JP5258761B2 - Cox−2阻害剤としてのフェニル酢酸誘導体 - Google Patents
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Description
Rは、メチルまたはエチルであり;
R3は、ハロまたはC1−C6アルキルであり;
R4は、C1−C6アルキルであり;
R5は、ハロであり;
上記のR3およびR4のC1−C6アルキルは、所望により1個以上のハロ基によって置換されている。]
の化合物、その薬学的に許容される塩;およびその薬学的に許容されるエステルを提供する。
さらにより好ましくは、R3およびR5の双方が、クロロおよびフルオロから独立して選択される。
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2'−フルオロ−3'−トリフルオロメチル−4'−エチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−トリフルオロメチル−4'−エチルアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2'−フルオロ−3'−トリフルオロメチル−4'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−トリフルオロメチル−4'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2'−フルオロ−3'−メチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−メチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2'−フルオロ−3'−エチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−エチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−イソプロピル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 ジエチルアミン塩
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸ナトリウム
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 トロメタミン塩
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸カルシウム 一水和物
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 リジン塩 一水和物
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 コリン塩 一水和物
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸カリウム。
(a) 式(II)または(III):
Zは、ブロモまたはヨードであり;
Rは、上で定義した意味を有し;
Raは、水素、アルカリ金属カチオンまたは低級アルキル、好ましくはイソプロピルであり;
R6およびR7は、低級アルキルであるか、または、R6およびR7は、窒素原子と一体となって、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを表す。]
の化合物を、式(IV):
の化合物と、銅およびヨウ化銅(I)の存在下でカップリングさせて、式(V)または(VI):
の化合物を、酸(例えば酢酸)の反応性官能性誘導体(例えば塩化アセチル)と、Friedel-Craftsアシル化において縮合させ、例えば式(VIII):
の化合物を得て、次いでそれを加水素分解し、さらに加水分解し、Rが例えばエチルを表す式(I)の化合物を得る;あるいは
のラクタムを、強塩基で加水分解する;そして上記のプロセスにおいて、望ましいならば、干渉する反応性の基を一次的に保護し、次いで得られた本発明の化合物を単離する;そして望ましいならば、得られた化合物を別の本発明の化合物に変換する;そして/あるいは、望ましいならば、本発明の遊離カルボン酸をその薬学的に許容されるエステル誘導体に変換する;そして/あるいは、望ましいならば、得られた遊離酸を塩に変換するか、または、得られた塩を遊離酸または別の塩に変換する;
段階を含む方法を提供する。
式(IV)のアニリンは、当技術分野で既知であるか、または、当技術分野で周知の方法および本明細書で例示した方法に従って製造される。
式(X):
のジアリールアミンを、塩化ハロアセチルで、好ましくは塩化クロロアセチルで、有利には高温で、例えば100℃付近で、N−アシル化し、式(XI):
の化合物を得る。式(XI)の化合物の環化は、Friedel-Craftsアルキル化条件下、不活性溶媒(例えばジクロロベンゼン)中、Friedel-Crafts触媒(例えば塩化アルミニウムおよび二塩化エチルアルミニウム)の存在下、高温で、例えば120〜175℃で行われる。
Xは、脱離基であり;
Rbは、カルボキシ保護基である。]
の化合物と縮合させ、カルボキシ保護形態の式(Ia)の化合物を得て、次に保護基Rbを脱保護することによって製造される。
脱離基Xは、好ましくはハロ(例えばクロロもしくはブロモ)、または低級アルキルスルホニルオキシ(例えばメタンスルホニルオキシ)である。
カルボキシ保護基Rbは、好ましくはベンジルである。
得られたベンジルエステルは、好ましくは水素で、例えばPd/C触媒の存在下、酢酸中、大気圧またはParr水素化条件下、室温から約50℃の範囲の温度での加水素分解によって、式(Ia)の遊離酸に変換され得る。
薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、例えば式(I)の遊離カルボン酸に変換され得るプロドラッグエステル誘導体である。該エステルは、例えば、低級アルキルエステル、例えばメチルエステルまたはエチルエステル;カルボキシ−低級アルキルエステル、例えばカルボキシメチルエステル;ニトロオキシ−またはニトロソオキシ−低級アルキルエステル、例えば4−ニトロオキシブチルまたは4−ニトロソオキシブチルエステルなどである。好ましくは、式(Ia):
