PT2046723E - Derivados do ácido fenilacético - Google Patents

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PT2046723E PT07798974T PT07798974T PT2046723E PT 2046723 E PT2046723 E PT 2046723E PT 07798974 T PT07798974 T PT 07798974T PT 07798974 T PT07798974 T PT 07798974T PT 2046723 E PT2046723 E PT 2046723E
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dichloro
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methylanilino
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Lauren G Monovich
Benjamin Biro Mugrage
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2046723 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO" A invenção refere-se para ácidos fenilacéticos e seus derivados, conforme definido aqui, os quais são inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) particularmente potentes e seletivos, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, os referidos compostos para utilizar nos métodos de inibição seletiva da atividade de COX-2 e as condições de tratamento em mamíferos que são sensíveis a inibição de COX-2 utilizando os referidos compostos ou composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos da invenção. A presente invenção proporciona novos ácidos fenilacéticos e seus derivados os quais inibem a COX-2 sem inibirem significativamente a ciclooxigenase-1 a (COX-1). Assim, a invenção proporciona novos agentes anti-inflama-tórios não-esteróidais os quais estão surpreendentemente livres de efeitos secundários indesejáveis normalmente associados aos clássicos anti-inflamatórios não-esteróidais, tais como os efeitos secundários gastrointestinais e renais.
Os compostos da presente invenção são assim particularmente úteis ou podem ser metabolicamente conver- 2 ΡΕ2046723 tidos para compostos que são particularmente úteis como inibidores seletivos da COX-2. Eles são, portanto, particularmente úteis para o tratamento de distúrbios dependentes de COX-2 nos mamíferos, incluindo a inflamação, pirose, dor, osteoartrite, artrite reumatoide, dismenorreia, dor de cabeça de enxaqueca, cancro (tal como cancro do trato digestivo, por exemplo, do cólon e melanoma), dor do cancro, dor aguda, dor crónica, doenças neuro-degenerativas (tal como esclerose múltipla, doença de Parkinson e doença de Alzheimer), desordens cardiovasculares (tais como a aterosclerose doença coronária arterial e arteriosclerose), osteoporose, gota, gota aguda, asma, lúpus e psoríase enquanto eliminando substancialmente ulceração gastrointestinal indesejável associado com inibidores convencionais da ciclooxigenase (COX). Os compostos da invenção também são absorventes de radiação UV, em particular, absorventes de radiação UV-B, e são úteis para bloquear ou absorver a radiação UV, por exemplo, para no tratamento e prevenção de queimaduras solares, por exemplo, em produtos bronzeadores.
As aplicações oculares dos compostos da invenção incluem o tratamento da inflamação ocular, degeneração macular húmida relacionada com a idade, dor ocular incluindo a dor associada com a cirurgia ocular, tais como PRK ou cirurgia da catarata, de alergia ocular, de fotofobia de etiologia vária, de elevada pressão intra-ocular (em glaucoma) inibindo a produção de proteína de resposta glucocorticóide induzível da malha trabecular e da doença do olho seco.Os compostos da presente invenção são 3 ΡΕ2046723 úteis para o tratamento de neoplasia particularmente neoplasias que produz prostaglandinas ou expressa COX, incluindo tanto os tumores benignos como os cancerosos, crescimentos de pólipos, em particular, neoplasia derivada de células do epitélio. Os compostos da presente invenção são, em particular, úteis no tratamento do cancro do fígado, da bexiga, do pâncreas, do ovário, da próstata, do colo do útero, do pulmão e da mama e, especialmente cancro gastrointestinal, por exemplo, o cancro do cólon, e cancro da pele, por exemplo, cancros de células escamosas ou de células basais e melanoma, conforme anteriormente indicado. 0 termo "tratamento" tal como aqui utilizado deve ser entendido como incluindo tanto o modo terapêutico como o profilático da terapia, por exemplo, em relação ao tratamento da neoplasia, a terapia para prevenir o aparecimento da neoplasia clinicamente ou pré-clinicamente evidente, ou para a prevenção do início de células malignas ou para prender ou reverter a progressão das células pré-malignas a malignas, bem como a prevenção ou a inibição do crescimento de neoplasia ou metástase. Neste contexto, a presente invenção é, particularmente, para ser entendida como abrangendo compostos da presente invenção inibindo ou prevenindo o desenvolvimento do cancro da pele, por exemplo, carcinoma de célula escamosa ou basal como consequência de exposição à luz UV, por exemplo, resultando a partir de exposição crónica ao sol. Os compostos podem ser utilizados em seres humanos ou em outros mamíferos. 4 ΡΕ2046723
Num primeiro aspeto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I)
em que R é metilo ou etilo; R3 é halogéneo; R4 é C1-C6 alquilo; R5 é halogéneo; o Ci~Ce alquilo anteriormente mencionado em R4 sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo; seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Preferencialmente, nos compostos de fórmula (I), R3 é cloro.
Preferencialmente, nos compostos de fórmula (I), R4 é Ci~C3 alquilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo. Mais preferencialmente é metilo, etilo, isopropilo ou trifluorometilo. Ainda mais preferencialmente é metilo. Alternativamente preferencialmente, é trifluorometilo . 5 ΡΕ2046723
Preferencialmente, nos compostos de fórmula (I), Rs é cloro ou flúor.
Ainda mais preferencialmente tanto R3 e R5 são independentemente selecionados de cloro e flúor.
Preferencialmente o composto é selecionado da seguinte lista de compostos: Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenil-acético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-metil-4'-cloroanilino)-fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-metil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2- (2'-fluoro-3'-etil-4'cloro-anilino)-fenilacético Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)-fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)-fenilacético Ácido 5-etil-2 - (2'-fluoro-3'-isopropil-4'-cloro-anilino)-fenilacético
Sal de dietilamina do ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3 ' -metilanilino)-fenilacético 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de sódio
Sal de trometamina do ácido 5-metil-2-(24'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético 6 ΡΕ2046723
Mono-hidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de cálcio
Mono-hidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de lisina
Mono-hidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de colina 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de potássio.
Num segundo aspeto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Num terceiro aspeto, é descrito um método de tratamento de desordens dependentes da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) em mamíferos o qual compreende a administração a um mamífero em necessidade deste, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Num quarto aspeto, é descrito um método para inibir seletivamente a atividade COX-2 num mamífero sem inibir substancialmente a atividade da ciclo-oxigenase-1 o qual compreende a administração a um mamífero em necessidade deste, de uma quantidade inibidora de COX-2 eficaz de um composto de fórmula (I).
Num quinto aspeto, é descrito um método de trata- 7 ΡΕ2046723 mento de artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia, dor, inflamação ou tumores em mamíferos o qual compreende a administração a um mamifero em necessidade deste, de uma quantidade correspondentemente eficaz de um composto de fórmula (I).
Num sexto aspeto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) no fabrico de um medicamento para o tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia, dor, tumores ou inflamação.
Num sétimo aspeto, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) para utilizar no tratamento de uma desordem dependente de COX-2 a qual é artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia, dor, tumores ou inflamação.
Um método para a preparação de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 compreende o passo de: (a) acoplamento de um composto de fórmula (II) ou (III)
em que Z é bromo ou iodo; R tem o significado como definido anteriormente; ΡΕ2046723
Ra é hidrogénio, um catião de metal alcalino ou alquilo menor, preferencialmente isopropilo; e R-6 e R7 são alquilo menor, ou R6 e R7, em conjunto com o átomo de azoto, representam morfolino, piperidino ou pirro-lidino; com um composto de fórmula (IV)
em que R3-R5 significam tal como definido anteriormente, na presença de cobre e iodeto cuproso para se obter um composto de fórmula (V) ou (VI)
R
(V*> m e hidrolisando o composto resultante de fórmula (V) ou (VI) a um composto de fórmula (I), ou 9 ΡΕ2046723 (b) condensação de um composto de fórmula (VII)
*3 em que R3-R7 têm significado tal como definido aqui, com um derivado funcional reativo de um ácido, por exemplo, ácido acético, tal como cloreto de acetilo, numa acilação de Friedel-Crafts para a reação obter, por exemplo, um composto da fórmula (VIII)
em que R3-R7 têm significado tal como definido aqui, o qual por sua vez é hidrogenado e depois hidrolisado para se obter um composto de fórmula {I), em que R representa, por exemplo, etilo, ou (c) hidrolisado a uma lactama de fórmula (IX) (IX) (IX) 10 ΡΕ2046723
em que R e R3-R5 têm o significado tal como aqui definido, com uma base forte, e no processo acima, se desejado, temporariamente protegendo qualquer grupo reativo interferente e, em seguida o isolamento do composto resultante da invenção, e, se desejado, converter qualquer composto resultante num outro composto da invenção, e/ou se desejado convertendo um ácido carboxílico livre da invenção num derivado éster farmaceuticamente aceitável, e/ou se desejado, convertendo um ácido livre resultante num sal ou um sal resultante no ácido livre ou num outro sal.
