KR101127739B1 - 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법 - Google Patents
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Abstract
(과제) 친수화된 합성 고분자로 이루어진 바이러스 제거막에 대해서도, 단백 용액을 여과한 후에 정확한 인테그리티 테스트가 가능한 금속 입자 또는 금속 화합물 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 사용한 막의 인테그리티 테스트 방법 및 그 콜로이드 용액의 제조 방법을 제공하는 것.
(해결수단) 다음 (A)성분과 (B)성분, (A)성분과 (C)성분, 또는 (A)성분과 (B)성분과 (C)성분을 포함하는 용매에 분산된 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 미세다공막으로 여과하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법. (A) 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자; (B) 소수(疏水) 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류의 비이온성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종류의 비이온성 계면활성제; (C) 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자
Description
본 발명은, 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 사용한 막의 인테그리티 테스트 방법에 관한 것이다.
평균 입자 직경 1 ㎚～100 ㎚의 금속 입자는, 바이러스의 대체 입자로서 재생 셀룰로오스로 이루어진 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트에 사용되고 있다. 대체 입자로서 사용한 금입자의 제거와 바이러스 제거와의 사이에는 매우 양호한 상관 관계가 보인다(특허문헌 1). 또, 친수화된 폴리플루오르화비닐리덴 등의 합성 고분자로 이루어진 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트에 사용되는, 질소 함유기를 갖는 수용성 고분자 분산제를 함유하는 금속 또는 금속 화합물의 콜로이드 용액도 제안되어 있다(특허문헌 2). 또한, 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트용은 아니지만, 안정된 콜로이드 용액으로서 비이온성 계면활성제를 함유하는 금콜로이드 용액도 제안되어 있다(특허문헌 3).
실용적인 인테그리티 테스트에 있어서는, 바이러스 제거막으로서 사용된 후의 막을 세정하여 막의 잔존물을 가능한 한 적게 하는 공정을 갖는 것이 바람직하다. 합성막 사용후의 세정 방법으로는, 지금까지 시트르산을 사용하는 방법이 제안 되어 있다(특허문헌 2 및 특허문헌 4). 그러나 특허문헌 2에 개시되어 있는 금속 또는 금속 화합물의 콜로이드 용액을 사용한 경우, 단백 여과 세정후의 친수화 처리된 합성 고분자로 이루어진 바이러스 제거막에 대해서는, 반드시 충분히 정확한 인테그리티 테스트를 실시할 수 있다고는 할 수 없었다. 즉, 세정후에 친수화 처리된 합성 고분자로 이루어진 바이러스 제거막에 잔존한 단백질 등이, 특허문헌 2의 콜로이드 용액과 상호 작용을 하는, 즉 막에 잔존한 단백질 등과 콜로이드가 흡착한다고 하는 문제가 발생하였다.
특허문헌 1 : 일본 특허 제3328857호 공보
특허문헌 2 : 국제 공개 제2005/007328호 팜플렛
특허문헌 3 : 일본 특허 제2902954호 공보
특허문헌4 : 일본 특허 공개 제2006-55784호 공보
본 발명은, 상기 문제점을 해결하여, 셀룰로오스계 바이러스 제거막 및 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막 쌍방에 대하여, 단백 용액을 여과한 후에 정확한 측정이 가능한, 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 사용한 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 중 어느 하나의 비이온성 계면활성제 및/또는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자 분산제를 포함하는 금속 입자 또는 금속 화합물 입자를 포함하는 콜로이드 용액에, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자를 더 첨가함으로써, 놀랍게도 단백 여과후에 세정한 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막이라 하더라도, 블랭크의 테스트와 비교하여 금속 입자 또는 금속 화합물 입자의 대수(對數) 제거율(LRV값)이 0.1 이내의 차가 되는 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 발견했다. 또, 세정제에 염기성 완충액, 또는 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨의 혼합액을 사용하는 세정 방법을 조합함으로써, 합성 고분자막의 친수화 부분을 파괴하지 않고 세정하여, 막 중의 잔존 단백질이 측정에 미치는 영향을 가능한 한 적게 할 수 있어, 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
(1) 다음 (A)성분과 (B)성분, (A)성분과 (C)성분, 또는 (A)성분과 (B)성분과 (C)성분을 포함하는 용매에 분산된 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 미세다공막으로 여과하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법.
(A) 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자;
(B) 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류의 비이온성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종류의 비이온성 계면활성제;
(C) 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자
(2) 상기 미세다공막이 합성 고분자계 또는 셀룰로오스계의 바이러스 제거막인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(3) 상기 합성 고분자계의 바이러스 제거막이 친수화 처리된 열가소성 고분자막인 것을 특징으로 하는 (2)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(4) 상기 열가소성 고분자가, 폴리플루오르화비닐리덴, 폴리에테르술폰, 폴리술폰으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (3)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(5) 상기 금속 입자의 금속이, 금, 은, 백금, 로듐, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 오스뮴, 철, 구리로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(6) 상기 금속 입자의 평균 입자 직경이 10 ㎚～50 ㎚인 것을 특징으로 하는 (5)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(7) 상기 금속 입자의 평균 입자 직경의 변동률이 27% 이하인 것을 특징으로 하는 (6)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(8) 상기 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자가 폴리스티렌술폰산염인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(9) 상기 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제가, 폴리옥시에틸렌 다환 페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르, 폴리옥시에틸렌스티릴페닐에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(10) 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류가 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(11) 상기 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자가, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈/스티렌 공중합체인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(12) 상기 바이러스 제거막이 단백 용액을 여과한 후에 염기성 완충액을 사용하여 세정한 막인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(13) 상기 염기성 완충액이, 탄산염, 중탄산염, 붕산염, 인산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (12)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(14) 상기 바이러스 제거막이 단백 용액을 여과한 후에 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨을 함유하는 혼합액을 사용하여 세정한 막인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
(15) 금속 콜로이드 용액이, 금속 화합물을 용매에 용해하여 금속 입자를 석출시킨 용액에, (B)성분 및/또는 (C)성분을 첨가하여 용해한 후에 (A)성분을 더 첨가하여 용해함으로써 얻어진 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 인테그리티 테스트 방법.
본 발명의 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 사용한 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법에 의해, 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대해서도, 단백 용액을 여과한 후에 정확한 인테그리티 테스트를 실시하는 것이 가능해졌다.
이하, 본 발명에 따른 콜로이드 용액을 사용한 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법 및 그 금속 콜로이드 용액의 제조 방법에 관해 상세히 설명한다.
