MX2008016337A - Derivados de acido fenilacetico en la forma de inhibidores cox-2. - Google Patents

Derivados de acido fenilacetico en la forma de inhibidores cox-2.

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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; los cuales son útiles para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO FENILACÉTICO EN LA FORMA DE INHIBIDORES COX-2 Campo de la Invención La presente invención se refiere a ácidos fenilacéticos y derivados tal como se define en la presente invención, los cuales son inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) particularmente potentes y selectivos, a métodos para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para inhibir selectivamente la actividad COX-2 y condiciones de tratamiento en mamíferos, los cuales responden a la inhibición COX-2 utilizando los compuestos o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención. La presente invención proporciona ácidos fenilacéticos y derivados novedosos que inhiben COX-2 sin inhibir en forma significativa la ciclooxigenasa-1 (COX-1). La presente invención por lo tanto proporciona agentes anti-inflamatorios no esteroidales novedosos, los cuales están sorprendentemente libres de efectos secundarios indeseables usualmente asociados con los agentes anti-inflamatorios no esteroidales clásicos, tal como efectos secundarios gastrointestinales y renales. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto son particularmente útiles o pueden ser convertidos metabólicamente a compuestos los cuales son particularmente útiles como inhibidores COX-2 selectivos. Por lo tanto son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, incluyendo inflamación, piresis, dolor, osteoartritis, artritis reumatoide, disminorrea, dolor de cabeza por migraña, cáncer (tal como el tracto digestivo, por ejemplo, cáncer de colon y melanoma), dolor por cáncer, dolor agudo, dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer), trastornos cardiovasculares (tal como ateroesclerosis, enfermedad de arteria coronaria y arterioesclerosis), osteoporosis, gota, gota aguda, asma, lupus, y psoriasis, mientras que al mismo tiempo eliminan sustancialmente la ulceración gastrointestinal indeseable asociada con los inhibidores de ciclooxigenasa (COX) convencionales. Los compuestos de la presente invención también son absorsores UV, en particular, absorsores UV-B, y son útiles para bloquear o absorber la radiación UV, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de quemaduras de sol, por ejemplo, en productos bronceadores, Las aplicaciones oculares de los compuestos de la presente invención, incluyen el tratamiento de inflamación ocular, degeneración macular relacionada con la edad, dolor ocular incluyendo dolor asociado con cirugía ocular, tal como cirugía PRK o de cataratas, de alergia ocular, de fotofobia de diversa etiología, de presión intra-ocular elevada (en glaucoma) inhibiendo la producción de la proteína de respuesta glucocorticoide inducible por la malla trabecular y la enfermedad de ojos resecos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de neoplasia, particularmente neoplasia que produce prostaglandinas o que expresa COX, incluyendo tumores tanto benignos como cancerígenos, crecimientos y pólipos, en particular, neoplasia derivada de célula epitelial. Los compuestos de la presente invención, en particular son útiles para el tratamiento de cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cervical, de pulmón y seno, y especialmente cáncer gastrointestinal, por ejemplo, cáncer de colon, y cáncer de piel, por ejemplo cánceres de célula escamosa o célula basal y melanoma, tal como se indicó anteriormente. El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente invención, quedará entendido como que incluye modos de terapia tanto terapéuticos como profilácticos, por ejemplo, en relación con el tratamiento de neoplasia, terapia, para evitar la generación de neoplasia clínica o pre-clínicamente evidente, o para la prevención del inicio de células malignas, para detener o invertir el progreso de células de pre-malignasa a malignas, así como para la prevención o inhibición de crecimiento de neoplasia o metástasis. Dentro de este contexto, la presente invención, quedará entendida en particular como que abarca el uso de compuestos de la presente invención para inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer de piel, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa o basal por consecuencia de exposición a luz UV, por ejemplo, o resulta de la exposición crónica al sol. Los compuestos se pueden utilizar en humanos o en otros mamíferos. Breve Descripción de la Invención En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) ) en donde R es metilo o etilo; R3 es halo o Ci-Ce alquilo; R4 es ??-?T alquilo; R5 es halo; el Ci-C6 alquilo antes mencionado en R3 y R siendo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferentemente, en los compuestos de la fórmula (I), R3 es halo, metilo o etilo. Más preferentemente, es halo. Como alternativa es preferentemente cloro. Preferentemente en los compuestos de la fórmula (I), R4 es C1-C3 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo. Más preferentemente es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo. Aún más preferentemente es metilo. Como alternativa es preferentemente es trifluorometilo. Preferentemente en los compuestos de la fórmula (I), R5 es cloro o fluoro. Aún más preferentemente tanto R3 como R5 son seleccionados independientemente de cloro y fluoro. Preferentemente el compuesto es seleccionado de la siguiente lista de compuestos: Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-metil- 'cloroanil¡no)fenilacét¡co Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-metil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-isopropil- 4'cloroanilino)fenilacético Sal de dietilamina de ácido 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de sodio Sal de trometamina de ácido 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fen¡lacético Monohidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de calcio Monohidrato de 5-metil-2-(2'>4,-d¡cloro-3'-metilanilino)fenilacetato de lisina Monohidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de colina 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de potasio. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos dependientes de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en mamíferos, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad COX-2 en un mamífero sin inhibir sustanciadamente la actividad de ciclooxigenasa-1 , en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de inhibición COX-2 de un compuesto de la fórmula (I). En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, osteoartritis, disminorrea, dolor, tumores o inflamación en mamíferos, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). En un sexto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), en la fabricación de un medicamento para tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, disminorrea, dolor, tumores o inflamación. En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de un trastorno dependiente COX-2. En un octavo aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la reivindicación 1, en donde el método comprende los pasos de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula (II) o (III) en donde Z es bromo o yodo; R tiene un significado que se definió anteriormente; Ra es hidrógeno, un catión de metal álcali o alquilo inferior, preferentemente isopropilo; y R6 y R7 son alquilo inferior; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno, representan morfolino, piperidino o pirrolidino; con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R3-R5 tienen el significado que se definió anteriormente en la presencia de cobre y yoduro cuproso para obtener un compuesto de la fórmula (V) o (VI) (V) (VI) e hidrolizar ei compuesto resultante de la fórmula (V) o (VI) a un compuesto de la fórmula (I); o (b) condensar un compuesto de la fórmula (VII) en donde R3- 7 tienen el significado definido anteriormente, con un derivado funcional reactivo de un ácido, por ejemplo, ácido acético, tal como cloruro de acetilo, en una acilación Friedel-Crafts para reacción, para obtener, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R3-R7 tienen el significado que se definió anteriormente, el cual a su vez es hid rogenolizado y posteriormente hidrolizado para obtener un compuesto de la fórmula {I), en donde R representa, por ejemplo, etilo; o (c) hidrolizar un lactam de la fórmula (IX) en donde R y R3-R5 tienen el significado definido anteriormente, con una base fuerte; y en procesos anteriores, si se desea, proteger temporalmente cualesquiera grupos reactivos de interferencia y posteriormente aislar el compuesto resultante de la presente invención; y si se desea, convertir cualquier compuesto resultante en otro compuesto de la presente invención; y/o si se desea convertir un ácido carboxílico libre de la presente invención en un derivado de éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o si se desea, convertir el ácido libre resultante en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal. En compuestos e intermediarios de partida, los cuales se convierten a los compuestos de la presente invención en la forma aquí descrita, los grupos funcionales presentes, tales como grupos amino, hidroxi y carboxilo, son protegidos opcionalmente mediante grupos de protección convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos hidroxi, amino y carboxilo protegidos son los que pueden ser convertidos bajo condiciones leves en grupos amino, hidroxi y carboxilo libres sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseables. Por ejemplo, los grupos protección hidroxi son preferentemente grupos bencilo o bencilo sustituido o grupos acilo, tales como pivaloilo. La preparación de los compuestos de la fórmula (V) y (VI) de acuerdo con el proceso (a), se lleva a cabo bajo condiciones de una condensación Ullmann modificada para la preparación de diarilaminas, por ejemplo, en la presencia de polvo de cobre y yoduro de cobre (I) y carbonato de potasio, opcionalmente en un solvente de alta ebullición inerte, tal como nitrobenceno, tolueno, xileno o N-metilpirrolidona, a temperatura elevada, por ejemplo dentro del rango de 100-20°C, preferentemente a temperatura de reflujo, de acuerdo con la metodología general descrita por Nohara, Chem Abstr, Vol. 94, p. 15402x (1951); y Moser y asociados, J Med Chem, Vol. 33, p. 2358 (1990).
Cuando Z es bromo, la condensación se lleva a cabo en la presencia de una sal de yoduro, por ejemplo, yoduro de potasio.
