に不利と成らない限り特に限定されない。
本発明のコロイド溶液は、原料金属化合物を溶媒に溶解し、金属に還元することにより得ることができる。原料金属化合物としては、塩化金酸、硝酸銀、塩化白金酸、塩化ロジウム（III）、塩化パラジウム（II）、塩化ルテニウム（III）、塩化イリジウム酸塩、酸化オスミウム（VII）などを用いることが出来る。還元剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、タンニン酸、ヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。反応温度は室温から溶媒の沸点までの温度であれば良く、好ましくは４０℃から溶媒の沸点までの温度である。また、反応時間は数分から数日である。さらに還元反応後に、疎水部分に環状構造を持つ非イオン性界面活性剤またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの何れかの非イオン性界面活性剤および／またはピロリドン基を有する水溶性高分子を所定量加え、さらにスルホン酸基を持つアニオン性高分子を所定量添加することにより本発明のコロイド溶液を得ることができる。
本発明の金属化合物粒子を含むコロイド溶液の製造方法は、特に制限されるものではなく、いかなる公知の方法も用いることができる。例えば、金属の塩化物、硝酸塩、硫酸塩などの無機塩、シュウ酸、酢酸などの有機塩を水中でアルカリ加水分解、熱加水分解、イオン交換などの方法で金属酸化物または金属水酸化物縮合体の微粒子とする方法を用いることができる。反応を速やかに完結させるために高温及び加圧条件を用いることも出来る。
本発明の原料金属化合物の溶媒およびコロイド溶液の分散溶媒としては、一般に水、水溶性有機溶媒、またはこれらの混合物を使用することができる。水溶性有機溶剤としては、エタノール、メタノール、エチレングリコール等を挙げることができる。好ましくは水、エタノールまたはメタノールまたはこれらの混合物である。最も好ましいのは水である。
本発明で用いる微多孔膜の素材は、セルロース系または合成高分子系が挙げられる。セルロース系としては再生セルロース、天然セルロース、酢酸セルロースが好ましく用いられる。
本発明で用いる合成高分子は熱可塑性高分子であり、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホンが好ましく用いられる。ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホンは、疎水性であることから、ウイルス除去膜用としては、親水化処理することが好ましい。ここで言う親水化処理とは、膜の表面または細孔表面を親水性にすることである。公知の方法に従って、グラフトまたはコーティングまたは架橋により親水化処理を行うことができる。ここでいう親水性であるとは膜が水により濡れ易いことをいう。親水化処理方法としては特に限定はされないが、例えば界面活性剤を含む溶液に微多孔膜を浸漬した後、乾燥して微多孔膜中に界面活性剤を残留させる方法、電子線やガンマ線等の放射線を照射する、あるいは過酸化物を用いることによって、微多孔膜の細孔表面に親水性のアクリル系モノマーやメタクリル系モノマー等をグラフトする方法、製膜時に親水性高分子を予め混合する方法、親水性高分子を含む溶液に微多孔膜を浸漬した後、乾燥して微多孔膜の細孔表面に親水性高分子の被膜を作る方法等が挙げられる。
本発明のコロイド溶液をウイルス除去膜で濾過する際の圧力は、微多孔性膜の構造に影響しない圧力であれば特に制限されないが、耐圧性の低いセルロース膜のような場合は１ｋPa〜１００ｋPaが望ましく、さらに好ましくは、２０ｋPa〜８０ｋPaである。耐圧性の高いポリフッ化ビニリデン膜、ポリエーテルスルホン膜、ポリスルホン膜のような場合は、高圧濾過が可能であり、できるだけ高い圧力を使用することが好ましい。好ましくは、１００ｋPa〜６００ｋPa、さらに好ましくは、1００ｋPa〜３００ｋPaである。
コロイド溶液の濃度測定は、以下の方法で行う。コロイド溶液の吸収スペクトルを、分光光度計などを用いて測定し、極大吸収波長を特定する。極大吸収波長でのコロイド溶液の吸光度を濾過前後で測定する。コロイドの除去率は対数除去率（LRV）として表す。ここで、濾過前の吸光度をＣｏ、濾過後の吸光度をＣｆとすると対数除去率は下記の式（２）により求められる。
対数除去率（ＬＲＶ）＝Ｌｏｇ10 （Ｃｏ／Ｃｆ） （２）
本発明において、正確なインテグリティテストが行えるとは、膜素材に対する金属粒子の吸着が小さいということである。金属粒子の吸着が小さいと、膜の孔の大きさによる粒子のふるい分けの原理での性能評価が可能となる。膜素材に対する金属粒子の吸着の度合いは、金属粒子のサイズ変化に対する、金属粒子のLRVの依存性で判断できる。吸着していれば、金属粒子サイズと除去率との間に相関関係が見られないからである。本発明では、簡単に吸着度合いを調べる方法として、フィルターの透水孔径と、ほぼ同じ粒子サイズを持つ金属粒子を用いて、添加剤のみを変化させ、ウイルス除去膜として使用する前の多孔膜（ブランクフィルター）で、金属粒子のＬＲＶを測定する方法を選択した。ここで用いる添加剤は、多孔膜に金属粒子が吸着するのを防止するためのもので、金属粒子だけでは吸着性が高すぎるために添加するものである。インテグリティテストのための金属粒子除去試験ではサイズふるいわけによる除去率をみるので、吸着の影響は排除しなけれならない。膜表面に強く金属粒子が吸着する場合、金属粒子のLRVは、濾過量にかかわらず検出限界以下（ＬＲＶ＞３．０）である。本発明において、ブランクフィルターに対して、正確なインテグリティテストが行えるかどうかの判断の目安として、例えば０．５L／m2〜２．５L／m2濾過した液のLRVが２．０よりも小さく、濾過量を増やすと膜の粒子捕捉容量が少なくなり、LRVが低下するという現象を確認する方法が例示される。