のフェニルアセトキシ酢酸;およびその薬学的に許容される塩である。
オスのSprague Dawleyラットを終夜断食させ、0.5%メチルセルロースビークル中の化合物を胃管栄養法によって投与し、4時間後に二酸化炭素吸入によって屠殺する。胃を取り、肉眼で胃の病変部を計数し、ラット1匹当たりの病変部の長さの総量を測定する。それぞれの実験は、次の群を含む(1群当たり5〜6匹のラット):ビークル・コントロール群、試験化合物群および参照化合物としてのジクロフェナク群。
UI=群における潰瘍平均長×潰瘍発生率
ここで、潰瘍発生率は、群中の病変部を有する動物の分数である(100%発生率は1である。)。
用いられる方法は、Davies et al., Pharm. Res., Vol. 11, pp. 1652-1656 (1994)による手順の修飾であり、経口投与した小腸透過性のマーカーである51Cr−EDTAの排出が、NSAIDによって増加するという事実に基づく。オスのSprague Dawleyラットの群(1群当たり>12匹)に、試験化合物またはビークルを胃の挿管によって1回経口投与する。化合物投与の直後に、それぞれのラットに、51Cr−EDTA(ラット当たり5μCi)を胃の挿管によって投与する。該ラットを個別に代謝ケージに入れ、食べ物と水を適宜与える。24時間に亘って尿を集める。51Cr−EDTAの投与後24時間で、ラットを屠殺する。腸の透過性に対する化合物の効果を定量するために、化合物処置ラットの尿中で測定された排出51Cr−EDTAを、ビークル処置ラットの尿中で測定された排出51Cr−EDTAと比較する。相対透過性は、それぞれの尿サンプル中に存在する活性を、バックグランド放射について補正した後、投与された投与量の百分率として計算することによって決定する。
周知の眼病アッセイ法において、眼の効果を実証し得る。同様に、周知の抗腫瘍動物試験で、抗腫瘍活性を実証し得る。
a) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
錠剤については、さらに、
c) 結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;
所望により、
d) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色料、風味剤および甘味料;
を共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
アニリン出発物質
A. 2,4−ジクロロ−3−メチルアニリン
2,4−ジクロロ−3−メチルアニリンは、2,4−ジクロロ−3−メチルニトロベンゼンの還元によって、Tetrahedron, Vol. 53, No. 17, p. 6145 (1997)に記載された手順に従って製造される。
AcOH(40.0ml)中の2,4−ジクロロアニリン(42.0g, 260mmol)の溶液に、Ac2O(80ml)を加える。該反応混合物を50℃まで温め、この温度で1時間撹拌する。該反応物を室温まで冷却し、氷水(500ml)に注ぐ。固体を沈殿し、該混合物をさらに1時間室温で撹拌する。固体を濾過し、水で、そしてヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、N−(2,4−ジクロロフェニル)−アセトアミドを得る。
DMF(25ml)中の、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリン(5.0g, 28mmol)の溶液に、DMF(25ml)中のNBS(5.0g, 28mmol)の溶液を加える。2.5時間後、該反応物をエーテルと飽和水性NaClの層間に分配する。分離した有機相を、新しい飽和水性NaClで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、4−ブロモ−2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリンを油状物として得る。
上記の4−ブロモ−2−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリン(5.0g, 19.4mmol)および塩化 トリブチルビニル錫(7.1g, 20.4mmol)を、無水DMF(100ml)に加える。該溶液をN2で脱気し、パラジウム テトラキストリフェニルホスフィン(1.5g, 1.3mmol)を加え、該反応物を120℃で18時間加熱する。冷却後、該反応混合物をEt2Oと飽和水性NaClの層間に分配する。分離したエーテル層を新しい飽和水性NaCl(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン中5%、次いで10%、次いで20% EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物である2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−4−ビニルアニリンを得る。
6−クロロ−2−フルオロ−3−メチル安息香酸(10g, 53mmol)に、CH2Cl2(60ml)、DMF(0.5ml)および塩化オキサリル(9.25ml, 106mmol)を加える。該反応混合物を均一になるまで撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣を、氷と36% 水酸化アンモニウムの50:50混合物に注ぎ、6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンズアミドを得る。
AcOH(30ml)中の4−クロロ−2−フルオロアニリン(50.0g, 344mmol)の溶液に、Ac2O(60ml)を加え、該反応物を室温で2時間撹拌する。該混合物を氷水(500ml)に注ぎ、固体沈殿物を得る。該混合物を、室温で、さらに1時間撹拌する。固体を濾過し、水で、そしてヘキサンで洗浄し、次いで空気乾燥し、N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−アセトアミドを得る。
