CN101821274A

CN101821274A - 双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐及其用途

Info

Publication number: CN101821274A
Application number: CN200880110915A
Authority: CN
Inventors: 须田悦光; 鸳海宏美; 村上孝司
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-10-11
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2010-09-01
Also published as: WO2009048123A1; EP2202235A4; US7855300B2; TW200922554A; US20100210591A1; EP2202235A1; JPWO2009048123A1

Abstract

本发明公开了化合物，其具有优异的抗肿瘤活性，能够选择性地作用于核受体RARα，并因此减少在已知的类视黄醇中观察到的诸如皮肤病的副作用，并预期产生临床益处的显著改善。具体来说，本发明公开了通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，其中X表示N或CH；Y表示O或S；R¹、R²和R³独立地表示氢原子或低级烷基；R⁴和R⁵独立地表示氢原子、低级烷基或卤素原子；并且结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为单键或双键。

Description

双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐及其用途

发明领域

本发明涉及新型双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，及其应用。

发明背景

已知视黄酸的生理活性是通过经由核受体即视黄酸受体(在下文中称作“RAR”)介导的转录调控机理调节各种基因表达诱导的。另一方面，据报道，高类视黄醇水平状态导致一系列的副作用，所谓的视黄酸综合征，例如皮肤病、头痛、疲劳和妊娠期间的致畸性。

在恶性肿瘤患者中，血液中视黄酸的量减少。已知视黄酸生理作用的降低与致癌作用及癌症的生长和进展相关。因此，迄今为止已经对具有RAR对抗活性并有希望被用作抗肿瘤剂的化合物进行了广泛的研究。例如，据报道，自然界中天然的视黄酸：全反式视黄酸(在下文中称作“ATRA”)或其代谢物具有诸如分化诱导作用的生理作用，并具有对癌症的预防作用；另外，已知它们被用作诸如白血病的某些疾病的治疗剂(非专利文献1)。近年来，除了ATRA以外，在合成的化合物中，已经报道了具有抗RAR的对抗活性的化合物群(总称为类视黄醇)。这样的化合物有望被用作药物。

已知RAR分为α、β和γ三种亚型，取决于细胞种和组织，这三种亚型具有不同的表达状态，控制各种生命机能。在这些类型中，RARα与癌细胞的分化诱导活性、细胞周期停止活性、细胞凋亡诱导活性等有关(非专利文献2)；RARβ与致畸性有关(非专利文献3)；且RARγ与皮肤毒性、骨毒性等有关(非专利文献4)。因此，具有高RARα选择性的类视黄醇提高抗肿瘤效果并减轻RARγ诱导的副作用，从而改善临床益处。

4-[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰氨基]苯甲酸(在下文中称作“TAC-101”)为具有RARα转录激活活性和癌细胞分化诱导活性的类视黄醇。已知这样的类视黄醇是有效的抗肿瘤剂、癌细胞分化诱导剂、癌症转移抑制剂、与血管生成相关的疾病的治疗剂、心脏肥厚的治疗剂等(例如专利文献1和2)。例如，TAC-101目前已经处于作为口服有效的抗肿瘤剂的临床开发中。在非小细胞肺癌的第一期研究中，报导了完全缓解的案例，同时观察到了与维生素A过多症类似的症状(皮肤病)(非专利文献5)。

如上所述，期望开发具有高RARα选择性且难以与RARγ结合的类视黄醇；按照临床的观点，期望开发具有较少的诸如皮肤病的副作用并产生高抗肿瘤效果的药物。

专利文献1：日本专利文献“特开平2-247185”号公报

专利文献2：第WO 96/32101号国际公开

非专利文献1：Journal of Clinical Oncology，1992，May；10(5)，839-864.Review(综述).

非专利文献2：Blood.1996Mar 1；87(5)，1939-1950.

非专利文献3：Development，1991，Nov；113(3)，723-734

非专利文献4：Am.J.Physiol.，1995，Jul；269，E91-E98

非专利文献5：Journal of Clinical Oncology，Vol.20，No.16，2002，3522-3532

发明详述

本发明所要解决的问题

本发明旨在提供化合物，其通过选择性地作用在核受体RARα上展现出优异的抗肿瘤效果，并减少诸如可归因于现有的类视黄醇的皮肤病的副作用，由此能够产生临床益处的显著改善。

解决问题的方法

本发明人进行了广泛的研究以解决上述问题。结果。他们证实了如下所述的通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物与现有的合成的类视黄醇化合物相比是优异的。也就是说，

(1)针对RARα的选择性激动剂活性是优良的；

(2)针对具有高RARα表达的癌细胞的抗肿瘤活性是明显优异的；

(3)对实体瘤的分化诱导活性和癌症的恶性度(致瘤性)降低活性是明显优异的；

(4)由于RARγ转录激活活性的减弱使皮肤毒性降低。

具体来说，在如下所述的药理学试验实施例中，通过使用将每一RAR亚型的激动剂结合部位与不同转录因子的DNA结合结构域融合的嵌合蛋白构建RAR选择性激动剂活性测量体系来证实下述事实，即：与ATRA或TAC-101相比，通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐更显著地增强RARα选择性激动剂活性(药理学试验实施例1)；与TAC-101相比，该化合物在具有高RARα表达的肝脏肿瘤模型中具有显著的肿瘤生长抑制效果(药理学试验实施例2)；以及该化合物诱导前列腺癌细胞向神经样细胞的分化并降低癌症的恶性度(药理学试验实施例3和4)。

