CN101479231A - 作为cox-2抑制剂的苯基乙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯。这些化合物可以用于治疗COX－2依赖性疾病。

Description

作为COX-2抑制剂的苯基乙酸衍生物
本发明涉及本文中所定义的苯基乙酸及其衍生物，它们为特别有效的并且具有选择性的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，本发明还涉及其制备方法、含有所述化合物的药用组合物、选择性抑制COX-2活性的方法，还涉及在哺乳动物中采用所述化合物或含有所述本发明化合物的药用组合物治疗对COX-2的抑制有响应的疾病的方法。
本发明提供了新的苯基乙酸及其衍生物，它们能够抑制COX-2而不会显著抑制环氧合酶-1(COX-1)。因此，本发明提供了新的非甾体类抗炎成分，令人惊奇地是，它们没有通常与典型的非甾体类抗炎成分有关的不需要的副作用，例如胃肠道副作用和肾脏副作用。
因此，本发明化合物可以特别用作选择性COX-2抑制剂，或者可以代谢转化为特别用作选择性COX-2抑制剂的化合物。因此，它们可以特别用于在哺乳动物中治疗COX-2依赖性疾病，包括炎症、发热(pyresis)、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛经、偏头痛、癌症(例如消化道癌症(如结肠癌症)和黑素瘤)、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经变性疾病(例如多重硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和动脉硬化)、骨质疏松症、痛风、急性痛风、哮喘、狼疮和银屑病，而基本上消除了与常规环氧合酶(COX)抑制剂有关的不需要的胃肠道溃疡。本发明化合物也是UV吸收剂，特别是UV-B吸收剂，因此，可用于阻断或者吸收UV辐射，例如，在防晒产品中用于治疗和预防晒伤。
本发明化合物的眼部应用包括治疗眼部炎症、湿性老年性黄斑病变、眼部疼痛(包括与眼部手术有关的疼痛，例如PRK或白内障手术)、眼睛过敏反应、各种病原的畏光、通过抑制小梁网状结构诱导的糖皮质激素响应蛋白的产生而导致的眼内压升高(在青光眼中)和干眼病。
本发明化合物用于治疗瘤形成，特别是能够产生前列腺素或表达COX的瘤形成，包括良性和恶性肿瘤，生长物和息肉，特别是上皮细胞衍生的瘤形成。本发明化合物特别用于治疗如上所述的肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和乳癌，尤其是胃肠道癌(例如结肠癌)和皮肤癌(例如，鳞状细胞癌或基底细胞癌)以及黑素瘤。
本文中使用的术语“治疗”可以理解为包括治疗和预防两种模式，例如与瘤形成相关的治疗、为防止明显瘤形成的临床或临床前发作的治疗，或者防止恶性细胞开始启动的治疗或终止或逆转前-恶性细胞向恶性细胞转化的治疗，以及防止或抑制瘤形成物生长或转移的治疗。在本文中，本发明特别可以理解为包括本发明化合物在抑制或预防皮肤癌进展中的用途，所述皮肤癌例如由于暴露于UV而导致的鳞状细胞癌或基底细胞癌，例如长期暴露于阳光中而导致的上述癌症。所述化合物可以用于人类或者其它哺乳动物。
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯：
Figure A200780023690D00071
其中：
R为甲基或乙基；
R3为卤素或C1-C6烷基；
R4为C1-C6烷基；
R5为卤素；
上述位于R3和R4上的C1-C6烷基任选被一或多个卤素基团取代。
优选在式(I)化合物中，R3为卤素、甲基或乙基。更优选它为卤素。或者优选它为氯。
优选在式(I)化合物中，R4为C1-C3烷基，该烷基任选被一或多个卤素取代。更优选它为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。还更优选它为甲基。或者优选它为三氟甲基。
优选在式(I)化合物中，R5为氯或氟。
还更优选R3和R5两者均独立选自氯和氟。
优选所述化合物选自下列化合物：
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-甲基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-甲基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-乙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-乙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-异丙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸二乙胺盐，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钠，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸氨丁三醇盐，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钙单水合物，
赖氨酸5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物，
胆碱5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物，和
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钾。
在第二方面，本发明提供了含有有效量的式(I)化合物以及一或多种药学上可接受的载体的药用组合物。
在第三方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗环氧合酶-2(COX-2)依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物。
在第四方面，本发明提供了在哺乳动物中选择性抑制COX-2活性而基本上不抑制环氧合酶-1活性的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效的COX-2抑制量的式(I)化合物。
在第五方面，本发明提供了在哺乳动物中治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、疼痛、肿瘤或炎症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物相应的有效量的式(I)化合物。
在第六方面，本发明提供了式(I)化合物在生产用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、疼痛、肿瘤或炎症的药物中的用途。
在第七方面，本发明提供了式(I)化合物在治疗COX-2依赖性疾病中的用途。
在第八方面，本发明提供了制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在铜和碘化亚铜存在下，使式(II)或(III)化合物：
Figure A200780023690D00091
或
Figure A200780023690D00092
其中：
Z为溴或碘；
R如上文所定义；
Ra为氢、碱金属阳离子或低级烷基，优选异丙基；并且
R6和R7为低级烷基；或者R6和R7与氮原子一起代表吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基；
与式(IV)化合物偶合：
Figure A200780023690D00093
其中R3-R5如上文所定义，获得式(V)或(VI)化合物：
Figure A200780023690D00101
将获得的式(V)或(VI)化合物水解，获得式(I)化合物；或者
(b)在FriedeI-Crafts酰化反应中，使式(VII)化合物：
Figure A200780023690D00102
其中R3-R7如本文中所定义，与酸例如乙酸的活性官能衍生物例如乙酰氯进行缩合反应，获得例如式(VIII)化合物：
Figure A200780023690D00103
其中R3-R7如本文中所定义，随后将其氢解，然后水解，获得式(I)化合物，其中R代表例如乙基；或者
(c)采用强碱水解式(IX)的内酰胺：
Figure A200780023690D00111
其中R和R3-R5如本文中所定义，在上述方法中，需要时可以将任何干扰反应的活性基团暂时进行保护，然后将获得的本发明化合物进行分离；并且需要时可以将任何获得的化合物转化为另一种本发明化合物；和/或需要时可以将本发明的游离羧酸转化为其药学上可接受的酯衍生物；和/或需要时将获得的游离酸转化为盐，或者将获得的盐转化为游离酸或转化为另一种盐。
在可以根据本文中所述方法转化为本发明化合物的原料化合物和中间体中，存在的官能团(例如氨基、羟基和羧基)可以如下通过制备有机化学中的常规保护基团进行保护。被保护的羟基、氨基和羧基基团是那些在温和条件下无需发生其它不需要的副反应就可以转化为游离氨基、羟基和羧基的基团。例如，羟基保护基团优选苄基或取代的苄基或者优选酰基，例如新戊酰基。