THF(300ml)中の、上で製造したN−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−アセトアミド(12.0g, 64mmol)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(シクロヘキサン中2.0M, 64ml, 128mmol)を、反応温度を−60℃未満に保ちながら滴下する。該反応混合物を、−60から−70℃の間で、2時間撹拌し、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(20.1g, 96mmol)を、−78℃で滴下する。該混合物を、この温度でさらに3時間撹拌する。次いで、1NのHCl溶液(200ml)を、−78℃でゆっくりと加える。該混合物を室温まで昇温し、EtOAc(200ml×3)で抽出する。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。溶媒を除去し、残渣を、エーテルおよびヘキサン(1:2, 120ml)中で、1時間撹拌する。固体を濾過し、N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−ヨードフェニル)−アセトアミドを得る。
2−ヨードフェニル酢酸エステルおよびフェニルアセトアミド出発物質
例えば、J Med Chem, Vol. 33, pp. 2358-2368 (1990)、米国特許第6,291,523号、および国際出願第WO 99/11605号に従って、対応する安息香酸または2−インドリノンから出発して製造する。例えば、
N,N−ジメチル−5−メチル−2−ヨードフェニルアセトアミド;
N,N−ジメチル−5−エチル−2−ヨードフェニルアセトアミド;
である。
5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
キシレン(6.0ml)中の、N,N−ジメチル−5−エチル−2−ヨードフェニルアセトアミド(2.0g, 6.3mmol)、2−フルオロ−メチル−3−トリフルオロメチルアニリン(2.4g, 12.6mmol)、銅(0.2g, 3.2mmol)、ヨウ化銅(I)(0.6g, 3.2mmol)、およびK2CO3(0.9g, 6.3mmol)の混合物を、24時間還流する。冷却後、粗製の反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、ヘキサンで、次いで25%までのEtOAc/ヘキサン混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミドを得る。
5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−ブロモ−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−エチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−エチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−クロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−クロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−クロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−クロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−クロロ−3'−イソプロピルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド。
5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−エチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド
DMF(5ml)中の、実施例3に記載した方法によって製造された5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−ブロモ−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド(0.8g, 1.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.1g, 0.09mmol)およびビニル トリブチルスタンナン(0.6g, 1.9mmol)を、120℃で、窒素下で終夜加熱する。冷却後、該反応物をEtOAcと飽和NaCl水溶液の層間に分配する。分離した有機層を新しい飽和NaCl水溶液で2回洗浄する。EtOAc層を乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−ビニル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミドを得る。
5a) 5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸
EtOH(25ml)および4NのNaOH(12ml)中の、実施例3に記載した5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸 N,N−ジメチルアミド(0.9g, 2.4mmol)の溶液を、80℃で終夜加熱する。冷却後、該反応物を減圧下で濃縮し、氷冷したEtOAcで希釈する。水層のpHを、1〜2まで、冷却した2.5NのHClで調節する。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、固体になるまで濃縮する。該固体をEt2O/ヘキサン混合物で磨砕することによって精製し、表題の酸、すなわち5−エチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸を得る。
MS m/z 356 (ES+), 354 (ES-)
CHN 実測値 C 60.47, H 4.47, N 3.73
5b) 5−メチル−2−(2'−フルオロ−4'−メチル−3'−トリフルオロメチルアニリノ)フェニル酢酸
MS m/z 342 (ES+), 340 (ES-)
CHN 実測値 C 59.56, H 4.36, N 3.91