また、本発明において、ウイルス除去膜として使用後、正確なインテグリティテストが行えることは、ウイルス除去膜として蛋白水溶液を一定時間濾過した後、洗浄工程を経た膜で金属粒子のLRVを測定することで確認することができる。すなわち、ウイルス除去膜として使用する前後で、同じ平均孔径の微多孔膜を用いて、同じ平均粒子径のコロイド溶液を同じ条件の濾過方法で測定した時、測定値であるLRVの差が小さければ、残存蛋白および洗浄後の膜素材に対する金属粒子の吸着が小さいと判断できる。金属粒子の吸着が小さいということは、ウイルス除去膜として使用後の、膜の孔の大きさによる粒子のふるい分けの原理による性能評価が可能であることを意味し、該方法は実用的なウイルス除去膜のインテグリティテストに適しているといえる。本発明において、ウイルス除去膜として使用後、正確なインテグリティテストが行えるとは、例えばウイルス膜としての使用前後に測定した金属粒子のLRVの差が０．１以下であることである。
本発明で用いる塩基性緩衝液とは、ｐH１０程度になるよう炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、等を組み合わせて作成する緩衝液のことである。塩の種類は何でも良く、市販で入手可能なナトリウム塩、カリウム塩が使える。洗浄液に塩基性の緩衝液を用いることによって、合成高分子膜の親水化部分を破壊することなく膜中の残存物を膜外に流し出す効果がある。
本発明で膜の洗浄に用いる疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムを含有する混合液とは、2つ以上のフェニル基を有する、または炭素縮合環を有する非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムとの混合液をいう。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムを含有する混合液としては、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル、ポリオキシエチレンβ-ナフチルエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル等の疎水部分に環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムの混合液が好ましい。該混合液には、膜中の残存物を洗浄溶媒中に可溶化し、膜外に流し出す効果がある。
本発明に係る洗浄方法は一般的な洗浄方法であれば特に制限されないが、例えば微多孔膜に洗浄液を有機物の濾過と同じ方向に流す洗浄方法（以下、「順洗」という）、微多孔膜に洗浄液を有機物の濾過と逆の方向に流す洗浄方法（以下、「逆洗」という）等が挙げられる。
洗浄温度は、洗浄液に影響を与えなければ特に制限されないが、４℃〜４０℃の温度が好ましい。
洗浄圧力は、微多孔性膜の構造に影響しない圧力であれば特に制限されないが、耐圧性の低いセルロース膜のような場合は１ｋPa〜１００ｋPaが望ましく、さらに好ましくは、２０ｋPa〜８０ｋPaである。耐圧性の高いポリフッ化ビニリデン膜、ポリエーテルスルホン膜、ポリスルホン膜は、高圧濾過が可能であり、できるだけ高い洗浄圧力を使用することが好ましい。好ましくは、１００ｋPa〜６００ｋPa、さらに好ましくは１００ｋPa〜３００ｋPaである。
以下、実施例、比較例を用いて本発明を具体的に説明する。
（実施例１）
＜コロイド溶液の調製＞
１４．７ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液８０ｇを反応容器にとり、蒸留水を３２０ｇ、４％クエン酸ナトリウム水溶液を１８ｇ添加し、７６℃で３０分反応を行った。反応終了後、水浴中で15分間冷却した。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）２７０００）を６．７ｇ添加した後、スルホン酸基を持つアニオン性高分子としてポリ４-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量７００００、シグマ社製）の１０％水溶液を８．３ｇ添加することによって、赤紫色の金コロイド溶液を得た。反応液を１０ｇとり、注射用水９６．４ｇにSolsperse（登録商標）２７０００溶液を１．６ｇ、PSSA-Na（分子量７００００）１０％水溶液を２．０ｇ添加した水溶液で１０倍に希釈し、赤色の希釈金コロイド溶液を得た。分光光度計により吸収スペクトルを測定したところ、金プラズモン吸収に由来する５２９nmに最大吸収が見られた。この金コロイド溶液をコロジオン膜張り付きメッシュ上で乾固し、透過型電子顕微鏡により観察した。金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は２２．３nmであった。