方法(a)中式(V)和(VI)化合物的制备可以在用于制备二芳基胺的改良的Ullmann缩合反应条件下进行，例如，在铜粉和碘化铜(I)以及碳酸钾存在下，任选在惰性高沸点溶剂中，例如在硝基苯、甲苯、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中，在升高的温度下，例如在100-200℃的温度范围内，优选于回流温度下，根据下列文献中所述的通用方法进行：Nohara，Chem Abstr，第94卷，第15402x页(1951)；Moser等，J Med Chem，第33卷，第2358页(1990)。当Z为溴时，该缩合反应在碘化盐(例如碘化钾)存在下进行。
获得的式(V)的邻-苯胺基苯乙酰胺的水解可以在如下条件下进行：在碱性氢氧化物水溶液中，例如在6N NaOH中，在醇(例如乙醇、丙醇和丁醇)存在下，在升高的温度下，例如在反应混合物的回流温度下。
式(VI)的酯的水解可以根据本领域已知的方法进行，例如，在上面式(V)化合物所述的碱性条件下，或者也可以在酸性条件下，例如采用甲磺酸。
式(II)或(III)的原料通常为已知的，或者可以根据本领域中已知的方法制备，例如根据下列文献中所述方法制备：Nohara在日本专利申请第78/96,434(1978)号中所述；美国专利号6,291,523以及本文中所述方法。
例如，将相应的邻氨基苯甲酸转化为邻-重氮盐衍生物，随后在酸(例如硫酸)中采用碱金属碘化物处理，获得2-碘苯甲酸或其低级烷基酯。根据本领域中已知的方法，采用例如乙硼烷或氢化铝锂将酯还原为相应的苄基醇，先将醇转化为为溴化物，然后转化为腈，再将腈水解为乙酸，将其转化为N，N-二烷基酰胺，获得式(II)的原料。
或者，例如，式(II)(其中Z为Br，R为环丙基)的原料首先根据J AmChem Soc，第123卷，第4155页(2001)中所示方法缩合进行制备，例如，在三氯化铟存在下将2-溴-5-碘苯甲酸甲酯与环丙基溴缩合，获得2-溴-5-环丙基苯甲酸甲酯，然后根据上述方法将其转化为相应的式(II)的2-溴-5-环丙基苯基乙酰胺。
另外，式(II)(其中R为例如乙基)的原料可以如下制备，在氯化铝存在下，采用例如乙酰氯进行羟吲哚的Friedel-Crafts乙酰化反应，获得的酮通过例如催化氢化反应还原，随后将获得的5-乙基羟吲哚水解为邻氨基-苯基乙酸。在例如碘化钾存在下进行重氮化反应，获得邻碘-苯基乙酸，随后将其转化为式(II)的酰胺。
式(III)的酯根据本领域中已知的酯化方法自相应的酸制备。
式(IV)的苯胺在本领域中为已知的，或者可以根据本领域中众所周知的方法以及本文中所述方法制备。
方法(b)中5-乙基或5-正丙基取代的化合物的制备可以例如首先在Friedel-Crafts酰化条件下进行，例如在氯化铝存在下，在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中进行，随后采用例如钯炭催化剂进行氢解，优选在作为溶剂的乙酸中于室温下以及约3个大气压下进行。
式(VII)的原料通常可以根据方法(a)项下所述制备，采用式(II)(其中R代表氢)的酰胺为原料，例如根据上述Moser等(1990)所述方法。
根据方法(c)的本发明化合物的制备可以在本领域中已知的用于内酰胺的水解的条件下进行，优选采用强碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液)进行，任选在有机水混溶溶剂(例如甲醇)存在下、在升高的约50-100℃的温度下进行，如美国专利号3,558,690中的通用方法。
式(IX)的羟吲哚原料可以通过式(X)的二芳基胺：
Figure A200780023690D00131
其中R和R1-R5如上文所定义，
用卤代乙酰氯(优选氯代乙酰氯)进行N-酰基化反应制备，最好在升高的温度下(例如接近100℃)进行，获得式(XI)的化合物：
Figure A200780023690D00132
其中R和R3-R5如本文中所定义。在Friedel-Crafts催化剂(例如，氯化铝和乙基二氯化铝)存在下，于升高的温度下(例如，120-175℃)，在惰性溶剂(例如二氯苯)中，在Friedel-Crafts烷基化条件下进行式(XI)化合物的环化反应。
式(X)的原料胺可以通过Ullmann缩合反应以及其它本领域已知的方法(例如，Buchwald偶合反应)进行制备。
根据本领域中众所周知的方法，例如在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，式(I)的羧酸酯可以通过羧酸(以盐的形式)或者在碱存在下与相应的酯化醇的卤化物(溴化物或氯化物)缩合制备，例如氯代乙酸苄基酯，并且需要时可以将获得的产物进一步修饰。例如，如果酯化产物本身为酯，则例如通过将获得的苄基酯氢解，可以将其转化为羧酸。而且，如果酯化产物本身为卤化物，则通过例如与硝酸银反应，可以例如将其转化为硝基氧基衍生物。
例如，式(Ia)化合物优选通过将上述式(I)的羧酸盐与下式化合物缩合制备：
X—CH2—COORb
其中：
X为离去基团；并且
Rb为羧基-保护基团；
获得羧基-保护形式的式(Ia)化合物，随后除去保护基团Rb。
所述酯化反应可以在本领域中已知的酯化条件下进行，例如，在极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在室温至约100℃的温度范围内，优选在40-60℃的范围内，例如，根据美国专利号5,291,523中所述方法进行。
式(I)的酸的盐优选为碱金属盐，例如可以在位制备的钠盐。
离去基团X优选为卤素(例如氯或溴)或低级烷基磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基)。
羧基-保护基团Rb优选为苄基。
优选，在例如Pd/C催化剂存在下，在乙酸中，在大气压下或者在Parr氢化下，在室温至约50℃的温度范围内，采用氢进行氢解，可以将获得的苄基酯转化为游离的式(Ia)酸。
本发明包括任何新的原料以及制备它们的方法。
最后，本发明化合物可以以游离形式获得，或者如果存在盐形成基团时，可以以其盐的形式获得。
最好在醚或醇溶剂(例如低级烷基醇)存在下，采用可药用碱(例如碱金属氢氧化物水溶液)，可以将本发明的酸性化合物转化为金属盐。通过采用酸处理可以将获得的盐转化为游离化合物。这些或其它盐也可以用于获得的化合物的纯化。通过与适当的胺(例如二乙胺等)反应可以获得铵盐。
具有碱性基团的本发明化合物可以转化为酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。它们可以与例如下列酸形成：无机酸，例如矿酸(mineral acid)(如硫酸)、磷酸或氢卤酸；或有机羧酸，例如(C1-C4)烷羧酸(例如，可以为未取代的或者被卤素取代的)(如乙酸)，例如饱和的或不饱和的二羧酸(例如，草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸)，例如羟基羧酸(例如，乙二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，例如氨基酸(例如，天冬氨酸或谷氨酸)；或有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或芳基磺酸，未取代的或者被例如卤素取代的。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
考虑到游离化合物与其盐形式化合物之间的密切联系，当在本文中提及化合物时，也包括相应的盐，前提是在此情况下相应的盐为可能的或适当的。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
除非另外说明，本文中所使用的通用定义在本发明范围中具有如下意义。
药学上可接受的酯优选前药酯衍生物，它们可以通过溶剂分解或者在生理学条件下转化为例如式(I)的羧酸。此类酯为例如，低级烷基酯，例如甲基或乙基酯；羧基-低级烷基酯，例如羧基甲酯；硝基氧基-或亚硝基氧基-低级烷基酯，例如4-硝基氧基丁基或4-亚硝基氧基丁基酯等。优选式(Ia)的苯基乙酰氧基乙酸及其药学上可接受的盐：
Figure A200780023690D00151
其中R、R3、R4和R5如本文中式(I)化合物所定义。
药学上可接受的盐代表金属盐，例如碱金属盐，如钠、钾、镁或钙盐；铵盐，它们可以例如与氨以及单-或二-烷基胺形成，例如二乙基铵盐；与氨基酸形成的盐，例如精氨酸盐和组胺酸盐。
低级烷基含有至多6个碳原子，优选1-4个碳原子，可以是直链或支链的，代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基等，优选甲基或乙基。低级烷氧基为甲氧基、乙氧基等。
卤素优选为氯、溴或氟，最好为氯或氟。
本发明化合物用作选择性COX-2抑制剂或作为其前药。本发明的选择性COX-2抑制剂及其前药特别用于治疗例如炎症、发热、疼痛、骨关节炎、痛经、类风湿性关节炎及其它对COX-2的抑制有响应的疾病，一般来说，它们基本上没有与常规非甾体类抗炎成分有关的不需要的胃肠副作用。
上述性能可以通过体外和体内实验证实，实验最好采用哺乳动物(例如大鼠、小鼠、犬、猴)和人类及非人类来源的分离的细胞或酶制品。所述化合物可以以溶液的形式(例如水溶液)体外应用，也可以以口服、局部或胃肠外(例如静脉内)的形式体内应用。体外的剂量范围约为10-5-10-9摩尔浓度。体内的剂量范围取决于给药的途径，约为0.1mg/kg-100mg/kg。
生物学性质可以通过本领域已知的实验证实，例如根据美国专利号6,291,523以及本文中所述的方法进行。
COX-2的抑制可以通过体外酶分析方法采用获自商业的试剂盒(Cayman Chemical Company)证实。