Nos compostos de partida e intermediários, que são convertidos aos compostos da invenção de um modo aqui descrito, os grupos funcionais presentes, tais como os grupos hidroxilo, amino e carboxilo, são opcionalmente protegidos por grupos protetores convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Grupos hidroxilo, amino e carboxilo protegidos são aqueles que podem ser convertidos em condições suaves em grupos hidroxilo, amino e carboxilo livres sem que ocorrem outras reações secundárias indesejáveis. 11 ΡΕ2046723
Por exemplo, os grupos protetores de hidroxilo são, de preferência grupos benzilo ou benzilo substituído, ou grupos acilo, tais como pivaloílo. A preparação dos compostos de fórmulas (V) e (VI) de acordo com o processo (a) é realizada sob condições de uma condensação de Ullmann modificada para a preparação de diarilaminas, por exemplo, na presença de pó de cobre e iodeto de cobre (I) e carbonato de potássio, opcionalmente em solvente inerte de elevado ponto de ebulição, tal como nitrobenzeno, tolueno, xileno ou IV-metilpirrolidona, a temperatura elevada, por exemplo, na gama de 100-200 °C, preferencialmente à temperatura de refluxo, de acordo com a metodologia geral descrita por Nohara, Chem Abstr, vol. 94, p. 15402x (1951); e Moser et al., J Med Chem, vol. 33, p. 2358 (1990). Quando Z é bromo, a condensação é realizada na presença de um sal de iodeto, por exemplo, iodeto de potássio. A hidrólise das orto-anilinofenilacetamidas de fórmula (V) resultantes é efetuada em hidróxido alcalino aquoso, por exemplo, em NaOH 6N, na presença de um álcool, por exemplo, etanol, propanol e butanol, a uma temperatura elevada, tal como a temperatura de refluxo da mistura reacional. A hidrólise de ésteres de fórmula (VI) é realizada de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, sob condições básicas como descrito anteriormente 12 ΡΕ2046723 para os compostos de fórmula (V) ou, em alternativa, sob condições ácidas, por exemplo, utilizando ácido metanos-sulfónico.
Os materiais de partida de fórmula (II) ou (III) são geralmente conhecidos ou podem ser preparados utilizando metodologia conhecida na técnica, por exemplo, como descrito por Nohara no Pedido de Patente Japonesa N°. 78/96434 (1978); Patente dos EUA N°. 6291523 e como ilustrado neste documento.
Por exemplo, o correspondente ácido antranilico é convertido ao derivado orto-diazónio seguido por tratamento com um iodeto de metal alcalino em ácido, por exemplo, ácido sulfúrico, para se obter o ácido 2-iodobenzóico ou um seu éster alquilo menor. A redução para o correspondente álcool benzilico, por exemplo com diborano ou hidreto de alumínio litio, ao éster, conversão do álcool primeiro ao brometo e depois ao nitrilo, a hidrólise do nitrilo ao ácido acético e conversão ao N,N-metilpirrolidona de acordo com a metodologia conhecida na técnica produz um material de partida de fórmula (II).
Alternativamente, por exemplo, o material de partida de fórmula (II), em que Z é Br e R é ciclopropilo podem ser preparados primeiro por condensação de acordo com o método descrito no documento J Am Chem Soc, vol. 123, p. 4155 (2001), por exemplo, éster metilico do ácido 2-bromo-5-iodobenzóico com brometo de ciclopropilo na presença de 13 ΡΕ2046723 tricloreto de índio para se obter o éster metílico do ácido 2-bromo-5-ciclopropilbenzóico que é convertido, como descrito anteriormente para o correspondente 2-bromo-5-ciclopropilfenilacetamida de fórmula (II).
Além disso, os materiais de partida de fórmula (II), em que R é, por exemplo, etilo, podem ser preparados por acetilação de Friedel-Crafts de oxindole com, por exemplo, cloreto de acetilo, na presença de cloreto de alumínio, redução da cetona resultante por, por exemplo por, hidrogenólise catalítica, seguido por clivagem hidrolítica do resultante 5-etiloxindole para o ácido orto-amino-fenilacético. A diazotização na presença de, por exemplo, iodeto de potássio, origina o ácido orto-iodo-fenilacético, o qual é convertido numa amida de fórmula (II).
Os ésteres de fórmula (III) são preparados a partir dos correspondentes ácidos de acordo com os métodos de esterificação conhecidos na técnica.
As anilinas da fórmula (IV) ou são conhecidos na técnica ou são preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, e como ilustrado neste documento. A preparação dos compostos substituídos, por exemplo, 5-etilo ou 5-n-propilo de acordo com o processo (b) é realizada sob condições de acilação de Friedel-Crafts, por exemplo, na presença de cloreto de alumínio num solvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano, seguido por 14 ΡΕ2046723 hidrogenólise, por exemplo, utilizando catalisador de paládio em carvão vegetal, de preferência em ácido acético como solvente, à temperatura ambiente e cerca de 3 atmosferas de pressão.
Os materiais de partida de fórmula (VII) são preparados, geralmente como descrito pelo processo (a) começando com uma amida de fórmula (II) em que R representa hidrogénio, por exemplo, como descrito no documento Moser et al. (1990), supra. A preparação dos compostos da invenção de acordo com o processo (c) pode ser efetuada sob condições conhecidas na técnica para a clivagem hidrolitica de latamas, de preferência com uma base forte aquosa, tal como hidróxido de sódio aquoso, facultativamente na presença de um solvente orgânico miscivel em água, tal como metanol a uma temperatura elevada na gama de cerca de 50-100 °C, tal como descrito de forma geral no documento Patente dos EUA N° 3558690.
Os materiais de partida oxindole de fórmula (IX) são preparados por iV-acilação de uma diarilamina de fórmula (X)
(X) 15 ΡΕ2046723 em que R e R1-R5 significam como anteriormente definido, com um cloreto de halo-acetilo, de preferência cloreto de cloro-acetilo, vantajosamente a uma temperatura elevada, por exemplo, perto de 100 °C, para obter um composto de fórmula (XI)
ÍXt) em que R e R3-R5 significam como anteriormente definido. A ciclização de um composto de fórmula (XI) é realizada sob condições de Friedel-Crafts de alquilação num solvente inerte, tal como diclorobenzeno, na presença de catalisadores de Friedel-Crafts, por exemplo, cloreto de alumínio e dicloreto de etil-alumínio, a temperatura elevada, por exemplo, a 120-175 °C.
As aminas de partida de fórmula (X) podem ser preparadas por uma condensação de Ullmann e outros métodos conhecidos na técnica, por exemplo, uma reação de acoplamento de Buchwald.
Os ésteres dos ácidos carboxílicos de fórmula (I) são preparados por condensação do ácido carboxílico, sob a forma de um sal ou na presença de uma base, com um halogeneto (brometo ou cloreto) correspondente à esterifi- 16 ΡΕ2046723 cação do álcool, tal como cloroacetato de benzilo, de acordo com metodologia bem conhecida na técnica, por exemplo, num solvente polar, tal como iV-dimetilf ormamida, e, se necessário, modificando o produto resultante. Por exemplo, se o produto de esterificação é ele próprio um éster, pode ser convertido no ácido carboxilico, por exemplo, por hidrogenólise de um éster benzilico resultante. Além disso, se o produto de esterificação é ele próprio um halogeneto, tal pode ser por exemplo convertido no derivado nitro-oxilo por reação com, por exemplo, nitrato de prata.
Por exemplo, os compostos de fórmula (Ia) são preferencialmente preparados por condensação de um sal de um ácido carboxilico de fórmula (I) anterior com um composto de fórmula X-CH2-COORb em que X é um grupo de sarda; e
Rb é um grupo protetor de carboxilo; para obter um composto de fórmula (Ia) na forma protegida do carboxilo, e subsequentemente removendo o grupo protetor
Rb. A esterificação pode ser realizada sob condições de esterificação conhecidas na técnica, por exemplo, num solvente polar, tal como N, N-dimetilf ormamida, a uma gama 17 ΡΕ2046723 de temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 100 °C, de preferência numa gama de 40-60 °C, por exemplo, de acordo com o procedimento descrito no documento da Patente dos EUA N° 5291523. O sal do ácido de fórmula (I) é de preferência um sal de metal alcalino, por exemplo, o sal de sódio que pode ser preparado in situ. O grupo de saida X é preferencialmente halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo, ou alquil-sulfoniloxilo menor por exemplo, metanossulfoniloxilo. O grupo protetor de carboxilo Rb é preferencialmente benzilo.
Os ésteres benzilicos resultantes podem ser convertidos nos ácidos livres de fórmula (Ia), preferencialmente por hidrogenólise com hidrogénio na presença de, por exemplo, catalisador Pd/C em ácido acético à pressão atmosférica ou sob hidrogenação Parr a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e até cerca de 50 °C.
Finalmente, os compostos da invenção, são obtidos tanto na forma livre, como na forma um seu sal, se estiverem presentes grupos que formem sal. 18 ΡΕ2046723
Os compostos acídicos da invenção podem ser convertidos em sais de metal com bases farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um hidróxido aquoso de metal alcalino, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol menor. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais podem também ser utilizados para purificação dos compostos obtidos. Os sais de amónio são obtidos por reação com a amina apropriada, por exemplo, dietilamina, e do género.
Os compostos da invenção contendo grupos básicos podem ser convertidos em sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou hidro-hálico, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4) alcanocarboxilicos que, por exemplo, podem ser substituídos ou não ser substituídos por halogéneo, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succinico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxilicos, por exemplo, ácido glicólico, lático, málico, tartárico ou citrico, tais como aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4) alquilsulfónicos, por exemplo, ácido metanossulfónico, ou ácidos arilsulfónicos, que não são substituídos ou são substituídos, por exemplo, por halogénio. São preferidos os 19 ΡΕ2046723 sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido maleico.
Tendo em vista a estreita relação entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um sal correspondente também é referido, desde que tal seja possível ou apropriado nas circunstâncias.
Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes utilizados para a sua cristalização.
As definições gerais aqui utilizadas têm o seguinte significado no âmbito da presente invenção, a menos que indicado em contrário.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis são de preferência derivados de ésteres de pró-fármacos que são convertíveis por solvólise ou sob condições fisiológicas nos ácidos carboxílicos livres de, por exemplo, fórmula (I). Tais ésteres são, por exemplo, ésteres de alquilo menor, tais como o éster metílico ou etílico; ésteres de alquilcarboxilo menor, tais como o éster de carboximetilo; ésteres alquilo nitro-oxilo ou nitroso-oxilo menor, tais como o éster 4-nitro-oxibutilo ou 4-nitroso-oxibutilo; e semelhantes. Os preferidos são os ácidos fenilacetoxi-acético de fórmula (Ia) 20 ΡΕ2046723
*3 (la) em que R, R3, R4 e R5 têm o significado como definido aqui anteriormente para compostos de fórmula (I) ; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis representam sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio, ou cálcio; bem como sais de amónio, os quais são formados, por exemplo, com amónia e mono ou di-alquilaminas, tais como sais de dietilamónio, e com aminoácidos, tais como arginina e sais de histidina.
Um grupo alquilo menor contém até 6 átomos de carbono, de preferência 1-4 átomos de carbono, podem ser de cadeia linear ou ramificada e representam, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo e semelhantes, de preferência metilo ou etilo. Alcoxilo menor é etoxilo, metoxilo e similares.
Halogéneo é, de preferência cloro, bromo ou flúor, vantajosamente cloro ou flúor. 21 ΡΕ2046723
Os compostos da invenção são úteis como inibi-dores seletivos de COX-2 ou como pró-fármacos dos mesmos. Os inibidores seletivos de COX-2 e seus pro-fármacos da invenção são particularmente úteis para o tratamento de, por exemplo, inflamação, pirose, dor, osteo-artrite, dis-menorreia, artrite reumatóide e outras condições que respondem à inibição da COX-2 e são tipicamente substancialmente livres de efeitos secundários gastro-intes-tinais indesejáveis, associados com agentes anti-infla-matórios não-esteróides convencionais.
As propriedades anteriormente citadas são demonstráveis nos testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamiferos, por exemplo, ratos, murganhos, cães, macacos e células isoladas ou preparações enzimáticas de origem humana e não humana. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo, vantajosamente oralmente, topicamente ou parentericamente, por exemplo, por via intravenosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de 10“5 -10“9 concentrações molares. A dosagem in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 mg/kg e 100 mg/kg.
As propriedades biológicas podem ser demonstradas em testes bem conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito no documento Patente dos EUA N° 6291523, e como descrito aqui. 22 ΡΕ2046723 A inibição de COX-2 é determinada num ensaio enzimático in vitro utilizando um kit comercialmente disponível (Cayman Chemical Company). 0 composto de teste (solução de reserva em DMSO diluidos com tampão a várias concentrações) é pré-incubado com 30-50 unidades de recombinante COX-2 humano purificado e hematina (1 μΜ) durante 30 minutos a 25 °C, seguido de incubação com ácido araquidónico a 100 μΜ e o substrato colorimétrico TMPD (Ν,Ν,Ν',Ν',-tetrametil-p-fenilenodiamina) durante 5-7 minutos a 25 °C, seguido por detecção colorimétrica de TMPD oxidado a 590 nm. A atividade de COX-2 na presença do composto teste é comparada com a atividade COX-2 para o controlo sem composto de teste. A inibição COX também é determinada in vitro, utilizando ensaios celulares para a inibição de ambos COX-1 e COX-2.
Os ensaios celulares para testar inibidores de COX são bem conhecidos na técnica e têm por base o fato de que a enzima COX (sintase da prostaglandina H) catalisa o passo limitante na sintese da prostaglandina a partir do ácido araquidónico. Duas enzimas medeiam a reação: COX-1 é uma forma constitutiva da enzima ao passo que a COX-2 é induzida em resposta a vários fatores de crescimento e citocinas. 23 ΡΕ2046723 A inibição de COX-1 e COX-2 in vitro é determinada nos ensaios baseados em células, a fim de avaliar a atividade in vitro e seletividade para a inibição COX-2, utilizando um imunoensaio de prostaglandina E2 (PGE2 Cayman Kit). As células utilizadas são células HEK-293 EBNA que foram transfetadas e têm uma expressão estável de qualquer recombinante humano COX-1 ou recombinante humano COX-2, respetivamente. As células são plaqueadas em placas de 96 poços onde é realizado o ensaio. Ambas as linhas celulares são pré-tratadas com diluições do composto durante 30 minutos a 37 °C, em sequida, é adicionado o ácido araquidónico (1 μΜ) como substrato exógeno. O sobrenadante é recolhido após 15 minutos e a produção de PGE2 é medida por imunoensaio. Para determinações de IC50, os compostos são testados em 5-9 concentrações de replicados únicos, em duplicado ou em quadruplicado para cada concentração (concentração mais elevada 30 μΜ) . Para cada concentração é calculada a inibição média de PGE2 (em comparação com células não tratadas com composto), é traçado um gráfico da % média de inibição versus o log da concentração do composto, e o valor IC50 calculado utilizando um ajuste logístico de 4 parâmetros. Os efeitos relativos de cada enzima são comparados para avaliar a seletividade para a inibição da COX-2.
Inibição in vitro de COX-1 e COX-2 é também determinada em sangue total humano onde a COX-1 é expressa constitutivamente em plaquetas e COX-2 expressão é induzida em células mononucleares por tratamento com lipopolis- - 24 - ΡΕ2046723 sacarídeo (LPS) (10 μg/mL). Para este ensaio o sangue humano heparinizado é dividido em duas aliquotas: uma para medir a produção de TxB2 (um indicador de substituto da atividade COX-1) e uma segunda para medir a produção de
PGE2 (um substituto da atividade COX-2). As amostras de sangue são pré-tratados com compostos de teste durante uma hora antes da estimulação. Os compostos são testados numa gama de concentrações finais de 0,1 nM a 300 μΜ usando aumentos nas concentrações de meio log. Para medir a inibição da geração de tromboxano B2 (TxB2) , é adicionado A23187 (50 μΜ), e o sangue incubado durante uma hora. A produção de PGE2 é medida após a adição de LPS (10 μρ/πϋΐι) , seguido por incubação durante a noite. Após a incubação com A23187 ou LPS as amostras são centrifugadas a 250 x g durante 10 minutos a 4 °C para recolher o soro. As quantidades de PGE2 e TxB2 presentes no soro são medidos utilizando um imunoensaio enzimático de quimioluminescência de Assay Designs Inc. (Ann Arbor, MI). Os niveis de prostaglandina em cada amostra são normalizados para a percentagem de inibição causada por cada concentração do composto teste. Os dados da percentagem de inibição para cada doador são reunidos e ajustados com uma função logistica de 4 parâmetros, usando uma regressão.
Valores de IC5o para os compostos de fórmula (I) nos ensaios de inibição de COX-2 são tão baixos como cerca de 0,10 μΜ ou ainda menores. São preferidos os compostos para os quais a proporção dos valores de IC50 para a COX-1 e COX-2 é superior a 50, vantajosamente na gama de cerca de 25 PE2046723 100-1000 ou superior. Por exemplo, os seguintes valores de IC50 foram observados com base nos ensaios anteriormente descritos, os valores médios foram tomados em que mais de um ensaio foi realizado:
Exemplo COX-2 Sangue IC5o [μΜ] (média) COX-1 Sangue IC50 [μΜ] (média) 5a * 0,1 155 5e 0,073 126 5i 0,295 129 5k 0,165 183 5m 0,17 127 * Exemplo de referência A inibição da produção de prostaglandina produzido por COX-2 é determinada in vivo modelo de bolsa de ar no rato por estimulado por via subcutânea com lipopolissacarideo (LPS). Ver Chem., Vol. 39, p.1846 (1996); J. Pathol, vol. 141, pp 483-495; e J. Pathol, vol., Pp 134, 147-156.
Os ratos fêmea Lewis são anestesiados e, em seguida, são preparados bolsas de ar dorsal por injeção subcutânea de 10 mL de ar através de uma seringa esterilizada adaptada com um filtro de 0,45 microns. Seis ou sete dias após a preparação, as bolsas de ar são injetados com LPS (5 μg por bolsa) suspenso em solução salina tamponada com fosfato esterilizado. Os compostos para avaliação são administrados por gavagem uma hora antes a duas ou mais horas após o estimulo com LPS. Os conteúdos da 26 ΡΕ2046723 bolsa são colhidos cinco horas após o estimulo com LPS e os niveis de PGE2 presentes nos fluidos bolsa são medidos por imuno-ensaio de enzima. Ilustrativo da invenção, o composto do Exemplo 4 (j) inibe a formação de PGE2 por cerca de 50% a 1 mg/kg p.o. A atividade anti-inflamatória é determinada utilizando o ensaio do edema da pata do rato induzido por carragenina após uma modificação do procedimento de Offer-ness et ai., descrito em: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Lombardino, Ed., John Wiley & Sons, pp.116-128 (1986).