＜フィルターの調製＞
ポリフッ化ビニリデン樹脂（ＳＯＬＶＡＹ社製、ＳＯＦＥＦ１０１２、結晶融点１７３℃）４９ｗｔ％、フタル酸ジシクロヘキシル（大阪有機化学工業（株）製工業品）５１ｗｔ％からなる組成物を、ヘンシェルミキサーを用いて７０℃で攪拌混合した後、冷却して粉体状としたものをホッパーより投入し、二軸押出機（東洋精機（株）製ラボプラストミル ＭＯＤＥＬ ５０Ｃ１５０）を用いて２１０℃で溶融混合し均一溶解した。続いて、中空内部に温度が１３０℃のフタル酸ジブチル（三建化工（株）製）を８ｍｌ／分の速度で流しつつ、内直径０．８ｍｍ、外直径１．１ｍｍの環状オリフィスからなる紡口より吐出速度１７ｍ／分で中空糸状に押し出し、４０℃に温調された水浴中で冷却固化させて、６０ｍ／分の速度でカセに巻き取った。その後、９９％メタノール変性エタノール（今津薬品工業（株）製工業品）でフタル酸ジシクロヘキシル及びフタル酸ジブチルを抽出除去し、付着したエタノールを水で置換した後、水中に浸漬した状態で高圧蒸気滅菌装置（平山製作所（株）製ＨＶ−８５）を用いて１２５℃の熱処理を１時間施した。その後、付着した水をエタノールで置換した後、オーブン中で６０℃の温度で乾燥することにより中空糸状の微多孔膜を得た。抽出から乾燥にかけての工程では、収縮を防止するために膜を定長状態に固定して処理を行った。
続いて、上記の微多孔膜に対し、グラフト法による親水化処理を行った。反応液は、ヒドロキシプロピルアクリレート（東京化成（株）製 試薬グレード）を８体積％となるように、３−ブタノール（純正科学（株）試薬特級）の２５体積％水溶液に溶解させ、４０℃に保持した状態で、窒素バブリングを２０分間行ったものを用いた。まず、窒素雰囲気下において、該微多孔膜をドライアイスで−６０℃に冷却しながら、Ｃｏ６０を線源としてγ線を１００ｋＧｙ照射した。照射後の膜は、１３．４Ｐａ以下の減圧下に１５分間静置した後、上記反応液と該膜を４０℃で接触させ、１時間静置した。その後、膜をエタノールで洗浄し、６０℃真空乾燥を４時間行い、微多孔膜を得た。得られた膜の平均透水孔径は、２３．１nmであった。上記の方法で得られた、親水化ポリフッ化ビニリデン（PVDF）多孔性ウイルス除去用中空糸膜を用いて、膜面積０．００１m2のフィルターを製造した。
＜インテグリティテスト＞
上記のフィルターで、ヒト免疫グロブリンＧ溶液（ベネシス社製の５％ｈ-IgG）を生理食塩水で１％に希釈した蛋白水溶液を濾過した。濾過方法はDead-end法で、濾過圧力は０．２９４MPa、濾過時間は３ｈｒで行った。濾過後、炭酸・重炭酸buffer（ｐH１０）にて５ｍｌ濾過洗浄し、その後注射用水にて３ｍｌ濾過洗浄した。洗浄後のフィルターに上記の方法で作製した希釈金コロイド溶液を濾過した。濾過方法はDead-end法で、濾過圧力は０．０９８MPaにて行った。濾過前の希釈金コロイド溶液と、０．５mlから２．５mlの濾過液フラクションについて５２９nmの吸収を分光光度計（島津製作所社製 UV-２４５０）にて測定し、金粒子の対数除去率（LRV）を算出した。同じ方法で、ｈ-IgG濾過および洗浄を行っていないブランクフィルターの吸光度も測定した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．３０で、ブランクフィルターのLRVは１．３７であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対しても、正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例２）
実施例１のSolsperse（登録商標）２７０００溶液の代わりにピロリドン基を有する水溶性高分子分散剤としてポリビニルピロリドン（ISP社製PVP K-15、平均分子量１００００）を使用した以外は実施例1と同様の方法で行った。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は２０．８nmであった。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．７６で、ブランクフィルターのLRVは１．７０であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例３）
実施例1の親水化ポリフッ化ビニリデン多孔性ウイルス除去用中空糸膜の代わりに、特許第３０９３８２１号明細書に記載の方法に従って平均透水孔径１９．３nmの銅アンモニウム法再生セルロース多孔性中空糸膜からなる膜面積０．００１m2のフィルターを用いた以外は実施例１と同様の方法で行った。尚、Dead-end法で蛋白水溶液を濾過したときの濾過圧力は０．０７８４MPaであった。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．５７で、ブランクフィルターのLRVは１．４９であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後のセルロース系ウイルス除去膜に対しても、正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例４）