另一方面，与TAC-101相比，由于较低的RARγ激动剂活性，通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐能够更有效地降低作为典型视黄酸综合征之一的皮肤毒性(药理学试验实施例5)。

已经基于这些发现完成了本发明。

本发明提供了根据下述项1至12的双(三甲基硅烷基)苯基化合物及其用途：

项1.双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(I)表示：

其中X为N或CH；

Y为O或S；

R¹、R²和RW相同或不同，并且为氢或低级烷基；

R⁴和R⁵相同或不同，并且为氢、低级烷基或卤素；并且

结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为单键或双键。

项2.根据项1所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(IA)表示：

其中R^1A和R^2A中的一个为氢并且另一个为低级烷基，或者R^1A和R^2A均为氢；

R^3A为氢、甲基或乙基；

R^4A为氢、低级烷基或卤素；

R^5A为氢或卤素；并且

结合到R^1A上的碳原子与结合到R^2A上的碳原子之间的键为单键或双键。

项3.根据项1或2所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(IB)表示：

其中R^1B和R^2B中的一个为氢并且另一个为甲基，或者R^1B和R^2B均为氢；

R^3B为氢或甲基；

R^4B为氢、甲基、氟或氯；

R^5B为氢或氟；并且

结合到R^1B上的碳原子与结合到R^2B上的碳原子之间的键为单键或双键。

项4.根据项1至3中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(IC)表示：

其中R^1C和R^2C中的一个为氢并且另一个为甲基，或者R^1C和R^2C均为氢；

R^4C为氢、甲基、氟或氯；并且

结合到R^1C上的碳原子与结合到R^2C上的碳原子之间的键为双键。

项5.根据项1至4中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(ID)表示：

其中R^2D为甲基或氢；并且

R^4D为氢或氟。

项6.根据项1所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，其中在通式(I)中，

X为N或CH；

Y为S；

R¹为低级烷基或氢；

R²为氢；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴和R⁵均为氢；并且

项7.根据项1所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物选自：

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟肉桂酸；

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]肉桂酸；

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]丙酸；

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-丁烯酸；以及

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟苯基]-2-甲基丙烯酸。

项8.药物组合物，其包含项1至7中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐作为活性成分。

项9.RARα激动剂，其包含项1至7中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐作为活性成分。

项10.抗肿瘤剂，其包含项1至7中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐作为活性成分。

项11.用于预防或治疗通过提高RARα活性被有效治疗的疾病的方法，所述方法包括对患者给予有效量的项1至7中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐。

项12.项1至7中的任一项所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐在制备用于预防或治疗通过提高RARα活性被有效治疗的疾病的药剂中的用途。

发明效果

本发明提供了具有新型核受体RARα选择性激动剂活性的类视黄醇。该类视黄醇具有优良的抗肿瘤效果并通过RARα选择性转录激活来降低副作用，因此可用作抗肿瘤剂。

具体来讲，

(1)与现有的类视黄醇相比，本发明的化合物作为口服有效的抗肿瘤剂显示出明显优异的抗肿瘤效果；以及

(2)该化合物有助于明显降低皮肤毒性，该皮肤毒性是现有类视黄醇的一种副作用。

能够通过给予含有本发明化合物的药物制剂进行治疗的疾病包括恶性肿瘤，例如头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊和胆小管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨及软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。此外，这样的含有本发明化合物的药物制剂在治疗通过促进细胞的分化和生长所引起的增生性疾病和诸如风湿病的免疫性疾病中特别有效，并且还有效地充当用于器官移植的免疫抑制剂，所述增生性疾病例如诸如银屑病的伴随着角化过度症和炎症的增生性和免疫性恶性皮肤疾病。

附图的简要说明

图1为显示RARα选择性转录激活活性的图。

图2为显示RARβ选择性转录激活活性的图。

图3为显示RARγ选择性转录激活活性的图。

图4为显示抗前列腺癌细胞的分化诱导活性的显微照片。

图5为显示对前列腺癌细胞的生长抑制效果的图。

实施本发明的最佳模式

下面详细描述本发明。

双(三甲基硅烷基)苯基化合物

由上文提及的通式(I)表示的本发明的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐是新的化合物，其具有双(三甲基硅烷基)苯基通过酰胺键或硫代酰胺键与苯基丙酸化合物或苯基丙烯酸化合物连接的结构。

例如，专利文献1和2，以及非专利文献5公开了具有RARα对抗效果的双(三甲基硅烷基)苯基化合物，其可用作抗肿瘤剂。然而，这些文献仅教导了具有双(三甲基硅烷基)苯基通过酰胺键与苯甲酸化合物连接的结构的化合物，而没有提及本发明的化合物，即双(三甲基硅烷基)苯基通过酰胺键或硫代酰胺键与苯基丙酸化合物或苯基丙烯酸化合物连接的结构。而且，如在下文药理学试验实施例中所描述的，将苯甲酸化合物转化成苯基丙酸化合物或苯基丙烯酸化合物提高了RARα选择性，增强了抗肿瘤活性，并大大减少了副作用，这从上述这些文献是不能预测的。