Os ratos Sprague Dawley (200-225 g) jejuaram durante a noite, em seguida doseados oralmente com o composto dissolvido em metilcelulose a 0,5%. Após uma hora, um volume de 0,1 mL de carragenina a 1% em solução salina é injetado na região sub-plantar da pata posterior esquerda o que provoca uma resposta inflamatória. Em três horas pós-carragenina, os ratos são sacrificados e as duas patas traseiras são cortados na linha do pelo da pata e pesados em balança eletrónica. A quantidade de edema na pata inflamada é determinada por subtração do peso da pata não-inflamada (direita) a partir do peso da pata inflamada (esquerda). A percentagem de inibição pelo composto é determinada para cada animal, como a percentagem do peso da pata adquirida em comparação com a média de controlo. O ensaio de tolerabilidade gástrica é utilizado 27 ΡΕ2046723 para avaliar a ulceração bruta no rato, medido quatro horas após a administração oral do composto de teste. 0 teste é realizado como se segue:
Os ratos machos Sprague Dawley jejuaram durante toda a noite, o composto administrado em veiculo de metilcelulose a 0,5% por gavagem e sacrificados por inalação de dióxido de carbono quatro horas mais tarde. Os estômagos são removidos e as lesões gástricas brutas contadas e medidas para obter o comprimento total de lesão por rato. Cada experiência contém os seguintes grupos (5-6 ratos por grupo): controlo de veiculo, compostos de teste e diclofenac como um composto de referência.
Os dados são calculados como a média do número de úlceras num grupo, o comprimento médio de úlceras (mm) no grupo e como o indice de úlcera (UI). UI = comprimento médio de úlceras num grupo x incidência úlcera onde a incidência de úlcera é a fração de animais no grupo com lesões (100% de incidência é 1). A ilustração do invento, os compostos dos Exemplos são essencialmente livres de qualquer efeito ulcerogénico gástrico a 30 mg/kg p.o. A tolerabilidade intestinal pode ser determinada medindo o efeito sobre a permeabilidade intestinal. A falta 28 ΡΕ2046723 de aumento da permeabilidade é indicativo de tolerabilidade intestinal. 0 método utilizado é uma modificação de um procedimento por Davis et al., Pharm. Res., Vol. 11, pp 1652-1656 (1994) e baseia-se no fato da excreção de 51Cr-EDTA administrado por via oral, um marcador de permeabilidade do intestino delgado, é aumentada por NSAIDs. Grupos de ratos machos Sprague Dawley (> 12 por grupo) são administrados numa dose única oral de composto de teste ou o veiculo por intubação gástrica. Imediatamente após a dose de composto, a cada rato é administrado 51Cr-EDTA (5 μΟί por rato) por intubação gástrica. Os ratos são colocados em gaiolas metabólicas individuais e receberam comida e água ad libitum. A urina é recolhida durante um periodo de 24 horas. Vinte e quatro horas após a administração de 51Cr-EDTA, os ratos são sacrificados. Para quantificar o efeito composto sobre a permeabilidade intestinal, o excretado 51Cr-EDTA medido na urina de ratos tratados com o composto é comparada com o excretado 51Cr-EDTA medido na urina de ratos tratados com veiculo. A permeabilidade relativa é determinada pelo cálculo da atividade presente em cada amostra de urina como uma percentagem da dose administrada após correção para a radiação de fundo. A atividade analgésica dos compostos da invenção é determinada utilizando hiperalgesia induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) como medido no rato. Cinquenta pL de CFA são injetados na pata esquerda traseira 29 ΡΕ2046723
Os limiares nociceptivos são determinados de 24 horas antes após a injeção CFA utilizando aparelho de pressão da pata padrão (Analgesymeter, Ugo Basile, Milão). 0 ponto final é tomado como retirada da pata ou esforçando. Os compostos são dissolvidos em metilcelulose 0,5% e administrados por via oral, e as medições de limiar mais nociceptivos são feitas em 1, 3 e 6h a seguir à administração do fármaco. Em cada grupo experimental de 6 animais receberam, quer o veiculo como uma dose do composto. Os resultados são calculados como percentagem de inversão pré-dose hiperalgesia. A dose em que a inibição de 30% da hiperalgesia é alcançada pré-dose (D30) para cada composto é calculada para obter uma estimativa global de potência. O efeito anti-artritico dos compostos da invenção pode ser determinado no bem conhecido teste de artrite crónica adjuvante no rato.
Os efeitos oculares podem ser demonstrados em métodos de ensaio oftálmicas bem conhecidos. Da mesma forma a atividade anti-tumoral pode ser demonstrada em testes anti-tumorais bem conhecidos de origem animal.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas que são adequadas para administração entérica, tal como administração oral ou retal, trans-dérmica, tópica e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, para inibir a atividade COX-2, e para o tratamento de distúrbios dependentes de COX-2, e compreendem uma 30 ΡΕ2046723 quantidade eficaz de um composto farmacologicamente ativo da invenção, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, e um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis.
Mais particularmente, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade inibidora eficaz de COX-2 de um composto inibidor seletivo de COX-2 da invenção que é substancialmente livre da atividade inibidora de COX-1 e dos efeitos secundários atribuídos aos mesmos.
Os compostos farmacologicamente ativos da invenção são úteis no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz do mesmo em conjunção ou mistura com excipientes ou transportadores adequados para qualquer aplicação entérica ou parentérica. São preferidos os comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, o seu magnésio ou cálcio sal e/ou poli-etilenoglicol; também para comprimidos c) ligantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido 31 ΡΕ2046723 algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes, e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.
As composições injetáveis são de preferência soluções isotónicas aquosas ou suspensões, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões gordurosas ou suspensões. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, agentes molhantes ou emulsio-nantes, soluções promotoras, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura convencionais, granulação ou revestimento, respetivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, de preferência cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Os comprimidos podem ser revestidos ou revestidos com película ou entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.
As formulações adequadas para aplicação trans-dérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um elemento de suporte, um reservatório 32 ΡΕ2046723 contendo facultativamente o composto com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo de taxa para entregar o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um prolongado período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.
As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, para a pele e os olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para entrega por aerossol ou semelhante. Tais sistemas de entrega tópica será, nomeadamente, ser apropriado para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de cancro da pele, por exemplo, para utilização profilática em cremes de proteção solar, loções, sprays e semelhantes. A este respeito é de notar que os compostos da presente invenção são capazes de absorver os raios UV na gama de 290-320 nm, enquanto permite a passagem de raios de bronzeamento em comprimentos de onda mais elevados. Eles são, assim, particularmente adequados para utilização em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidas na técnica. Tal pode conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de tonicidade reforço, tampões e conservantes. As formulações adequadas para aplicação tópica podem ser preparadas, por exemplo, como descrito no documento Patente dos EUA N° 4784808. As formulações para administração ocular podem ser preparados, por exemplo, como descrito no documento Patente dos EUA N°s 4829088 e 4960799. 33 ΡΕ2046723
Os compostos da invenção podem ser utilizados individualmente ou em conjunção com outros agentes terapêuticos. Por exemplo, agentes ativos adicionais adequados para utilizar em relação ao tratamento da neoplasia (malignos e benignos) incluem, por exemplo, os agentes anti-neoplásicos ou agentes radioprotetores relatados no documento Pedido de Patente Internacional WO 98/16227 e semelhantes. Outros agentes terapêuticos adicionais adequados incluem agentes analgésicos, tais como NSAIDs, oxico-dona, codeina, paracetamol, ibuprofeno, tramadol, levorfa-nol, propoxifeno, cetorolac, pentazocina, meperidina e semelhantes; relaxantes musculares, por exemplo, benzotia-diazoles Sirdalud®; também agentes anti-plaquetários, tais como a aspirina, o clopidogrel ticlopidina, e semelhantes; também bisfosfonatos, tais como zoledronato, pamidronato, risedronato, alendronato e semelhantes; também estatinas, tais como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvas-tatina, rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina e semelhantes; também antiácidos; inibidores da bomba de protões, por exemplo omeprazol, esomeprazol; calciliticos; calci-tonina, calcitonina, por exemplo por via oral; um anti-anticorpo anti-IL-lbeta lgGl/kappa; anti-hipertensivos, como por exemplo inibidores da ECA, bloqueadores da angiotensina II, inibidores de renina.
Em conjunção com outro ingrediente ativo, um composto da invenção pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente ativo, quer separadamente pela mesma via ou diferentes de administração ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica. 34 ΡΕ2046723 A dosagem do composto ativo administrado está dependente da espécie do animal de sangue quente (mamífero), do peso do corpo, idade e condição individual, e da forma de administração. Uma dosagem unitária para administração oral a um mamífero de cerca de 50-7 0 kg pode conter entre cerca de 5 mg e 500 mg, do ingrediente ativo. São descritos métodos de utilização dos compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas composições farmacêuticas, em mamíferos para inibição da COX-2 e para o tratamento de condições tal como aqui descrito, por exemplo, inflamação, dor, artrite reumatóide, osteoartrite, dismenorreia, tumores e outras desordens dependentes de COX-2.
Particularmente, é descrito um método de inibir seletivamente a atividade de COX-2 num mamífero sem inibir substancialmente a atividade de COX-1, que compreende a administração a um mamífero em necessidade deste de uma quantidade inibidora eficaz de COX-2 de um composto da invenção.
Assim, também é descrito um método de tratamento de distúrbios dependentes de COX-2 em mamíferos, que compreende a administração a um mamífero em necessidade de uma quantidade inibidora eficaz de COX-2 de um composto da invenção. 35 ΡΕ2046723
Mais particularmente, é descrito um método de tratamento de distúrbios dependentes de COX-2 em mamíferos, enquanto elimina substancialmente os efeitos secundários indesejáveis associados com a atividade inibidora COX-1 que compreende a administração a um mamifero em necessidade deste de uma quantidade inibidora eficaz de COX-2 de um composto inibidor seletivos de COX-2 da invenção que é substancialmente livre de atividade inibidora de COX-1.