La hidrólisis de las orto-anilinofenilacetamidas resultantes de la fórmula (V), se lleva a cabo en hidrófilo álcali acuoso, por ejemplo en 6 N NaOH en la presencia de un alcohol, por ejemplo, etanol, propanol y butanol, a temperatura elevada, tal como temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La hidrólisis de ésteres de la fórmula (VI) se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo bajo condiciones básicas tal como se describió anteriormente para los compuestos de la fórmula (V) o como alternativa bajo condiciones ácidas, por ejemplo, utilizando ácido metanosulfónico. Los materiales de partida de la fórmula (II) o (III) son conocidos generalmente o pueden prepararse utilizando la metodología conocida en la técnica, por ejemplo, tal como lo describe Nohara en la Solicitud de Patente Japonesa No. 78/96,434 (1978); la Patente Norteamericana No. 6,291 ,523 y tal como se ilustra en la presente invención. Por ejemplo, el ácido antranílico correspondiente se convierte al derivado de orto-diazonio seguido de tratamiento con un yoduro de metal álcali en ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, para obtener el ácido 2-yodobenzoico o el éster alquílico inferior del mismo. La reducción al alcohol bencílico correspondiente, por ejemplo con diborano o hidruro de aluminio de litio para el éster, la conversión el alcohol, primero al bromuro, y posteriormente al nitrilo, la hidrólisis del nitrilo al ácido acético y la conversión a la ?,?-dialquilamida de acuerdo con la metodología conocida en la técnica, produce un material de partida de la fórmula (II). Como alternativa, por ejemplo, el material de partida de la fórmula (II), en donde Z es Br y R es ciclopropilo pueden prepararse a través de un primera condensación de acuerdo con el método señalado en la Publicación de J Am Chem Soc, Vol. 123, p. 4155 (2001), por ejemplo, éster metílico de ácido 2-bromo-5-yodobenzoico con bromuro de ciclopropilo en la presencia de tricloruro de indio obtener éster metílico de ácido 2-bromo-5-ciclopropilbenzoico, el cual se convierte tal como se describió anteriormente a la 2-bromo-5-ciclopropilfenilacetamida correspondiente de la fórmula (II). Además, los materiales de partida de la fórmula (II), en donde R es, por ejemplo, etilo, se pueden preparar mediante acetilación Friedel-Crafts del oxindole, por ejemplo, con cloruro de acetilo en la presencia de cloruro de aluminio, la reducción de la cetona resultante, por ejemplo, mediante hidrogenolisis catalítica, seguido de la disociación hidrolítica del 5-etiloxindole resultante al orto ácido amino-fenilácido. La diazotización en la presencia, por ejemplo, de yoduro de potasio produce el otro ácido yodo-fenilacético, el cual se convierte a una amida de la fórmula (II).
Los ásteres de la fórmula (III) se preparan a partir de los ácidos correspondientes de acuerdo con métodos de esterificación conocidos en la técnica. Las anilinas de la fórmula (IV) son ya sea conocidas en la técnica o se preparan de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, y tal como se ilustra en la presente invención. La preparación, por ejemplo, de compuestos sustituidos con 5-etilo o 5-n-propilo de acuerdo con el proceso (b), se lleva a cabo bajo condiciones de acilación Friedel-Crafts, por ejemplo, en la presencia de cloruro de aluminio en un solvente inerte, tal como 1 ,2-dicloroetano, seguido de hidrogenolisis, por ejemplo, utilizando un catalizador de paladio sobre carbono, preferentemente en ácido acético como el solvente, a una temperatura ambiente y a una presión de aproximadamente 3 atmósferas. Los materiales de partida de la fórmula (VII) se preparan generalmente como se describe bajo el proceso (a), comenzando con una amida de la fórmula (II) en donde R representa hidrógeno, por ejemplo, tal como se describe en la Publicación de Moser y asociados (1990), supra. La preparación de los compuestos de la presente invención de acuerdo con el proceso (c) se puede llevar a cabo bajo condiciones conocidas en la técnica para la disociación hidrolítica de lactams, preferentemente con una base acuosa fuerte, tal como hidróxido de sodio acuoso, opcionalmente en la presencia de un solvente mezclable en agua orgánico, tal coma metanol a temperatura elevada dentro del rango de aproximadamente 50-10°C, tal como se describe de manera general en la Patente Norteamericana No. 3,558,690. Los materiales de partida de oxindole de la fórmula (IX), se preparan mediante N-acilación de una diarilamina de la fórmula (X) en donde R y R1-R5 tienen el significado que se describió anteriormente, con un cloruro de halo acetilo, preferentemente cloruro de cloroacetilo, convenientemente a temperatura elevada, por ejemplo, cerca de 10°C, para obtener un compuesto de la fórmula (XI) en donde R y R3-R5 tienen el significado que se definió anteriormente. El ciclado de un compuesto de la fórmula (XI) se lleva a cabo bajo condiciones de alquilación Friedel-Crafts en un solvente inerte, tal como diclorobenceno, en la presencia de catalizadores Friedel-Crafts, por ejemplo, cloruro de aluminio y dicloruro de etilaluminio, a una temperatura elevada, por ejemplo, en 120-175°C. Las aminas de partida de la fórmula (X) se pueden preparar mediante condensación Ullmann y otros métodos conocidos en la EtOAc (3x), por ejemplo, una reacción de acoplamiento Buchwald. Los ásteres de los ácidos carboxílicos de la fórmula (I), se preparan mediante condensación del ácido carboxílico, en la forma de una sal o en la presencia de una base, con un haluro (bromuro o cloruro) que corresponde al alcohol de esterificación, tal como cloracetato de bencilo, de acuerdo con metodología conocida en la técnica, por ejemplo, en un solvente polar, tal como ?,?-dimetilformamida, y si se requiere modificando en forma adicional el producto resultante. Por ejemplo, si el producto de esterificación es por sí mismo un éster, se puede convertir al ácido carboxílico, por ejemplo, mediante hidrogenolisis de un éster de bencilo resultante. Asimismo, si el producto de esterificación por sí mismo es un haluro, tal como puede ser convertido por ejemplo al derivado nitrooxi mediante reacción, por ejemplo, con nitrato de plata. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (la) son preparados preferentemente condensando una sal de un ácido carboxílico de la fórmula (I) anterior, con un compuesto de la fórmula X— CH2— COORb en donde X es un grupo de partida; y Rb es un grupo de protección-carboxi; para obtener un compuesto de la fórmula (la) en una forma protegida-carboxi, y eliminando subsecuentemente el grupo de protección Rb. La esterificación se puede llevar a cabo bajo condiciones de esterificación conocidas en la técnica, por ejemplo en un solvente polar, tal como N , N-dimetilformamida, en un rango de temperatura de temperatura ambiente hasta aproximadamente 10°C, preferentemente en un rango de 40-6°C, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente Norteamericana No. 5,291,523. La sal del ácido de la fórmula (I) es preferentemente una sal de metal álcali, por ejemplo, la sal de sodio que puede prepararse in situ. El grupo de partida X es preferentemente halo, por ejemplo, cloro o bromo, o alquilsulfoniloxi inferior, por ejemplo, metanosulfoniloxi. El grupo de protección-carboxi Rb es preferentemente bencilo.
Los ásteres bencílicos resultantes pueden ser convertidos a ácidos libres de la fórmula (la) preferentemente mediante hidrogenolisis con hidrógeno en la presencia, por ejemplo, en un catalizador Pd/C en ácido acético a presión atmosférica o bajo hidrogenación Parr a una temperatura que fluctúa de temperatura ambiente hasta aproximadamente 5°C. La presente invención incluye cualesquiera materiales de partida y procesos novedosos para su fabricación. Finalmente, los compuestos de la presente invención son ya sea obtenidos en la forma libre, o como una sal del mismo, si la sal que forma grupos está presente. Los compuestos ácidos de la presente invención, puede ser convertido en sales de metal con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un hidróxido de metal álcali acuoso, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. Las sales resultantes pueden ser convertidas en compuestos libres mediante tratamiento con ácidos. Estas y otras sales también pueden ser utilizadas para purificación de los compuestos obtenidos. Las sales de amonio se obtienen mediante reacción con la amina adecuada, por ejemplo dietilamina, y similares. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos básicos pueden convertirse en sales de adición de ácido, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se toman, por ejemplo, con ácido inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o hidrohálico; o con ácidos carboxílicos orgánicos, tal como ácidos (Ci-C4)alcanocarboxílicos, los cuales, por ejemplo, son sustituidos o no sustituidos por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxílico, por ejemplo, ácido glucólico, láctico, mélico, tartárico o cítrico, tal como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos (Ci-C4)alquilsulfónico, por ejemplo, ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos, los cuales son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico. En virtud de la relación cercana entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto dentro de este contexto, también se proyecta una sal correspondiente, siempre que sea posible o adecuado de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluir solventes utilizados para su cristalización. Las definiciones generales aquí utilizadas tienen los siguientes significados dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique lo contrario.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables son preferentemente derivados de éster de profármaco que se pueden convertir mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas a los ácidos carboxílicos libres, por ejemplo, de la fórmula (I). dichos ésteres, son por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, tales como éster metílico o etílico, ésteres alquílicos inferiores-carboxi, tales como éster carboximetílico; ésteres alquílicos inferiores de nitrooxi-nitrosooxi, tal como éster 4-nitrooxibutílico o 4-nitrosooxibutílico, y similares. Se prefieren los ácidos fenilacetoxiacético de la fórmula (la) (la) en donde R, R3, R4 y R5 tienen el significado definido anteriormente para los compuestos de la fórmula (I); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales de metal, tal como sales de metal alcalina, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, así como sales de amonio, las cuales se forman, con amonia o mono- o d¡-alquilaminas y, tal como sales de dietilamonio; y con aminoácidos, tales como sales de arginina e histidina. Un grupo alquilo inferior contiene hasta 6 átomos de carbono, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, puede ser de cadena recta o ramificada y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y similares, preferentemente metilo o etilo. El alcoxi inferior es metoxi, etoxi y similares. Halo es preferentemente cloro, bromo o fluoro, convenientemente cloro o fluoro. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores COX-2 selectivos o como profármacos del mismo. Los inhibidores COX-2 selectivos y profármacos del mismo de la presente invención, son particularmente útiles para el tratamiento, por ejemplo, de inflamación, pirésis, dolor, osteoartritis, disminorrea, artritis reumatoide y otras condiciones que responden a la inhibición de COX-2 y que normalmente están sustancialmente libres de efectos secundarios gastrointestinales con agentes anti-inflamatorios no esteroidales convencionales. Las propiedades antes mencionadas son demostradas en pruebas in vitro e in vivo utilizando mamíferos, por ejemplo, ratas, ratones, perros, monos y células aisladas o preparaciones enzimáticas de origen humano y no humano. Los compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo convenientemente en forma oral, tópica o parenteral, por ejemplo, intravenosa. La dosificación in vitro puede fluctuar de concentraciones molares de aproximadamente 10'5-10"9. La dosificación in vivo puede fluctuar, dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0.1 mg/kg y 100 mg/kg.