将实验化合物(采用缓冲液稀释至各种浓度的DMSO储备液)与30-50单位的纯化的重组人COX-2和hemactin(1μM)一起于25℃预温育30分钟，随后与100μM花生四烯酸和比色底物TMPD(N，N，N′，N′-四甲基-对-亚苯基二胺)一起于25℃预温育5-7分钟，然后于590nm进行被氧化的TMPD的比色测定。将有实验化合物存在下的COX-2的活性与不含实验化合物的对照的COX-2的活性进行对比。
COX的抑制也可以在体外采用细胞分析(可以用于COX-1和COX-2两者的抑制)进行测定。
用于研究COX抑制剂的细胞分析在本领域中是已知的，该研究的根据在于COX酶(前列腺素H合酶)能够促进自花生四烯酸开始的前列腺素合成的限速步骤的速率。两种酶能够调节该反应：COX-1为该酶的构成形式，而COX-2通过对各种生长因子和细胞活素的响应而被诱导。
采用前列腺素E2免疫分析(Cayman PGE2试剂盒)，在细胞分析中测定体外COX-1和COX-2的抑制，从而评价COX-2抑制的体外活性和选择性。采用的细胞为已经被转染的HEK-293 EBNA细胞，能够分别稳定表达重组人COX-1或重组人COX-2。将细胞涂布于用于进行分析的96孔板中。两种细胞系均采用化合物稀释液于37℃预先处理30分钟，然后加入作为外源性底物的花生四烯酸酸(1μM)。15分钟后收集上清液，通过免疫分析测定PGE2的产生量。为了进行IC50的测定，对化合物的5-9种浓度进行实验，每一种浓度(最高浓度为30μM)均进行单份、双份或四份的平行实验。计算每一种浓度的PGE2平均抑制(与没有采用化合物处理的细胞进行对比)，以平均抑制百分率％对化合物的浓度对数绘图，采用4-参数对数拟合方法计算IC50值。比较对每一种酶的相对作用，从而评价对COX-2抑制的选择性。
体外COX-1和COX-2的抑制也可以在人类全血中进行测定，其中COX-1在血小板中构成性表达，COX-2的表达在经脂多糖(LPS)(10μg/mL)处理的单核细胞中诱导。为了进行该分析，将肝素化的人血分为两等份：一份用于测定TxB2的产生(COX-1活性的代表性指标)，第二份用于测定PGE2的产生(COX-2活性的代表)。在刺激进行前将血样用实验化合物预处理1小时。化合物进行实验的终浓度范围为0.1nM-300μM，浓度以半对数方式增加。为了测定对血栓素B2(TxB2)产生的抑制，加入A23187(50μM)，将血温育1小时。加入LPS(10μg/mL)并随后温育过夜后，测得PGE2的产生。与A23187或LPS温育后，将样品于4℃以250×g离心10分钟，收集血清。采用获自Assay Designs Inc.(Ann Arbor，MI)的化学发光酶免疫分析方法，测定血清中存在的PGE2和TxB2的量。将每一个样品中的前列腺素的水平归一化为由每一种浓度的实验化合物所导致的百分抑制率。收集每一个供体的百分抑制率，采用回归方法将其拟合为4-参数对数函数。
在COX-2抑制分析中的式(I)化合物的IC50值低至约0.10μM，或者甚至更低。优选化合物的COX-1抑制和COX-2抑制的IC50值的比例高于50，最好在约100-1000的范围内或者更高。例如，根据上述分析获得下列IC50值，为采用一种以上的分析所获取的平均值：
 
实施例 COX-2_血IC50[μM](Avg) COX-1_血IC50[μM](Avg)
5a 0.1 155
5e 0.073 126
5i 0.295 129
5k 0.165 183
5m 0.17 127
在脂多糖(LPS)-激发的大鼠皮下气囊模型中，在体内测定COX-2导致的前列腺素-E2的抑制。参见炎症研究进展(Advances in InflammationResearch)，Raven Press(1986)；J.Med.Chem.，第39卷，第1846页(1996)；J.Pathol.，第141卷，第483-495页；和J.Pathol.，第134卷，第147-156页。
将雌性Lewis大鼠麻醉，然后通过无菌0.45微米注射器滤膜(syringe-adapted filter)经皮下注射10mL空气制备背部气囊。制备完成6或7天后，将悬浮于无菌磷酸盐缓冲盐水中的LPS注射到气囊中(每囊5μg)。LPS激发前1小时或者激发后2小时或2小时以上，通过管饲法给予待评价化合物。LPS激发后5小时收集囊内容物，通过酶免疫分析测定囊液体中存在的PGE2水平。例如，本发明实施例4(j)的化合物口服给药1mg/kg时抑制PGE2形成达约50％。
根据Offerness等在“非甾体抗炎药(Nonsteroidal AntiinflammatoryDrugs)”，Lombardino，Ed.，John Wiley & Sons，第116-128页(1986)中所述的改良方法，采用角叉胶诱导的大鼠足肿胀分析，测定抗炎活性。
将Sprague Dawley大鼠(200-225g)禁食过夜，然后口服给予溶于0.5％甲基纤维素中的化合物。1小时后，向左后足的足下区注射0.1mL体积的1％角叉胶盐水溶液，引起炎症反应。注射角叉胶3小时后，将大鼠人道处死，自足毛交界线处切下两个后足，在电子天平上称重。自发炎足(左足)的重量减去非发炎足(右足)的重量，测定发炎足中水肿的量。通过获得的与对照平均值进行对比的足重百分率计算化合物对每一只动物的抑制百分率。
口服给予实验化合物4小时后进行测定，采用胃耐受性分析评价大鼠的严重溃疡的形成。该实验进行如下：
雄性Sprague Dawley大鼠禁食过夜，通过管饲法给予分散在0.5％甲基纤维素载体中的化合物，4小时后通过吸入二氧化碳处死。切除胃，计数并测定严重胃损伤，获得每一个大鼠的总的损伤长度。每一实验均包括下列各组(每组5-6只大鼠)：载体对照组、实验化合物组以及作为参比化合物的双氯芬酸组。
计算数据，表示为各组中溃疡的平均数、各组中溃疡的平均长度(mm)以及溃疡指数(UI)。
UI＝各组中溃疡的平均长度×溃疡发生率
其中溃疡发生率为各组中动物损伤的分数(100％发生率为1)。
例如，本发明实施例的化合物以30mg/kg口服给药时基本上没有任何胃溃疡作用。
通过测定对肠通透性的作用，可以测定肠的耐受性。通透性增加的缺乏是肠耐受性的指标。
采用的方法为Davies等，Pharm.Res.，第11卷，第1652-1656页(1994)的改良方法，根据在于NSAIDs使得口服给予的51Cr-EDTA(小肠通透性的标记物)的排泄增加。通过胃插管法给予雄性Sprague Dawley大鼠组(每组≥12只)单次口服剂量的实验化合物或载体。给予化合物后立即通过胃插管法给予每一只大鼠51Cr-EDTA(每只大鼠5μCi)。然后将大鼠置于各个代谢笼中，使其随意进食食物和水。收集24小时的尿液。给予51Cr-EDTA 24小时后，将大鼠处死。通过将在经化合物处理的大鼠的尿液中测定的排泄的51Cr-EDTA与在经载体处理的大鼠的尿液中测定的排泄的51Cr-EDTA进行比较，定量测定化合物对肠通透性的影响。经背景放射校正后，通过计算每一份尿样中相对于给予剂量的活性百分数测定相对通透性。
本发明化合物的镇痛活性在大鼠中采用完全弗式佐剂(CFA)-诱导的痛觉过敏进行测定。将50μl CFA注射到左后足中。CFA注射前24小时，采用标准足-压力仪器(Analgesymeter，Ugo Basile，Milan)测定痛觉阈值。以足爪的收缩或挣扎作为终点。将化合物溶于0.5％甲基纤维素并经口给药，给药后于1、3和6小时再测定痛觉阈值。在每一个实验中，一组只个动物接受载体或一个剂量的化合物。结果以初始剂量痛觉过敏逆转的百分率计算。计算每一个化合物达到初始剂量痛觉过敏的30％抑制的剂量(D30)，从而获得对效能的整体评价。
本发明化合物抗关节炎作用可以根据众所周知的大鼠慢性佐剂关节炎实验(chronic adjuvant arthritis test)进行测定。
眼部作用可以在众所周知的眼睛分析方法中得到证明。同样，抗肿瘤活性可以在众所周知的抗肿瘤动物实验中得到证实。
本发明的药用组合物是那些适用于肠道(例如口服或直肠)、透皮、局部以及胃肠外给药于哺乳动物(包括人类)抑制COX-2活性的组合物，适用于治疗COX-2依赖性疾病，可以单独含有有效量的具有药理学活性的本发明化合物，或者也含有联合应用的其它治疗成分以及一或多种药学上可接受的载体。
更特别的是，药用组合物含有有效的COX-2抑制量的本发明的选择性COX-2抑制化合物，基本上没有COX-1抑制活性以及与之相关的副作用。
本发明的具有药理学活性的化合物可以用于生产药用组合物，该组合物含有有效量的所述化合物以及与之结合或混合的适用于肠道或胃肠外应用的赋形剂或载体。优选片剂和明胶胶囊，它们含有活性成分以及下列物质：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，也可以含有
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；需要时可以含有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
注射用组合物优选等渗水溶液或悬浮液，栓剂最好制备自脂肪乳剂或悬浮液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗作用的物质。所述组合物可以根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或者包肠衣。
透皮应用的适当的制剂含有有效量的本发明化合物以及载体。适当的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的控速屏障(用于将化合物以受控或预定的速率在较长的时间内传递通过宿主的皮肤)以及将该装置固定到皮肤的装置。