본 발명의 인테그리티 테스트에 사용하는 콜로이드 용액의 금속 입자란, 금속 단일체 및 산화물 등의 금속 화합물로 이루어진 입자를 말한다. 그 콜로이드 용액의 금속 입자 또는 금속 화합물 입자를 이루는 금속은, 용매 중에서 사이즈 1 ㎚～100 ㎚의 금속 입자 또는 금속 화합물 입자를 형성할 수 있는 금속이라면 특별히 한정되지 않지만, 인테그리티 테스트에 사용하는 콜로이드 용액 중에서 화학 반응하지 않는 것이 바람직하다. 금, 은, 로듐, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 오스뮴, 철, 구리 중에서 선택할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 금, 은, 구리며, 가장 바람직하게는 금이다.
본 발명의 인테그리티 테스트에 사용하는 콜로이드 용액은, 금속 입자 자체가 화학 반응하지 않는다. 화학 반응하지 않는다는 것은, 용매 중에서 입자끼리 화학 반응하여 결합, 분해, 변형 등을 일으키지 않는 것 및/또는 금속 입자가 다공질체 또는 미다공질막과 화학 반응하지 않는 것이다.
그 콜로이드 용액을 다공막의 인테그리티 테스트에 사용하기 위해서는, 가시광으로 식별 가능한 것이 바람직하다. 콜로이드 용액은, 가시 영역의 파장에서 극대 흡수를 갖는 것이 좋다. 여기서 말하는 가시 영역의 파장이란 360 ㎚～830 ㎚의 범위이다. 예를 들어 금속 입자 또는 금속 화합물 입자의 금속으로서 금을 사용한 경우는, 콜로이드 용액의 색은, 입자 직경에 따라 다르지만 적자색～자색(극대 흡수 파장 500 ㎚～600 ㎚)이다.
본 발명의 인테그리티 테스트란, 단백이나 생리 활성 물질 등을 포함하는 용액으로부터 바이러스를 제거하는 바이러스 제거막의, 사용후의 성능 확인을 위해 행해지는 시험을 말한다. 인테그리티 테스트에는 여러가지 방법이 있지만, 금속 입자를 바이러스의 대체 입자로서 여과하는 방법은, 그 원리가 바이러스 제거와 동일한 입자의 체 여과이기 때문에, 동일 메커니즘끼리의 특성값의 상관 관계를 취할 수 있기 때문에 신뢰성이 높다. 또한, 콜로이드 용액의 여과에 의한 방법은, 용액의 조제가 용이하고, 그 농도 측정도 간단하며 정밀하기 때문에 바람직하다. 인테그리티 테스트시에는, 콜로이드 용액의 여과에 앞서서 막을 세정 처리해서, 막에 잔존한 단백질이나 지질 등을 가능한 한 제거하여, 잔존물로 막히는 등에 의한 막의 구멍 직경 분포 변화를 가능한 한 적게 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 금속 입자의 입자 직경은, 분산 상태를 안정적으로 유지하기 위해서는 1 ㎚～100 ㎚의 범위인 것이 필요하다. 더욱 바람직하게는 1 ㎚～50 ㎚의 범위이다. 금속 입자의 입자 직경의 하한은, 1 ㎚ 이상인 것이 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트용으로서 필요하고, 바람직하게는 5 ㎚ 이상, 더욱 바람직하게는 10 ㎚ 이상이다. 특히 바람직하게는 15 ㎚ 이상이다. 또, 금속 입자의 입자 직경의 상한은, 분산 상태를 안정적으로 유지하기 위해 100 ㎚ 이하인 것이 필요하다. 바람직하게는 75 ㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 50 ㎚ 이하, 특히 바람직하게는 45 ㎚ 이하이다. 본 발명에서 말하는 금속 입자의 입자 직경은, 통상은 원 상당(円相當) 직경으로 나타낸다. 구체적으로는, 전자 현미경 상에서 관찰한 사진으로부터 입자의 투영 면적을 산출하여, 그것과 같은 면적을 갖는 원의 직경으로서 나타낸다. 평균 입자 직경이란, 상기 원 상당 직경의 수평균값이다.
또, 파르보 바이러스와 같은 직경이 20 ㎚～25 ㎚인 작은 바이러스를 타겟으로 한 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트에서는, 평균 입자 직경이 15 ㎚～25 ㎚의 범위가 바람직하다. 평균 입자 직경 15 ㎚～25 ㎚의 콜로이드 용액을, 작은 바이러스를 타겟으로 한 바이러스 제거막으로 여과했을 때의 금속 입자의 제거율은, 파르보 바이러스와 같은 작은 바이러스 제거율과의 상관성이 높다.
본 발명에 사용하는 금속 입자의 입자 직경의 변동률은, 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트에 사용하기 위해서는, 30% 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 27% 이하이다. 여기서 변동률은, 하기 식 (1)에서 구할 수 있다.
변동률(%)=σ(입자 직경의 표준 편차)×100/평균 입자 직경 (1)
본 발명에 사용하는 금속 입자의 형상은, 다공막의 인테그리티 테스트에 사용하기 위해서는 등방성에 가까운 것이 바람직하다. 여기서 미립자의 형상이 등방성에 가깝다는 것은 입자의 긴 직경/짧은 직경의 비가 1～2의 범위의 것을 말하며, 1.0～1.8의 범위인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용하는 금속 입자의 함유량은, 1 ppm～1000 ppm의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 ppm～800 ppm이며, 더욱 바람직하게는 20 ppm～700 ppm이다. 금속 입자의 함유량의 상한이 1000 ppm을 넘으면, 분산 안정성의 관점에서 바람직하지 않고, 금속 입자의 함유량의 하한이 1 ppm 미만이면 인테그리티 테스트용으로서의 사용 용이성이라는 관점에서 바람직하지 않다. 금속 입자의 함유량의 표현을 바꾸면, 0.0001 중량%～0.1 중량%의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.001 중량%～0.08 중량%이며, 더욱 바람직하게는 0.002 중량%～0.07 중량%이다.
그 콜로이드 용액을 미세다공막의 인테그리티 테스트에 사용하기 위해서는, 용액 중의 입자가 단일 종류의 금속 입자만인 것이 바람직하다. 금속 입자는, 정확한 식별, 정량이 가능하고, 입자 자체가 화학 반응하지 않는 것 및/또는 입자가 다공질체 또는 미다공질막과 화학 반응하는 것은 없다. 복수 종류의 금속 입자가 존재하면 흡수 스펙트럼 등의 차이에 의해 정확하게 측정할 수 없을 가능성이 있다. 또 반응 조건에 따라, 금속 입자의 입자 직경이나 변동률을 용이하게 제어할 수 있기 때문에, 타겟으로 하는 바이러스 입자와 거의 동일한 사이즈의 입자를 제작하는 것이 가능하다. 복수 종류의 금속 입자를 동일한 입자 직경으로 안정적으로 제조하는 것은 어렵다.