実施例1のSolsperse（登録商標）２７０００の代わりに疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン多環フェニルエーテル（日本乳化剤社製のニューコール610）を使用した以外、実施例1と同様の方法で行った。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．７７で、ブランクフィルターのLRVは１．６９であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例５）
実施例1のSolsperse（登録商標）２７０００の代わりに疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル（松本油脂社製のペネロールSP１８）を使用した以外は、実施例1と同様の方法で行った。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．７９で、ブランクフィルターのLRVは１．７０であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例６）
実施例1のSolsperse（登録商標）２７０００の代わりにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（キシダ化学社製のTween（登録商標）２０）を使用した以外は、実施例1と同様の方法で行った。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．７２で、ブランクフィルターのLRVは１．６９であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例７）
１４．７ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液８０ｇを反応容器にとり、蒸留水を３２０ｇ、４％クエン酸ナトリウム溶液を１８ｇ添加し、７６℃で３０分反応を行った。反応終了後、水浴中で１５分間冷却した。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル溶液（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）２７０００）を６．７ｇ添加した後、スルホン酸基を持つアニオン性高分子としてポリ４-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量７００００、シグマ社製）の１０％水溶液を８．３ｇ添加し、さらにピロリドン基を有する水溶性高分子分散剤としてポリビニルピロリドン（ISP社製PVP K-１５、平均分子量１００００）の３０％水溶液を３．６ｇ添加することによって、赤紫色の金コロイド溶液を得た。反応液を１０ｇとり、注射用水９５．６ｇにSolsperse（登録商標）２７０００溶液を１．６ｇ、PSSA-Na（分子量７００００）１０％溶液を２．０ｇさらにPVP30％溶液を０．８ｇ添加した水溶液で１０倍に希釈して得られた赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例1と同様の方法で行った。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は２２．３nmであった。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．４４で、ブランクフィルターのLRVは１．３４であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例８）
実施例７のSolsperse（登録商標）２７０００の代わりにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（キシダ化学社製のTween（登録商標）２０）を使用した以外は、実施例７と同様の方法で行った。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．６８で、ブランクフィルターのLRVは１．６５であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例９）
実施例１の炭酸・重炭酸buffer（ｐH１０）の代わりに疎水部分に疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）２７０００）１％水溶液と次亜塩素酸ナトリウム１％水溶液の混合液を洗浄剤として使用した以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは１．１６で、ブランクフィルターのLRVは１．０８であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対して正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例１０）
