JP5273392B2 - クマリン二量体化合物の製造法 - Google Patents

Description

本発明はクマリン二量体化合物の製造法に関するものである。より詳細には、ヒドロキシ基で置換されたクマリン化合物の二量体を製造する方法に関する。

従来より無置換のクマリンを光二量化反応することにより、無置換クマリン二量体化合物を製造する方法は知られている。例えば非特許文献１には、溶媒としてベンゼン、増感剤としてベンゾフェノンを用いて光二量化反応を行った事例が記載されている。

一方、ヒドロキシ基置換のクマリン化合物二量体化合物の製造方法においては、ヒドロキシ基置換クマリン化合物を無水酢酸でアセチル化する工程、光二量化反応によりビスアセトキシ基置換クマリン二量体化合物を得る工程、該二量体化合物を塩酸水とエタノールの混合液で加水分解する工程、さらに、酢酸エチルで抽出し、続いて酢酸で還流することにより、目的のジヒドロキシ基置換クマリン二量体化合物を分離する工程を経る製造方法が提案されている（非特許文献２）。
Ｇ．Ｏ．シェンク（Ｓｃｈｅｎｃｋ）ら，ヒェーミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）（独国），１９６２年，９５巻，ｐ．１４０９−１４１２ Ｙ．チェン（Ｃｈｅｎ）ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，６１３−６２４（１９９７）

ヒドロキシ基で置換されたクマリン二量体化合物の製造方法において、上述の非特許文献２に記載の製造方法は４工程を要し、生産効率上不利であるばかりでなく、目的生成物の構造に直接関与しない無水酢酸、塩酸、エタノール、酢酸エチル及び酢酸等の副資材を使用し、経済性上並びにグリーンケミストリーの観点からも好ましい製造方法とは言えず、これらの問題に配慮した新たな製造方法が求められていた。
一方、上述の非特許文献１に記載された、ベンゼン（溶媒）及びベンゾフェノン（増感剤）という条件による光二量化の方法では、無置換のクマリン化合物の光二量化は達成できるものの、ヒドロキシ置換クマリン二量体化合物を得ることは出来なかった。

本発明は、上記の事情に鑑みなされたものであって、ヒドロキシ基置換クマリン化合物の光二量化反応による、ジヒドロキシ基置換クマリン二量体化合物の一段製造方法の提供を課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を行った結果、ヒドロキシ基置換クマリン化合物の光二量化反応に於いて、特定の反応条件を選択することによりジヒドロキシ基置換クマリン二量体化合物を一段で製造することができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は第１観点として、式［１］：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１乃至１０のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、炭素原子数１乃至１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１乃至１０のハロゲン化アルキル基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ¹乃至Ｒ⁶のうち少なくとも１つはヒドロキシ基を表す。）
で表されるクマリン化合物を、炭素原子数３乃至１０の脂肪族ケトン類、炭素原子数２乃至１０の脂肪族カルボン酸エステル類、炭素原子数１乃至１０の脂肪族アルコール類、炭素原子数２乃至１０の脂肪族ニトリル類、炭素原子数４乃至１０のエーテル類、炭素原子数３乃至１０のアミド類又はこれらの混合物から選択される溶媒中で光二量化反応させることにより、式［２］及び式［３］：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記と同じ意味を表す。）
で表されるクマリン二量体化合物を得ることを特徴とする、クマリン二量体化合物の製造方法に関する。
第２観点として、前記溶媒が脂肪族ケトン類であることを特徴とする、第１観点記載のクマリン二量体化合物の製造方法に関する。
第３観点として、前記光二量化反応を光増感剤の存在下で為すことを特徴とする、第１観点又は第２観点記載のクマリン二量体化合物の製造方法に関する。
第４観点として、前記光二量化反応に用いる光源として、高圧水銀灯を用いることを特徴とする、第１観点乃至第３観点のうち何れか一項に記載のクマリン二量体化合物の製造方法に関する。
第５観点として、前記光二量化反応を、３００ｎｍ以下の波長の光を吸収するガラス製の光源冷却管を備える反応容器内で行うことを特徴とする、第１観点乃至第４観点のうち何れか一項に記載のクマリン二量体化合物の製造方法に関する。
第６観点として、−５０乃至８０℃の反応温度にて行うことを特徴とする、第１観点乃至第５観点のうち何れか一項に記載のクマリン二量体化合物の製造方法に関する。