본 발명에 사용하는 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자는, 바람직하게는 폴리스티렌술폰산, 또 이들의 염, 알킬화히드록시에틸셀룰로오스의 술폰화물, 폴리비닐황산, 덱스트란황산, 또는 이들의 염 등의 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 폴리머이다. 염은 어느 것이라도 되며, 시판하여 입수 가능한 나트륨염, 칼륨염을 예로서 들 수 있다. 분자 중의 술폰산기 밀도는, 입자의 분산 안정성 및 폴리머의 용해성에 영향을 미치지 않으면 특별히 규정은 없지만, 예를 들어, 음이온성 고분자의 분자량 70,000당 300개～400개의 술폰산기를 갖는 것이 바람직하다. 분자 중에 술폰산기 외에 관능기를 갖는 것은 입자의 분산 안정성에 영향을 미치지 않으면 특별히 규정하지 않지만, 잔존 단백과의 상호 작용의 관점에서, 카르복실기를 갖는 것은 바람직하지 않다. 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자는 금속 입자에 대하여 직접적으로 작용하여, 입자를 감싸 응집을 방지함으로써 분산력을 나타내는, 소위 보호 콜로이드 효과를 갖는다. 보호 콜로이드의 효과에 의해, 금속 입자끼리의 응집을 방지하는 작용, 표면의 전위를 일정하게 유지하는 작용, 다른 소재에 대한 흡착을 억제하는 작용이 있다. 또, 고분자의 친수기가 음이온성을 가짐으로써 입자 표면의 전하가 더욱 증대되어, 입자 표면과 동일한 하전을 갖는 소재와의 전기 2중층의 반발력을 증대시키는 효과가 있다. 또한 다른 종류의 친수기, 예를 들어 카르복실산기를 갖는 음이온성 고분자에 비해, 술폰산기가 친수성이 더욱 높고, 단백질을 구성하는 아미노산의 아미노기 부분과의 소수성 상호 작용을 억제하는 효과가 있다.
본 발명에서 사용하는 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자의 분자량은 1×103～2×106의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 2×103～1×106이며, 더욱 바람직하게는 5×103～5×105이며, 가장 바람직하게는 7×103～1×105이다. 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자의 분자량이 1×103 이하이면, 콜로이드의 분산 안정화의 관점에서 바람직하지 않고, 그 분자량이 2×106 이상이면, 점도나 용매에 대한 용해성, 취급성, 및 콜로이드의 입자 사이즈에 영향을 미치기 어려움 등의 관점에서 바람직하지 않다.
본 발명의 콜로이드 용액 중의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자의 함유량은, 0.01 중량%～20 중량%의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05 중량%～10 중량%이며, 더욱 바람직하게는 0.1 중량%～5 중량%이다. 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자 분산제의 함유량이 0.01 중량% 미만이면, 합성 고분자계의 미세다공막과의 상호 작용 억제 효과의 관점에서 바람직하지 않다. 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자 분산제의 함유량이 20 중량%을 넘으면, 입자의 분산 안정성의 관점에서 바람직하지 않다.
본 발명의 콜로이드 용액은, 술폰산기를 갖는 음이온성 계면활성제와 함께, 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 중 어느 하나의 비이온성 계면활성제 및/또는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자를 병용하는 것을 특징으로 한다. 이들 2종 또는 3종류의 첨가제를 병용함으로써, 예를 들어, 금속 입자의 분산 안정성이 더욱 향상되거나, 막에 잔존한 미량 단백에 대한 금속 입자의 흡착을 억제시키거나 하는 효과가 부가된다.
본 발명에서 사용하는 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제란, 2개 이상의 고리 구조를 갖는, 또는 탄소 축합 고리를 갖는 비이온성 계면활성제를 말한다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로는, 폴리옥시에틸렌 다환 페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르, 폴리옥시에틸렌스티릴페닐에테르가 바람직하다. 소수 부분에 다환형 구조를 가짐으로써 소수성이 약해져, 합성 고분자계 미세다공막 중의 소수 부분과의 상호 작용을 억제하는 효과가 있다. 또, 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제는 큰 미셀을 만드는 것이 알려져 있다. 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자의 측쇄에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제의 큰 미셀이 소수성 상호 작용으로 흡착하여, 단백을 구성하는 아미노산의 아미노기와의 상호 작용을 입체적으로 억제한다.
본 발명에서 사용하는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류란, 친수 부분에 옥시에틸렌쇄를 가지며, 측쇄에 다가 알콜과 지방산이 에스테르 결합한 구조를 갖는 비이온성 계면활성제를 말한다. 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류도 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 동일한 효과를 갖는다.
본 발명에서 사용하는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자로는, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈/스티렌 공중합체가 바람직하다. 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자는, 콜로이드에 대하여 직접적으로 흡착하여, 입자를 감싸 응집을 방지함으로써 분산력을 나타내는, 소위 보호 콜로이드 효과를 갖는다. 특히 금속 표면과 상이한 하전을 갖는 고분자는 그 정전기 작용에 의해 금속 입자 표면에 보다 강하게 흡착하며, 용액의 환경 변화(온도, 염농도)에 대해서도 안정적이다.
본 발명에서 사용하는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자의 분자량은, 1×103～2×106이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2×103～1×106이며, 더욱 바람직하게는 5×103～1×105이며, 가장 바람직하게는 7×103～5×104이다. 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자의 분자량이 1×103 미만이면 콜로이드의 분산 안정화의 관점에서 바람직하지 않고, 그 분자량이 2×106을 넘으면, 점도나 용매에 대한 용해성, 취급 용이성, 콜로이드의 입자 사이즈에 영향을 미치기 어려움 등의 관점에서 바람직하지 않다.
본 발명의 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성의 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 중 어느 하나의 비이온성 계면활성제 및/또는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자의 함유량은, 0.001 중량%～10 중량%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 중량%～5 중량%이며, 더욱 바람직하게는 0.05 중량%～3 중량%이다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성의 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 중 어느 하나의 비이온성 계면활성제 및/또는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자의 함유량은, 0.001 중량% 미만이면 분산 안정화 효과의 관점에서 바람직하지 않지만, 함유량의 상한은 용매에 대한 용해성이나 그 밖의 조건에 불리해지지 않는 한 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 콜로이드 용액은, 원료 금속 화합물을 용매에 용해하여 금속으로 환원함으로써 얻을 수 있다. 원료 금속 화합물로는, 염화금산, 질산은, 염화백금산, 염화로듐(III), 염화팔라듐(II), 염화루테늄(III), 염화이리듐산염, 산화오스뮴(VII) 등을 사용할 수 있다. 환원제로는, 시트르산, 시트르산나트륨, 타닌산, 히드라진, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 실온부터 용매의 비점까지의 온도이면 되고, 바람직하게는 40℃부터 용매의 비점까지의 온도이다. 또, 반응 시간은 수분 내지 수일이다. 환원 반응후에, 소수 부분에 환상 구조를 갖는 비이온성 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 중 어느 하나의 비이온성 계면활성제 및/또는 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자를 소정량 더 첨가하고, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자를 소정량 더 첨가함으로써 본 발명의 콜로이드 용액을 얻을 수 있다.