Las propiedades biológicas pueden ser demostradas en pruebas conocidas en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 6,291,523, tal como se describe en la presente invención. La inhibición COX-2 se determina en un ensayo in vitro enzimático, utilizando un equipo comercialmente disponible de (Cayman Chemical Company). El compuesto de prueba (solución de DMSO diluida con amortiguador en varias concentraciones), se incubó previamente con 30 a 50 unidades de COX-2 humano recombinante purificado y hemactina (1 µ?) durante 30 minutos a una temperatura de 25°C, seguida de incubación con 100 µ? de ácido araquidónico y el substrato calorimétrico TMPD (?/,?/,?/'?/'-tetrametil-p-fenilenodiamina) durante 5 a 7 minutos a una temperatura de 25°C, seguido de detección colorimétrica de TMPD oxidado en 590 nm. La actividad COX-2 en la presencia de compuesto de prueba se compara con la actividad COX-2 para control en el compuesto de prueba. La inhibición COX también puede determinarse in vitro utilizando ensayos celulares para inhibición tanto de COX-1 como de COX-2. Los ensayos celulares para probar inhibidores COX son bien conocidos en la técnica, y están basados en el hecho de que las enzimas COX (sintasa de prostaglandina H) cataliza el paso de limitación de rango en la síntesis de prostaglandina de ácido araquidónico. Dos enzimas transmiten la reacción: COX-1 es una forma constitutiva de la enzima, en tanto que COX-2 se induce en respuesta a diversos factores de crecimiento y citocinas. La inhibición de COX-1 y COX-2 in vitro, se determina en los ensayos a base de células con el objeto de evaluar la actividad in vitro y la selectividad de la inhibición COX-2, utilizando un inmuno-ensayo de prostaglandina E2 (Equipo Cayman PGE2). Las células utilizadas son células HEK-293 EBNA que han sido transfectadas y tienen una expresión estable ya sea de COX-1 humano recombinante o humano recombinante COX-2, respectivamente. Las células son revestidas en placas de 96 depósitos, en donde se lleva a cabo el ensayo. Ambas líneas celulares se tratan previamente con diluciones de compuesto durante 30 minutos a una temperatura de 37°C, posteriormente ácido araquidónico (1 µ?) es agregado como un substrato exógeno. El sobrenadante se recolecta 15 minutos después, y se inhibe la producción de PGE2 mediante inmunoensayo. Para determinaciones IC50, los compuestos se prueban en concentraciones de 5 a 9 en replicas por singleto, duplicado o cuadruplicado en cada concentración (la concentración más alta es 30 µ?). La inhibición promedio de PGE2 (en comparación con células no tratadas con compuestos) para cada concentración se calcula, se elaboran trazos de % de inhibición promedio versus concentración de compuesto registrada, y el valor IC50 se calcula utilizando un ajuste logístico de 4 parámetros. Los efectos relativos de cada enzima se comparan para evaluar la selectividad de inhibición de COX-2. La inhibición de COX-1 y COX-2 in vitro también se determina en sangre completa humana, en donde COX-1 se expresa en forma constitutiva en plaquetas y la expresión COX-2 es inducida en células mononucleares mediante tratamiento con lipopolisacárido (LPS) (10 pg/ml). Para este ensayo, se divide sangre humana heparinizada en dos alícuotas: una para medir la producción TxB2 (un indicador suplente de la actividad COX-1) y un segundo para medir la producción PGE2 (un suplente para la actividad COX-2). Las muestras de sangre se tratan previamente con compuestos de prueba durante una hora antes del estímulo. Los compuestos se prueban en un rango de concentración final de 0.1 nM a 300 µ? utilizando incrementos medios de registro en concentraciones. Para medir la inhibición de la generación de tromboxano B2 (TxB2), se agrega A23187 (50 µ?), y la sangre se incuba durante una hora. La producción de PGE2 se mide después de la adición de LPS (10 g/ml) seguido de incubación durante la noche. Después de la incubación con A23187 o LPS, las muestras se centrifugan en 250 x g durante 10 minutos a una temperatura de 4°C para recolectar el suero. Las cantidades de PGE2 y TxB2 presentes en el suero, se miden utilizando un inmunoensayo de enzima quimioluminiscente de Assay Designs Inc. (Ann Arbor, MI). Los niveles de prostaglandina en cada muestra se normalizan al porcentaje de inhibición originado por cada concentración del compuesto de prueba. Los datos del porcentaje de inhibición de cada donante, se reúnen y adaptan a una función logística de 4 parámetros utilizando una regresión. Los valores IC50 para compuestos de la fórmula (I) en los ensayos de inhibición COX-2 son tan bajos como de aproximadamente 0.10 µ? o incluso menores. Se prefieren compuestos para los cuales la proporción de los valores IC50 para inhibición COX-1 y COX-2 es arriba de 50, convenientemente dentro del rango de aproximadamente 100-1000 o mayor. Por ejemplo, los siguientes valores IC50 fueron observados con base en el ensayo descrito anteriormente, siendo tomado los valores promedio cuando se llevó a cabo más de un ensayo: Ejemplo COX-2_Blood IC50 [µ?] (Avg) COX-1_Blood IC50 [µ?] (Avg) 5a 0.1 155 5e 0.073 126 5i 0.295 129 5k 0.165 183 5m 0.17 127 La inhibición de la producción de prostaglandina-E2 producida mediante COX-2, se determina in vivo en el modelo de calidad de aire subcutáneo estimulada por lipopolisacárido (LPS) en la rata. Ver las Publicaciones de Advances in Inflammation Research , Raven Press (1986); J. Med. Chem., Vol. 39, p. 1846 (1996); J. Pathol., Vol. 141, pp. 483-495; y J. Pathol., Vol. 134, pp. 147-156. Se anestesiaron ratas hembra de Lewis y posteriormente se prepararon las cavidades de aire dorsales mediante inyección subcutánea de 10 mi de aire a través de un filtro adaptado con jeringa de 0.45 micron estéril. Seis o 7 días después de la preparación, las cavidades de aire son inyectadas con LPS (5 pg por cavidad) suspendidas en solución salina estéril amortiguada por fosfato. Los compuestos para la evaluación se administran mediante gavaje, una hora antes o dos o más horas después del estímulocon LPS. Los contenidos de la cavidad son recolectados cinco horas después del estímulo con LPS y se miden los niveles PGE2 presentes en los fluidos de la cavidad mediante inmuno-ensayo enzimático.