Mais especificamente, um tal método de, por exemplo, tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, dor, gota, dismenorreia ou inflamação em mamíferos sem causar ulceração gastrointestinal indesejável, compreende a administração a um mamífero em necessidade deste de uma quantidade eficaz correspondentemente de um composto da invenção.
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não for mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar) . A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo microanálise e caraterísticas espectroscópicas, por exemplo, MS, IR e MNR. Abreviaturas e nomes comerciais utilizados são os convencionais na técnica. Tipicamente aqueles fornecidos a seguir 36 ΡΕ2046723 BOC: t-butoxicarbonilo COD: ciclootadieno DMAP: 4-dimetilamino-piridina DME: 1,2-dimetoxietano DSC: calorimetria de varrimento diferencial DMF: N, N-dimetilformamida Dppp: difenilfosfinopropano EDCI: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida HOAt: l-hidroxi-7-azabenzotriazole LAH: hidreto de alumínio lítio NMM: IV-metilmorfolina
Selectfluor™: bis(tetrafluoroborato) 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]otano THF: tetra-hidrofurano TLC: cromatografia de camada fina EXEMPLOS Exemplo 1
Materiais de partida da anilina A. 2,4-Dicloro-3-metilanilina 2,4-Dicloro-3-metilanilina é preparado por redução de 2,4-dicloro-3-metilnitrobenzeno de acordo com o procedimento descrito no documento Tetrahedron, Vol. 53, N° 17, p.6145 (1997). 37 ΡΕ2046723 Β. 2,4-Dicloro-3-etilanilina A uma solução de 2,4-dicloroanilina (42,0 g, 260 mmol) em AcOH (40,0 mL) é adicionado AC2O (80 mL) . A mistura reacional é aquecida até 50 °C e agitada a esta temperatura durante 1 hora. A reação é arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água gelada (500 mL) . Precipitou um sólido e a mistura permaneceu sob agitação durante 1 hora adicional à temperatura ambiente. O sólido é filtrado e lavado com água, hexanos e ar seco para obter N-(2,4-diclorofenil)-acetamida. A uma solução de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-acetamida (30,0 g, 147 mmol) em THF (300 mL) a -70 °C adiciona-se gota a gota (mantendo a temperatura da reação abaixo de -60 °C) n-BuLi (2,0 M em ciclo-hexano, 147 mL, 294 mmol). A reação é agitada entre -60 a -70 °C durante 2 horas e 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (46,2 g, 220 mmol) é adicionado gota a gota a -70 °C. A mistura reacional é agitada a esta temperatura por mais 1,5 horas antes de se adicionar lentamente uma solução de HC1 a 3N (108 mL) . A mistura é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (200 mL x 3) . As camadas orgânicas são combinadas lavadas com água, solução salina e depois secas sobre MgS04. Os solventes são removidos e o resíduo é agitado em éter e hexanos (1:2, 120 mL) durante 1 hora. Um precipitado sólido é filtrado para obter N-(2,4-dicloro-3-iodofenil)-acetamida. 38 ΡΕ2046723 A uma solução de N-(2,4-dicloro-3-iodofenil)-acetamida (40,0 g, 121 mmol) em MeOH (100 mL) adiciona-se HC1 concentrado (50 mL). A mistura é agitada e aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura é arrefecida e os solventes removidos sob pressão reduzida (banho de água abaixo de 45 °C) . O resíduo é arrefecido com um banho de gelo e adiciona-se uma solução de NaOH 3N para ajustar o valor de pH entre 9 e 10. A mistura é extraída com éter e seca sobre MgS04. Os solventes foram removidos e o resíduo purificado através de uma coluna de cromatografia flash com um gradiente de hexanos/éter para obter 2,4-dicloro-3-iodoanilina. A uma solução de 2,4-dicloro-3-iodoanilina (9,0 g, 31 mmol) em DME/água (180 mL/60 mL) adiciona-se complexo de vinil piridina triboroxina (5,0 g, 20,8 mmol) e K2CO3 (8,5 g, 62,0 mmol). A mistura reacional é agitada e faz-se borbulhar N2 durante 15 min. À temperatura ambiente adiciona-se tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (O) (1,8 g, 1,6 mmol) e faz-se borbulhar N2 durante 20 min adicionais. A mistura reacional é aquecida a 80 °C e agitada durante 18 horas, quando a GC-MS mostrar que a reação está completa. A mistura é filtrada e lavada com éter (400 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica é separada e lavada com solução salina e seca sobre MgS04. Os solventes foram removidos e o resíduo é purificado através de uma coluna de cromatografia flash com 39 ΡΕ2046723 um gradiente de hexanos/éter para obter 2,4-dicloro-3-vinilanilina. A uma solução de 2,4-dicloro-3-vinilanilina (4,9 g, 26 mmol) em EtOAc (60 mL) adiciona-se 10% Pd/C (0,50 g). O balão de pressão é cheio com H2 a 55 psi e agitado durante 2 horas. O excesso de H2 é removido e a mistura é filtrada através de uma almofada de celite. O solvente é removido e a mistura resultante é purificada através de uma coluna de cromatografia flash com um gradiente de hexanos/éter para obter 2,4-dicloro-3-etilanilina. C. 2-Fluoro-4-metil-3-trifluoroanilina A uma solução de 2-fluoro-3-trifluorometilanilina (5,0 g, 28 mmol) em DMF (25 mL) adiciona-se uma solução de NBS (5,0 g, 28 mmol) em DMF (25 mL). Após 2,5 h, a reação é repartida entre éter e NaCl aquoso saturado. A fase orgânica separada, é lavada duas vezes com solução fresca saturada de NaCl aquoso, seca sobre MgSCq, e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina como um óleo. O brometo anterior (10,0 g, 38,8 mmol), trime-tilboroxina (4,9 g, 38,8 mmol), K2CO3 (16,1 g, 116 mmol), e tetraquis-trifenilfosfina paládio (4,5 g, 3,9 mmol) são aquecidos sob uma atmosfera de azoto. Adiciona-se uma segunda aliquota de trimetilboroxina (4,9 g, 38,8 mmol) para consumir o brometo de partida. Após 18 h, a reação 40 ΡΕ2046723 arrefecida é dividida entre EtOAc e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica separada é lavada com solução salina fresca (3x) , secou-se com Na2SC>4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (Et20/hexanos) para dar a anilina em epígrafe. D. 2-Fluoro-4—etil-3-trifluoroanilina 4-Bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina descrito anteriormente (5,0 g, 19,4 mmol) e cloreto de tributil-vinil-estanho (7,1 g, 20,4 mmol) são adicionados ao DMF anidro (100 mL). A solução é desarejada com N2, adiciona-se tetraquistrifenilfosfina paládio (1,5 g, 1,3 mmol), e a reação é aquecida a 120 °C durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação é repartida entre Et20 e NaCl aquoso saturado. A camada de éter separada é lavada com solução aquosa saturada de NaCl fresca (2x), secou-se com Na2SC>4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash eluindo com 5, em seguida, 10, em seguida, EtOAc 20% em hexanos para obter o produto desejado, 2-fluoro-3-trifluorometil-4-vinil-anilina O composto 2-Fluoro-3-trifluorometil-4-vinilani-lina preparado anteriormente (4,0 g, 19,4 mmol) é dissolvido em EtOH e desarejado com N2, e adiciona-se 10% de Pd sobre carvão (0,5 g). A mistura é colocada num aparelho de Parr e tratada com H2 à temperatura ambiente. A reação é lavada com N2 e filtrada. A almofada filtro é lavada com EtOH fresco e os filtrados são combinados. Adiciona-se HC1 41 ΡΕ2046723 concentrado (6,5 mL) ao filtrado arrefecido (0 °C) antes da remoção dos voláteis sob pressão reduzida. O sólido branco resultante é lavado com Et20 e recolhido por filtração para dar o cloridrato de 4-etil-2-fluoro-3-trifluorometilanilina. A anilina livre é preparada a partir do sal de cloridrato por partição entre Et20 e NaHCCb aquoso. A camada orgânica separada é lavada com solução salina, seca (Na2S04) e concentrou-se in vacuo para obter 4-etil-2-fluoro-3-trifluorometilanilina como um óleo. E. 4-Cloro-2-fluoro-3-metilanilina
Ao ácido 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzóico (10 g, 53 mmol) adiciona-se CH2CI2 (60 mL), DMF (0,5 mL) e cloreto de oxalilo (9,25 mL, 106 mmol). A mistura reacional é deixada a agitar até atingir a homogeneidade e de seguida concentrada in vacuo. O residuo é vertido sobre uma mistura 50:50 de gelo e hidróxido de amónio a 36% para se obter 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida. O composto 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida preparado anteriormente é dissolvido em MeOH. Adiciona-se etóxido de sódio (16,1 g, 298 mmol) e a reação é aquecida até ao refluxo. De seguida adiciona-se NBS (21,2 g, 119 mmol) em porções como um sólido e a mistura reacional é agitada à temperatura de refluxo durante mais 2 horas. Após arrefecimento, os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o residuo é diluído com EtOAc e água. A fase 42 ΡΕ2046723 orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com EtOAc fresco (3 x) . As camadas orgânicas combinadas são secas (MgSCq) , filtrada e concentrada sob vácuo para obter o éster metílico de ácido N-6-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)-carbâmico. 0 carbamato preparado anteriormente é dissolvido em MeOH (220 mL) e água {22 mL) . Adicionou-se hidróxido de potássio (31 g, 560 mmol) e a reação foi aquecida à temperatura de refluxo durante 12 horas. Após o arrefecimento da reação até à temperatura ambiente, o MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água e extraída com CH2CI2 (3 x) . As camadas orgânicas combinadas são secas (MgS04) , filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash utilizando EtOAc 10% em hexano para obter 6-cloro-2-fluoro-3-metilanilina.