局部应用(例如用于皮肤或眼睛)的适当的制剂包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或喷雾制剂，例如通过气雾剂等传递的制剂。此类局部传递系统尤其适用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防应用。在此方面，需要注意的是，本发明化合物能够吸收290-320nm范围的UV射线，同时允许较高波长的使皮肤晒成褐色的射线通过。因此，它们特别适用于局部应用，包括化妆品、本领域中已知的制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、增强张力的成分、缓冲剂和防腐剂。适用于局部应用的制剂可以例如根据美国专利号4,784,808中所述方法制备。眼部给药的制剂可以例如根据美国专利号4,829,088和4,960,799中所述方法制备。
本发明化合物可以单独使用，或者与其它治疗成分组合应用。例如，用于与瘤形成(恶性和良性)治疗有关的适当的其它活性成分包括例如抗肿瘤成分或者在国际专利申请WO 98/16227等中所述的防辐射成分。其它适当的其它治疗成分包括：镇痛剂，例如NSAIDs、羟可酮、可待因、扑热息痛、布洛芬、曲马多、左啡诺、丙氧芬、酮咯酸、喷他佐辛、哌替啶等；肌肉松弛剂，例如苯并噻二唑类，如
Figure A200780023690D00211
抗血小板药物，例如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定等；二膦酸酯/盐类，例如唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米磷酸盐、利塞膦酸盐、阿伦膦酸盐等；他汀类，例如氟伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀等；抗酸药；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、埃索美拉唑；钙敏感受体拮抗剂(calcilytics)；降钙素，例如口服降钙素；抗-IL-1βIgG1/κ抗体；抗高血压药，例如ACE抑制剂、血管紧张素II阻断剂、肾素抑制剂。
与其它活性成分联合应用时，本发明化合物可以与其它活性成分同时给药、在其给药之前或之后给药，可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在相同的药物制剂中一起给药。
给予的活性化合物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体情况以及给药的模式。口服给予体重约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约5mg至500mg的活性成分。
本发明也涉及在哺乳动物中使用本发明化合物及其药学上可接受的盐或其药用组合物的方法，用于抑制COX-2和用于治疗本文中所述的疾病，例如炎症、疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、肿瘤和其它COX-2-依赖性疾病。
特别的是，本发明涉及在哺乳动物中抑制COX-2活性而基本上不抑制COX-1活性的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效的COX-2抑制量的本发明化合物。
因此，本发明也涉及在哺乳动物中治疗COX-2依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效的COX-2抑制量的本发明化合物。
更特别的是，本发明涉及在哺乳动物中治疗COX-2依赖性疾病同时基本上消除与COX-1活性相关的不需要的副作用的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效的COX-2抑制量的本发明的选择性COX-2抑制化合物，该化合物基本上没有COX-1抑制活性。
更特别的是，本发明涉及在哺乳动物中治疗例如类风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛、痛经、痛风或炎症的方法，该方法不会引起不需要的胃肠道溃疡，该方法包括给予需要的哺乳动物相应的有效量的本发明化合物。
下列实施例用于说明本发明，并非欲对其加以限定。采用的温度为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，优选在约15mmHg至100mm Hg之间(＝20-133mbar)。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法确证，例如，微量分析和光谱特征分析，例如，MS、IR和NMR。缩写和商标为本领域中常规应用的。具有代表性的示例如下所示：
BOC：叔-丁氧基羰基
COD：环辛二烯
DMAP：4-二甲基氨基-吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DSC：差示扫描量热法
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
dppp：二苯基膦基丙烷
EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH：氢化铝锂
NMM：N-甲基吗啉
SelectfluorTM：1-(氯代甲基)-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
实施例
实施例1
苯胺原料
A.2，4-二氯代-3-甲基苯胺
根据Tetrahedron，Vol.53，No.17，第6145页(1997)所述方法，通过将2，4-二氯代-3-甲基硝基苯还原，制备2，4-二氯代-3-甲基苯胺。
B.2，4-二氯代-3-乙基苯胺
向2，4-二氯代苯胺(42.0g，260mmol)的AcOH(40.0mL)溶液中加入Ac2O(80mL)。将反应混合物温热至50℃，于此温度下搅拌1小时。将反应物冷却至室温并倒入冰水中(500mL)。形成固体沉淀，将混合物于室温下再搅拌1小时。过滤固体，用水、己烷洗涤，空气中干燥获得N-(2，4-二氯代苯基)乙酰胺。
于-70℃，向N-(4-氯代-2-氟苯基)乙酰胺(30.0g，147mmol)的THF(300mL)溶液中滴加(保持反应温度低于-60℃)n-BuLi(2.0M的环己烷溶液，147mL，294mmol)。将反应物于-60至-70℃搅拌2小时，于-70℃滴加1，1，1-三氟-2-碘乙烷(46.2g，220mmol)。反应混合物于此温度下再搅拌1.5小时，随后缓慢加入3N HCl(108mL)溶液。将混合物温热至室温，用EtOAc萃取(200mL×3)。合并有机层，用水、盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物在乙醚和己烷(1:2，120mL)中搅拌1小时。过滤固体沉淀物，获得N-(2，4-二氯代-3-碘苯基)乙酰胺。
向N-(2，4-二氯代-3-碘苯基)乙酰胺(40.0g，121mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入浓HCl(50mL)。将混合物搅拌并于回流下加热18小时。冷却混合物，减压除去溶剂(水浴低于45℃)。残留物用冰浴冷却，加入3N NaOH溶液将pH调节至9-10。混合物用乙醚萃取，硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物经快速色谱柱纯化，采用己烷/乙醚梯度洗脱，获得2，4-二氯代-3-碘苯胺。
向2，4-二氯代-3-碘苯胺(9.0g，31mmol)的DME/水(180mL/60mL)溶液中加入乙烯基三硼杂环己烯(vinyl triboroxine)吡啶复合物(5.0g，20.8mmol)和K2CO3(8.5g，62.0mmol)。将反应混合物搅拌，吹入氮气15min。于室温下加入四(三苯膦)钯(0)(1.8g，1.6mmol)，再次吹入氮气20min。将反应混合物加热至80℃并搅拌18小时，GC-MS显示反应完全。过滤混合物，用乙醚(400mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物经快速色谱柱纯化，采用己烷/乙醚梯度洗脱，获得2，4-二氯代-3-乙烯基苯胺。
向2，4-二氯代-3-乙烯基苯胺(4.9g，26mmol)的EtOAc(60mL)溶液中加入10％ Pd/C(0.50g)。向压力烧瓶中充入H2达到55psi，振摇2小时。除去过量的氢气，混合物通过硅藻土垫过滤。除去溶剂，获得的残留物经快速色谱柱纯化，采用己烷/乙醚梯度洗脱，获得2，4-二氯代-3-乙基苯胺。
C.2-氟-4-甲基-3-三氟苯胺
向2-氟-3-三氟甲基苯胺(5.0g，28mmol)的DMF(25mL)溶液中加入NBS(5.0g，28mmol)的DMF(25mL)溶液。2.5小时后，将反应物在乙醚和饱和的NaCl水溶液之间分配。分离的有机相采用新鲜的饱和氯化钠水溶液洗涤二次，硫酸钠干燥并减压浓缩，获得为油状物的4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
将上述溴化物(10.0g，38.8mmol)、三甲基环三硼氧烷(4.9g，38.8mmol)、K2CO3(16.1g，116mmol)和四三苯膦钯(4.5g，3.9mmol)在氮气环境中加热。加入第二份三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)(4.9g，38.8mmol)以消耗原料溴化物。18小时后，将冷却的反应物在EtOAc和饱和氯化钠水溶液之间分配。分离的有机层用新鲜的盐水洗涤(3×)，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经快速层析纯化(Et2O/己烷)，获得目标苯胺。