본 발명의 금속 화합물 입자를 포함하는 콜로이드 용액의 제조 방법은 특별히 제한되지 않고, 공지의 방법을 모두 이용할 수 있다. 예를 들어, 금속의 염화물, 질산염, 황산염 등의 무기염, 옥살산, 아세트산 등의 유기염을 수중에서 알칼리 가수분해, 열가수분해, 이온 교환 등의 방법으로 금속 산화물 또는 금속 수산화물 축합체의 미립자로 하는 방법을 이용할 수 있다. 반응을 신속하게 완결시키기 위해 고온 및 가압 조건을 이용할 수도 있다.
본 발명의 원료 금속 화합물의 용매 및 콜로이드 용액의 분산 용매로는, 일반적으로 물, 수용성 유기 용매, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 수용성 유기 용제로는, 에탄올, 메탄올, 에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 바람직하게는 물, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 것은 물이다.
본 발명에서 사용하는 미세다공막의 소재는, 셀룰로오스계 또는 합성 고분자계를 들 수 있다. 셀룰로오스계로는 재생 셀룰로오스, 천연 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스가 바람직하게 사용된다.
본 발명에서 사용하는 합성 고분자는 열가소성 고분자이며, 폴리플루오르화비닐리덴, 폴리에테르술폰, 폴리술폰이 바람직하게 사용된다. 폴리플루오르화비닐리덴, 폴리에테르술폰, 폴리술폰은 소수성이기 때문에, 바이러스 제거막용으로는 친수화 처리하는 것이 바람직하다. 여기서 말하는 친수화 처리란, 막의 표면 또는 세공 표면을 친수성으로 하는 것이다. 공지의 방법에 따라서, 그라프트 또는 코팅 또는 가교에 의해 친수화 처리를 행할 수 있다. 여기서 말하는 친수성이라는 것은 막이 물에 의해 쉽게 젖는 것을 말한다. 친수화 처리 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 계면활성제를 포함하는 용액에 미세다공막을 침지한 후, 건조시켜 미세다공막 중에 계면활성제를 잔류시키는 방법, 전자선이나 감마선 등의 방사선을 조사하거나 또는 과산화물을 사용함으로써, 미세다공막의 세공 표면에 친수성의 아크릴계 모노머나 메타크릴계 모노머 등을 그라프트하는 방법, 막 형성시에 친수성 고분자를 미리 혼합하는 방법, 친수성 고분자를 포함하는 용액에 미세다공막을 침지한 후, 건조시켜 미세다공막의 세공 표면에 친수성 고분자의 피막을 만드는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 콜로이드 용액을 바이러스 제거막으로 여과할 때의 압력은, 미다공성막의 구조에 영향을 미치지 않는 압력이라면 특별히 제한되지 않지만, 내압성이 낮은 셀룰로오스막과 같은 경우는 1 kPa～100 kPa가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20 kPa～80 kPa이다. 내압성이 높은 폴리플루오르화비닐리덴막, 폴리에테르술폰막, 폴리술폰막과 같은 경우는, 고압 여과가 가능하여, 가능한 한 높은 압력을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 100 kPa～600 kPa, 더욱 바람직하게는 100 kPa～300 kPa이다.
콜로이드 용액의 농도 측정은 이하의 방법으로 행한다. 콜로이드 용액의 흡수 스펙트럼을, 분광 광도계 등을 사용하여 측정하여, 극대 흡수 파장을 특정한다. 극대 흡수 파장에서의 콜로이드 용액의 흡광도를 여과 전후에 측정한다. 콜로이드의 제거율은 대수 제거율(LRV)로서 나타낸다. 여기서, 여과전의 흡광도를 Co, 여과후의 흡광도를 Cf로 하면 대수 제거율은 하기 식 (2)에 의해 구해진다.
대수 제거율(LRV)=Log10(Co/Cf) (2)
본 발명에서, 정확한 인테그리티 테스트를 행할 수 있다는 것은, 막의 소재에 대한 금속 입자의 흡착이 작다는 것을 말한다. 금속 입자의 흡착이 작으면, 막의 구멍 크기에 의해 입자를 체로 사별하는 원리에서의 성능 평가가 가능해진다. 막의 소재에 대한 금속 입자의 흡착의 정도는, 금속 입자의 사이즈 변화에 대한 금속 입자의 LRV의 의존성으로 판단할 수 있다. 흡착되어 있으면, 금속 입자 사이즈와 제거율 사이에 상관 관계가 보이지 않기 때문이다. 본 발명에서는, 간단히 흡착 정도를 조사하는 방법으로서, 필터의 투수 구멍 직경과, 거의 동일한 입자 사이즈를 갖는 금속 입자를 사용하고, 첨가제만을 변화시켜, 바이러스 제거막으로서 사용하기 전의 다공막(블랭크 필터)으로, 금속 입자의 LRV를 측정하는 방법을 선택했다. 여기서 사용하는 첨가제는, 다공막에 금속 입자가 흡착하는 것을 방지하기 위한 것으로, 금속 입자만으로는 흡착성이 너무 높기 때문에 첨가하는 것이다. 인테그리티 테스트를 위한 금속 입자 제거 시험에서는 사이즈를 체로 사별하는 것에 의한 제거율을 보기 때문에, 흡착의 영향은 배제해야 한다. 막 표면에 강하게 금속 입자가 흡착하는 경우, 금속 입자의 LRV는 여과량에 관계없이 검출 한계 이하(LRV>3.0)이다. 본 발명에서, 블랭크 필터에 대하여, 정확한 인테그리티 테스트를 행할 수 있는지의 여부 판단의 기준으로서, 예를 들어 0.5 L/㎡～2.5 L/㎡ 여과한 액의 LRV가 2.0보다 작아, 여과량을 늘리면 막의 입자 포착 용량이 적어져 LRV가 저하하는 현상을 확인하는 방법이 예시된다.