本発明の製造方法により、ジヒドロキシ基置換クマリン二量体化合物を一段で製造することができ、経済性にも環境性にも優れる、実用性の高い製造方法を提供することができる。

以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明のジヒドロキシ基置換クマリン二量体化合物の製造方法は、下記の反応スキームで表される。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素原子、炭素原子数１乃至１０のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、炭素原子数１乃至１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１乃至１０のハロゲン化アルキル基又はヒドロキシ基を表し、１つ以上がヒドロキシル基を表す。）

本発明の製造方法において用いられる、ヒドロキシ基置換クマリン化合物の具体例としては、下記の化合物を一例として挙げることができる。

本発明の製造方法において用いられる溶媒は、炭素原子数３乃至１０の脂肪族ケトン類、炭素原子数２乃至１０の脂肪族カルボン酸エステル類、炭素原子数１乃至１０の脂肪族アルコール類、炭素原子数２乃至１０の脂肪族ニトリル類、炭素原子数４乃至１０のエーテル類、炭素原子数３乃至１０のアミド類である。

上記溶媒の具体例を以下に示す。
（ａ）炭素原子数３乃至１０の脂肪族ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、メチル−ｉ−プロピルケトン，メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｉ−ブチルケトン、ジエチルケトン、ジ−ｉ−プロピルケトン、ジ−ｉ−ブチルケトン及びシクロヘキサノン等。
（ｂ）炭素原子数２乃至１０の脂肪族カルボン酸エステル類：ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸ｉ−プロピル、ギ酸ｉ−ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｉ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸ｉ−プロピル、エチレングリコールジホルメート、エチレングリコールジアセテート及びエチレングリコールジプロピオネート等。
（ｃ）炭素原子数１乃至１０の脂肪族アルコール類：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール，ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール及びシクロヘキサノール等。
（ｄ）炭素原子数２乃至１０の脂肪族ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル及びバレロニトリル等。
（ｅ）炭素原子数４乃至１０のエーテル類：ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｉ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｉ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ペンチルエーテル、ジ−ｉ−ペンチルエーテル、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−ジオキサン及び１，４−ジオキサン等。
（ｆ）炭素原子数３乃至１０のアミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等。

これらの中でより好ましい溶媒としては、炭素原子数３乃至１０の脂肪族ケトン類であり、最も好ましい溶媒は、アセトンである。

上記溶媒の使用量は、式（１）で表されるクマリン化合物１質量部に対し５乃至２００質量部、より好ましくは１０乃至１００質量部である。

本発明の製造方法は、光増感剤の存在下で光二量化反応を行うことを特徴とする。
好適な光増感剤として芳香族ケトン類が挙げられ、例えばベンゾフェノン及びアセトフェノン等が挙げられる。
光増感剤の使用量は、上記式（１）で表されるクマリン化合物に対し０.１乃至５０質量％、より好ましくは１乃至３０質量％である。

なお、本発明の製造方法において、溶媒としてカルボニル系化合物（ケトン類、カルボン酸エステル類）を用いた場合、光増感剤を使用せずとも光二量化反応が進行することがある。