D.2-氟-4-乙基-3-三氟苯胺
将上述4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺(5.0g，19.4mmol)和三丁基乙烯基氯化锡(7.1g，20.4mmol)加至无水DMF(100mL)中。溶液采用氮气脱气，加入四三苯膦钯(1.5g，1.3mmol)，将反应物于120℃加热18小时。冷却后，将反应混合物在Et2O和饱和氯化钠水溶液之间分配。分离的醚层采用新鲜的饱和氯化钠水溶液(2×)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经快速层析纯化，采用5％、然后10％、最后20％ EtOAc的己烷溶液洗脱，获得需要的产物，2-氟-3-三氟甲基-4-乙烯基苯胺。
将上述制备的2-氟-3-三氟甲基-4-乙烯基苯胺(4.0g，19.4mmol)溶于EtOH，用氮气脱气，加入10％钯炭(0.5g)。将混合物置于Parr设备中，采用氢气于室温下处理。将反应物充入氮气并过滤。滤垫用新鲜的乙醇洗涤，合并滤液。向冷却的滤液中(0℃)加入浓HCl(6.5mL)，随后减压除去挥发物。获得的白色固体用Et2O洗涤，过滤收集，获得4-乙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺盐酸盐。
通过在Et2O和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，自盐酸盐制备游离的苯胺。分离的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4-乙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺，为油状物。
E.4-氯代-2-氟-3-甲基苯胺
向6-氯代-2-氟-3-甲基苯甲酸(10g，53mmol)中加入CH2Cl2(60mL)、DMF(0.5mL)和草酰氯(9.25mL，106mmol)。搅拌反应混合物直到其均匀，然后真空浓缩。将残留物倒入50:50的冰和36％氢氧化铵的混合物中，得到6-氯代-2-氟-3-甲基苯甲酰胺。
将上述制备的6-氯代-2-氟-3-甲基苯甲酰胺溶于MeOH。加入甲醇钠(16.1g，298mmol)，将反应物加热至回流。然后分次加入为固体的NBS(21.2g，119mmol)，将反应混合物于回流下再搅拌2小时。冷却后，减压除去挥发物，残留物用EtOAc和水稀释。分离有机相，水层用新鲜的EtOAc萃取(3×)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得N-6-氯代-2-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酸甲酯。
将上述制备的氨基甲酸酯溶于MeOH(220mL)和水(22mL)中。加入氢氧化钾(31g，560mmol)，将反应物于回流下加热12小时。将反应物冷却至室温后，减压除去MeOH，残留物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3×)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，采用10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，获得6-氯代-2-氟-3-甲基苯胺。
向6-氯代-2-氟-3-甲基苯甲酸(10g，53mmol)中加入CH2Cl2(60mL)、DMF(0.5mL)和草酰氯(9.25mL，106mmol)。搅拌反应混合物直到其均匀，然后真空浓缩。将残留物倒入50:50的冰:36％氢氧化铵的混合物中，得到6-氯代-2-氟-3-甲基苯甲酰胺。
将上述制备的6-氯代-2-氟-3-甲基苯甲酰胺溶于MeOH。加入甲醇钠(16.1g，298mmol)，将反应物加热至回流。然后分次加入为固体的NBS(21.2g，119mmol)，将反应混合物于回流下再搅拌2小时。冷却后，减压除去挥发物，残留物用EtOAc和水稀释。分离有机相，水层用新鲜的EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得N-6-氯代-2-氟-3-甲基-苯基)氨基甲酸甲酯。
将上述制备的氨基甲酸酯溶于MeOH(220mL)和水(22mL)中。加入氢氧化钾(31g，560mmol)，将反应物于回流下加热12小时。将反应物冷却至室温后，减压除去MeOH，残留物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3×)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，采用10％ EtOAc的己烷溶液洗脱，获得6-氯代-2-氟-3-甲基苯胺。
F.4-氯代-2-氟-3-乙基苯胺
向4-氯代-2-氟苯胺(50.0g，344mmol)的AcOH(30mL)溶液中加入Ac2O(60mL)，将反应物于室温下搅拌2小时。将混合物倒入冰水(500mL)中获得固体沉淀物。将混合物于室温下再搅拌1小时。过滤固体，用水和己烷洗涤，然后空气干燥获得N-(4-氯代-2-氟苯基)乙酰胺。
于-78℃，向N-(4-氯代-2-氟苯基)乙酰胺(10.0g，53.3mmol)和二异丙基胺(7.5mL，53.3mmol)的THF(300mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，42.6mL，106.6mmol)，保持反应温度低于-60℃。2小时后，于-78℃滴加碘乙烷(12.4g，80mmol)。将反应混合物于-78℃再搅拌1.5小时。缓慢加入1N HCl水溶液，直到pH达到4-5。将混合物用EtOAc萃取(200mL x3)，合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将固体残留物在乙醚和己烷(1:4，80mL)中搅拌1小时。干燥过滤的固体，获得N-(4-氯代-3-乙基-2-氟苯基)乙酰胺。
向N-(4-氯代-3-乙基-2-氟苯基)乙酰胺(11.0g，51.0mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入浓HCl(40mL)，然后于回流下加热16小时。减压下自冷却的反应物中除去溶剂，同时保持水浴温度低于45℃。冰浴冷却残留物，随后加入3N NaOH溶液将pH调节至9-10。将混合物用乙醚萃取，硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物经快速色谱纯化，采用乙醚/己烷梯度洗脱，获得4-氯代-3-乙基-2-氟苯胺。
采用相同的方法制备：
4-氯代-3-甲基-2-氟苯胺。
G.4-氯代-2-氟-3-异丙基苯胺
于-78℃，向上述制备的N-(4-氯代-2-氟苯基)乙酰胺(12.0g，64mmol)的THF(300mL)溶液中滴加n-BuLi(2.0M的环己烷溶液，64mL，128mmol)，保持反应温度低于-60℃。将反应混合物于-60至-70℃搅拌2小时，于-78℃滴加1，1，1-三氟-2-碘乙烷(20.1g，96mmol)。将混合物于此温度下再搅拌3小时。于-78℃缓慢加入1N HCl(200mL)。将混合物温热至室温，用EtOAc萃取(200mL×3)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。除去溶剂，将残留物在乙醚和己烷(1:2，120mL)中搅拌1小时。过滤固体获得N-(4-氯代-2-氟-3-碘苯基)乙酰胺。
向N-(4-氯代-2-氟-3-碘苯基)乙酰胺(20.0g，64mmol)的MeOH(80mL)混合物中加入浓HCl(60mL)。将混合物于回流下搅拌18小时，随后冷却至室温，减压除去溶剂，同时保持水浴低于45℃。用冰浴冷却残留物，加入1N NaOH溶液将pH调节至9-10。水相用乙醚萃取，硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物经快速色谱柱纯化，采用己烷/乙醚梯度洗脱，获得4-氯代-2-氟-3-碘苯胺。
向4-氯代-2-氟-3-碘苯胺(13.5g，50mmol)的DME/水(150mL/50mL)溶液中加入2-丙烯硼酸(6.4g，74.6mmol)和K2CO3(20.6g，150mmol)。吹入氮气15分钟，随后于室温下加入四(三苯膦)钯(0)(2.8g，2.5mmol)。再次吹入氮气20分钟，随后将反应混合物加热至80℃18小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醚(400mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂，残留物经快速色谱柱纯化，采用己烷/乙醚梯度洗脱，获得4-氯代-3-异丙烯-2-氟苯胺。
向4-氯代-3-异丙烯-2-氟苯胺(4.5g，24.2mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入10％Pt/C(0.45g)。将压力烧瓶充入氢气达50psi，于室温下振摇4小时。除去过量的氢气，将混合物通过硅藻土垫过滤。除去溶剂，得到的残留物经快速色谱柱纯化，采用己烷/乙醚梯度洗脱，获得4-氯代-3-异丙烷-2-氟苯胺。