在通式(I)中，X为CH或N，并且优选为CH。

在通式(I)中，Y为氧或硫，并且优选为氧。

在通式(I)中，由R¹表示的“低级烷基”是直链或支链的C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中优选甲基。在通式(IA)中，由R^1A表示的“低级烷基”与上述相同。

在通式(I)中，由R²表示的“低级烷基”的实例包括上文提及的低级烷基，其中优选甲基。在通式(IA)中，由R^2A表示的“低级烷基”与上述相同。

在本发明中，优选地，R¹和R²中的一个为氢并且另一个为低级烷基，或R¹和R²均为氢。更优选地，R¹和R²均为氢。

在通式(I)中，由R³表示的“低级烷基”的实例包括上文提及的低级烷基，其中优选甲基和乙基，并且更优选甲基。

在通式(I)中，由R⁴和R⁵表示的“低级烷基”的实例包括上文提及的低级烷基，其中优选甲基。在通式(IA)中，由R^4A表示的“低级烷基”与上述相同。

在通式(I)中，由R⁴和R⁵表示的“卤素”的实例包括氟、溴、氯和碘，其中氟和氯是优选的。

在本发明中，优选地，R⁴和R⁵中的一个为氢并且另一个为卤素，或两者均为氢。更优选地，R⁴和R⁵均为氢。

当R⁴和R⁵均为卤素时，R⁴和R⁵的取代位置优选为相对于X的邻位和对位。当R⁴和R⁵中的一个为卤素并且另一个为氢时，无论哪一个为卤素，R⁴或R⁵的取代位置优选为相对于X的邻位。

结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为单键或双键，并优选为双键。当结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为双键时，构型优选为E构型。

当结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为单键时，R¹和R²优选均为氢。

当结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为双键时，优选地，R¹和R²中的一个为氢并且另一个为低级烷基，或R¹和R²均为氢。更优选地，R¹为氢并且R²为低级烷基，并且甚至更优选地，R¹和R²均为氢。

本发明中特别优选的化合物为下述化合物或其盐：

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟肉桂酸；

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]肉桂酸；

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]丙酸：

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-丁烯酸；及

本发明的通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物包括立体异构体、光学异构体、水合物和类似的溶剂化物。

本发明的通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物可以是盐，并且优选药理学可接受的盐。这样的盐的实例包括无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、酸性氨基酸盐、碱性氨基酸盐等。

具体来说，无机碱盐的实例包括钠盐、钾盐和类似的碱金属盐，另外还有镁盐、钙盐和类似的碱土金属盐。

有机碱盐的实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺等。

无机酸的实例包括盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸等。

有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。

酸性氨基酸的实例包括谷氨酸、天冬氨酸等。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸等。

本发明的通式(I)表示的双(三甲基硅烷基)苯基化合物可采取药理学可接受的前药的形式。只要任何药理学可接受的前药在活体的生理条件下，例如通过由胃酸或酶引起的水解反应、氧化反应和还原反应，可转化成通式(I)化合物，它们就是可用的。这样的前药的实例包括甲酯、乙酯、丙酯、苯酯、羧基氧甲基酯和乙氧羰基酯、以及修饰羧基的类似的酯类化合物。构成这些前药的典型实例包括如在广川书店1990年出版的《医药产品的开发》第7卷第163至198页中记载的在生理条件下可转化成化合物(I)的化合物。

此外，本发明的通式(I)表示的化合物或其盐包括各种水合物、各种溶剂化物及其同质多晶晶型。

双(三甲基硅烷基)苯基化合物

在下文中，能够通过例如下文所述的各种方法制备本发明的通式(I)表示的化合物。

方法1-1

化学式6

其中X、R¹、R²、R⁴和R⁵与上文所述相同，并且R³’为低级烷基。

按照在诸如B.E.Maryanoff et al.，Chem.Rev.1989，89，863-927的文献中记载的方法或基于该文献的方法，能够由通式(1)表示的化合物制备通式(3)表示的化合物。例如，能够通过Wittig反应使通式(1)化合物与通式(2)表示的内鎓盐化合物反应，获得通式(3)化合物。R³’的实例包括甲基、乙基、正丙基和正丁基，以及类似的低级烷基。优选甲基和乙基。

用作起始材料的通式(1)化合物和通式(2)的内鎓盐化合物均可以是已知的化合物或能够按照已知的方法制备。

基于1mol的通式(1)化合物，通式(1)化合物与通式(2)的内鎓盐化合物的比例通常为0.5mol至100mol，并且优选为1mol至20mol。

该反应通常在合适的溶剂中进行。只要反应溶剂不影响反应，对它们没有限制。这样的溶剂的实例包括苯、正己烷、四氯化碳、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，2-二甲氧基乙烷等。它们可被用作单一溶剂或混合溶剂。

反应的反应温度为-100℃至150℃。并优选为0℃至30℃。反应时间通常为0.1小时至100小时。

方法1-2

化学式7

其中X、R¹、R²、R³’R⁴和R⁵与上文所述相同。

还能够通过碱存在下的Horner-Emmons反应，使通式(1)表示的化合物与通式(4)表示的膦酸酯反应制备通式(3)表示的化合物。

通式(4)表示的膦酸酯可以是已知的，或者能够根据已知的方法制备。

R⁷的实例包括甲基、乙基、正丙基、苯基、苄基等。优选甲基和乙基。

基于通式(1)化合物，所用的通式(4)膦酸酯的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

碱的实例包括叔丁氧基钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、碳酸钾、氢氧化锂、氯化锂、二异丙基乙胺、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺锂、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、碳酸钾等。基于通式(1)化合物，所用的碱的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