光二量化反応に用いる光源としては、低圧水銀灯（内部照射）、高圧水銀灯（内部照射）、超高圧水銀灯（外部照射）、キセノンランプ（外部照射）等が挙げられるが、中でも高圧水銀灯を使用することが最も好ましい。
これは、本発明の製造方法において、３００ｎｍ以下の領域の波長は、ポリマー生成や逆反応に関与するとみられ、二量体の生成に当たっては３００乃至６００ｎｍの波長の光の照射が好ましいとみられることによる。
すなわち、低圧水銀灯は２５４ｎｍ付近に高強度の発光スペクトルを有しており、光源として使用した場合、光二量化反応よりも光重合反応を進行させることとなり、他方、超高圧水銀灯やキセノンランプでは外部光源となることから光効率が劣ることとなる。
したがって高圧水銀灯を光源として採用することにより、特異的に高収率で目的二量体化合物を得ることができる。

また、上記光源を収納する光源冷却管を３００ｎｍ以下の光を吸収するガラス製のものを用いることにより、ポリマー生成を防止でき、しかも光源冷却管への着色ポリマー付着を減少させて光効率の減少を抑えることができることから、目的二量体化合物の収率を改善できる。
なお、３００ｎｍ以下の光を吸収するガラスとしては、例えばパイレックス（登録商標）（Ｐｙｒｅｘ）が挙げられる。

本発明の製造方法において、反応温度を−５０乃至８０℃として実施することが好ましい。高温になると重合物や分解物が副生し、又低温になると原料の溶解度が低下し生産効率が減少する。更に好ましくは、−４０乃至５０℃にて製造を実施することにより、副生物の生成が大幅に抑制され、高い選択率及び収率で目的とする二量体化合物を得ることができる。

また反応時間（光照射時間）は１乃至５０時間から選択でき、通常５乃至２０時間で行うのが実用的である。

本発明の製造方法において、光二量化反応は、バッチ式又は流通式のいずれの方法でも実施でき、又常圧下でも加圧下でも行うことができる。
光二量化反応後に、反応液を濃縮して溶媒を留去し、続いて酢酸エチル及びｎ−ヘプタン等から再結晶させることにより、目的の二量体化合物を得ることができる。

以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

各実施例における各物性の測定装置および条件は以下のとおりである。
［１：質量分析（ＭＡＳＳ）］
測定装置：ＪＭＳ ＬＸ１０００ （日本電子（株）製）
検出法：イオン化法：ＤＥＰ（ＥＩ⁺） ｍ／ｚ＝５０〜１０００
［２：¹Ｈ−ＮＭＲ］
測定装置：ＪＮＭ−ＬＡ４００ ＦＴ−ＮＭＲ ｓｙｓｔｅｍ（日本電子（株）製）
測定溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ₆
［３：¹³Ｃ−ＮＭＲ］
測定装置：ＪＮＭ−ＬＡ４００ ＦＴ−ＮＭＲ ｓｙｓｔｅｍ（日本電子（株）製）
測定溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ₆
［４：融点（ｍｐ．）］
測定装置：全自動融点測定装置 ＦＰ６２（メトラー・トレド（株）製）
［５：Ｘ線構造解析］
測定装置：ＤＩＰ２０３０（マックサイエンス社製）
Ｘ線：ＭｏＫα（４０ｋＶ、２００ｍＡ）
測定温度：室温
サンプル：板状体結晶（０．４×０．２×０．０５ｍｍ）
［６：液体クロマトグラフィー］
測定装置：ＳＨＩＭＡＤＳＵ ＳＣＬ−１０Ａ ｖｐ（（株）島津製作所製）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標） ＯＤＳ−３（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス（株）製）
移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ＝６０／４０（ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
注入量：１０μｌ

＜実施例１＞

内部照射型（紫外線照射用 高圧水銀灯１００Ｗを使用）の四つ口反応フラスコ（容量２００ｍｌ、パイレックス（Ｐｙｒｅｘ：登録商標）ガラス製）に７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン（７Ｈ４ＭＣ）２ｇ、ベンゾフェノン０．３ｇ（７Ｈ４ＭＣ使用量に対して１５質量％）とアセトン２００ｍｌを仕込み、反応器外壁をアルミ箔で被いながら２０℃で攪拌溶解させた。続いて攪拌しながらフラスコ中央部の光源冷却管中の１００Ｗ高圧水銀灯の照射を開始し、６時間照射を続け、光二量化反応を行った。
照射後、反応液の一部をサンプリングし、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で分析したところ、生成物が８６面積％で生成していた。その後反応液を取り出し、濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタンから再結晶させ、１．１６ｇ（単離収率５８％）の結晶状の生成物を得た。