１４．７ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液１５ｇを反応容器にとり、蒸留水を３８５ｇ、３％クエン酸ナトリウム水溶液を１６ｇ添加し、沸騰状態で６０分反応を行った。反応終了後、水浴中で１５分間冷却した。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）２７０００）を６．７ｇ添加した後、スルホン酸基を持つアニオン性高分子としてポリ４-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量７００００、シグマ社製）の１０％水溶液を８．３ｇ添加することによって、赤紫色の金コロイド溶液を得た。反応液を４５ｇとり、注射用水９６．４ｇにSolsperse（登録商標）２７０００溶液を１．６ｇ、PSSA-Na（分子量７００００）１０％水溶液を２．０ｇ添加した水溶液５５ｍｌで希釈し、赤色の希釈金コロイド溶液を得た。分光光度計により吸収スペクトルを測定したところ、金プラズモン吸収に由来する５２５nmに最大吸収が見られた。この金コロイド溶液をコロジオン膜張り付きメッシュ上で乾固し、透過型電子顕微鏡により観察した。金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は13.3nmであった。実施例1に記載の方法に従って平均透水孔径２３．１nmの親水化ポリフッ化ビニリデン（PVDF）多孔性ウイルス除去用中空糸膜を製造し、膜面積０．００１m2のフィルターを製造した。上記のフィルターで、ヒト免疫グロブリンＧ溶液（ベネシス社製の５％ｈ-IgG）を生理食塩水で１％に希釈した蛋白水溶液を濾過した。濾過方法はDead-end法で、濾過圧力は０．２９４MPa、濾過時間は３ｈｒで行った。濾過後、炭酸・重炭酸buffer（ｐH１０）にて５ｍｌ濾過洗浄し、その後注射用水にて３ｍｌ濾過洗浄した。洗浄後のフィルターに上記の方法で作製した希釈金コロイド溶液を濾過した。濾過方法はDead-end法で、濾過圧力は０．１９６MPaにて行った。濾過前の希釈金コロイド溶液と、６．０mlの濾過液フラクションについて５２５nmの吸収を分光光度計（島津製作所社製 UV-２４５０）にて測定し、金粒子の対数除去率（LRV）を算出した。同じ方法で、ｈ-IgG濾過および洗浄を行っていないブランクフィルターの吸光度も測定した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは０．５６で、ブランクフィルターのLRVは０．５２であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対しても、正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例１１）
１４．７ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液８０ｇを反応容器にとり、蒸留水を３２０ｇ、４％クエン酸ナトリウム水溶液を１３．１ｇ添加し、７７℃で３０分反応を行った。反応終了後、水浴中で１５分間冷却した。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）２７０００）を６．７ｇ添加した後、スルホン酸基を持つアニオン性高分子としてポリ４-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量７００００、シグマ社製）の１０％水溶液を８．３ｇ添加することによって、紫色の金コロイド溶液を得た。反応液を１０ｇとり、注射用水９６．４ｇにSolsperse（登録商標）２７０００溶液を１．６ｇ、PSSA-Na（分子量７００００）１０％水溶液を２．０ｇ添加した水溶液で１０倍に希釈し、紫色の希釈金コロイド溶液を得た。分光光度計により吸収スペクトルを測定したところ、金プラズモン吸収に由来する５３５nmに最大吸収が見られた。この金コロイド溶液をコロジオン膜張り付きメッシュ上で乾固し、透過型電子顕微鏡により観察した。金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は３５．０nmであった。実施例1に記載のポリフッ化ビニリデン樹脂の濃度を３８％に変更した以外は、実施例1と同様の方法で、親水化ポリフッ化ビニリデン（PVDF）多孔性ウイルス除去用中空糸膜を製造した。平均透水孔径は３７．０nmであった。上記の方法で得られた膜を用いて、実施例1と同様の方法で濾過を行った。尚、Dead-end法で蛋白水溶液を濾過したときの濾過圧力は０．２９４MPaであった。また金コロイド濾過方法はDead-end法で、濾過圧力は０．０７８MPaにて行った。濾過前の希釈金コロイド溶液と、０．５mlから２．５mlの濾過液フラクションについて５３５nmの吸収を分光光度計（島津製作所社製 UV-２４５０）にて測定し、金粒子の対数除去率（LRV）を算出した。同じ方法で、ｈ-IgG濾過および洗浄を行っていないブランクフィルターの吸光度も測定した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは２．０５で、ブランクフィルターのLRVは２．００であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系ウイルス除去膜に対しても、正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（実施例１２）