在本发明中，反应体系中可以存在反应促进剂。反应促进剂的实例包括18-冠醚-6、15-冠醚-5、四正己基溴化铵、氟化钾、氧化镁、氧化锌等。基于通式(1)化合物，所用的反应促进剂的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

只要反应溶剂不影响反应，对反应溶剂没有限制。这样的溶剂的实例包括苯、正己烷、四氯化碳、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，2-二甲氧基乙烷等。它们可以被用作单一溶剂或混合溶剂。

该反应的反应温度通常为-100℃至150℃，并优选为0℃至30℃。反应时间通常为0.1小时至100小时。

尽管可以任选地通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(3)化合物进行分离和纯化，但是也可以将该通式(3)化合物用于下一过程中而不需要进行纯化。

方法2

化学式8

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

通过使用金属催化剂进行的催化还原方法、使用金属或其盐进行的还原方法以及使用氢化物和肼化合物进行的还原方法，能够将通式(3)表示的化合物转化成通式(5)表示的胺。

当使用金属催化剂进行催化还原的方法时，例如阮内镍、钯碳、氧化铂等可被用作催化剂。在这种情况下，氢主要被用作还原剂，其能够被甲酸铵或类似的甲酸盐、肼、硼氢化钠、环己烯等取代。当使用氢时，压力为1atm至100atm。在这种情况下，只要溶剂不影响反应，对溶剂没有限制。该溶剂的实例包括乙醇、甲醇和类似的醇，乙酸乙酯和类似的酯，及N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸等。它们可以单独或组合使用。

当采用由金属或其盐进行的还原方法时，铁、锌、锡、钐、铟等是可用的金属。基于通式(3)化合物，所用的金属的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

通常在合适的溶剂中进行该反应。只要溶剂不影响反应，对溶剂没有限制。该溶剂的实例包括乙酸、盐酸溶液、四氢呋喃、甲醇、乙醇等。它们可以单独或组合使用。

当使用氢化物进行还原时，氢化铝锂、硼氢化锂等是可用的氢化物。基于通式(3)化合物，所用的氢化物的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

通常在合适的溶剂中进行该反应。只要溶剂不影响反应，对溶剂没有限制。该溶剂的实例包括四氢呋喃、甲醇、乙醇等。它们可以单独或组合使用。

当使用肼类化合物进行还原时，肼、苯肼等是可用的肼化合物。基于通式(3)化合物，所用的肼化合物的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

通常在合适的溶剂中进行该反应。只要溶剂不影响反应，对溶剂没有限制。该溶剂的实例包括甲醇、乙醇和类似的醇等。

此外，还能够通过如以下方法3所述的方法合成通式(5)表示的胺。尽管可以任选地通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(5)化合物进行分离或纯化，但是也可以将该化合物用于下一过程中而不需要进行纯化。

方法3

化学式9

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同，并且W为卤素。

能够按照在诸如Heck，R.F.Org.React.1982，27，345-390(Review(综述))的文献中所公开的方法或基于该文献的方法，在零价钯前体、膦配体和碱的存在下，通过使容易得到的化合物(6)与通式(7)表示的丙烯酸化合物反应制备通式(5)表示的化合物。

通式(7)表示的丙烯酸化合物可以是已知的，或者能够根据已知的方法制备。

R³’的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基等。优选甲基和乙基。

通常将乙酸钯用作零价钯前体。基于通式(6)化合物，所用的零价钯前体的量通常为0.001至20当量，优选为0.01至10当量。

膦配体的实例包括三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、三正丁基膦等。基于通式(6)化合物，所用的膦配体的量通常为0.01至20当量，并且优选为0.05至10当量。

基于1mol的化合物(6)，化合物(6)与通式(7)的丙烯酸化合物的比例通常为0.5mol至100mol，并且优选为1mol至50mol。

只要反应溶剂不影响反应，对反应溶剂没有限制。该反应溶剂的实例包括乙腈、甲苯、吡啶、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。它们可以用作单一溶剂或混合溶剂。

而且，在缩合反应中所使用的碱的实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、可力丁、卢剔啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、二异丙基乙胺等。基于通式(6)化合物，所用的碱的量通常为0.1至200当量，优选为0.5至100当量。

通常在0℃至约所用溶剂的沸点的温度下进行该反应。

反应时间通常为0.5至100小时，并且优选为1至20小时。

可任选通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(5)化合物分离并纯化。

本发明的化合物，也就是通式(1a)至(1h)表示的化合物能够通过以下所述的方法4至11中的任一方法来获得。

方法4

化学式10

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在本发明的化合物中，能够通过将通式(5)表示的化合物与已知的化合物3，5-双三甲基硅烷基苯甲酸(在下文中称作“BTMB”)缩合来制备通式(1a)表示的化合物，其中相应的R³为低级烷基，Y为O，并且结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为双键。能够根据文献中记载的方法来制备BTMB，例如Takeru Yamakawa.et al.J.Med.Chem.，1990，vol.33，No.5。