实施例2
2-碘苯基乙酸酯和苯基乙酰胺原料
采用相应的苯甲酸或2-二氢吲哚酮(indolinone)，根据例如J Med Chem，第33卷，第2358-2368页(1990)、美国专利号6,291,523和国际申请WO99/11605中所述方法制备，例如：
N，N-二甲基-5-甲基-2-碘苯基乙酰胺；
N，N-二甲基-5-乙基-2-碘苯基乙酰胺。
实施例3
5-乙基-2-(2′-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺
将N，N-二甲基-5-乙基-2-碘苯基乙酰胺(2.0g，6.3mmol)、2-氟-甲基-3-三氟甲基苯胺(2.4g，12.6mmol)、铜(0.2g，3.2mmol)、碘化亚铜(0.6g，3.2mmol)和K2CO3(0.9g，6.3mmol)在二甲苯(6.0mL)中的混合物于回流下加热24小时。冷却后，粗品反应混合物用EtOAc稀释，通过
Figure A200780023690D0028133503QIETU
过滤。将滤液减压浓缩。残留物经快速层析纯化，己烷洗脱，然后多至25％ EtOAc/己烷混合物洗脱，获得目标化合物5-乙基-2-(2’-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
采用相同的方法制备：
5-甲基-2-(2’-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-甲基-2-(2’-氟-4′-溴-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-甲基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-乙基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-甲基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-乙基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
5-乙基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-异丙基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
实施例4
5-甲基-2-(2′-氟-4′-乙基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N，-二甲基酰胺
将根据实施例3中所述方法制备的5-甲基-2-(2’-氟-4′-溴-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺(0.8g，1.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.1g，0.09mmol)和乙烯基三丁基锡烷(0.6g，1.9mmol)的DMF(5mL)溶液于120℃、氮气环境中加热过夜。冷却后，将反应物在EtOAc和饱和的氯化钠水溶液之间分配。分离的有机层用新鲜的氯化钠水溶液洗涤2次。将EtOAc层干燥并减压浓缩。残留物经快速层析纯化，获得5-甲基-2-(2’-氟-4′-乙烯基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸NN-二甲基酰胺。
将上述苯乙烯在列出的条件下还原。将苯乙烯溶于i-PrOH和甲苯，脱气10分钟。然后加入Cs2CO3(22mg，0.07mmol)、[Ir(cod)Cl]2(44mg，0.07mmol)和dppp(27mg，0.07mmol)，将反应物加热至80℃过夜。将冷却的溶液真空浓缩，残留物经快速层析纯化，采用10％、然后20％、最后30％EtOAc/己烷洗脱，获得目标5-甲基-2-(2’-氟-4′-乙基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺。
实施例5
5a)5-乙基-2-(2′-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸
将实施例3中所述的5-乙基-2-(2’-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸N，N-二甲基酰胺(0.9g，2.4mmol)在EtOH(25mL)和4N NaOH(12mL)中的溶液加热至80℃过夜。冷却后，将反应物减压浓缩，用冰冷的EtOAc稀释。水层的pH采用冰冷的2.5N HCl调节至1-2。分离的有机层采用硫酸钠干燥并浓缩为固体。将该固体采用Et2O/己烷混合物研磨纯化，获得目标酸，5-乙基-2-(2’-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸。
MS m/z 356(ES+)，354(ES-)
CHN实测值：C 60.47，H 4.47，N 3.73
相同方法制备：
5b)5-甲基-2-(2’-氟-4′-甲基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸。
MS m/z 342(ES+)，340(ES-)
CHN实测值：C 59.56，H 4.36，N 3.91
5c)5-甲基-2-(2’-氟-4′-乙基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.63-2.70(m，2H)，3.56(s，2H)，6.87(t，J＝8.6Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.12(s，1H)，7.43(s，1H)。
MS m/z 356(ES+)，354(ES-)
5d)5-乙基-2-(2’-氟-4′-乙基-3’-三氟甲基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(d，J＝22.7Hz1H)，3.83(d，J＝22.7Hz，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)。
MS m/z 370(ES+)，368(ES-)
5e)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.29(s，3H)，2.41(s，3H)，3.51(s，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07-7.22(m，4H)，12.46(s，1H)。
MS m/z 324，326，328(ES+)，322，324，326(ES-)
5f)5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸。
MS m/z 338，340，342(ES+)，336，338，340(ES-)
CHN实测值：C 59.97，H 4.71，N 4.12
5g)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，3.52(s，2H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07-7.18(m，4H)，7.25(s，1H)，12.49(br.s.，1H)
CHN实测值：C 60.53，H 5.19，N 3.98
5h)5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.11-1.22(m，6H)，2.52-2.63(m，4H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(s，2H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11-7.15(m，3H)，7.18(s，1H)，7.26(s，1H)，12.50(br.s.，1H)
CHN实测值：C 61.39，H 5.22，N 4.24
5i)5-甲基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸。
MS m/z 308(ES+)，306(ES-)
CHN实测值：C 62.16，H 4.79，N 4.49
5j)5-乙基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸。
MS m/z 322(ES+)，320(ES-)
CHN实测值：C 63.20，H 5.22，N 4.32
5k)5-甲基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.72(qd，J＝7.5，2.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，6.55(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98-7.07(m，3H)，7.10(s，1H)，7.30(br.s.，1H)，12.35(br.s.，1H)
MS m/z 322(ES+)，320(ES-)
CHN实测值：C 63.54，H 5.28，N 4.38