Ao ácido 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzóico adicio-na-se (10 g, 53 mmol) CH2C12 (60 mL) , DMF (0,5 mL) e cloreto de oxalilo (9,25 mL, 106 mmol). A mistura reacional permanece sob agitação até que atinja a homogeneidade e é então concentrada in vacuo. O resíduo é vertido numa mistura de partes iguais de gelo:hidróxido de amónio 36% para obter 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida. O 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida preparado anteriormente é dissolvido em MeOH. Adiciona-se metóxido de sódio (16,1 g, 298 mmol) e a mistura reacional é aquecida à 43 ΡΕ2046723 temperatura de refluxo. 0 NBS (g 21,2, 119 mmol) é adicionado de seguida em pequenas porções como um sólido e a mistura reacional é agitada no refluxo por mais 2 horas. Após o arrefecimento, as substâncias voláteis são removidas sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com água e AcOEt A fase orgânica é separada e a camada de água é extraída com AcOEt fresco (3 x). As camadas orgânicas combinadas são secas (MgS04) , filtrado e concentrado no vácuo para dar o éster metílico de ácido N-6-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)carbâmico. 0 carbamato preparado anteriormente é dissolvido em MeOH (220 mL) e água (22 mL) . Adiciona-se hidróxido de potássio (31 g, 560 mmol) e a reação aquecida à temperatura de refluxo por 12 horas. Após arrefecer a reação à temperatura ambiente, o MeOH é removido sob pressão reduzida e o resíduo é diluído em água e extraído com CH2CI2 (3x) . As camadas orgânicas combinadas são secas (MgS04) , filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash utilizando AcOEt a 10% em hexano para obter 6-cloro-2-fluoro-3-metilanilina. F. 4-Cloro-2-fluoro-3-etilanilina A uma solução de 4-cloro-2-fluoranilina (50,0 g, 344 mmol) em AcOH (3o mL) adiciona-se Ac20 (60 mL) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida em água com gelo (500 mL) para obter um sólido precipitado. A mistura é agitada durante uma 1 hora 44 ΡΕ2046723 à temperatura ambiente. 0 sólido filtrado e lavado com água e hexanos, de seguida ar seco para obter N- (4-cloro-2-fluorofenil)-acetamida. A uma solução de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-acetamida (10,0 g, 53,3 mmol) e diisopropilamina (7,5 mL, 53,3 mmol) em THF (300 mL) a -78 °C adiciona-se gota a gota n-BuLi (2,5 M em hexanos, 42,6 mL, 106,6 mmol) mantendo a temperatura de reação abaixo de -60 °C. Após 2 horas, adiciona-se iodoetano (12,4 g, 80 mmol) gota a gota a -78 °C. A mistura reacional é agitada a -78 °C por mais 1,5 horas. Uma solução aquosa de HC1 IN é adicionada lentamente até atingir um pH entre 4 e 5. A mistura é extraida com AcOEt (200 mL x 3) e as camadas orgânicas são combinadas lavadas com água e solução salina, de seguida seca sobre MgS04. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o residuo sólido é agitado em éter e hexanos (1:4, 80 mL) por 1 hora. 0 sólido filtrado é seco para obter N-(4-cloro-3-etil-2-fluorofenil) acetamida. A uma solução de N-(4-cloro-3-etil-2-fluorofenil) acetamida (11,0 g, 51,0 mmol) em MeOH (80 mL) adiciona-se HC1 concentrado (40 mL) antes do aquecimento à temperatura de refluxo durante 16 horas. O solvente é removido da reação arrefecida sob pressão reduzida, mantendo o banho de água abaixo de 45 °C. O residuo é arrefecido com um banho de gelo antes de ser adicionada uma solução de NaOH 3N para ajustar o pH entre 9 e 10. A mistura é extraida com éter e seca sobre MgS04. O solvente é removido e o residuo é 45 ΡΕ2046723 purificado através de uma cromatografia flash utilizando um gradiente de éter/hexanos para obter 4-cloro-3-etil-2-fluoroanilina.
Preparado da mesma forma é: 4-cloro-3-metil-2-fluoroanilina. G. 4-Cloro-2-fluoro-3-isopropil anilina A uma solução da N-(4-cloro-2-fluorofenil) acetamida preparada anteriormente (12,0 g, 64 mmol) em THF (300 mL) a -78 °C adiciona-se gota a gota n-BuLi (2,0 M em ciclo-hexano, 64 mL, 128 mmol) mantendo a temperatura de reação abaixo -60 °C. A mistura é agitada entre -60 a -70 °C durante 2 horas e adiciona-se gota a gota 1,1,1- trifluoro-2-iodoetano (20,1 g, 96 mmol) a -78 °C. A mistura é agitada a esta temperatura durante mais 3 horas. De seguida, adiciona-se lentamente uma solução de HC1 IN (200 mL) a -78 °C. Permite-se que a mistura aqueça até à temperatura ambiente e seja extraida com AcOEt (200 mL x 3)
As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e solução salina, em seguida, secas sobre MgS04. O solvente é removido e o residuo é agitado em éter e hexanos (1:2, 120 mL) durante 1 hora. 0 sólido é filtrado para obter N-(4-cloro-2-fluoro-3-iodofenil)-acetamida. A uma mistura de N-(4-cloro-2-fluoro-3-iodo-fenil)-acetamida (20,0 g, 64 mmol) em MeOH (80 mL) adiciona-se HC1 concentrado (60 mL). A mistura é agitada em refluxo durante 18 horas antes da refrigeração à 46 ΡΕ2046723 temperatura ambiente e remoção do solvente sob pressão reduzida, mantendo o banho de água abaixo de 45 °C. 0 residuo é arrefecido com um banho de gelo e adiciona-se uma solução de NaOH IN para ajustar o pH entre 9 e 10. A fase aquosa é extraida com éter e seca sobre MgS04. O solvente é removido e o residuo é purificado através de uma coluna de cromatografia flash com um gradiente de hexanos/éter para obter 4-cloro-2-fluoro-3-iodoanilina. A uma solução de 4-cloro-2-fluoro-3-iodoanilina (13,5 g, 50 mmol) em DME/água (150 mL/50 mL) adiciona-se ácido 2-propenoborónico (6,4 g, 74,6 mmol) e K2CO3 (20,6 g, 150 mmol). Faz-se borbulhar azoto gasoso durante 15 min antes de se adicionar tetraquis(trifenilfosfina)-Paládio(O) (2,8 g, 2,5 mmol) à temperatura ambiente. Faz-se borbulhar azoto por mais 20 minutos antes que a mistura seja aquecida a 80 °C durante 18 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com éter (400 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica é separada e lavada com solução salina e secas sobre MgS04. O solvente é removido e o residuo é purificado através de uma coluna de cromatografia flash com um gradiente de hexanos/éter para dar 4-cloro-3-isopropeno-2-fluoroanilina. A uma solução de 4-cloro-3-isopropeno-2-fluoroanilina (4,5 g, 24,2 mmol) em AcOEt (50 mL) é adicionado 10% Pt/C (0,45 g) . O vaso de pressão é cheio de H2 a 345 kPa e agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. O excesso de H2 é removido e a mistura é filtrada através de 47 ΡΕ2046723 uma almofada de celite. 0 solvente é removido e a mistura resultante é purificada através de uma coluna de cromatografia flash com um gradiente de hexanos/éter para obter 4-cloro-3-isopropano-2-fluoroanilina.
Exemplo 2 Éster de ácido 2-iodofenilacético e materiais de partida de fenilacetamida
Preparado de acordo com, por exemplo, J Med Chem, Vol. 33, pp. 2358-2368 (1990), U.S. Patent n° 6291523 e
Pedido Internacional WO 99/11605, partindo do correspondente ácido benzóico ou 2-indolinona, são, por exemplo: N,N-dimetil-5-metil-2-iodofenilacetamida; N,N-dimetil-5-etil-2-iodofenilacetamida;
Exemplo 3 N, N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-trifluorometil-anilino)-fenilacético
Uma mistura de N,N-dimetil-5-etil-2-iodo-fenil-acetamida (2,0 g, 6,3 mmol), 2-fluoro-metil-3-trifluoro- metilanilina (2,4 g, 12,6 mmol), cobre (0,2 g, 3,2 mmol), iodeto cuproso (0,6 g, 3,2 mmol) e K2CO3 (0,9 g 6,3 mmol) em xilenos (6,0 mL) são aquecidos à temperatura de refluxo durante 24h. Após o arrefecimento, a mistura reacional 48 ΡΕ2046723 bruta é diluída com AcOEt e filtrada através de Celite®. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash, eluição com hexanos, de seguida até a 25% AcOEt/mistura de hexanos para obter o composto pretendido N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-trifluro-metilanilino)-fenil-acético. São preparados da mesma forma: N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-bromo-3'-triflurometilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(24'-dicloro-3'- metilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(24'-dicloro-3'- metilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(24'-dicloro-3'- etilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(24'-dicloro-3'- etilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)-fenilacético 49 ΡΕ2046723 N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-isopropilanilino)-fenilacético.