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 6.87 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
MS m/z 356 (ES+), 354 (ES-)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.59 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.89 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.75 (d, J=22.7 Hz 1 H), 3.83 (d, J=22.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
MS m/z 370 (ES+), 368 (ES-)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.22 (m, 4 H), 12.46 (s, 1 H)
MS m/z 324, 326, 328 (ES+), 322, 324, 326 (ES-)
MS m/z 338, 340, 342 (ES+), 336, 338, 340 (ES-)
CHN 実測値 C 59.97, H 4.71, N 4.12
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 6.52 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 12.49 (br. s., 1 H)
CHN 実測値 C 60.53, H 5.19, N 3.98
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H), 2.52 - 2.63 (m, 4 H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 3 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
CHN 実測値 C 61.39, H 5.22, N 4.24
MS m/z 308 (ES+), 306 (ES-)
CHN 実測値 C 62.16, H 4.79, N 4.49
MS m/z 322 (ES+), 320 (ES-)
CHN 実測値 C 63.20, H 5.22, N 4.32
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.72 (qd, J=7.5, 2.1 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 6.55 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 12.35 (br. s., 1 H)
MS m/z 322 (ES+), 320 (ES-)
CHN 実測値 C 63.54, H 5.28, N 4.38
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.20 (m, 6 H), 2.57 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 6.58 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H)
CHN 実測値 C 64.20, H 5.61, N 4.37
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 1.37 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 6 H), 2.62 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 3.46 - 3.60 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 6.72 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H)
CHN 実測値 C 65.08, H 6.16, N 3.84
6a) 5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 ジエチルアミン塩
6mlのtert−ブチルメチルエーテル(TBME)中の、600mgの5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(1.85mmol)の懸濁液を、40℃で加熱する。137mgのジエチルアミン(1.85mmol)を滴下する。得られた僅かに濁った溶液を、Whatmanガラスファイバー・フィルターで熱濾過することによって澄明とする。フィルターを2mlの40℃のTBMEで濯ぐ。濾液をゆっくりと放冷する。該溶液に30℃で種晶を加え、結晶化を起こす。該懸濁液を、室温で約15時間、次いで0℃で2時間撹拌する。スラリーを濾過し、フィルターケーキを、0℃の4.5mlのTBMEで洗浄する。該結晶を、50℃で、約10mbarで4時間乾燥し、白色の粉末を得る。
m.p. 115〜116℃.
4mlのアセトン中の、400mgの5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(1.23mmol)の懸濁液を、50℃に加熱する。得られたほとんど澄明な溶液を、Whatmanガラスフィルターで熱濾過することによって澄明とする。該フィルターを2mlの50℃のアセトンで濯ぐ。165mgの30%水酸化ナトリウム水溶液(1.23mmol)を、50℃で加える。該溶液を室温まで放冷し、約25℃で種晶を加える。結晶化が非常にゆっくりと起こる。該懸濁液を、室温で約15時間、次いで0℃で2時間撹拌する。濾過後、97mgのみの湿った結晶が得られる。結晶および母液を合わせて、6mlの酢酸イソプロピルを撹拌しながら滴下する。濃厚な懸濁液を濾過し、該固体を酢酸イソプロピルで洗浄する。該塩を、始めに50℃/約10mbarで2時間、次いで80℃で約10mbarで16時間乾燥し、該塩を白色の粉末として得る。
m.p. 254〜255℃.