能够根据通常的酸碱缩合反应、酰氯方法、混合酸酐方法、或使用脱水缩合剂的方法等来进行缩合反应。

基于1mol的BTMB，BTMB与通式(5)化合物的比例通常为0.1mol至100mol，并且优选为1mol至20mol。

可用于缩合反应中的缩合剂的实例包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物等。基于通式(5)化合物，所用的缩合剂的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

可用于混合酸酐方法中的反应剂的实例包括氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸三氯乙酯、乙酸酐、三光气、草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯等。基于通式(5)化合物，所用的反应剂的量通常为0.01至100当量，优选为0.1至20当量。

只要可用于缩合反应中的碱不影响酯，对其没有限制。作为有机碱，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、可力丁、卢剔啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、二异丙基乙胺等是可用的。作为无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠等是可用的。基于通式(5)化合物，所用的碱的量通常为0.05至100当量，优选为0.1至20当量。

只要溶剂不影响反应，反应通常能够在合适的溶剂中进行。这样的溶剂的实例包括乙腈、甲苯、吡啶、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。

此外，该反应在-20℃至低于所用溶剂的回流温度的反应温度下进行。

反应时间通常为0.5小时至100小时，并且优选为1小时至20小时。

尽管可以任选地通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(1a)化合物进行分离或纯化，但是也可以将该化合物用于下一过程中而不需要进行纯化。

方法5

化学式11

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在本发明的化合物中，能够经由通常使用的羧基的保护基团的消除反应，由通式(1a)表示的化合物制备通式(1b)表示的化合物。其中相应的R³为氢，Y为O，并且结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为双键。

例如酸或碱水解、还原性脱保护反应、通过路易斯酸的脱附等是适用的。

只要可用于水解反应中的酸不影响反应，对其没有限制。这样的酸的实例包括盐酸、硫酸、氢溴酸、甲酸、乙酸等。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及类似的碱金属盐，甲醇钠、乙醇钠及类似的烷氧基金属盐等。反应优选的水解为碱水解。

基于通式(1a)化合物，所用的酸或碱的优选量通常为约0.1至5当量。

只要可用于反应中的溶剂不影响反应，对其没有限制。该溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、吡啶、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。它们可以用作单一溶剂或混合溶剂。在该反应中，优选水、甲醇和乙醇的单独溶剂或混合溶剂。

此外，该反应在-20℃至所用溶剂的回流温度的反应温度下进行。反应时间通常为0.5至100小时，并且优选为1至20小时。尽管可以任选地通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(1b)化合物进行分离或纯化，但是也可以将该化合物用于下一过程中而不需要进行纯化。

方法6

化学式12

其中X、R¹、R²、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在本发明的化合物中，能够经由诸如双键的还原反应的常用方法，由通式(1b)表示的化合物制备通式(1c)表示的化合物。其中相应的R³为氢，Y为O，并且结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为单键。例如，多相还原反应采用在钯碳催化剂存在下的在合适的溶剂中进行氢化的方法。

钯、氢氧化钯、氧化铂、镉、铜等是示例性的可用金属。此外，均相还原反应采用铑催化剂或钌催化剂作为典型的Wilkinson催化剂。

只要可用于反应中的溶剂不影响反应，对其没有限制。该可用溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、乙酸、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。它们可以单独使用或组合使用。在该反应中，优选水、甲醇和乙醇的单独溶剂或混合溶剂。

该反应在-20℃至所用溶剂的回流温度的反应温度下进行。反应时间通常为0.5至100小时，并且优选为1至20小时。

此外，在氢化的还原反应中，还能够在常压或升压下进行该反应。另外，在上文提及的金属催化剂的存在下，该反应能够采用甲酸、甲酸铵、环己烯、肼和类似的无机盐作为氢化物源。基于通式(1b)化合物，所用的无机盐的量通常为0.5至100当量，优选为1至20当量。

尽管可以任选地通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(1c)化合物进行分离和纯化，但是也可以将该化合物用于下一过程中而不需要进行纯化。

方法7

化学式13

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在本发明的化合物中，利用硫化氢、五硫化二磷、硫化硼、磷酰溴、劳氏试剂(ロ一ソン試薬)等，能够由通式(1a)化合物制备通式(1d)表示的化合物。其中相应的R³为低级烷基，Y为S，并且结合到R¹上的碳原子与结合到R²上的碳原子之间的键为双键。

能够按照在诸如M.Jesberger.Synthesis，2003，12，1920-1927(Review(综述))的文献中记载的使用劳氏试剂的方法或基于该文献的方法制备通式(1d)表示的化合物。

只要反应溶剂不影响反应，对该反应溶剂没有限制。反应溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、吡啶、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、苯、乙腈、1，4-二噁烷、六甲替磷酰三胺等。它们可以被用作单一溶剂或混合溶剂。

此外，该反应在0℃至所用溶剂的回流温度的反应温度下进行。

反应时间通常为0.5至100小时，并且优选为1至20小时。尽管可以任选地通过已知的分离和纯化方法将该反应所获得的通式(1d)化合物进行分离和纯化，但是也可以将该化合物用于下一过程中而不需要进纯化。