또, 본 발명에서, 바이러스 제거막으로서 사용한 후, 정확한 인테그리티 테스트를 행할 수 있는 것은, 바이러스 제거막으로서 단백 수용액을 일정 시간 여과한 후, 세정 공정을 거친 막으로 금속 입자의 LRV를 측정함으로써 확인할 수 있다. 즉, 바이러스 제거막으로서 사용하는 전후에, 동일한 평균 구멍 직경의 미세다공막을 사용하여, 동일한 평균 입자 직경의 콜로이드 용액을 동일한 조건의 여과 방법으로 측정했을 때, 측정치인 LRV의 차이가 작으면, 잔존 단백 및 세정후의 막의 소재에 대한 금속 입자의 흡착이 작다고 판단할 수 있다. 금속 입자의 흡착이 작다는 것은, 바이러스 제거막으로서 사용한 후의, 막의 구멍 크기에 의해 입자를 체로 사별하는 원리에 의한 성능 평가가 가능한 것을 의미하여, 그 방법은 실용적인 바이러스 제거막의 인테그리티 테스트에 적합하다고 할 수 있다. 본 발명에서, 바이러스 제거막으로서 사용한 후, 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것은, 예를 들어 바이러스막으로서의 사용 전후에 측정한 금속 입자의 LRV의 차이가 0.1 이하인 것을 말한다.
본 발명에서 사용하는 염기성 완충액이란, pH 10 정도가 되도록 탄산염, 중탄산염, 붕산염, 인산염 등을 조합하여 작성하는 완충액을 말한다. 염의 종류는 어느 것이라도 되며, 시판하여 입수 가능한 나트륨염, 칼륨염을 사용할 수 있다. 세정액에 염기성의 완충액을 사용함으로써, 합성 고분자막의 친수화 부분을 파괴하지 않고 막 중의 잔존물을 막 외로 흘려 보내는 효과가 있다.
본 발명에서 막의 세정에 사용하는 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨을 함유하는 혼합액이란, 2개 이상의 페닐기를 갖는, 또는 탄소 축합 고리를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨과의 혼합액을 말한다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨을 함유하는 혼합액으로는, 폴리옥시에틸렌 다환 페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르, 폴리옥시에틸렌스티릴페닐에테르 등의 소수 부분에 환상 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨의 혼합액이 바람직하다. 그 혼합액에는, 막 중의 잔존물을 세정 용매 중에 가용화하여, 막 외로 흘려 보내는 효과가 있다.
본 발명에 따른 세정 방법은 일반적인 세정 방법이라면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 미세다공막에 세정액을 유기물의 여과와 동일한 방향으로 흐르게 하는 세정 방법(이하, 「순세」라 함), 미세다공막에 세정액을 유기물의 여과와 역방향으로 흐르게 하는 세정 방법(이하, 「역세」라 함) 등을 들 수 있다.
세정 온도는, 세정액에 영향을 미치지 않으면 특별히 제한되지 않지만, 4℃～40℃의 온도가 바람직하다.
세정 압력은, 미다공성막의 구조에 영향을 미치지 않는 압력이라면 특별히 제한되지 않지만, 내압성이 낮은 셀룰로오스막과 같은 경우는 1 kPa～100kPa가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20 kPa～80 kPa이다. 내압성이 높은 폴리플루오르화비닐리덴막, 폴리에테르술폰막, 폴리술폰막은 고압 여과가 가능하여, 가능한 한 높은 세정 압력을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 100 kPa～600 kPa, 더욱 바람직하게는 100 kPa～300 kPa이다.
이하, 실시예, 비교예를 이용하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
(실시예 1)
<콜로이드 용액의 조제>
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 80 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 320 g, 4% 시트르산나트륨 수용액을 18 g 첨가하여, 76℃에서 30분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시켰다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000)를 6.7 g 첨가한 후, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자로서 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)의 10% 수용액을 8.3 g 첨가함으로써, 적자색의 금콜로이드 용액을 얻었다. 반응액을 10 g 취하고, 주사용수 96.4 g에 Solsperse(등록상표) 27000 용액을 1.6 g, PSSA-Na(분자량 70000) 10% 수용액을 2.0 g 첨가한 수용액으로 10배로 희석하여, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 얻었다. 분광 광도계에 의해 흡수 스펙트럼을 측정한 결과, 금 플라즈몬 흡수에서 유래하는 529 ㎚에 최대 흡수가 보였다. 이 금콜로이드 용액을 콜로디온막이 부착되어 있는 메시 위에서 건고시켜, 투과형 전자 현미경으로 관찰했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 22.3 ㎚였다.
<필터의 조제>
폴리플루오르화비닐리덴 수지(SOLVAY사 제조, SOFEF1012, 결정 융점 173℃) 49 wt%, 프탈산디시클로헥실(오사카유기화학공업(주) 제조 공업품) 51 wt %로 이루어진 조성물을, 헨쉘 믹서를 사용하여 70℃에서 교반 혼합한 후, 냉각시켜 분체형 으로 한 것을 호퍼를 통해 투입하고, 이축 압출기(도요정기(주) 제조 라보플라스트밀 MODEL 50C150)를 사용하여 210℃에서 용융 혼합하여 균일하게 용해했다. 이어서, 중공 내부에 온도가 130℃인 프탈산디부틸(산켄 화공(주) 제조)을 8 ㎖/분의 속도로 흐르게 하면서, 내직경 0.8 ㎜, 외직경 1.1 ㎜의 환상 오리피스로 이루어진 노즐을 통해 토출 속도 17 m/분으로 중공사(重空絲) 형상으로 압출하고, 40℃로 온도가 조절된 수욕 중에서 냉각 고화시켜, 60 m/분의 속도로 실패에 감았다. 그 후, 99% 메탄올 변성 에탄올(이마즈 약품공업(주) 제조 공업품)로 프탈산디시클로헥실 및 프탈산디부틸을 추출 제거하고, 부착된 에탄올을 물로 치환한 후, 수중에 침지한 상태로 고압 증기 멸균 장치(히라야마 제작소(주) 제조 HV-85)를 이용하여 125℃의 열처리를 1시간 실시했다. 그 후, 부착된 물을 에탄올로 치환한 후, 오븐 속에서 60℃의 온도로 건조시킴으로써 중공사 형상의 미세다공막을 얻었다. 추출에서 건조에 이르기까지의 공정에서는, 수축을 방지하기 위해 막을 정장(定長) 상태로 고정하여 처리했다.