水分含量:2.31% m/m
13mlのアセトン中の、1.30gの5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(4.01mmol)の懸濁液を、55℃に加熱する。得られたほとんど澄明な溶液を、Whatmanガラスフィルターで熱濾過することによって澄明とする。該フィルターを2.6mlの50℃のアセトンで濯ぐ。1mlの水中の、0.487gのトロメタミン(Trisma塩基)(4.01mmol)の溶液を、50℃で滴下する。滴下漏斗を0.5mlの水で濯ぐ。該溶液を室温まで放冷し、約40℃で種晶を加える。次いで結晶化が起こる。該懸濁液を、室温で約15時間、次いで0℃で2時間撹拌する。該スラリーを濾過し、該固体を6mlのアセトンで洗浄する。該塩を、始めに50℃/約10mbarで2時間、次いで80℃で約10mbarで16時間乾燥し、該塩を白色の粉末として得る。
m.p. 156〜157℃, DSC 162.0℃,
融解エンタルピー 132J/g。
13mlのアセトン中の、1.30gの5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(4.01mmol)の懸濁液を、55℃に加熱する。0.535gの30%水酸化ナトリウム水溶液(4.01mmol)を加える。得られたほとんど澄明な溶液を、Whatmanガラスファイバー・フィルターで50℃で濾過することによって澄明とする。該フィルターを3.9mlの50℃のアセトンで濯ぐ。次いで1mlの水中の0.51gの塩化カルシウム(4.41mmol)の溶液を、50℃で滴下する。滴下漏斗を0.5mlの水で濯ぐ。得られた濃厚な懸濁液を室温まで放冷する。さらに7mlの水を、25℃で加える。該混合物を室温で1時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキを、20mlのアセトン/水 2:1(v/v)で、次いで5mlのアセトンで洗浄する。結晶性固体を50℃で/約10mbarで2時間、次いで80℃で約10mbarで16時間乾燥する。該塩にはまだ幾らかの塩化ナトリウムが混入しているので、該結晶を13.5mlの水および1.5mlのアセトン中に懸濁し、該懸濁液を室温で1時間撹拌する。濾過後、フィルターケーキを、8mlの水/アセトン 9:1(v/v)を4回に分けて洗浄する。該塩を、始めに50℃で/約10mbarで2時間乾燥し、次いで80℃で約10mbarで16時間乾燥し、白色の粉末を得る。
m.p. 278〜279℃, DSC 147.1 / 224.2℃,
融解エンタルピー 121 / 2 J/g
水分含量:2.63% m/m
4mlのアセトン中の、400mgの5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(1.23mmol)の懸濁液を、50℃に加熱する。得られたほとんど澄明な溶液を、Whatmanガラスファイバー・フィルターで熱濾過することによって澄明とする。該フィルターを4mlの50℃のアセトンで濯ぐ。1mlの水中の184mgのリジン(1.23mmol)の溶液を滴下する。得られた濃厚な懸濁液を50℃で30分間維持し、次いで室温まで放冷する。さらに該混合物を約25℃で終夜撹拌し、濾過する。フィルターケーキを6mlのアセトンで洗浄する。該結晶を、始めに50℃で/約10mbarで2時間、次いで80℃で約10mbarで16時間乾燥し、白色の粉末を得る。
m.p. 162〜163℃
水分含量:3.80 % m/m
4mlのアセトン中の、400mgの5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(1.23mmol)の懸濁液を、50℃に加熱する。水中の305mgのコリン(1.23mmol)の50%溶液を加える。得られたほとんど澄明な溶液を、Whatmanガラスファイバー・フィルターで熱濾過することによって澄明とする。該フィルターを2mlの50℃のアセトンで濯ぐ。6mlのtert−ブチルメチルエーテル(TBME)を、40℃で、濾液にゆっくりと加える。僅かに濁った溶液を放冷し、25℃で種晶を加える。結晶化は非常にゆっくり起こる。該混合物を室温で終夜撹拌する。16時間後、12mlのさらなるTBMEを滴下する。濃厚な懸濁液を25℃でさらに2時間撹拌し、濾過する。該固体を6mlのTBME/アセトン 9/1(v/v)で洗浄し、50℃で約10mbarで4時間乾燥し、白色の粉末を得る。
m.p. 105〜106℃
水分含量:4.55 % m/m
アセトン中の5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸(15.42mmol)の懸濁液を還流温度で加熱し、約55℃で10分間撹拌する。得られた溶液を50℃まで少し冷却し、Whatmanガラスファイバー・フィルターで熱濾過する。該フィルターをアセトンで50℃で洗浄する。濾液を50℃に加熱し、水酸化カリウム(45%)(14.65mmol)(0.95当量)および水の混合物を、約15分かけて滴下する。滴下漏斗を水およびアセトンで濯ぐ。得られた懸濁液を50℃で30分間撹拌する。次いで該スラリーを25℃まで約2時間かけて放冷する。該懸濁液を室温で終夜撹拌し、濾過する。該フィルターケーキを3回洗浄する。該結晶を、始めに50℃/10mbarで3時間、次いでさらに80℃/10 mbarで17時間乾燥し、白色の粉末を得る。
m.p. 315〜317℃, 326.9℃,
融解エンタルピー 29 J/g.