１４．７ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液８０ｇを反応容器にとり、蒸留水を３２０ｇ、４％クエン酸ナトリウム水溶液を６．４ｇ添加し、８４℃で３０分反応を行った。反応終了後、水浴中で１５分間冷却した。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）２７０００）を６．７ｇ添加した後、スルホン酸基を持つアニオン性高分子としてポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量７００００、シグマ社製）の１０％水溶液を８．３ｇ添加することによって、紫色の金コロイド溶液を得た。反応液を１０ｇとり、注射用水９６．４ｇにSolsperse（登録商標）２７０００溶液を１．６ｇ、PSSA-Na（分子量７００００）１０％水溶液を２．０ｇ添加した水溶液で１０倍に希釈し、紫色の希釈金コロイド溶液を得た。分光光度計により吸収スペクトルを測定したところ、金プラズモン吸収に由来する５４１nmに最大吸収が見られた。この金コロイド溶液をコロジオン膜張り付きメッシュ上で乾固し、透過型電子顕微鏡により観察した。金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は４４．９nmであった。実施例1に記載のポリフッ化ビニリデン樹脂の濃度を３０％に変更した以外は、実施例1と同様の方法で、親水化ポリフッ化ビニリデン（PVDF）多孔性ウイルス除去用中空糸膜を製造した。平均透水孔径は４７．０nmであった。上記の方法で得られた膜を用いて、実施例1と同様の方法で濾過を行った。尚、Dead-end法で蛋白水溶液を濾過したときの濾過圧力は０．２９４MPaであった。また金コロイド濾過方法はDead-end法で、濾過圧力は０．０７８MPaにて行った。濾過前の希釈金コロイド溶液と、０．５mlから２．５mlの濾過液フラクションについて５４０nmの吸収を分光光度計（島津製作所社製 UV-２４５０）にて測定し、金粒子の対数除去率（LRV）を算出した。同じ方法で、ｈ-IgG濾過および洗浄を行っていないブランクフィルターの吸光度も測定した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは２．００で、ブランクフィルターのLRVは２．１０であった。本コロイド溶液を用いた結果、蛋白溶液を濾過した後の親水化処理された合成高分子系膜に対しても、正確なインテグリティテストが可能であることが確認できた。
（比較例１）
14.7ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液80ｇを反応容器にとり、蒸留水を320ｇ、4％クエン酸ナトリウム溶液を18ｇ添加し、76℃で30分反応を行った。反応終了後、水浴中で15分間冷却した。疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）27000）溶液を6.7ｇ添加することによって、赤紫色の金コロイド溶液を得た。反応液を10ｇとり、注射用水98.4ｇにSolsperse（登録商標）27000溶液を1.6ｇ添加した水溶液で10倍に希釈し、得られた赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例1と同様の方法で行った。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は22.3nmであった。
その結果フィルターのLRV値は3.0以上で検出限界以下であり、膜にコロイドが吸着して正確に測定出来なかった。
（比較例２）
実施例2のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）を添加しない希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例2と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は22.3nmであった。その結果、フィルターのLRV値は3.0以上で検出限界以下であり、膜にコロイドが吸着して正確に測定出来なかった。
（比較例３）
実施例4のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）を添加しない希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例4と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は20.8nmであった。その結果、フィルターのLRV値は3.0以上で検出限界以下であり、膜にコロイドが吸着して正確に測定出来なかった。
（比較例４）
実施例6のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）を添加しない希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例6と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は22.3nmであった。その結果、フィルターのLRV値は3.0以上で検出限界以下であり、膜にコロイドが吸着して正確に測定出来なかった。