이어서, 상기 미세다공막에 대하여 그라프트법에 의한 친수화 처리를 행했다. 반응액은, 히드록시프로필아크릴레이트(도쿄 화성(주) 제조 시약 등급)를 8 체적%가 되도록, 3-부탄올(준세이 과학(주) 시약 특급)의 25 체적% 수용액에 용해시켜 40℃로 유지한 상태로, 질소 버블링을 20분간 행한 것을 사용했다. 우선, 질소 분위기하에서 그 미세다공막을 드라이아이스로 -60℃로 냉각시키면서, Co60을 선원으로 하여 γ선을 100 kGy 조사했다. 조사후의 막은, 13.4 Pa 이하의 감압하에 15분간 정치한 후, 상기 반응액과 그 막을 40℃에서 접촉시켜 1시간 정치했다. 그 후, 막을 에탄올로 세정하고, 60℃ 진공 건조를 4시간 행하여 미세다공막을 얻었다. 얻어진 막의 평균 투수 구멍 직경은 23.1 ㎚였다. 상기 방법으로 얻어진, 친수화 폴리플루오르화비닐리덴(PVDF) 다공성 바이러스 제거용 중공사막을 사용하여, 막 면적 0.001 ㎡의 필터를 제조했다.
<인테그리티 테스트>
상기 필터로, 인간 면역 글로불린 G 용액(베네시스사 제조의 5% h-IgG)을 생리식염수로 1%로 희석한 단백 수용액을 여과했다. 여과 방법은 Dead-end법이고, 여과 압력은 0.294 MPa, 여과 시간은 3 hr로 행했다. 여과후 탄산ㆍ중탄산 buffer(pH 10)로 5 ㎖ 여과 세정한 후, 주사용수로 3 ㎖ 여과 세정했다. 세정후의 필터에 상기 방법으로 제작한 희석 금콜로이드 용액을 여과했다. 여과 방법은 Dead-end법이고, 여과 압력은 0.098 MPa로 행했다. 여과전의 희석 금콜로이드 용액과, 0.5 ㎖ 내지 25 ㎖의 여과액 프랙션에 대해 529 ㎚의 흡수를 분광 광도계(시마즈제작소사 제조 UV-2450)로 측정하여, 금입자의 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 동일한 방법으로, h-IgG 여과 및 세정을 행하지 않은 블랭크 필터의 흡광도도 측정했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.30이며, 블랭크 필터의 LRV는 1.37이었다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대해서도 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 2)
실시예 1의 Solsperse(등록상표) 27000 용액 대신 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자 분산제로서 폴리비닐피롤리돈(ISP사 제조 PVP K-15, 평균 분자량 10000)을 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 금입자의 분산 상태는 양호하며, 평균 입자 직경은 20.8 ㎚였다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.76이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.70이었다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 3)
실시예 1의 친수화 폴리플루오르화비닐리덴 다공성 바이러스 제거용 중공사막 대신, 일본 특허 제3093821호 명세서에 기재된 방법에 따라 평균 투수 구멍 직경 19.3 ㎚의 구리암모늄법 재생 셀룰로오스 다공성 중공사막으로 이루어진 막 면적 0.001 ㎡의 필터를 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. Dead-end법으로 단백 수용액을 여과했을 때의 여과 압력은 0.0784 MPa였다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.57이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.49였다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 셀룰로오스계 바이러스 제거막에 대해서도 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 4)
실시예 1의 Solsperse(등록상표) 27000 대신 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 다환 페닐에테르(니뽄유화제사 제조의 뉴콜 610)를 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 그 결과, 단 백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.77이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.69였다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 5)
실시예 1의 Solsperse(등록상표) 27000 대신 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌스티릴페닐에테르(마쯔모토유지사 제조의 페네롤 SP18)를 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.79이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.70이었다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 6)
실시예 1의 Solsperse(등록상표) 27000 대신 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트(키시다화학사 제조의 Tween(등록상표) 20)를 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.72이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.69였다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 7)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 80 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 320 g, 4% 시트르산나트륨 용액을 18 g 첨가하여, 76℃에서 30분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시켰다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르 용액(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000)을 6.7 g 첨가한 후, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자로서 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)의 10% 수용액을 8.3 g 첨가하고, 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자 분산제로서 폴리비닐피롤리돈(ISP사 제조 PVP K-15, 평균 분자량 10000)의 30% 수용액을 3.6 g 더 첨가함으로써, 적자색의 금콜로이드 용액을 얻었다. 반응액을 10 g 취하고, 주사용수 95.6 g에 Solsperse(등록상표) 27000 용액을 1.6 g, PSSA-Na(분자량 70000) 10% 용액을 2.0 g, PVP 30% 용액을 0.8 g 더 첨가한 수용액으로 10배로 희석하여 얻어진 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 22.3 ㎚였다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.44이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.34였다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 8)
실시예 7의 Solsperse(등록상표) 27000 대신 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르의 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트(키시다화학사 제조의 Tween(등록상표) 20)를 사용한 것 외에는, 실시예 7과 동일한 방법으로 행했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.68이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.65였다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 9)
실시예 1의 탄산ㆍ중탄산 buffer(pH 10) 대신 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000) 1% 수용액과 차아염소산나트륨 1% 수용액의 혼합액을 세정제로서 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.16이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.08이었다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대하여 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 10)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 15 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 385 g, 3% 시트르산나트륨 수용액을 16 g 첨가하여, 비등 상태로 60분간 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시켰다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루 브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000)를 6.7 g 첨가한 후, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자로서 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)의 10% 수용액을 8.3 g 첨가함으로써, 적자색의 금콜로이드 용액을 얻었다. 