Ilustrativo de la presente invención, el compuesto del Ejemplo 4(j) inhibe la formación PGE2 en aproximadamente 50% en 1 mg/kg p.o. Se determina la actividad anti-inflamatoria utilizando el ensayo de edema de pata de rata inducida por carragena, seguido de una modificación del procedimiento de Offerness y asociados, descrito en la Publicación Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Lombardino, Ed., John Wiley & Sons, pp. 116-128 (1986). Se dejaron en ayuno durante la noche ratas Sprague Dawley (200-225 g), posteriormente se dosificaron en forma oral con el compuesto disuelto en metilcelulosa al 0.5%. Después de una hora, un volumen de 0.1 mi de carragena al 1% en solución salina fue inyectado en la región sub-plantar de la pata trasera izquierda lo cual origina una respuesta inflamatoria. A las tres horas posteriores a la carragena, las ratas fueron eutanizadas y se cortaron ambas patas traseras en la línea de pelo de la pata y se pesaron en una báscula electrónica. La cantidad de edema en la parte inflamada se determinó restando el peso de la pata no inflamada (derecha) del peso de la parte inflamada (izquierda). El porcentaje de inhibición a través del compuesto, se determina para cada animal como el porcentaje en peso de la pata ganado en comparación con el promedio de control. Se utilizó el ensayo de toleración gástrica para evaluar la ulceración general en la rata, se midió cuatro horas después de la administración oral del compuesto de prueba. La prueba se llevó a cabo como se indica a continuación: Se dejaron en ayuno durante la noche ratas macho Sprague Dawley, se les administró compuesto en vehículo de metilcelulosa al 0.5% mediante gavaje y se sacrificaron mediante inhalación de dióxido de carbono cuatro horas después. Se eliminaron los estómagos y se contaron y midieron las lesiones gástricas generales para proporcionar la longitud de lesión total por rata. Cada experimento contiene los siguientes grupos (5 a 6 ratas por grupo): control de vehículo, compuestos de prueba y diclofenaco, como un compuesto de referencia. Los datos se calcularon como el número promedio de úlceras en el grupo, la longitud promedio de las úlceras (mm) en el grupo y el índice de la úlcera (Ul). Ul = longitud promedio de úlceras en un grupo de incidencia de úlcera x En donde la incidencia de la úlcera es la fracción de animales en el grupo con lesiones (100% de incidencia es 1). Ilustrativo de la presente invención, los compuestos de los Ejemplos están esencialmente libres de cualquier efecto ulcerogénico gástrico en dosis de 30 dmg/kg p.o. La toleracion intestinal se puede determinar midiendo el efecto en la permeabilidad intestinal. La carencia de incremento en permeabilidad indica la toleracion intestinal.
El método utilizado es una modificación de un procedimiento de Davies y asociados, Pharm. Res., Vol. 11, pp. 1652-1656 (1994) y está basado en el hecho de que la excreción de 51Cr-EDTA administrado oralmente, un marcador de permeabilidad del intestino Delgado, se incrementa mediante NSAIDs. Los grupos de ratas macho Sprague Dawley (>12 por grupo) fueron administrados con una dosis oral, simple de compuesto de prueba o vehículo mediante intubación gástrica. Inmediatamente después de la dosis del compuesto, a cada rata se le administró 51Cr-EDTA (5 pCi por rata) mediante intubación gástrica. Las ratas se colocaron en jaulas metabólicas individuales y se les proporcionó agua y alimento ad libitum. Se recolectó la orina durante un período de 24 horas. Veinticuatro horas después de la administración de 51Cr-EDTA, las ratas fueron sacrificadas. Para cuantificar el efecto del compuesto en permeabilidad intestinal, el 51Cr-EDTA excretado medido en la orina de las ratas tratadas con compuesto, se comparó con el 51Cr-EDTA excretado medido en la orina de ratas tratadas con vehículo. Se determina la permeabilidad relativa calculando la actividad que se encuentra en cada muestra de orina como un porcentaje de la dosis administrada después de corregir la radiación de fondo. La actividad analgésica de los compuestos de la presente invención se determina utilizando hiperalgesia inducida por adyuvante de Freund completo (CFA), tal como se mide en la rata. Se inyectaron quince µ? de CFA en la pata trasera izquierda. Se determinaron los valores de umbral nociceptivos antes de las 24 horas después de la inyección CFA, utilizando aparatos de presión-pata estándar (Analgesymeter, Ugo Basile, Milán). El punto extremo se toma como un retraimiento o forcejeo de la pata. Los compuestos se disuelven en metilcelulosa al 0.5% y se administran en forma oral, y posteriormente se realizan medidas de valor de umbral nociceptivos a las 1, 3 y 6 horas después de la administración del fármaco. En cada experimento, grupos de 6 animales recibieron ya sea vehículo o una dosis del compuesto. Los resultados se calculan como porcentajes inversos de hiperalgesia de predosis. La dosis en la cual se logró una inhibición del 30% de la hiperalgesia de predosis (D30) de cada compuesto, se calcula para proporcionar un estimado general de potencia. El efecto anti-artrítico de los compuestos de la presente invención se puede determinar en la prueba de artritis adyuvante crónica bien conocida en la rata. Se pueden demostrar efectos oculares en métodos de ensayo oftálmico bien conocidos. En forma similar se puede demostrar la actividad anti-tumor en pruebas de animales antitumor bien conocidas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son las adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, tópica o parenteral a mamíferos, incluyendo hombres, para inhibir la actividad COX-2, y para el tratamiento de trastornos dependientes de COX-2, y comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad de inhibición COX-2 efectiva de un compuesto de inhibición COX-2 selectivo de la presente invención, el cual esta sustancialmente libre de actividad de inhibición COX-1 y los efectos secundarios atribuibles al mismo.
Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención, son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos junto con, o en mezcla con excipientes o trasportadores adecuados ya sea para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; también para tabletas c) enlazadores, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; y/o e) absorsores, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferentemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos de mezclado, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, preferentemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo. Las tabletas pueden ser ya sea recubiertas con película o recubiertas en forma entérica de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un transportador. Los trasportadores convenientes incluyen solventes farmacológicamente absorbióles para ayudar al paso a través de la piel del receptor. Por ejemplo, los aparatos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto, opcionalmente con transportadores, opcionalmente una barrera que controla el rango para suministrar el compuesto de la piel del receptor en un rango predeterminado y controlado durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el aparato a la piel. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones de rocío, por ejemplo, para el suministro mediante aerosol o similar. Dichos sistemas de administración tópica serán adecuados particularmente para aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para uso profiláctico en cremas, lociones, rocíos y similares para el sol. A este respecto, se debe observar que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de absorber rayos UV dentro del rango de 290-320, y al mismo tiempo permiten el paso de rayos de bronceado con longitudes de onda superiores. Por lo tanto también son particularmente adecuados para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas conocidas en la técnica. Pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes de aumento de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica pueden prepararse, por ejemplo tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,784,808. Las formulaciones para administración ocular se pueden preparar, por ejemplo tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,829,088 y 4,960,799. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o junto con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, agentes activos o adicionales adecuados para utilizarse en relación con el tratamiento de neoplasia (maligna o benigna) incluyen, por ejemplo, agentes anti-neoplásticos o agentes radioprotectores mencionados en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/16227 y similares. Otros agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen agentes analgésicos, tales como NSAIDs, oxicodona, codeína, paracetamol, ibuprofeno, tramadol, levorfanol, propoxifeno, quetorolac, pentazocina, meperidina y similares; relajantes musculares, por ejemplo benzotiadiazoles, por ejemploSirdalud®; también agentes anti-plaquetas, tales como aspirina, clopidogrel, ticlopidina y similares; también bisfosfonatos, tales como zoledronato, pamidronato, risedronato, alendronato y similares; también estatinas, tales como fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina y similares; también anti-ácidos; inhibidores de bomba de protones, por ejemplo omeprazole, esomeprazole; calcilíticos; calcitonina, por ejemplo calcitonina oral; un anticuerpo lgG1/kappa anti-IL-1 beta; anti-hipertensivos, por ejemplo inhibidores ACE, bloqueadores de angiotensina II, inhibidores de renina. Junto con otro ingrediente activo, un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea en forma simultánea, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado a través de la misma ruta de administración o una diferente o junto en la misma formulación farmacéutica. La dosis de compuesto activo administrada depende de las especies del animal e sangre caliente (mamífero), el peso corporal, edad y condición individual, y de la forma de administración. Una dosis de unidad para administración oral a un mamífero de aproximadamente 50-70 kg, puede contener entre aproximadamente 5 mg y 500 mg, del ingrediente activo. La presente invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos para inhibir COX-2 y para el tratamiento de condiciones tal como se describe en la presente invención, por ejemplo, inflamación, dolor, artritis reumatoide, osteoartritis, dismenorrea, tumores y otros trastornos dependientes de COX-2. Particularmente, la presente invención se refiere a un método para inhibir selectivamente la actividad COX-2 en un mamífero sin inhibir sustancialmente la actividad COX-1, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, una cantidad de inhibición COX-2 efectiva de un compuesto de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad de inhibición COX-2 efectiva de un compuesto de la presente invención. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar trastornos dependientes de COX-2 en mamíferos, eliminando sustancialmente al mismo tiempo los efectos secundarios indeseables asociados con la actividad de inhibición COX-1, en donde el método comprende administrar un mamífero que necesita del mismo una cantidad de inhibición COX-2 efectiva de un compuesto de inhibición COX-2 selectivo de la presente invención, el cual está sustancialmente libre de la actividad de inhibición COX-1. Más específicamente, se refiere a un método, por ejemplo, para tratar artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, disminorrea, gota o inflamación en mamíferos sin originar una ulceración gastrointestinal indeseable, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención y no para ser construidos como limitaciones de la misma. Las temperaturas se proporcionan en grados Celsius. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, preferentemente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirman mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y RMN. Las abreviaturas y nombres comerciales utilizados son los convencionales en la técnica. Son típicos los que se proporcionan a continuación: BOC: f-butoxicarbonilo COD: ciclooctadieno DMAP: 4-dimetilamino-piridina DME: 1 ,2-Dimetoxietano DSC: calorimetría de exploración diferencial DMF: N,N-dimetilformamida dppp: difenilfospinopropano EDCI: clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazole LAH: hidruro de aluminio de litio NMM: N-metilmorfolina Selectfluor™ : bis(tetrafluoroborato) de 1 -(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía de capa delgada. EJEMPLOS Ejemplo 1 Materiales de Partida de Anilina A. 2,4-Dicloro-3-met¡lanilina Se preparó 2,4-dicloro-3-metilanilina mediante la reducción de 2,4-dicloro-3-metilnitrobenceno de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación de Tetrahedron, Vol. 53, No. 17, p. 6145 (1997). B. 2,4-Dicloro-3-etilanilina A una solución de 2,4-dicloroanilina (42.0 g, 260 mmol) en AcOH (40.0 mi) se le agregó AC2O (80 mi). La mezcla de reacción se templó a una temperatura de 50°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua de hielo (500 mi). Se agitó un precipitado sólido y la mezcla durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con agua, los hexanos y aire se secaron para proporcionar acetamida de N-(2,4-diclorofenil). A una solución de acetamida de N-(4-cloro-2-fluorofenil) (30.0 g, 147 mmol) en THF (300 mi) a una temperatura de -70°C se le agregó en forma de gotas (manteniendo la temperatura de reacción debajo de -6°C) n-BuLi (2.0 M en ciclohexano, 147 mi, 294 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de entre -60 a -70°C durante 2 horas y se agregó en forma de gotas 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (46.2 g, 220 mmol) a una temperatura de -70°C. La mezcla de reacción se agitó hasta temperatura durante 1.5 horas adicionales antes de que se agregara lentamente una solución de 3N HCI (108 mi). La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se extractó con EtOAc (200 mi x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera y posteriormente se secaron sobre MgS04. Los solventes se eliminaron y el residuo se agitó en éter y hexanos (1:2, 120 mi) durante 1 hora. Se filtró un precipitado sólido para proporcionar acetamida de N-(2,4-dicloro-3-yodofenil). A una solución de acetamida de A/-(2,4-dicloro-3-yodofenil) (40.0 g, 121 mmol) en MeOH (100 mi) se le agregó HCI concentrado (50 mi). La mezcla se agitó y se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió y los solventes se eliminaron bajo presión reducida (baño de agua a una temperatura debajo de 45°C). El residuo se enfrió con un baño de hielo y se agregó una solución 3N NaOH para ajustar el pH entre 9 y 10. La mezcla se extractó con éter y se secó sobre MgS04. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó a través de una columna cromatográfica instantánea con un gradiente de hexanos/éter para proporcionar 2,4-dicloro-3-yodoanilina.
A una solución de 2,4-dicloro-3-yodoanilina (9.0 g, 31 mmol) en DME/agua (180 ml/60 mi) se le agregó un complejo de piridina de triboroxina de vinilo (5.0 g, 20.8 mmol) y K2C03 (8.5 g, 62.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a burbujeo N2 durante 15 minutos. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O) (1.8 g, 1.6 mmol) a temperatura ambiente y se sometió a burbujeo N2 durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C y se agitó durante 18 horas, cuando el GC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y se lavó con éter (400 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO-4. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó a través de una columna cromatográfica instantánea con un gradiente de hexanos/éter para proporcionar 2,4-dicloro-3-vinilanilina. A una solución de 2,4-dicloro-3-vinilanilina (4.9 g, 26 mmol) en EtOAc (60 mi) se le agregó 10% Pd/C (0.50 g). el frasco de presión se llenó con H2 en 55 psi y se agitó durante 2 horas. Se eliminó el H2 en exceso y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. El solvente se eliminó y la mezcla resultante se purificó a través de una columna cromatográfica instantánea con un gradiente de hexanos/éter para proporcionar 2,4-dicloro-3-etilanilina. C. 2-Fluoro -4 -metil-3-trifluoro anilina A una solución de 2-fluoro-3-trifluorometilanilina (5.0 g, 28 mmol) en DMF (25 mi) se le agregó una solución de NBS (5.0 g, 28 mmol) en DMF (25 mi). Después de 2.5 horas, la reacción se dividió entre éter y NaCI acuoso saturado. La fase orgánica separada se lavó dos veces con NaCI acuoso saturado freso, se secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina en la forma de un aceite. El bromuro anterior (10.0 g, 38.8 mmol), trimetilboroxina (4.9 g, 38.8 mmol), K2C03 (16.1 g, 116 mmol), y tetrakistrifenilfosfina de paladio (4.5 g, 3.9 mmol), se calentaron bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una segunda alícuota de trimetilboroxina (4.9 g, 38.8 mmol) para cosumir el bromuro de partida. Después de 18 horas, la reacción enfriada se dividió entre EtOAc y NaCI acuoso saturado. La capa orgánica separada se lavó con salmuera fresca (3x), se secó con Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Et20/los hexanos) para proporcionar la anilina del título. D. 2-Fluoro-4-etií-3-trifluoroanilina Se agregó 4-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilanilina descrito anteriormente (5.0 g, 19.4 mmol) y cloruro de tributilvinilestaño (7.1 g, 20.4 mmol) DMF anhidro (100 mi). A la solución se le extrajeron los gases con N2, se agregó tetrakistrifenilfosfina de paladio (1.5 g, 1.3 mmol), y la reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 18 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió entre Et20 y NaCI acuoso saturado. La capa de éter separada se lavó con NaCI acuoso saturado fresco (2x), se secó con Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 5, posteriormente 10, posteriormente 20% EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado, 2-fluoro-3-trifluorometil-4-vinilanilina. La 2-fluoro-3-trifluorometil-4-vinilanilina preparada anteriormente (4.0 g, 19.4 mmol) se disolvió en EtOH y se le extrajeron los gases con N2, y se agregó 10% Pd sobre carbono (0.5 g). La mezcla se colocó en un aparato Parr y se trató con H2 a temperatura ambiente. La reacción se enjuagó con N2 y se filtró. La almohadilla de filtro se lavó con EtOH fresco y los filtrados se combinaron. Se agregó HCI concentrado (6.5 mi) al filtrado enfriado (0°C) antes de la eliminación de los volátiles bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se lavó con Et20 y se recolectó mediante filtración para producir clorhidrato de 4-etil-2-fluoro-3-trifluorometilanilina. La anilina libre se preparó a partir de sal de clorhidrato dividiendo entre Et20 y una solución de NaHC03 acuosa saturada. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para proporcionar 4-etil-2-fluoro-3-trfluorometilanilina en la forma de un aceite. E. 4-Cloro-2-f luoro-3-metilanilina Al ácido 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzoico (10 g, 53 mmol) se le agregó CH2CI2 {60 mi), DMF (0.5 mi) y cloruro de oxalilo (9.25 mi, 106 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar hasta que alcanzó la homogeneidad y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se vertió en una mezcla 50:50 de hielo e hidróxido de amonio al 36% para producir 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida. La 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida preparada anteriormente se disolvió en MeOH. Se agregó metóxido de sodio (16.1 g, 298 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Posteriormente se agregó en porciones NBS (21.2 g, 119 mmol) en la forma de un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas adicionales. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la capa de agua se extractó con EtOAc fresco (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar éster metílico de ácido N-6-cloro-2-fluoro-3-metil- fenil)carbámico. El carbamato preparado anteriormente se disolvió en MeOH (220 mi) y agua {22 mi). Se agregó hidróxido de potasio (31 g, 560 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse la reacción a temperatura ambiente, se eliminó el MeOH bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extractó con CH2CI2 (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc al 10% en hexano para proporcionar 6-cloro-2-fluoro-3-metilanilina. Al ácido de 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzoico (10 g, 53 mmol) se le agregó CH2CI2 (60 mi), DMF (0.5 mi) y cloruro de oxalilo (9.25 mi, 106 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar hasta que alcanzó la homogeneidad y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se vertió sobre una mezcla 50:50 de hielo: hidróxido de sodio al 36% para producir 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida. La 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzamida preparada anteriormente se disolvió en MeOH. Se agregó metóxido de sodio (16.1 g, 298 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo. Posteriormente se agregó en porciones NBS (21.2 g, 119 mmol) en la forma de un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 2 horas adicionales. Después de enfriarse, los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la capa de agua se extractó con EtOAc fresco (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar éster metílico de ácido N-6-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)carbámico. El carbamato preparado anteriormente se disolvió en MeOH (220 mi.) y agua (22 mi). Se agregó hidróxido de potasio (31 g, 560 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse la reacción a temperatura ambiente, se eliminó el MeOH bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extractó con CH2CI2 (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc al 10% en hexano para proporcionar 6-cloro-2-fluoro-3-metilanilina. F. 4-Cloro-2-f luoro-3-etilanilina A una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (50.0 g, 344 mmol) en AcOH (30 mi) se le agregó Ac20 (60 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre agua de hielo (500 mi) para proporcionar un precipitado sólido. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. El sólido se filtró y lavó con agua y hexanos, posteriormente se secó para proporcionar acetamida de N-(4-cloro-2-fluorofenil). A una solución de acetamida de N-(4-cloro-2-fluorofenil) (10.0 g, 53.3 mmol) y di-isopropilamina (7.5 mi, 53.3 mmol) en THF (300 mi) a una temperatura de -78°C se le agregó en forma de gotas n-BuLi (2.5 M en hexanos, 42.6 mi, 106.6 mmol) manteniendo la temperatura de reacción debajo de -60°C. Después de 2 horas, se agregó en forma de gotas yodoetano (12.4 g, 80 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 1.5 horas adicionales. Se agregó una solución 1N de HCI acuoso lentamente hasta que se alcanzó un pH de entre 4 y 5. La mezcla se extractó con EtOAc (200 mi x 3) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, posteriormente se secaron sobre MgS0 . El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo sólido se agitó en éter y hexano (1:4, 80 mi) durante 1 hora. El sólido filtrado se secó para proporcionar acetamida de N-(4-cloro-3-etil-2-fluorofenil). A una solución de acetamida de N-(4-cloro-3-etil-2-fluorofenil) (11.0 g, 51.0 mmol) en MeOH (80 mi), se le agregó HCI concentrado (40 mi) antes de calentarse a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó de la reacción enfriada bajo presión reducida, manteniendo el baño de agua a una temperatura debajo de 45°C. El residuo se enfrió con un baño de hielo antes de que se agregará una solución 3N NaOH para ajusfar el pH entre 9 y 10. La mezcla se extractó con éter y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó a través de cromatografía instantánea utilizando un gradiente de éter/hexanos para producir 4-cloro-3-etil-2-fluoroanilina. Se preparó en forma similar: 4-cloro-3-metil-2-fluoro anilina. G. 4-Cloro-2-fluoro-3-isopropilanilina A una solución de acetamida de N-(4-cloro-2-fluorofenil) preparada anteriormente (12.0 g, 64 mmol) en THF (300 ml) a una temperatura de -78°C, se le agregó en forma de gotas n-BuLi (2.0 M en ciclohexano, 64 ml, 128 mmol) manteniendo la temperatura de reacción debajo de -60°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre -60 a -70°C durante 2 horas y se agregó en forma de gotas 1,1,1 -trif I uo ro-2-yodoetano (20.1 g, 96 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla se agitó hasta temperatura durante 3 horas adicionales. Posteriormente se agregó lentamente una solución de 1 N HCI (200 ml) a una temperatura de -78°C. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se extractó con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, posteriormente se secaron sobre MgS04. El solvente se eliminó y el residuo se agitó en éter y hexanos (1:2, 120 ml) durante 1 hora. El sólido se filtró para proporcionar acetamida de N-(4-cloro-2-fluoro-3-yodofenil). A una mezcla de acetamida de N-(4-cloro-2-fluoro-3-yodofenil) (20.0 g, 64 mmol) en MeOH (80 ml) se le agregó HCI concentrado (60 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y la eliminación del solvente bajo presión reducida, manteniendo al mismo tiempo el baño de agua a una temperatura debajo de 45°C. El residuo se enfrió con un baño de hielo y se agregó una solución 1N NaOH para ajustar el pH entre 9 y 10. La fase acuosa se extractó con éter y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó a través de una columna cromatográfica instantánea con un gradiente de hexanos/éter para producir 4-cloro-2-fluoro-3-yodoanilina. A una solución de 4-cloro-2-fluoro-3-yodoanilina (13.5 g, 50 mmol) en DME/agua (150 ml/50 mi) se le agregó ácido 2-propenoborónico (6.4 g, 74.6 mmol) y K2C03 (20.6 g, 150 mmol). Se sometió ha burbujeo nitrógeno durante 15 minutos antes de que se agregará a temperatura ambiente tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O) (2.8 g, 2.5 mmol). Se burbujeó nitrógeno durante 20 minutos adicionales antes de que la mezcla de reacción se calentará a una temperatura de 80°C durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con éter (400 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó y el residuo se purificó a través de una columna cromatográfica instantánea con un gradiente de hexanos/éter para proporcionar 4-cloro-3-isopropeno-2-fluoro anilina. A una solución de 4-cloro-3-isopropeno-2-fluoroanilina (4.5 g, 24.2 mmol) en EtOAc (50 mi) se le agregó Pt/C al 10% (0.45 g). El frasco de presión se llenó con H2 en 50 psi y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El H2 en exceso se eliminó y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. El solvente se eliminó y la mezcla resultante se purificó a través de una columna cromatográfica instantánea con un gradiente de hexanos/éter para producir 4-cloro-3-isopropano-2-fluoroanilina. Ejemplo 2 Ester de ácido 2 2-yodofenilacético y Materiales de Partida de Fenilcetamida Preparado de acuerdo con, por ejemplo, la Publicación J Med Chem, Vol. 33, pp. 2358-2368 (1990), Patente Norteamericana No. 6,291,523 y Solicitud Internacional WO 99/11605, comenzando a partir del ácido benzoico o 2-indolinona correspondiente, son, por ejemplo: N, A/-dimetil-5-metil-2-yodofenilacetamida; A,/V-dimet¡l-5-et¡l-2-yodofenilacetamida; Ejemplo 3 Amida N,N-d i metilo de ácido 5-et¡ l-2-{2'-f I uoro-4'-meti 1-3'- trifluorometilanilino)fenilacético Una mezcla de A/,A/-dimetil-5-etil-2-yodofenilacetamida (2.0 g, 6.3 mmol), 2-fluoro- etil-3-trifluorometilanilina (2.4 g, 12.6 mmol), cobre (0.2 g, 3.2 mmol), yoduro cuproso (0.6 g, 3.2 mmol), y K2C03 (0.9 g, 6.3 mmol) en xilenos (6.0 mi), se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse, mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celita®. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con hexanos, posteriormente hasta mezclas de EtOAc/hexano al 25% para producir el compuesto objetivo amida de N, A/-dimetilo de ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)fenilacético. Se prepararon en forma similar: Amida de A/./V-dimetilo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)fenilacético. Amida de ?, V-d i metilo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-bromo-3'-triflurometilanilino)fenilacético. Amida de N, /V-dimetilo de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético. Amida de ?/, /V-dimetilo de ácido 5-et¡l-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético. Amida de A/,A/-d i metilo de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético. Amida de /V,A-dimetilo de ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético. Amida de A/,A/-d i metilo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)fenilacético. Amida de A/,A/-dimetilo de ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)fenilacético. Amida de A/,A/-d i metilo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)fenilacético. Amida de A,A/-dimetilo de ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)fenilacético. Amida de N, /V-dimetilo de ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-¡sopropilanilino)fenilacético.
Ejemplo 4 Amida de N,N-d i metilo de ácido 5-metil-2-(2'-f luoro-4'-etil-3'- trif luorometilanilino)f enilacético. La amida de /V,A/-dimet¡lo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-bromo-3'-triflurometilanilino)fenilacético preparada a través del método indicado en el ejemplo 3 (0.8 g, 1.7 mmol), Pd(PPh3)4 (0.1 g, 0.09 mmol), y tributilestanano de vinilo (0.6 g, 1.9 mmol) en DMF (5 mi.) se calentó a una temperatura de 120°C bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriarse, la reacción se dividió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaCI. La capa orgánica separada se lavó dos veces con una solución fresca acuosa saturada de NaCI. La capa EtOAc se secó y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar amida de N, N-dimetilo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-vinil-3'-triflurometilanilino)fenilacético. El estireno anterior se redujo bajo las condiciones indicadas. El estireno se disolvió en /'-PrOH y tolueno y se le extrajeron los gases durante 10 minutos. Posteriormente se agregaron Cs2C03 (22 mg, 0.07 mmol), [lr(COd)CI]2 (44 mg, 0.07 mmol), y dppp (27 mg, 0.07 mmol) y la reacción se calentó durante la noche a una temperatura de 80°C. La solución empleada se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 10, posteriormente 20, posteriormente 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar la amida de ?/,/V-dimetilo de ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-triflurometilanilino)fenilacético del título. Ejemplo 5 5a)5-Etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'- trifluorometilanilino)fenilacético Una solución de la amida de N, /V-dimetilo de ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)fenilacético descrito en el Ejemplo 3 (0.9 g, 2,4 mmol) en EtOH (25 mi.) y 4N NaOH (12 mi.) se calentó durante la noche a una temperatura de 80°C. Después de enfriarse, la reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc enfriado con hielo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 1-2 con 2.5 N HCI enfriado con hielo. La capa orgánica separada se secó con Na2S04 y concentró hasta obtener el sólido. El sólido se purificó mediante trituración con una mezcla de Et20/hexano para producir el ácido del título ácido de 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-metil-3'-triflurometilanilino)fenilacético. MS m/z 356 (ES + ), 354 (ES"). CHN encontrado C 60.47, H 4.47, N 3.73 Se prepararon en forma similar: 5b) ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4,-metil-3'-triflurometilanilino)fenilacético. MS m/z 342 (ES + ), 340 (ES") CHN encontrado C 59.56, H 4.36, N 3.91 5c) ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'- triflurometilanilino)fen¡lacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, J =7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 6.87 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H). MS m/z 356 (ES + ), 354 (ES") 5d) ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-etil-3'-trifluromet¡lanilino)fenilacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d ppm 1.17 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 1.26 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 2.59 (q, J =7.5 Hz, 2 H), 2.89 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.75 (d, J =22.7 Hz 1 H), 3.83 (d, J =22.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.50 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7.79 (t, J =7.8 Hz, 1 H). MS m/z 370 (ES + ), 368 (ES") 5e) ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 6.51 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.22 (m, 4 H), 12.46 (s, 1 H) MS m/z 324, 326, 328 (ES + ), 322, 324, 326 (ES') 5f) ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético.