方法8

化学式14

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在与方法5的反应相同的反应条件下进行方法8的反应。

方法9

化学式15

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在与方法6的反应相同的反应条件下进行方法9的反应。

方法10

化学式16

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在与方法7的反应相同的反应条件下进行方法10的反应。

方法11

化学式17

其中X、R¹、R²、R³’、R⁴和R⁵与上文所述相同。

在与方法5的反应相同的反应条件下进行方法11的反应。

如上文所述，通常能够通过诸如重结晶、结晶、蒸馏、柱色谱等的已知的分离和纯化方法来纯化和分离本发明的化合物及由此获得的合成中间体。本发明的化合物及合成中间体通常能够按照已知的方法形成药理学可接受的盐，并且它们可以相互转化。

当本发明的化合物(I)被用作药物时，可以任选地将其与药理学载体混合。取决于预防或治疗的目的，可采用各种不同的剂型。剂型可以是例如口服制剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴片等。优选口服制剂。能够根据本领域技术人员已知的通常的制备方法制备这样的剂型。

通常被用作药物原材料的各种有机或无机载体材料是可用的药理学载体。它们被混合作为固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或着色剂，或液体制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或无痛剂。如果需要的话，还可以使用其它的药物添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、稳定剂等。

如下所述制备口服固体制剂。使用标准方法，将赋形剂任选地与赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味/矫臭剂等一起加入本发明的化合物中以制备片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。

可用的赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，葡萄糖，淀粉，碳酸钙，高岭土，微晶纤维素，硅酸酐等。

可用的粘合剂的实例包括水、乙醇、正丙醇、异丙醇、单糖浆、液态葡萄糖、液态α-淀粉、液态明胶、D-甘露醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、紫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。

可用的崩解剂的实例包括干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。

可用的润滑剂的实例包括纯化的滑石、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。

可用的着色剂的实例包括钛氧化物、铁氧化物等。

可用的矫味/矫臭剂的实例包括蔗糖、野生桔皮、柠檬酸、酒石酸等。

如下所述制备液体口服制剂。使用标准方法，向本发明的化合物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等以制备体内液体药物、糖浆剂、酏剂等。在这种情况下，如上所述的矫味/矫臭剂是可用的。可用的缓冲剂的实例包括柠檬酸钠等，并且可用的稳定剂的实例包括黄芪胶、阿拉伯树胶、明胶等。如果需要的话，可以将通过已知方法制备的肠溶包衣或其它包衣涂敷在口服制剂上，使效果较长久。这样的包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、吐温80^TM等。

如下所述制备注射剂。使用标准方法，向本发明的化合物中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等以制备皮下注射剂、肌肉注射剂或静脉内注射剂。在这种情况下，可用的pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。可用的稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、疏基乙酸、硫羟乳酸等。可用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。可用的等渗剂的实例包括氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇、丙三醇等。

如下所述制备栓剂。将诸如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸甘油三酯等的本领域已知的药物载体任选地与吐温80^TM和类似的表面活性剂一起加入本发明的化合物中，然后使用标准方法制备栓剂。

如下所述制备软膏剂。使用标准方法，根据需要将常见的碱、稳定剂、湿润剂、防腐剂等加入本发明的化合物中，混合并配制成软膏剂。可用的碱的实例包括液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷醇、石蜡等。可用的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。

使用标准方法，能够通过用上述软膏、乳膏、凝胶、糊剂等涂敷普通的支持体制备贴剂。可用的支持体的实例包括由棉花、常产纤维和化学纤维制成的机织或非机织织物；及软氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或泡沫片。

在这样的单位剂型中所含的本发明的化合物的量取决于个体患者或其剂型的条件而变化。在一个单位剂型中，在口服制剂的情况下，所期望的量为约0.05mg至1000mg，在注射剂的情况下，所期望的量为约0.01mg至500mg，及在栓剂的情况下，所期望的量为约1mg至1000mg。

在这样的剂型中，药物的日剂量取决于患者的疾病状态、体重、年龄、性别等。例如，成人(体重：50kg)的日剂量通常为0.05mg至5000mg，并优选为0.1mg至1000mg，并且优选每天将其分为一次、两次或三次进行给药。

实施例

下文参考实施例、药理学试验实施例和制剂实施例来更详细地描述本发明。然而，本发明并不限于这些实施例。

实施例1

3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1a)

将2-氨基-5-溴吡啶(15g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(在下文中称作“DMF”；60ml)和N，N-二异丙基乙胺(60ml)的混合溶剂中。在氮气环境中，加入丙烯酸乙酯(12ml)、乙酸钯(980mg)和三(2-甲基苯基)膦(10.5g)，并在100℃下将该混合物搅拌12小时。通过硅藻土将反应混合物过滤并用乙酸乙酯和水将反应混合物分离。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并用正己烷使残余物结晶以获得化合物1a(15.5g，89％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.20(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)，6.51(1H，d，J＝8.5Hz)，6.25(1H，d，J＝16.1Hz)，4.72(2H，brs)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 191(M-H)^-。

[E]-3-[6-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-吡啶-3-基]丙烯酸乙酯 (1b)

在氮气环境中，将3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酸(在下文中称作“BTMB”；700mg)悬浮在乙腈(5.25ml)中。在冰冷却下，向该悬浮液中加入吡啶(0.212ml)和化合物1a(603mg)，并逐滴加入氯氧化磷(0.131ml)。搅拌混合物，同时加热回流3.5小时。反应混合物冷却后，加入水和乙酸乙酯。将有机层用水洗涤三次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过中性硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物，以获得化合物1b(232mg，20％)，其为白色泡沫。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.70(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.6Hz)，8.43(1H，s)，8.00(2H，s)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，s)，7.66(1H，d，J＝15.9Hz)，6.46(1H，d，J＝15.9Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS m/z 441(MH⁺)。