上記生成物の¹Ｈ−ＮＭＲ測定及びＭＡＳＳ測定を実施し、目的の７Ｈ４ＭＣダイマーであることを確認した。
以下に上記生成物のＭＡＳＳ測定結果、¹Ｈ−ＮＭＲ測定結果、¹³Ｃ−ＮＭＲ結果及び融点を示す。
・ＭＡＳＳ（ＥＳ^-，ｍ／ｅ（％））：３５１（［Ｍ−Ｈ］^-，５）．
・¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ,δｐｐｍ）：１．１０３７（ｓ，６Ｈ）,３．３８９６（ｓ，２Ｈ），６．４５７５（ｓ，２Ｈ），６．６７６１（ｄ，Ｊ=２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８３５（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，２Ｈ）,９．８５２６（ｓ，２Ｈ）．
・¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ,δｐｐｍ）：２６．２２９１（２Ｃ），３９．７７６７（２Ｃ），４０．０５３４（２Ｃ），１０３．１７３７（２Ｃ），１１２．４５６７（２Ｃ），１１３．８１１５（２Ｃ），１２９．００９６（２Ｃ），１５０．９８１５（２Ｃ），１５７．８１２５（２Ｃ），１６６．１０３３（２Ｃ）．
・ｍｐ．（℃）：２１８−２２１

又、上記生成物を６０℃のメタノール・ｎ−ヘプタンに溶解し、ゆっくりと室温まで冷却して単結晶サンプルを作製し、Ｘ線構造解析を実施し、立体構造を明らかにした。
この構造は非特許文献２記載のＡｎｔｉ Ｈｅａｄ−ｔｏ−Ｔａｉｌ（アンチ 頭−尾）型と異なり、Ａｎｔｉ Ｈｅａｄ−ｔｏ−Ｈｅａｄ（アンチ 頭−頭）型を有していた。図１に上記生成物の立体構造を、以下に結晶学的パラメータを示す。

＜実施例２乃至６＞
溶媒の種類と反応時間（光照射時間）を変えた他は、実施例１と同様の条件で光二量化反応を実施した。使用溶媒、反応時間及び得られた７Ｈ４ＭＤダイマーの収率を表２に示す（なお実施例１の結果もあわせて示した）。
尚、７Ｈ４ＭＣダイマー収率（％）とは、原料（７Ｈ４ＭＣ）と生成物（７Ｈ４ＭＣダイマー）間での７Ｈ４ＭＣダイマーのＬＣ面積％を表す。

＜比較例１乃至３＞
溶媒の種類と反応時間（光照射時間）を変えた他は、実施例１と同様の条件で光二量化反応を実施した。使用溶媒、反応時間及び得られた７Ｈ４ＭＤダイマーの収率を表３に示す。

＜実施例７乃至９＞
反応温度及び使用溶媒（ケトンの種類）を変えた他は、実施例１と同様の条件で光二量化反応を実施した。使用溶媒、反応温度及び得られた７Ｈ４ＭＤダイマーの収率を表４に示す。

＜実施例１０乃至１１＞
ベンゾフェノンの添加量を変えた他は、実施例７と同様の条件で光二量化反応を実施した。ベンゾフェノン濃度（７ＨＭＣの使用量に対する濃度）、及び得られた７Ｈ４ＭＤダイマーの収率を表５に示す。