5l)5-乙基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-乙基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.20(m，6H)，2.57(q，J＝7.7Hz，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.56(s，2H)，6.58(t，J＝9.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.13(s，1H)，7.31(s，1H)，12.36(s，1H)
CHN实测值：C 64.20，H 5.61，N 4.37
5m)5-乙基-2-(2’-氟-4′-氯代-3’-异丙基苯胺基)苯基乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.23(t，J＝7.7Hz，3H)，1.37(dd，J＝7.0，1.3Hz，6H)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H)，3.46-3.60(m，1H)，3.68(s，2H)，6.72(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)
CHN实测值：C 65.08，H 6.16，N 3.84
实施例6
6a)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸二乙胺盐
将600mg5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(1.85mmols)在6ml叔丁基甲基醚(TBME)中的悬浮液加热至40℃。滴加137mg二乙胺(1.85mmols)。将获得的轻微浑浊的溶液经Whatman玻璃纤维滤膜通过热过滤澄清。采用40℃的2ml TBME洗涤滤膜。将滤液缓慢冷却。
将溶液于30℃种晶，结晶产生。将悬浮液于室温下搅拌约15小时，然后于0℃搅拌2小时。过滤浆状液，滤饼用0℃的4.5ml TBME洗涤。结晶于50℃、约10mbar干燥4小时，得到白色粉末，m.p.115-116℃。
6b)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钠
将400mg 5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(1.23mmols)在4ml丙酮中的悬浮液加热至50℃。将获得的几乎澄清的溶液经Whatman玻璃纤维滤膜通过热过滤澄清。滤膜用50℃的2ml丙酮洗涤。于50℃，加入165mg 30％氢氧化钠水溶液(1.23mmols)。将溶液冷却至室温，于约25℃种晶。然后缓慢结晶。将悬浮液于室温下搅拌约15小时，然后于0℃搅拌2小时。过滤后只获得97mg湿的结晶。合并结晶和母液，搅拌下滴加6ml乙酸异丙基酯。过滤粘稠的悬浮液，固体采用乙酸异丙基酯洗涤。将盐先于50℃/约10mbar干燥2小时，然后于80℃、约10mbar干燥16小时，得到为白色粉末的盐，m.p.254-255℃。
水分析：2.31％m/m
6c)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸氨丁三醇盐
将1.30g 5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(4.01mmols)在13ml丙酮中的悬浮液加热至55℃。
将获得的几乎澄清的溶液经Whatman玻璃纤维滤膜通过热过滤澄清。滤膜用50℃的2.6ml丙酮洗涤。于50℃滴加0.487g氨丁三醇(Trisma碱)(4.01mmols)的1ml水溶液。将滴液漏斗用0.5ml水洗涤。将溶液冷却至室温，于约40℃种晶。然后进行结晶。将悬浮液于室温下搅拌约15小时，然后于0℃搅拌2小时。过滤浆状液，固体采用6ml丙酮洗涤。将盐先于50℃/约10mbar干燥2小时，然后于80℃、约10mbar干燥16小时，得到为白色粉末的盐，m.p.156-157℃，DSC 162.0℃，融化焓132J/g。
主要X-射线衍射峰：
2-θ角°      d值
Figure A200780023690D00331
             强度计数          强度％
4.371        20.19907          360              66.7
13.276       6.66382           525              97.2
13.719       6.44934           312              57.8
14.443       6.12802           316              58.5
14.943       5.9239            356              65.9
15.663       5.65321           318              58.9
16.948       5.22734           403              74.6
17.739       4.99598           304              56.3
22.832       3.89177           464              85.9
23.707       3.75003           389              72
24.877       3.57629           323              59.8
25.868       3.44143           217              40.2
26.596       3.34886           540              100
6d)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钙单水合物
将1.30g 5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(4.01mmols)在13ml丙酮中的悬浮液加热至55℃。加入0.535g 30％氢氧化钠水溶液(4.01mmols)。将获得的几乎澄清的溶液于50℃经Whatman玻璃纤维滤膜通过过滤澄清。滤膜用50℃的3.9ml丙酮洗涤。然后于50℃滴加0.51g氯化钙(4.41mmols)的1ml水溶液。将滴液漏斗采用0.5ml水洗涤。将获得的粘稠悬浮液冷却至室温。于25℃再加入7ml水。将混合物于室温下搅拌1小时并过滤。滤饼用20ml丙酮/水2:1 v/v洗涤，然后采用5ml丙酮洗涤。将结晶先于50℃/约10mbar干燥2小时，然后于80℃、约10mbar干燥16小时。因为盐中仍然混杂有某些氯化钠，因此将结晶悬浮于13.5ml水和1.5ml丙酮中，将悬浮液于室温下搅拌1小时。过滤后，将滤饼用8ml水/丙酮9:1 v/v分4次洗涤。将盐先于50℃/约10mbar干燥2小时，然后于80℃、约10mbar干燥16小时，得到白色粉末，m.p.278-279℃，DSC147.1/224.2℃，融化焓121/2J/g。
水分析：2.63％m/m
主要X-射线衍射峰：
2-θ角°               d值                   强度％
6.273                 14.07919                100
10.622                8.32204                 30.7
11.106                7.96028                 34.8
13.38                 6.61206                 33.7
14.348                6.16798                 25.5
16.473                5.37693                 48.2
18.634                4.75806                 29.2
21.394                4.15001                 34.7
23.887                3.72226                 27.8
24.498                3.63067                 23.5
25.395                3.5045                  19
6e)赖氨酸5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物
将400mg 5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(1.23mmols)在4ml丙酮中的悬浮液加热至50℃。将获得的几乎澄清的溶液经Whatman玻璃纤维滤膜通过热过滤澄清。滤膜用50℃的4ml丙酮洗涤。滴加184mg赖氨酸(1.23mmols)的1ml水溶液。将获得的粘稠悬浮液于50℃保持30分钟，然后冷却至室温。将混合物于约25℃再搅拌过夜并过滤。滤饼用6ml丙酮洗涤。将结晶先于50℃/约10mbar干燥2小时，然后于80℃、约10mbar干燥16小时，得到白色粉末，m.p.162-163℃。
水分析：3.80％m/m
6f)胆碱5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物