Exemplo 4 N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-triflurometilanilino)-fenilacético N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-trifluro-metilanilino)-fenilacético preparado pelo método delineado no exemplo 3 (0,8 g, 1,7 mmol),
Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,09 mmol) e vinil-tributil-estanhano (0,6 g, 1,9 mmol) em DMF (5 mL) é aquecido a 120 °C em atmosfera de azoto durante toda a noite. Após o arrefecimento, a reação é partilhada entre AcOEt e solução aquosa saturada de NaCl. A camada orgânica separada é lavada duas vezes com solução fresca aquosa saturada de NaCl. A camada de AcOEt é seca e concentrada sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia flash para obter N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-vinil-3'-triflurometilanilino)-fenilacético. O estireno acima é reduzido em condições
constantes. O estireno é dissolvido em i-PrOH e tolueno e desarejado durante 10 minutos. Em seguida, adiciona-se CS2CO3 (22 mg, 0,07 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (44 mg, 0,07 mmol) e dppp (27 mg, 0,07 mmol) e a reação é aquecida a 80 °C 50 ΡΕ2046723 durante toda a noite. A solução arrefecida é concentrada in vacuo e o resíduo é purificado por cromatograf ia flash eluida com 10, depois 20, de seguida 30% AcOEt/hexanos para dar o composto em epígrafe N,N-dimetilamida do ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-trifluro-metilanilino)-fenil-acético.
Exemplo 5 5a) Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-triflurometil-anilino)-fenilacético (exemplo de referência)
Uma solução da N,N-dimetilamida do ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)-fenilacético descrito no exemplo 3 (0,9 g, 2,4 mmol) em EtOH (25 mL) e
NaOH 4N (12 mL) é aquecida a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento, a reação é concentrada sob pressão reduzida e diluída com AcOEt arrefecido em gelo. 0 pH da camada aquosa é ajustado para 1-2 com HC1 2,5 N arrefecido em gelo A camada orgânica separada é seca com Na2SC>4 e concentrou-se a um sólido. O sólido é purificado por trituração com Et20/mistura de hexanos para dar o composto em epígrafe, o ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometil-anili-no)-fenilacético. MS m/z 356 (ES+) , 354 (ES) CHN encontrado C 60,47, H 4,47, N 3,73
Da mesma forma são preparados: 51 ΡΕ2046723 5b) Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometil-anilino)-fenilacético (exemplo de referência) MS m/z 342 (ES+) , 340 (ES) CHN encontrado c 59,56, 4,36 Η, N 3,91 5c) Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-triflurometil-anilino)-fenilacético (exemplo de referência) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H) 2,27 (s,3H), 2 ,63-2,70 (m, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 6, 87 (t \—1 V N <x> V 00 II •"D 7,02-7, 09 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 7,43 (s 1H) . MS m/z 356 (ES+) , 354 (ES) 5d) Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-triflurometil-anilino)-fenilacético (exemplo de referência) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1, 17 (t, J=7, 5 Hz, 3H) , 1,2( 5 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,59 (q# J=7 ,5 Hz, 2H) , 2,89 (q, J=7, , 1 Hz, 2H) , 3,75 (d, J=22,7 Hz, 1H) , 3 , 83 (d, J=22,7 Hz, 1H) , , 6, 52 (d, J=8, 1 Hz, 1H) , 7 ,06 (d, J= = 8,1 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7 , 50 (d, J= = 8,3 Hz, 1H) , 7, 79 (t, J=7 ,8 Hz, 1H) • MS m/ z 370 (ES+) , 368 (ES) 5e) Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,29 (s, 3H) , 2,41 (s 52 ΡΕ2046723 3H) , 3, 51 (s, 2H) , 6,51 (d, N 00 00 II >"0 1H) , 7,07-7,22 (m, 4H) , 12 ,46 (s, 1H) MS m/ z 324, 326, 328 (ES+) , 322, 324, 326 (ES) 5f) Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético MS m/z 338, 340, 342 (ES+) , 336, 338, 340 (ES) CHN encontrado C 59,97, H 4,71, N 4,12 5g) Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etil-anilino)-fenilacético 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H) , 6,52 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,25 (s, Η 1), 12,49 (br. s., 1H) CHN encontrado 60,53 de C, H 5,19, N 3,98 5h) Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)-fenilacético . 1 H-NMR (400 MHz , DMS0-d6) δ ppm 1, 11- 1,22 (m, 6H) 2, 52- -2, 63 (m, 4H) , 2,88 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H) 6, 55 (d, J=9, 0 Hz, 1H) , 7,11-7,15 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) 7, 26 (s, 1H), 12,50 (br. s., 1H) CHN encontrado C 61,39, 5,22 Η, N 4,24 53 ΡΕ2046723 5i) Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)-fenil-acético. MS m/z 308 (ES+) , 306 (E) CHN encontrado C 62,16, 4,79 Η, N 4,49 5j) Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)-fenil-acético. MS m/z 322 (ES+) , 320 (ES) CHN encontrado C 63,20, H 5,22, N 4,32 5k) Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)-fenil-acético. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t, LO II •o Hz, 3H) 2,27 (s, 3H), 2 ,72 (qd, J=7,5, 2,1 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H) 6,55 (t, J=9, 0 Hz, 1H) , 6,98-7 ,07 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H) 7,30 (br. s., 1H), 12,35 (br. s., 1H). MS m/z 322 (ES+) , 320 (ES) CHN encontrado C 63,54, H 5,28, N 4,38 51) Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)- fenil-acético. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12-1,20 (m, 6H) , 2,57 (q, J=7,7 Hz, 2H) , 2, 68-2,76 (m, 2H) 3,56 (s, 2H) , 6, 58 (t, J=9, 0 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J=9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 12, 36 (s, 1H) . CHN encontrado C 64,20, H 5,61, N 4,37 54 ΡΕ2046723 5m) Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-isopropil-anilino)-fenil-acético. 1H-NMR (400 MHz, CDC13)õ ppm 1,23 (t, J=7,7 Hz, 3H) , 1,37 (dd, J=7,0, 1,3 Hz, 6H), 2,62 (q, J=7,7 Hz, 2H) , 3,46-3,60 (1H, m) 3,68 (s, 2H) , 6,72 (t, J=8,8 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,l Hz, 1H) CHN encontrado 65,08 de C, H 6,16, N 3,84
Exemplo 6 6a) Sal dietilamina do ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético
Uma suspensão de 600 mg do ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (1,85 mmol) em 6 mL de terc-Butilmetil-éter (TBME) é aquecida a 40°C. Adiciona-se gota a gota 137 mg de dietilamina (1,85 mmol). A solução resultante ligeiramente turva é clarificada por filtração a quente através de um filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com 2 mL de TBME de 4 0°C. 0 filtrado é permitido arrefecer lentamente.
A solução é semeada a 30°C e ocorre a cristalização. A suspensão é agitada durante cerca de 15 h à temperatura ambiente e de seguida durante 2 h a 0°C. A 55 ΡΕ2046723 pasta é filtrada e o bolo filtrado lavado com 4,5 mL de TBME a 0°C. Os cristais são secos por 4 h a 50 °C e cerca de 10 mbar para produzir um pó branco, p.f. 115-116 °C. 6b) 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de sódio
Um suspensão de 400 mg ácido 5-metil-2-(2', 4 ' - dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (1,23 mmol) em 4 mL de acetona é aquecida a 50°C. A solução resultante quase limpida é aclarada através de filtração a quente através de um filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com 2 mL de acetona a 50 °C. Adiciona-se 165 mg de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% (1,23 mmol) a 50 °C. É permitido que a solução arrefeça até temperatura ambiente e seja semeada a cerca de 25 °C. De seguida, a cristalização ocorre lentamente. A suspensão é agitada durante cerca de 15 h à temperatura ambiente e de seguida durante cerca de 2 h a 0°C. Após filtração são obtidos apenas 97 mg de cristais molhados. Os cristais e as águas-mães são combinados e são adicionados, gota a gota, sob agitação, 6 mL acetato de isopropilo. A suspensão espessa é filtrada e o sólido lavado com acetato de isopropilo. 0 sal é primeiro seco durante 2 h a 50 °C/cerca 10 mbar e, de seguida, durante 16 h a 80 °C e cerca 10 mbar para produzir o sal como um pó branco, p.f. 254-255 ° C.