(E)-3-[6-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-吡啶-3-基]丙烯酸(1)

将化合物1b(232mg)溶解在乙醇(7.89ml)中。加入2N氢氧化钠水溶液(5.26ml)，并在室温下将混合物搅拌一整夜。将反应混合物用冰冷却，并加入2N盐酸水溶液(5.26ml)以中和该混合物。之后，蒸馏出溶剂。将反应混合物用冰冷却，并加入2N盐酸水溶液(0.5ml)以将该混合物的pH值调节至1。将混合物搅拌1小时。将沉淀的固体滤出并真空干燥以得到化合物1(88.0mg，41％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.19(1H，s)，8.68(1H，s)，8.29-8.23(2H，m)，8.14(2H，s)，7.82(1H，s)，7.61(1H，d，J＝16.2Hz)，6.61(1H，d，J＝16.2Hz)，0.32(18H，s)；FAB-LRMS m/z 413(MH⁺)；mp 302℃(分解)。

化学式18

实施例2

4-氨基-2-氟肉桂酸乙酯(2a)

将4-溴-3-氟苯胺(5.0g)溶解在DMF(18ml)和N，N-二异丙基乙胺(18ml)的混合溶剂中。在氮气环境中，将丙烯酸乙酯(3.9ml)、乙酸钯(295mg)和三(2-甲基苯基)膦(3.2g)加入所获得的混合物中，并将该混合物在110℃下搅拌5小时。通过硅藻土将反应混合物过滤并用乙酸乙酯和水将反应混合物分离。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过中性硅胶柱色谱(14-25％乙酸乙酯/正己烷)将残余物纯化。用正己烷使纯化的材料结晶以获得化合物2a(4.2g，76％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.54(1H，d，J＝15.9Hz)，7.46(1H，t，J＝8.6Hz)，6.39(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝13.9Hz)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz)，6.10(2H，brs)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 208(M-H)^-。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟肉桂酸乙酯(2b)

将BTMB(266mg)悬浮在乙腈(2ml)中，并加入吡啶(80μl)和化合物2a(251mg)。在氮气环境中，于0℃下逐滴加入氯氧化磷(50μl)，并在回流条件下将混合物搅拌4小时。用水(2.7ml)使反应混合物结晶。将所获得的固体悬浮在异丙醇(270μl)中并用超声波将其粉碎。将固体滤出并用异丙醇(270μl)洗涤两次。由此获得化合物2b(265mg，57％)，其为浅黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.90(2H，s)，7.83(2H，m)，7.78-7.71(2H，m)，7.52(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.3Hz)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS m/z 458(MH⁺)。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟肉桂酸(2)

将化合物2b(80mg)溶解在乙醇(2.6ml)中，并在氮气环境中将2N氢氧化钠水溶液(1.7ml)加入所获得的溶液中。室温下，将混合物搅拌一整夜。加入2N盐酸水溶液(3.4ml)。将所得到的白色沉淀滤出并溶解在乙酸乙酯中。用乙酸乙酯和水将反应混合物分离。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并将正己烷加入所获得的残余物中之后，用超声波将混合物粉碎。滤出固体，并通过加热将所获得的粉末溶解在乙酸丁酯(0.5ml)中。将反应混合物冷却然后过滤。由此获得化合物2(39mg，55％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.44(1H，brs)，10.59(1H，s)，8.01(2H，s)，7.84(3H，m)，7.59(2H，m)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS m/z430(MH⁺)。

化学式19

实施例3

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]肉桂酸乙酯(3a)

使用BTMB(10.0g)和4-氨基肉桂酸乙酯(8.62g)，以与获得化合物1b相同的方式获得化合物3a(10.3g，62％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.93(2H，s)，7.84-7.83(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，0.32(18H，s)；FAB-LRMS m/z440(MH⁺)。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]肉桂酸(3)

使用化合物3a(10.7g)和2N氢氧化钠水溶液(234ml)，以与获得化合物1相同的方式获得粗化合物3(9.3g)，其为乳白色固体。使用粗化合物3(600mg)、乙酸丁酯(7.2ml)和庚烷(1.8ml)进行重结晶以获得化合物3(480mg，78％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.4(1H，brs)，10.4(1H，s)，8.02(2H，s)，7.85-7.82(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝15.9Hz)，6.47(2H，d，J＝15.9Hz)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS m/z 412(MH⁺)；C₂₂H₂₉NO₃Si₂的理论值：C，64.19；H，7.10；N，3.40。实测值：C，63.85；H，7.13；N，3.47。

熔点：257.8℃至259.8℃。IR(cm^-1)：1687.1，1628.1，1593.0，1526.6，1512.3，1320.6，1290.1，1188.7，1178.8，833.9，665.8。

化学式20

实施例4

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]丙酸(4)

将化合物3(10mg)溶解在甲醇(1ml)中，并加入催化量的钯碳。在氢气环境中，将所获得的混合物在室温下搅拌5小时。反应结束后，通过硅藻土过滤反应混合物，并通过硅胶柱色谱纯化滤液，以获得化合物4(8mg，80％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.17(1H，s)，8.00(2H，s)，7.79(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，2.50(2H，t，J＝7.5Hz)，0.29(18H，s)；FAB-LRMS m/z 414(MH⁺)。