MS m/z 338, 340, 342 (ES + ), 336, 338, 340 (ES") CHN encontrado C 59.97, H 4.71, N 4.12 5g) ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.88 (q, J =7.5 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 12.49 (br s, 1 H) CHN encontrado C 60.53, H 5.19, N 3.98 5h) ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacét¡co. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H), 2.52 - 2.63 (m, 4 H), 2.88 (q, J =7.5 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 6.55 (d, J =9.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 3 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H) CHN encontrado C 61.39, H 5.22, N 4.24 5¡) ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)fenilacético. MS m/z 308 (ES + ), 306 (ES") CHN encontrado C 62.16, H 4.79, N 4.49 5j) ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-metilanilino)fenilacético. MS m/z 322 (ES + ), 320 (ES') CHN encontrado C 63.20, H 5.22, N 4.32 5k) ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)fenilacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.72 (qd, J =7.5, 2.1 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 6.55 (t, J =9.0 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 12.35 (br. s., 1 H) MS m/z 322 (ES + ), 320 (ES") CHN encontrado C 63.54, H 5.28, N 4.38 51) ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-etilanilino)fenilacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.20 (m, 6 H), 2.57 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 6.58 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.04 -7.10 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H) CHN encontrado C 64.20, H 5.61, N 4.37 5m) ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-4'-cloro-3'-isopropilanilino)fenilacético. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.23 (t, J =7.7 Hz, 3 H), 1.37 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 6 H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.46 -3.60 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 6.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) CHN encontrado C 65.08, H 6.16, N 3.84 Ejemplo 6 6a) Sal de dietilamina de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'- metilanilino)fenilacético Una suspensión de 600 mg de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético (1.85 mmoles) en 6 mi de éter metílico de fer-butilo (TBME) se calentó a una temperatura de 4°C. Se agregó en forma de gotas 137 mg de dietilamina (1.85 mmoles). La solución ligeramente nebulosa resultante se clarificó mediante filtración caliente a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se enjuagó con 2 mi TBME de 4°C. El filtrado se dejo enfriar lentamente. La solución se sembró a una temperatura de 30°C y tuvo lugar la cristalización. La suspensión se agitó durante ca. 15 horas a temperatura ambiente y posteriormente durante 2 horas a una temperatura de 0°C. La pasta se filtró y la pasta del filtró se lavó con 4.5 mi TBME de 0°C. Los cristales se secaron durante 4 horas a una temperatura de 50°C, y 10 mbar para producir un polvo color blanco, punto de fusión 115-116°C. 6b) 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de sodio Una suspensión de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético (1.23 mmoles) en 4 mi de acetona se calentó a una temperatura de 5°C. La solución casi clara resultante se aclaro mediante filtración caliente a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se enjuagó con 2 mi de acetona de 50°C. Se agregaron 165 mg de una solución de natriohidróxido acuoso al 30 % (1.23 mmoles) a una temperatura de 50°C. La solución es se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se sembró ca. 25°C. Posteriormente tuvo lugar muy lentamente la cristalización. La suspensión se agitó durante ca. 15 horas a temperatura ambiente y posteriormente durante 2 horas a una temperatura de 0°C. Después de la filtración se obtuvieron únicamente 97 mg de cristales húmedos. Los cristales y el licor madre se combinaron y se agregó en forma de gotas 6 mi de isopropilacetato bajo agitación. Se filtró la suspensión gruesa y el sólido se lavó con isopropilacetato. La sal se secó primero durante 2 horas en 50°C / ca. 10 mbar y posteriormente durante 16 horas a una temperatura de 80°C y ca. 10 mbar para producir la sal en la forma de un polvo color blanco, punto de fusión 254-255°C. Ensayo de agua: 2.31% m/m 6c) Sal de trometamina de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Una suspensión de 1.30 g de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético (4.01 mmoles) en 13 mi de acetona se calentó a una temperatura de 55°C. La solución casi clara resultante se aclaró mediante filtración con calor a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se enjuagó con 2.6 mi de acetona de 5°C. Se agregó en forma de gotas a una temperatura de 50°C 0.487 g de trometamina (base Trisma) (4.01 mmoles) en 1 mi de agua. Se enjuagó el embudo de goteo con 0.5 mi de agua. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se sembró en ca. 4°C°C. Posteriormente tuvo lugar la cristalización. La suspensión se agitó durante ca. 15 horas a temperatura ambiente y posteriormente durante 2 horas a una temperatura de 0°C. La pasta se filtró y el sólido se lavó con 6 mi acetona. La sal se secó primero durante 2 horas en 5°C / ca. 10 mbar y posteriormente durante 16 horas a una temperatura de 8°C y ca. 10 mbar para producir la sal en la forma de un polvo color blanco, punto de fusión 156-157°C, DSC 162°C, entalpia de fusión 132 J/g. Picos de difracción de rayos X principal: 6d) Monohidrato de 5-meti l-2-(2' ,4' -d icloro-3'-metilanilino)fenilacetato de calcio Una suspensión de 1.30 g de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro- 3'-metilanilinó)fenilacético (4.01 mmoles) en 13 mi de acetona se calentó a una temperatura de 55°C. Se agregaron 0.535 g de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 30% (4.01 mmoles). La solución casi clara resultante se aclaró mediante filtración a una temperatura de 5°C a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se enjuagó con 3.9 mi de acetona de 50°C. Posteriormente, se agregó en forma de gotas una solución de 0.51 g de cloruro de calcio (4.41 mmoles) en 1 mi de agua a una temperatura de 5°C. Se enjuagó el embudo de goteo con 0.5 mi de agua. La suspensión gruesa resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Posteriormente se agregaron 7 mi de agua a una temperatura de 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. La pasta del filtró se lavó con 20 mi de acetona/agua 2:1 v/v y posteriormente con 5 mi de acetona. El cristalizado se secó durante 2 horas en 5°C / ca. 10 mbar y posteriormente durante 16 horas a una temperatura de 8°C y ca. 10 mbar. Ya que la sal estaba aún contaminada con cierto natriocloruro, los cristales se suspendieron en 13.5 mi de agua y 1.5 mi de acetona y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, la pasta del filtro se lavó con 8 mi de agua/acetona 9:1 v/v en 4 porciones. La sal se secó primero durante 2 horas en 50°C / ca. 10 mbar y posteriormente durante 16 horas a una temperatura de 80°C y ca. 10 mbar para producir un polvo color blanco, punto de fusión 278-279°C, DSC 147.1 / 224.2°C, entalpia de fusión 121 / 2 J/g. Ensayo de Agua: 2.63% m/m Picos de difracción de rayos X principales: Ángulo 2-Teta d valor de Angstrom % de intensidad 6.273 14.07919 100 10.622 8.32204 30.7 11.106 7.96028 34.8 13.38 6.61206 33.7 14.348 6.16798 25.5 16.473 5.37693 48.2 18.634 4.75806 29.2 21.394 4.15001 34.7 23.887 3.72226 27.8 24.498 3.63067 23.5 25.395 3.5045 19 6e) Monohidrato de 5-metil-2-(2\4'-dicloro-3!-metilanilino)fenilacetato de lisina Una suspensión de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético (1.23 mmoles) en 4 mi de acetona se calentó a una temperatura de 50°C. La solución casi clara resultante se aclaró mediante filtración con calor a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se enjuagó con 4 mi de acetona de 50°C. Se agregó en forma de gotas una solución de 184 mg de lisina (1.23 mmoles) en 1 mi de agua. La suspensión gruesa resultante se mantuvo durante 30 minutos a una temperatura de 50°C y posteriormente se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó posteriormente en ca. 25°C durante la noche y se filtró. La pasta del filtro se lavó con 6 mi de acetona. Los cristales se secaron durante 2 horas en 50°C / ca. 10 mbar y posteriormente durante 16 horas a una temperatura de 8°C y ca. 10 mbar para producir un polvo color blanco, punto de fusión 162-163°C. Ensayo de Agua: 3.80 % m/m 6f) Monohidrato de 5-meti l-2-(2',4'-d icloro-3'-metilanilino)fenilacetato de colina Una suspensión de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético (1.23 mmoles) en 4 mi de acetona se calentó a una temperatura de 50°C. Se agregaron 305 mg de una solución de colina al 50% en agua (1.23 m moles). La solución casi clara resultante se aclaró mediante filtración con calor a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se enjuagó con 2 mi de acetona de 50°C. Se agregaron lentamente al filtrado 6 mi de éter metílico de ter-butilo (TBME) a una temperatura de 4°C. La solución ligeramente nebulosa se dejó enfriar y se sembró a una temperatura de 25°C. Posteriormente tuvo lugar muy lentamente la cristalización. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se agregaron en forma de gotas 12 mi de TBME adicional. La suspensión gruesa se agitó en forma adicional durante 2 horas a una temperatura de 25°C y se filtró. El sólido se lavó con 6 mi TBM E/acetona 9/1 v/v y se secó durante 4 horas a una temperatura de 50°C y ca 10 mbar para producir un polvo color blanco, punto de fusión 105-106X. Ensayo de Agua: 4.55 % m/m 6g) 5-Metil-2-(2\4'-dicloro-3'-metilanílino)fenílacetato de potasio Una suspensión de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético (15.42 mmoles) en acetona, se calentó a temperatura de reflujo y se dejó agitar durante 10 minutos en ca. 55°C. La solución resultante se enfrió ligeramente a una temperatura de 50°C y se filtró con caliente sobre un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtro se lavó con acetona 5°C. El filtrado se calentó a una temperatura de 5°C y la mezcla de hidróxido de potasio al 45% (14.65 mmoles) (0.95 eq.) y agua se agregó en forma de gotas durante 15 minutos. El embudo de goteo se enjuagó con agua y acetona. La suspensión resultante se agitó a una temperatura de 50°C durante 30 minutos. Posteriormente la pasta se dejo enfriar a una temperatura de 25°C durante aproximadamente 2 horas. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se filtró. La pasta del filtro se lavó en tres partes. Los cristales se secaron primero durante 3 horas en 50°C / 10 mbar y posteriormente en forma adicional durante 17 hors en 80°C / 10 mbar para producir un polvo color blanco, punto de fusión 315-317°C, 326.9°C, entalpia de fusión 29 J/g. Picos de difracción de rayos X principal: Angulo 2-Teta d valor de Angstrom % de intensidad 6.263 14.10146 100 .932 8.08664 38.2 12.602 7.01831 24.7 13.614 6.49915 25.2 14.869 6.02592 22.6 16.669 5.31402 26.9 18.904 4.69055 31.7 21.442 4.14078 14.9 21.958 4.04458 17.3 22.829 3.89219 15.7 24.24 66874 22.6 26.114 3.40963 25.8 26.698 3.33632 36.4 26.988 3.30112 19.8 28.026 3.1812 33.1 29.173 3.05867 13.8

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) en donde R es metilo o etilo; R3 es halo o C^Ce alquilo; R4 es Ci-C6 alquilo; R5 es halo; el Ci-C6 alquilo mencionado anteriormente en R3 y R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo; las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es halo.
  3. 3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R4 es metilo o etilo.
  4. 4. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 es halo.
  5. 5. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 y R5 son cada uno seleccionados independientemente de cloro y fluoro.
  6. 6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto es seleccionado de los siguientes: Ácido 5-metil-2-(2',4,-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-trifluorometil-4'-metilanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-metil- 4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-metil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-etil-4'cloroanilino)fenilacético Ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2',4'-dicloro-3'-etilanilino)fenilacético Ácido 5-etil-2-(2'-fluoro-3'-isopropil- 4'cloroanilino)fenilacético Sal de dietilamina de ácido 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de sodio Sal de trometamina de ácido 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacético Monohidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de calcio Monohidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de lisina Monohidrato de 5-metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de colina 5-Metil-2-(2',4'-dicloro-3'-metilanilino)fenilacetato de potasio.
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Un método para tratar trastornos dependientes de ciclooxigenasa-2 (COX-2) en mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
  9. 9. Un método para inhibir selectivamente la actividad COX-2 en un mamífero sin inhibir sustancialmente la actividad de ciclooxigenasa-1 , caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad de inhibición COX-2 efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
  10. 10. Un método para tratar artritis reumatoide, osteoartritis, disminorrea, dolor, tumores o inflamación en mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1.
  11. 11. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, dismenorrea, dolor, tumores o inflamación.
  12. 12. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para utilizarse en el tratamiento de un trastorno dependiente COX-2.
  13. 13. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) acoplar un compuesto de la fórmula (II) o (III) («) (I») en donde Z es bromo o yodo; R tiene el significado definido anteriormente; Ra es hidrógeno, un catión de metal álcali o alquilo inferior, preferentemente isopropilo; y R6 y R7 son alquilo inferior; o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno, representan morfolino, piperidino o pirrolidino; con un compuesto de la fórmula (IV) en donde R3-R5 tiene el significado que se define anteriormente en la presencia de cobre y yoduro cuproso para obtener un compuesto de la fórmula (V) o (VI) (V) (VI) e hidrolizar el compuesto resultante de la fórmula (V) o (VI) a un compuesto de la fórmula (I); o (b) condensar el compuesto de la fórmula (VII) en donde R3-R7 tienen los significado definidos anteriormente, con un derivado funcional reactivo de un ácido, por ejemplo, ácido acético, tal como cloruro de acetilo, en una acilación Friedel-Crafts para que la reacción obtenga, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R3-R7 tiene el significado que se define anteriormente, el cual a su vez es hidrogenolizado y posteriormente hidrolizado para obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde R representa, por ejemplo, etilo; o (c) hidrolizar un lactam de la fórmula (IX) en donde R y R3-R5 tienen el significado que se definió anteriormente, con una base fuerte; y en procesos anteriores, si se desea, proteger temporalmente cualesquiera grupos reactivos de interferencia y posteriormente aislar el compuesto resultante de la presente invención; y, si se desea, convertir cualquier compuesto resultante en otro compuesto de la presente invención; y/o si se desea convertir un ácido carboxílico libre de la presente invención en un derivado de éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o si se desea, convertir un ácido libre resultante en una sal o una sal resultante en el ácido libre o en otra sal.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7156809B2 (en) 1999-12-17 2007-01-02 Q-Tec Systems Llc Method and apparatus for health and disease management combining patient data monitoring with wireless internet connectivity
WO2011101321A1 (de) 2010-02-19 2011-08-25 Bayer Cropscience Ag 3-aminocarbonyl substituierte benzoylcyclohexandione und ihre verwendung als herbizide
JP6250893B2 (ja) * 2015-02-13 2017-12-20 トヨタ自動車株式会社 ブローバイガス処理装置およびインテークマニホールド
CN105669732B (zh) * 2016-01-10 2017-05-31 沧州普瑞东方科技有限公司 一种合成4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯硼酸的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL133740C (es) 1965-04-08
FI49600C (fi) 1967-12-20 1975-08-11 Ciba Geigy Ag Menetelmä substituoitujen fenyylietikkahappojen ja näiden suolojen val mistamiseksi.
JPS51149252A (en) 1975-06-14 1976-12-22 Ikeda Mohandou:Kk A process for preparing naphthylaminophenyl acetic acid derivatives
US4001878A (en) 1975-11-19 1977-01-04 Rca Corporation Charge transfer color imagers
JPS5268159A (en) 1975-12-03 1977-06-06 Ikeda Mohando Co Production of naphthyl aminophenyl acetic acid derivatives
JPS5283822A (en) 1976-01-01 1977-07-13 Ikeda Mohando Co Naphthylaminopheny acetic acid derivatives and salts thereof*
WO1982001366A1 (en) 1980-10-20 1982-04-29 Kogyo Kk Zenyaku Process for preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid
JPS5770848A (en) 1980-10-20 1982-05-01 Zenyaku Kogyo Kk Preparation of o-substituted phenylacetic acid
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US6355680B1 (en) * 1996-02-20 2002-03-12 Exocell, Inc. Albumin-binding compounds that prevent nonenzymatic glycation and that may be used for treatment of glycation-related pathologies
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
ES2137138B1 (es) * 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CN1156445C (zh) 1999-06-10 2004-07-07 沃尼尔·朗伯公司 采用二氢异吲哚衍生物抑制淀粉样蛋白聚集和使淀粉样蛋白沉积成像的方法
GB9922830D0 (en) 1999-09-27 1999-11-24 Novartis Ag Processes
US20030087942A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-08 Washington University Method for the treatment and prevention of cachexia
PE20040844A1 (es) * 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
JP5283822B2 (ja) 2003-10-01 2013-09-04 ポリプラスチックス株式会社 ポリアセタール樹脂組成物
US8736057B2 (en) 2007-12-17 2014-05-27 Nippon Mining & Metals Co., Ltd. Substrate and manufacturing method therefor

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