（比較例５）
実施例7のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）を添加しない希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例7と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は22.3nmであった。その結果フィルターのLRV値は3.0以上で検出限界以下であり、膜にコロイドが吸着して正確に測定出来なかった。
（比較例６）
実施例2のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）の代わりにラウリル硫酸ナトリウム（ナカライテスク社製）を0.27％添加した赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例2と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。尚、金粒子の分散状態は良好で、平均粒子径は20.8nmであった。その結果フィルターのLRV値は3.0以上で検出限界以下であり、膜にコロイドが吸着して正確に測定出来なかった。
（比較例７）
実施例1のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）の代わりにポリアクリル酸ナトリウム（日本純薬社製PAA-Na、分子量＝5000〜6000）30％水溶液を添加した、赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例1と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは2.25で、ブランクフィルターのLRVは1.82であり、蛋白濾過洗浄操作によりLRVが上昇し、正確なインテグリティテストが出来なかった。
（比較例8）
実施例2のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）の代わりにポリアクリル酸ナトリウム（日本純薬社製PAA-Na、分子量＝5000〜6000）30％水溶液を添加した、赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例1と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは2.21で、ブランクフィルターのLRVは1.95であり、蛋白濾過洗浄操作によりLRVが上昇し、正確なインテグリティテストが出来なかった。
（比較例9）
実施例3のスルホン酸基を持つアニオン性高分子である、ポリ4-スチレンスルホン酸ナトリウム（PSSA-Na、分子量70000、シグマ社製）の代わりにポリアクリル酸ナトリウム（日本純薬社製PAA-Na、分子量＝5000〜6000）30％水溶液を添加した、赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例3と同様の方法で銅アンモニウム法再生セルロース多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは1.91で、ブランクフィルターのLRVは1.60であり、蛋白濾過洗浄操作によりLRVが上昇し、正確なインテグリティテストが出来なかった。
（比較例１０）
実施例1の疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）27000）の代わりにポリオキシエチレン(C9)アルキルフェニルエーテル（松本油脂社製のノニポール（登録商標）120）を添加した、赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例1と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは2.16で、ブランクフィルターのLRVは1.92であり、蛋白濾過洗浄操作によりLRVが上昇し、正確なインテグリティテストが出来なかった。
（比較例１１）
実施例1の疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンβ−ナフチルエーテル（日本ルーブリゾール社製Solsperse（登録商標）27000）の代わりにポリオキシエチレンオレイルエーテル（WAKO純薬社製）を添加した、赤色の希釈金コロイド溶液を用いた以外は、実施例1と同様の方法でPVDF多孔性中空糸膜の濾過を行い、金コロイド対数除去率（LRV）を算出した。その結果、蛋白負荷洗浄後のフィルターのLRVは2.08で、ブランクフィルターのLRVは1.82であり、蛋白濾過洗浄操作によりLRVが上昇し、正確なインテグリティテストが出来なかった。
（比較例１２）
14.7ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液15ｇを反応容器にとり、蒸留水を385ｇ、3％クエン酸ナトリウム水溶液を20ｇ添加し、沸騰状態で60分反応を行った。反応終了後、水浴中で15分間冷却した以外は実施例１と同様の方法で行った。3％クエン酸ナトリウム水溶液を20ｇ以上添加しても平均粒子径5ｎｍより小さな金コロイド溶液は製造できなかった。