반응액을 45 g 취하고, 주사용수 96.4 g에 Solsperse(등록상표) 27000 용액을 1.6 g, PSSA-Na(분자량 70000) 10% 수용액을 2.0 g 첨가한 수용액 55 ㎖으로 희석하여, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 얻었다. 분광 광도계에 의해 흡수 스펙트럼을 측정한 결과, 금 플라즈몬 흡수에서 유래하는 525 ㎚에 최대 흡수가 보였다. 이 금콜로이드 용액을 콜로디온막이 부착되어 있는 메시 위에서 건고시켜, 투과형 전자 현미경으로 관찰했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 13.3 ㎚였다. 실시예 1에 기재된 방법에 따라 평균 투수 구멍 직경 23.1 ㎚의 친수화 폴리플루오르화비닐리덴(PVDF) 다공성 바이러스 제거용 중공사막을 제조하고, 막 면적 0.001 ㎡의 필터를 제조했다. 상기 필터로, 인간 면역 글로불린 G 용액(베네시스사 제조의 5% h-IgG)을 생리식염수로 1%로 희석한 단백 수용액을 여과했다. 여과 방법은 Dead-end법이고, 여과 압력은 0.294 MPa, 여과 시간은 3 hr로 행했다. 여과후, 탄산ㆍ중탄산 buffer(pH 10)로 5 ㎖ 여과 세정한 후, 주사용수로 3 ㎖ 여과 세정했다. 세정후의 필터에 상기 방법으로 제작한 희석 금콜로이드 용액을 여과했다. 여과 방법은 Dead-end법이고, 여과 압력은 0.196 MPa로 행했다. 여과전의 희석 금콜로이드 용액과, 6.0 ㎖의 여과액 프랙션에 관해 525 ㎚의 흡수를 분광 광도계(시마즈제작소사 제조 UV-2450)로 측정하여, 금입자의 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 동일한 방법으로, h-IgG 여과 및 세정을 행하지 않은 블랭크 필터의 흡광도도 측정했 다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 0.56이고, 블랭크 필터의 LRV는 0.52였다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대해서도 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 11)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 80 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 320 g, 4% 시트르산나트륨 수용액을 13.1 g 첨가하여, 77℃에서 30분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시켰다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000)를 6.7 g 첨가한 후, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자로서 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)의 10% 수용액을 8.3 g 첨가함으로써, 자색의 금콜로이드 용액을 얻었다. 반응액을 10 g 취하고, 주사용수 96.4 g에 Solsperse(등록상표) 27000 용액을 1.6 g, PSSA-Na(분자량 70000) 10% 수용액을 2.0 g 첨가한 수용액으로 10배로 희석하여, 자색의 희석 금콜로이드 용액을 얻었다. 분광 광도계에 의해 흡수 스펙트럼을 측정한 결과, 금 플라즈몬 흡수에서 유래하는 535 ㎚에 최대 흡수가 보였다. 이 금콜로이드 용액을 콜로디온막이 부착되어 있는 메시 위에서 건고시켜, 투과형 전자 현미경으로 관찰했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 35.0 ㎚였다. 실시예 1에 기재된 폴리플루오르화비닐리덴 수지의 농도를 38%로 변경한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로, 친수화 폴리플루오르화비닐리덴(PVDF) 다공성 바이러 스 제거용 중공사막을 제조했다. 평균 투수 구멍 직경은 37.0 ㎚였다. 상기 방법으로 얻어진 막을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 여과했다. Dead-end법으로 단백 수용액을 여과했을 때의 여과 압력은 0.294 MPa였다. 또, 금콜로이드 여과 방법은 Dead-end법이고, 여과 압력은 0.078 MPa로 행했다. 여과전의 희석 금콜로이드 용액과, 0.5 ㎖ 내지 2.5 ㎖의 여과액 프랙션에 관해 535 ㎚의 흡수를 분광 광도계(시마즈제작소사 제조 UV-2450)로 측정하여, 금입자의 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 동일한 방법으로, h-IgG 여과 및 세정을 행하지 않은 블랭크 필터의 흡광도도 측정했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 2.05이고, 블랭크 필터의 LRV는 2.00이었다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 바이러스 제거막에 대해서도 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 12)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 80 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 320 g, 4% 시트르산나트륨 수용액을 6.4 g 첨가하여, 84℃에서 30분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시켰다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000)를 6.7 g 첨가한 후, 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자로서 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)의 10% 수용액을 8.3 g 첨가함으로써, 자색의 금콜로이드 용액을 얻었다. 반응액을 10 g 취하고, 주사용수 96.4 g에 Solsperse(등록상표) 27000 용액을 1.6 g, PSSA- Na(분자량 70000) 10% 수용액을 2.0 g 첨가한 수용액으로 10배로 희석하여, 자색의 희석 금콜로이드 용액을 얻었다. 분광 광도계에 의해 흡수 스펙트럼을 측정한 결과, 금 플라즈몬 흡수에서 유래하는 541 ㎚에 최대 흡수가 보였다. 이 금콜로이드 용액을 콜로디온막이 부착되어 있는 메시 위에서 건고시켜, 투과형 전자 현미경으로 관찰했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 44.9 ㎚였다. 실시예 1에 기재된 폴리플루오르화비닐리덴 수지의 농도를 30%로 변경한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로, 친수화 폴리플루오르화비닐리덴(PVDF) 다공성 바이러스 제거용 중공사막을 제조했다. 평균 투수 구멍 직경은 47.0 ㎚였다. 상기 방법으로 얻어진 막을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 여과했다. Dead-end법으로 단백 수용액을 여과했을 때의 여과 압력은 0.294 MPa였다. 또 금콜로이드 여과 방법은 Dead-end법이고, 여과 압력은 0.078 MPa로 행했다. 여과전의 희석 금콜로이드 용액과, 0.5 ㎖ 내지 2.5 ㎖의 여과액 프랙션에 관해 540 ㎚의 흡수를 분광 광도계(시마즈제작소사 제조 UV-2450)로 측정하여, 금입자의 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 동일한 방법으로, h-IgG 여과 및 세정을 행하지 않은 블랭크 필터의 흡광도도 측정했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 2.00이고, 블랭크 필터의 LRV는 2.10이었다. 이 콜로이드 용액을 사용한 결과, 단백 용액을 여과한 후의 친수화 처리된 합성 고분자계 막에 대해서도 정확한 인테그리티 테스트가 가능하다는 것을 확인할 수 있었다.
(비교예 1)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 80 g을 반응 용기에 넣 고, 증류수를 320 g, 4% 시트르산나트륨 용액을 18 g 첨가하여, 76℃에서 30분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시켰다. 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000) 용액을 6.7 g 첨가함으로써, 적자색의 금콜로이드 용액을 얻었다. 반응액을 10 g 취하고, 주사용수 98.4 g에 Solsperse(등록상표) 27000 용액을 1.6 g 첨가한 수용액으로 10배로 희석하여, 얻어진 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 223 ㎚였다.
그 결과, 필터의 LRV값은 3.0 이상으로 검출 한계 이하이며, 막에 콜로이드가 흡착하여 정확하게 측정할 수 없었다.
(비교예 2)
실시예 2의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)을 첨가하지 않은 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 2와 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 22.3 ㎚였다. 그 결과, 필터의 LRV값은 3.0 이상으로 검출 한계 이하이며, 막에 콜로이드가 흡착하여 정확하게 측정할 수 없었다.
(비교예 3)
실시예 4의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)을 첨가하지 않은 희석 금콜로이드 용액 을 사용한 것 외에는, 실시예 4와 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 20.8 ㎚였다. 그 결과, 필터의 LRV값은 3.0 이상으로 검출 한계 이하이며, 막에 콜로이드가 흡착하여 정확하게 측정할 수 없었다.