Ensaio de água: 2,31% m/m 56 ΡΕ2046723 6c) Sal trometamina de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético
Uma suspensão de 1,30 g ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (4,01 mmol) em 13 mL de acetona é aquecido a 55 °C. A solução resultante quase límpida é aclarada através de filtração a quente através de um filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com 2,6 mL de acetona a 50°C. Uma solução de g 0,487 trometamina (Trisma base) (4,01 mmol) em 1 mL de água é adicionada gota a gota a 50 °C. O funil de adição é enxaguado com 0,5 mL de água. Permite-se que a solução arrefeça até à temperatura ambiente, e é semeado a cerca de 40 °C. A cristalização ocorre em seguida. A suspensão é agitada durante cerca de 15 h à temperatura ambiente e de seguida durante 2 h a 0°C. a pasta é filtrada e o sólido lavado com 6 mL de acetona. O sal é seco primeiro durante 2 h a 50°C / cerca de 10 mbar e, em seguida, durante 16 h 80°C e cerca 10 mbar para produzir o sal como um pó branco, p.f. 156-157 ° C, DSC 162,0°C, entalpia de fusão 132 J/g. Ângulo 2-Teta Valor de Angstrom Intensidade Contagem Intensidade % 4,371 20,19907 360 66, 7 13,276 6,66382 525 97,2 13,719 6,44934 312 57,8 14,443 6,12802 316 58,5 57 ΡΕ2046723 (continuação) Ângulo 2-Teta Valor de Angstrom Intensidade Contagem Intensidade % 14,943 5,9239 356 65, 9 15,663 5,65321 318 58, 9 16,948 5,22734 403 74, 6 17,739 4,99598 304 56, 3 22,832 3,89177 464 85, 9 32,707 3,75003 389 72 24,877 3,57629 323 59, 8 25,868 3,44143 217 40,2 26, 596 3,34886 540 100 6d) Mono-hidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metil-anilino)-fenilacetato de cálcio
Uma suspensão de 1,30 g do ácido 5-metil-2-(24'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (4,01 mmol) em 13 mL de acetona é aquecida a 55 °C. Adiciona-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% 0,535 g (4,01 mmol). A solução resultante quase límpida é aclarada por filtração a 50°C através de um filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com 3,9 mL de acetona a 50 °C. Em seguida, uma solução de 0,51 g cloreto de cálcio (4,41 mmol) em 1 mL de água é adicionada gota a gota a 50 °C. O funil de adição é enxaguado com 0,5 mL de água. Permite-se que a resultante suspensão espessa arrefeça até a temperatura ambiente. São adicionados mais 7 mL de água a 25 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 58 ΡΕ2046723 h e filtrada. 0 bolo filtrado é lavado com 20 mL de acetona/água 2:1 v/v e, em seguida, com 5 mL de acetona , o cristalizado é seco durante 2 h a 50 °C/ca. 10 mbar e, em seguida, durante 16 h a 80°C e ca 10 mbar. Como o sal ainda está contaminado com algum cloreto de sódio os cristais são suspensos em 13,5 mL de água e 1,5 mL de acetona e a suspensão agitada durante lh à temperatura ambiente. Após filtração o bolo de filtrado é lavado com 8 mL de água/acetona 9:1 v/v em 4 porções. 0 sal é seco primeiro durante 2 h a 50 °C/ca. 10 mbar e, em seguida, durante 16 h a 80 °C e ca. 10 mbar para produzir um pó branco, p.f. 278-279 °C, DSC 147,1/224,2 °C, entalpia de fusão 121 / 2 J/g.
Ensaio de água: 2,63% m/m
Principais picos da difração de raios-X Ângulo 2-Teta Valor de Angstrom Intensidade % 6,273 14,07919 100 10,622 8,32204 30,7 11,106 7,96028 34,8 13, 38 6,61206 33,7 14,348 6,16798 25,5 16,473 5,37693 48,2 18,634 4,75806 29,2 21,394 4,15001 34,7 23,887 3,72226 27,8 24,498 3,63067 23, 5 25,395 3,5045 19 59 ΡΕ2046723
Uma suspensão de 400 mg do ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (1,23 mmol) em 4 mL de acetona é aquecido a 50 °C. A solução resultante quase limpida é aclarada por filtração a 50 °C através de um filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com 4 mL de acetona de 50 °C. Uma solução de 184 mg lisina (1,23 mmol) em 1 mL de água é adicionada gota a gota. A suspensão espessa resultante é mantida durante 30 min a 50 °C e, em seguida, permite-se que arrefeça até a temperatura ambiente. A mistura é ainda agitada a cerca de 25 °C durante a noite e filtrada. O bolo filtrado é lavado com 6 mL de acetona. Os cristais são primeiro secos durante 2 h a 50 °C/ca. 10 mbar e, em seguida, durante 16 h a 80 °C e ca. 10 mbar para produzir um pó branco, p.f. 162-163 °C.
Ensaio de água: 3,80% m/m 6f) mono-hidrado colina 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino) -fenilacetato
Uma suspensão de 400 mg ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (1,23 mmol) em 4 mL de acetona é aquecida a 50 °C. São adicionados 305 mg solução colina 50% em água (1,23 m moles) . A solução resultante quase limpida é aclarada através de filtração a quente através de um filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com 2 mL de acetona a 50 °C. São adicionados lentamente ao filtrado 6 mL terc-Butil-metil- 60 ΡΕ2046723 éter (TBME) a 40 °C. Permite-se que a solução ligeiramente turva seja semeada a 25°C. A cristalização acontece muito lentamente. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após 16 h, adiciona-se gota a gota 12 mL de TBME. A suspensão espessa é agitada mais de 2 horas a 25 °C e filtrado. O sólido é lavado com 6 mL TBME/acetona 9/1 v/v e seco durante 4 h a 50 °C e ca 10 mbar a produzir um pó branco, p.f. 105-106 °C.
Ensaio de água: 4,55% m/m 6g) 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de potássio
Uma suspensão de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético (15,42 mmol) em acetona é aquecida a temperatura de refluxo e permite-se agitar durante 10 minutos a cerca de 55°C. A solução resultante é ligeiramente arrefecida a 50 °C e filtrada a quente através de filtro de fibra de vidro da Whatman. O filtro é lavado com acetona a 50 °C. O filtrado é aquecido a 50°C e é adicionada gota a gota uma mistura de hidróxido de potássio (14,65 mmol) de 45% (0,95 eq.) e a água ao longo de cerca de 15 minutos. O funil é lavado com água e acetona. A suspensão resultante é agitada a 50 °C durante 30 min. É permitido a arrefecer a pasta a 25 °C em cerca de 2 horas. A suspensão é agitada durante a noite a temperatura ambiente e filtrada. 0 bolo filtrado é lavado em três 61 ΡΕ2046723 porções. Os cristais são secos primeiro durante 3h a 50 °C/10 mbar e posteriormente durante 17 h a 80 °C/10 mbar para produzir um pó branco, p.f. 315-317 °C, 326, 9 °C, entalpia de fusão 29 J/g.
Principais picos da difração de raios-X Ângulo 2-Teta Valor de Angstrom Intensidade % 6,263 14,10146 100 10,932 8,08664 38,2 12,602 7,01831 24,7 13,614 6,49915 25,2 14,689 6,02592 22, 6 16,669 5,31402 26, 9 18,904 4,69055 31,7 21,942 4,1478 14, 9 21,958 4,04458 17,3 22,829 3,89219 15, 7 24,24 3,66874 22, 6 26, 114 3,40963 25, 8 26, 698 3,33632 36, 4 26, 988 3,30112 19, 8 28,026 3,1812 33, 1 29, 173 3,05867 13, 8
Lisboa, 11 de Setembro de 2012

Claims (9)

  1. ΡΕ2046723 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)
    (D em que R é metilo ou etilo; R3 é halogéneo; R4 é Ci-C6 alquilo; R5 é halogéneo; o Ci~Ce alquilo anteriormente mencionado em R4 sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo; seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em R4 é metilo ou etilo.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R3 e R5 são independentemente selecionados de cloro e flúor. 2 ΡΕ2046723
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, sendo o composto selecionado dos seguintes Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenil-acético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-metil-4'-cloroanilino)-fenil-acético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-metil-4'cloroanilino)fenil-acético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenil-acético Ácido 5-etil-2 - (2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenil-acético Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)-fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)-fenilacético Ácido 5-etil-2- (2'-fluoro-3'-isopropil-4'-cloroanilino)-fenilacético; ou um seu sal.
  5. 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacetato de sódio Sal de trometamina do ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético 3 ΡΕ2046723 Mono-hidrato de fenilacetato Mono-hidrato de fenilacetato Mono-hidrato de fenilacetato 5-metil-2-(2' de cálcio 5-metil-2-(2' de lisina 5-metil-2-(2' de colina 4'-dicloro-3'-metilanilino) - 4'-dicloro-3'-metilanilino) - 4'-dicloro-3'-metilanilino)-
    5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, selecionado do grupo consistindo de Sal de dietilamina do ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)-fenilacético
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações precedentes em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 na produção de um medicamento para o tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia, dor, tumores ou inflamação.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 para utilizar no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia, dor, tumores ou inflamação.
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto farmacologicamente ativo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 em combinação com qualquer outro agente terapêutico, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 11 de Setembro de 2012 1 ΡΕ2046723 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • US 4829C88 A » US 4980799 A • WO 9816227 A » WO 391:1805 A • JP 53098434 A » US8281S23B • US 3558680 A » US 5281523 A • US 4784808 A Literatura que não é de patentes c • Mohara. CtmsAbstr, 1951, vol. 94,154Q2X ♦ Moaer et ai, J MetiCftem, 1990, vo!. 33,23S8 * J Am Orem Soa 200i. voL 123,4155 » Mmrsm ia tafíammaffen Research, Raven Press, 1886 * J. MocL cnem.. 1998, VOi, 39, 1848 • J. Patoot, mi 141,483495 da na Descrição * J. «afta*, vot 134,147*156 * Oftemess et aí, Nonsieroidai AntísníisínossieíV Drog®, Joha VVBey & Sons, 1986,116-126 ^ * oavfes atai. Ptâm. Rmt 1994, vci. 11,1652-16-» * Tetoafte&m, 1897, VOi. 53 (17), 8145 * J Msd Chem. 1890, «si. 33, 2356-23S6
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