Claims (11)
- R4がメチルまたはエチルである、請求項1に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステル。
- R3およびR5が、それぞれ、クロロおよびフルオロから独立して選択される、請求項1または2に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステル。
- 下記の化合物から選択される、請求項1〜3の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステル:
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2'−フルオロ−3'−メチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−メチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2'−フルオロ−3'−エチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−エチル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−エチルアニリノ)フェニル酢酸
5−エチル−2−(2'−フルオロ−3'−イソプロピル−4'−クロロアニリノ)フェニル酢酸
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 ジエチルアミン塩
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸ナトリウム
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 トロメタミン塩
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸カルシウム 一水和物
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸リジン塩一水和物
5−メチル−2−(2',4'−ジクロロ−3'−メチルアニリノ)フェニル酢酸 コリン塩 一水和物。 - 1種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせた、有効量の請求項1〜4の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステルを含む医薬組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステルを含む、哺乳動物において、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)依存性障害を処置するための医薬。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステルを含む、哺乳動物において、実質的にシクロオキシゲナーゼ−1活性を阻害することなく、選択的にCOX−2活性を阻害するための医薬。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステルを含む、哺乳動物において、リウマチ性関節炎、骨関節炎、月経困難症、疼痛、腫瘍または炎症を処置するための医薬。
- リウマチ性関節炎、骨関節炎、月経困難症、疼痛、腫瘍または炎症を処置する医薬の製造における、請求項1〜4の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステルの使用。
- COX−2依存性障害の処置に使用するための、請求項1〜4の何れか1項に記載した化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステル。
- 請求項1の式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容されるエステルの製造方法であって、
(a) 式(II)または(III):
Zは、ブロモまたはヨードであり;
Rは、請求項1で定義した意味を有し;
Raは、水素、アルカリ金属カチオンまたは低級アルキルであり;
R6およびR7は、低級アルキルであるか、または、R6およびR7は、窒素原子と一体となって、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを表す。]
の化合物を、式(IV):
の化合物と、銅およびヨウ化銅(I)の存在下でカップリングさせて、式(V)または(VI):
(b) 式(VII):
の化合物を、塩化アセチルと、Friedel-Craftsアシル化において縮合させ、式(VIII):
の化合物を得て、次いでそれを加水素分解し、さらに加水分解し、Rがエチルを表す式(I)の化合物を得る;あるいは
(c) 式(IX):
のラクタムを、強塩基で加水分解する;そして上記のプロセスにおいて、望ましいならば、干渉する反応性の基を一次的に保護し、次いで得られた式(I)の化合物を単離する;そして望ましいならば、得られた化合物を別の式(I)の化合物に変換する;そして/あるいは、望ましいならば、式(I)の遊離カルボン酸をその薬学的に許容されるエステル誘導体に変換する;そして/あるいは、望ましいならば、得られた遊離酸を塩に変換するか、または、得られた塩を遊離酸または別の塩に変換する;
段階を含む方法。
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