将400mg 5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(1.23mmols)在4ml丙酮中的悬浮液加热至50℃。加入305mg胆碱的50％水溶液(1.23mmols)。将获得的几乎澄清的溶液经Whatman玻璃纤维滤膜通过热过滤澄清。滤膜用50℃的2ml丙酮洗涤。于40℃向滤液中缓慢加入6ml叔丁基甲基醚(TBME)。将轻微浑浊的溶液冷却，于25℃种晶。然后非常缓慢地产生结晶。将混合物于室温下搅拌过夜。16h后，滴加12ml TBME。将粘稠的悬浮液于25℃再搅拌2小时并过滤。
固体用6ml TBME/丙酮9/1v/v洗涤，于50℃、约10mbar干燥4小时，得到白色粉末，m.p.105-106℃。
水分析：4.55％m/m
6g)5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钾
将5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸(15.42mmols)在丙酮中的悬浮液加热至回流温度，将其于约55℃搅拌10分钟。将获得的溶液缓慢冷却至50℃，经Whatman玻璃纤维滤膜热过滤。滤膜于50℃用丙酮洗涤。将滤液加热至50℃，约15分钟内滴加氢氧化钾45％(14.65mmols)(0.95eq.)和水的混合物。滴液漏斗用水和丙酮洗涤。将获得的悬浮液于50℃搅拌30分钟。然后将浆状液在约2小时内冷却至25℃。将悬浮液于室温下搅拌过夜并过滤。滤饼洗涤3次。将结晶先于50℃/约10mbar干燥3小时，然后于80℃/约10mbar干燥17小时，得到白色粉末，m.p.315-317℃，326.9℃，融化焓29J/g。
主要X-射线衍射峰：
2-θ角°               d值
Figure A200780023690D00351
                强度％
6.263                 14.10146            100
10.932                8.08664             38.2
12.602                7.01831             24.7
13.614                6.49915             25.2
14.689                6.02592             22.6
16.669                5.31402             26.9
18.904                4.69055             31.7
21.442                4.14078             14.9
21.958                4.04458             17.3
22.829                3.89219             15.7
24.24                 3.66874             22.6
26.114                3.40963             25.8
26.698                3.33632             36.4
26.988                3.30112             19.8
28.026                3.1812              33.1
29.173                3.05867             13.8

Claims (13)

1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯：
Figure A200780023690C00021
其中：
R为甲基或乙基；
R3为卤素或C1-C6烷基；
R4为C1-C6烷基；
R5为卤素；
上述位于R3和R4上的C1-C6烷基任选被一或多个卤素基团取代。
2.权利要求1的化合物，其中R3为卤素。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4为甲基或乙基。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R5为卤素。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3和R5每一个均独立选自氯和氟。
6.上述权利要求中任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物：
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-甲基苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-甲基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-甲基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’-氟-3′-乙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-乙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-乙基苯胺基)苯基乙酸，
5-乙基-2-(2’-氟-3′-异丙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸二乙胺盐，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钠，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸氨丁三醇盐，
5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钙单水合物，
赖氨酸5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物，和
胆碱5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物。
7.药用组合物，该药用组合物含有有效量的上述权利要求中任一项的化合物以及一或多种药学上可接受的载体。
8.在哺乳动物中治疗环氧合酶-2(COX-2)依赖性疾病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
9.在哺乳动物中选择性抑制COX-2活性而又基本上不会抑制环氧合酶-1活性的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物抑制COX-2有效量的权利要求1的化合物。
10.在哺乳动物中治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、疼痛、肿瘤或炎症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物相应的有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求1-7中任一项的化合物在生产用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、疼痛、肿瘤或炎症的药物中的用途。
12.用于治疗COX-2依赖性疾病的权利要求1-7中任一项的化合物。
13.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)在铜和碘化亚铜存在下，使式(II)或(III)化合物：
Figure A200780023690C00041
或
Figure A200780023690C00042
其中：
Z为溴或碘；
R如上文所定义；
Ra为氢、碱金属阳离子或低级烷基，优选异丙基；并且
R6和R7为低级烷基；或者R6和R7与氮原子一起代表吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基；
与式(IV)化合物偶合：
Figure A200780023690C00043
其中R3-R5如上文所定义，获得式(V)或(VI)化合物：
Figure A200780023690C00044
或
Figure A200780023690C00045
将得到的式(V)或(VI)化合物水解，获得式(I)化合物；或者
(b)在Friedel-Crafts酰化反应中，使式(VII)化合物：
其中R3-R7如本文中所定义，
与酸例如乙酸的活性官能团衍生物例如乙酰氯缩合，获得例如式(VIII)化合物：
Figure A200780023690C00052
其中R3-R7如本文中所定义，随后将其氢解，然后水解，获得式(I)化合物，其中R代表例如乙基；或者
(c)采用强碱水解式(IX)的内酰胺：
Figure A200780023690C00053
其中R和R3-R5如本文中所定义，在上述方法中，如果需要，可以将任何干扰反应的活性基团暂时进行保护，然后将获得的本发明化合物进行分离；并且需要时将任何获得的化合物转化为另一种本发明化合物；和/或需要时将本发明的游离羧酸转化为其药学上可接受的酯衍生物；和/或需要时将获得的游离酸转化为盐，或者将获得的盐转化为游离酸或转化为另一种盐。
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20090708