＜実施例１２＞
７Ｈ４ＭＣ１６ｇ、ベンゾフェノン２．４ｇ（７Ｈ４ＭＣ使用量に対して１５質量％）を使用し、光照射時間を１２時間にした他は、実施例８と同様の条件で光二量化反応を実施した。
照射後、反応液の一部をサンプリングし、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で分析したところ、生成物が９０面積％で生成していた。その後、実施例１と同様の後処理を実施し、純度８７％の７Ｈ４ＭＣダイマー１２．８ｇ（得率８０％）を得た。

＜実施例１３乃至１５＞

原料基質を７−ヒドロキシクマリン（７ＨＣ）に変更し、反応温度、反応時間（光照射時間）を変えた他は、実施例１と同様の条件で光二量化反応を実施した。反応温度、反応時間及び得られた７ＨＣダイマーの収率を表６に示す。

また実施例１４においては、反応終了後に反応液を取り出し、濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタンから再結晶させ、１．２８ｇ（単離収率６４％）の結晶状の生成物を得た。
上記生成物の¹Ｈ-ＮＭＲ測定及びＭＡＳＳ測定を実施し、目的の７ＨＣダイマーであることを確認した。

以下に上記生成物のＭＡＳＳ測定結果、¹Ｈ−ＮＭＲ測定結果、¹³Ｃ−ＮＭＲ結果及び融点を示す。
・ＭＡＳＳ（ＦＡＢ⁺，ｍ／ｅ（％））：３２２．９（［Ｍ−Ｈ］^-，１２）.
・¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：３．６２５６（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ， ２Ｈ），３．８３０５（ｄ，Ｊ=７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４５９５（ｄ，Ｊ=１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２９７（ｄｄ，Ｊ₁=６．９Ｈｚ，Ｊ₂=８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３６（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，２Ｈ），９．８１８３（ｓ，２Ｈ）．
・¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：３８．７０８０（２Ｃ），３９．７７６７（２Ｃ），１００．４７３６（２Ｃ），１０８．８７８８（２Ｃ），１０９．７５６５（２Ｃ），１２６．４６２０（２Ｃ），１４８．３９５７（２Ｃ），１５５．０４５４（２Ｃ），１６３．１２６３（２Ｃ）．
・ｍｐ．（℃）：２４１

図１は実施例１で得られた７Ｈ４ＭＣダイマーのＸ線構造解析による立体構造を表す図である。

Claims (6)

1. 式［１］：
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１乃至１０のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、炭素原子数１乃至１０のアルコキシカルボニル基、炭素原子数１乃至１０のハロゲン化アルキル基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ¹乃至Ｒ⁶のうち少なくとも１つはヒドロキシ基を表す。）
   で表されるクマリン化合物を、炭素原子数３乃至１０の脂肪族ケトン類、炭素原子数２乃至１０の脂肪族カルボン酸エステル類、炭素原子数１乃至１０の脂肪族アルコール類、炭素原子数２乃至１０の脂肪族ニトリル類、炭素原子数４乃至１０のエーテル類、炭素原子数３乃至１０のアミド類又はそれらの混合物から選択される溶媒中で光二量化反応させることにより、式［２］及び式［３］：
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記と同じ意味を表す。）
   で表されるクマリン二量体化合物を得ることを特徴とする、クマリン二量体化合物の製造方法。
2. 前記溶媒が脂肪族ケトン類であることを特徴とする、請求項１記載のクマリン二量体化合物の製造方法。
3. 前記光二量化反応を、光増感剤の存在下で為すことを特徴とする、請求項１又は２記載のクマリン二量体化合物の製造方法。
4. 前記光二量化反応に用いる光源として、高圧水銀灯を用いることを特徴とする、請求項１乃至３のうち何れか一項に記載のクマリン二量体化合物の製造方法。
5. 前記光二量化反応を、３００ｎｍ以下の波長の光を吸収するガラス製の光源冷却管を備える反応容器内で行うことを特徴とする、請求項１乃至４のうち何れか一項に記載のクマリン二量体化合物の製造方法。
6. −５０乃至８０℃の反応温度にて行うことを特徴とする、請求項１乃至５のうち何れか一項に記載のクマリン二量体化合物の製造方法。

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