（比較例１３）
14.7ｍMの塩化金酸（和光製、試薬特級）の水溶液80ｇを反応容器にとり、蒸留水を320ｇ、4％クエン酸ナトリウム水溶液を3.0ｇ添加し、90℃で30分反応を行った。反応終了後、水浴中で15分間冷却した以外は実施例１と同様の方法で行った。得られた金コロイド溶液の平均粒子径は５５ｎｍ以上であったが、茶褐色ですぐ凝集し、沈殿して均一な粒子径の金コロイド溶液は製造できなかった。
以上の実施例と比較例の結果を表１にまとめた。
Figure 0005314591
Figure 0005314591

Figure 0005314591
本発明の金属粒子を含むコロイド溶液を用いたインテグリティテスト方法は、ウイルス除去膜として使用した後の微多孔膜の実用的なインテグリティテストとして好適である。

Claims (15)

  1. 次の（Ａ）成分と（Ｂ）成分、（Ａ）成分と（Ｃ）成分、あるいは（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分を含む溶媒に分散された金属粒子を含むコロイド溶液を、微多孔膜で濾過する工程を含むことを特徴とする微多孔膜のインテグリティテスト方法。
    （Ａ）スルホン酸基を持つアニオン性高分子；
    （Ｂ）疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の非イオン性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも1種類の非イオン性界面活性剤；
    （Ｃ）ピロリドン基を有する水溶性高分子
  2. 前記微多孔膜が合成高分子系またはセルロース系のウイルス除去膜であることを特徴とする請求項1に記載のインテグリティテスト方法。
  3. 前記合成高子系のウイルス除去膜が親水化処理された熱可塑性高分子膜であることを特徴とする請求項2に記載のインテグリティテスト方法。
  4. 前記熱可塑性高分子が、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホンからなる群より選択されることを特徴とする請求項3に記載のインテグリティテスト方法。
  5. 前記金属粒子の金属が、金、銀、白金、ロジウム、パラジウム、ルテニウム、イリジュウム、オスミウム、鉄、銅からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載のインテグリティテスト方法。
  6. 前記金属粒子の平均粒子径が１０ｎｍ〜５０ｎｍであることを特徴とする請求項５に記載のインテグリティテスト方法。
  7. 前記金属粒子の平均粒子径の変動率が２７％以下であることを特徴とする請求項６に記載のインテグリティテスト方法。
  8. 前記スルホン酸基を持つアニオン性高分子がポリスチレンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のインテグリティテスト方法。
  9. 前記疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル、ポリオキシエチレンβ―ナフチルエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルからなる群より選択される１種以上であることを特徴とする請求項１に記載のインテグリティテスト方法。
  10. 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートおよび／またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることを特徴とする請求項１に記載のインテグリティテスト方法。
  11. 前記ピロリドン基を有する水溶性高分子が、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン／スチレン共重合体であることを特徴とする請求項１に記載のインテグリティテスト方法。
  12. 前記ウイルス除去膜が蛋白溶液を濾過した後に塩基性緩衝液を用いて洗浄した膜であることを特徴とする請求項２に記載のインテグリティテスト方法
  13. 前記塩基性緩衝液が、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩からなる群より選択されることを特徴とする請求項１２に記載のインテグリティテスト方法。
  14. 前記ウイルス除去膜が蛋白溶液を濾過した後に疎水部分に多環状構造を持つ非イオン性界面活性剤と次亜塩素酸ナトリウムとを含有する混合液を用いて洗浄した膜であることを特徴とする請求項２に記載のインテグリティテスト方法。
  15. 金属コロイド溶液が、金属化合物を溶媒に溶解して金属粒子を析出させた溶液に、（B）成分および／または（C）成分を添加して溶解した後に、更に（Ａ）成分を添加して溶解することにより得られたものであることを特徴とする請求項１に記載のインテグリティテスト方法。
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