(비교예 4)
실시예 6의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)을 첨가하지 않은 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 6과 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 22.3 ㎚였다. 그 결과, 필터의 LRV값은 3.0 이상으로 검출 한계 이하이며, 막에 콜로이드가 흡착하여 정확하게 측정할 수 없었다.
(비교예 5)
실시예 7의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조)을 첨가하지 않은 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 7과 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 22.3 ㎚였다. 그 결과, 필터의 LRV값은 3.0 이상으로 검출 한계 이하이며, 막에 콜로이드가 흡착하여 정확하게 측정할 수 없었다.
(비교예 6)
실시예 2의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트 륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조) 대신 라우릴황산나트륨(나카라이테스크사 제조)을 0.27% 첨가한 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 2와 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 금입자의 분산 상태는 양호하고, 평균 입자 직경은 20.8 ㎚였다. 그 결과, 필터의 LRV값은 3.0 이상으로 검출 한계 이하이며, 막에 콜로이드가 흡착하여 정확하게 측정할 수 없었다.
(비교예 7)
실시예 1의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조) 대신 폴리아크릴산나트륨(니혼준야쿠사 제조 PAA-Na, 분자량=5000～6000) 30% 수용액을 첨가한, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 2.25이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.82이며, 단백 여과 세정 조작에 의해 LRV가 상승하여, 정확한 인테그리티 테스트를 할 수 없었다.
(비교예 8)
실시예 2의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조) 대신 폴리아크릴산나트륨(니혼준야쿠사 제조 PAA-Na, 분자량=5000～6000) 30% 수용액을 첨가한, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 그 결과, 단백 부하 세정 후의 필터의 LRV는 2.21이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.95이며, 단백 여과 세정 조작에 의해 LRV가 상승하여, 정확한 인테그리티 테스트를 할 수 없었다.
(비교예 9)
실시예 3의 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자인, 폴리4-스티렌술폰산나트륨(PSSA-Na, 분자량 70000, 시그마사 제조) 대신 폴리아크릴산나트륨(니혼준야쿠사 제조 PAA-Na, 분자량=5000～6000) 30% 수용액을 첨가한, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 3과 동일한 방법으로 구리암모늄법 재생 셀룰로오스 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 1.91이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.60이며, 단백 여과 세정 조작에 의해 LRV가 상승하여, 정확한 인테그리티 테스트를 할 수 없었다.
(비교예 10)
실시예 1의 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000) 대신 폴리옥시에틸렌(C9)알킬페닐에테르(마쯔모토유지사 제조의 노니폴(등록상표) 120)를 첨가한, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 2.16이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.92이며, 단백 여과 세정 조작에 의해 LRV가 상승하여, 정확한 인테그리티 테스트를 할 수 없었다.
(비교예 11)
실시예 1의 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르(니혼루브리졸사 제조 Solsperse(등록상표) 27000) 대신 폴리옥시에틸렌올레일에테르(와코준야쿠 제조)를 첨가한, 적색의 희석 금콜로이드 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 PVDF 다공성 중공사막의 여과를 행하여, 금콜로이드 대수 제거율(LRV)을 산출했다. 그 결과, 단백 부하 세정후의 필터의 LRV는 2.08이고, 블랭크 필터의 LRV는 1.82이며, 단백 여과 세정 조작에 의해 LRV가 상승하여, 정확한 인테그리티 테스트를 할 수 없었다.
(비교예 12)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 15 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 385 g, 3% 시트르산나트륨 수용액을 20 g 첨가하여, 비등 상태로 60분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시킨 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 3% 시트르산나트륨 수용액을 20 g 이상 첨가하더라도 평균 입자 직경 5 ㎚보다 작은 금콜로이드 용액은 제조할 수 없었다.
(비교예 13)
14.7 mM의 염화금산(와코 제조, 시약 특급)의 수용액 80 g을 반응 용기에 넣고, 증류수를 320 g, 4% 시트르산나트륨 수용액을 3.0 g 첨가하여, 90℃에서 30분 반응시켰다. 반응 종료후 수욕 중에서 15분간 냉각시킨 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 행했다. 얻어진 금콜로이드 용액의 평균 입자 직경은 55 ㎚ 이상이었지만, 다갈색으로 곧 응집하고 침전하여 균일한 입자 직경의 금콜로이드 용액은 제 조할 수 없었다.
이상의 실시예와 비교예의 결과를 표 1에 정리했다.
본 발명의 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 사용한 인테그리티 테스트 방법은, 바이러스 제거막으로서 사용한 후의 미세다공막의 실용적인 인테그리티 테스트로서 적합하다.
Claims (15)
- 다음 (A)성분과 (B)성분, (A)성분과 (C)성분, 또는 (A)성분과 (B)성분과 (C)성분을 포함하는 용매에 분산된 금속 입자를 포함하는 콜로이드 용액을 미세다공막으로 여과하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세다공막의 인테그리티 테스트 방법.(A) 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자;(B) 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류의 비이온성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종류의 비이온성 계면활성제;(C) 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자
- 제1항에 있어서, 상기 미세다공막이 합성 고분자계 또는 셀룰로오스계의 바이러스 제거막인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 합성 고분자계의 바이러스 제거막이 친수화 처리된 열가소성 고분자막인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 열가소성 고분자가, 폴리플루오르화비닐리덴, 폴리에테르술폰, 폴리술폰으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 금속 입자의 금속이, 금, 은, 백금, 로듐, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 오스뮴, 철, 구리로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 금속 입자의 평균 입자 직경이 10 ㎚～50 ㎚인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 금속 입자의 평균 입자 직경의 변동률이 27% 이하인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 술폰산기를 갖는 음이온성 고분자가 폴리스티렌술폰산염인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제가, 폴리옥시에틸렌 다환 페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 β-나프틸에테르, 폴리옥시에틸렌스티릴페닐에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류가 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 피롤리돈기를 갖는 수용성 고분자가, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈/스티렌 공중합체인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 바이러스 제거막이 단백 용액을 여과한 후에 염기성 완충액을 사용하여 세정한 막인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 염기성 완충액이, 탄산염, 중탄산염, 붕산염, 인산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 바이러스 제거막이 단백 용액을 여과한 후에 소수 부분에 다환형 구조를 갖는 비이온성 계면활성제와 차아염소산나트륨을 함유하는 혼합액을 사용하여 세정한 막인 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
- 제1항에 있어서, 금속 콜로이드 용액이, 금속 화합물을 용매에 용해하여 금속 입자를 석출시킨 용액에, (B)성분 및/또는 (C)성분을 첨가하여 용해한 후에, (A)성분을 더 첨가하여 용해함으로써 얻어진 것을 특징으로 하는 인테그리티 테스트 방법.
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