化学式21

实施例5

(E)-3-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-丁烯酸正丁酯(5a)

在氩气环境中，将0.28mM乙酸钯溶液(3.28ml)加入含2-溴-5-硝基甲苯(1g)和三水合乙酸钠(417mg)的N-甲基吡咯烷酮(7ml)溶液中。将混合物加热至120℃，并加入丙烯酸正丁酯(923μl)。在135℃下，将所获得的混合物搅拌2小时。进一步加入0.28mM的乙酸钯溶液(3.28ml)和丙烯酸正丁酯(396μl)，并将混合物搅拌4小时。随后，加入乙酸钠(265mg)，并将混合物进一步搅拌1小时。反应结束后，将水(30ml)加入所得到的反应混合物中，并用甲苯和水分离混合物。将有机层用水洗涤三次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂后，通过硅胶柱色谱来分离并纯化所得到的残余物以获得化合物5a(1.05g，86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)8.08-8.04(1H，m)，7.92(1H，d，J＝15.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)7.27-7.18(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.9Hz)，4.24(2H，t，J＝6.8Hz)，2.53(3H，s)，1.75-1.60(2H，m)，1.52-1.35(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)。

(E)-3-(2-甲基-4-氨基苯基)-2-丁烯酸正丁酯(5b)

将化合物5a(1.05g)、铁粉(1.11g)和氯化铵(0.32g)加入四氢呋喃(4ml)、甲醇(4ml)和水(4ml)的混合溶液中。将混合物在60℃下搅拌2小时。进一步加入相同量的铁粉和氯化铵，并将所获得的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并过滤之后，通过硅藻土过滤不溶物质。在减压下浓缩滤液，获得化合物5b(939mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)7.89(1H，d，J＝15.9Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)6.52-6.49(2H，m)，6.20(1H，d，J＝15.7Hz)，4.19(2H，t，J＝6.5Hz)，3.85(2H，brs)，2.36(3H，s)，1.75-1.58(2H，m)，1.50-1.35(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-甲基苯基]-2-丁烯酸正丁酯(5c)

将BTMB(1.42g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(在下文中称作“EDC”；1.33g)、1-羟基苯并三唑(在下文中称作“HOBt”；936mg)和N，N-二甲氨基吡啶(847mg)溶解在DMF(15ml)中。随后，加入化合物5b(939mg)的DMF(8ml)溶液，并将所获得的混合物在室温下搅拌18小时并在50℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物冷却并加入水。用乙酸乙酯和水分离混合物。将有机层依次用0.1N盐酸水溶液洗涤两次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分离并纯化所得到的残余物以获得化合物5c(1.21g，47％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.94(1H，d，J＝15.9Hz)，7.93(2H，m)，7.83-7.78(2H，m)，7.59-7.55(3H，m)，6.35(1H，d，J＝15.9Hz)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，2.47(3H，s)，1.73-1.65(2H，m)，1.55-1.40(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS m/z 482(MH⁺)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-甲基苯基]-2-丁烯酸(5)

将化合物5c(304mg)溶解在四氢呋喃(12ml)中，并将4.4％氢氧化钾溶液(8ml)加入所获得的混合物中。将该混合物在室温下搅拌12小时，并进一步在50℃下加热搅拌3小时。将反应混合物冷却并加入2N盐酸水溶液。用乙酸乙酯和水分离混合物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并用乙醚和正己烷的混合溶剂将所得到的残余物重结晶以获得化合物5(164mg，61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.98(1H，J＝15.7Hz)，7.87(2H，d，J＝1.1Hz)，7.84-7.82(2H，m)，7.62-7.60(3H，m)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，2.49(3H，s)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS m/z 426(MH⁺)。

化学式22

实施例6

(E)-3-(4-硝基苯基)-2-丁烯酸甲酯(6a)

在氮气环境中，将18-冠醚-6(41.6g)加入三甲基膦酰基乙酸酯的甲苯(484ml)溶液中。加入11％六甲基二硅基胺基钾(在下文中称作“KHMDS”)/甲苯溶液(315ml)，并将所获得的混合物搅拌1小时。在冰冷却下，加入4-硝基苯乙酮(20g)，并将混合物搅拌1小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液将反应停止。用乙酸乙酯和水分离反应混合物。将有机层用水洗涤三次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂之后，将残余物悬浮在甲醇(40ml)中并搅拌。将沉淀固体滤出并用冷甲醇洗涤。由此获得化合物6a(12.4g，46％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，6.19(1H，s)，3.79(3H，s)，2.59(3H，s)；FAB-LRMS m/z 222(MH⁺)。

(E)-3-(4-氨基苯基)-2-丁烯酸甲酯(6b)

在氮气环境中，将化合物6a(31.7g)、铁粉(41.1g)、氯化铵(18.1g)和水(173ml)加入四氢呋喃(280ml)和甲醇(280ml)的混合溶液中。在70℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却并过滤后，用乙酸乙酯和水分离滤液。将有机层用水洗涤一次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，由此获得化合物6b(25.7g，94％)，其为橙色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，6.10(1H，s)，3.84(2H，brs)，3.73(3H，s)，2.55(3H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 190(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-丁烯酸甲酯(6c)

在氮气环境中，将EDC(31.3g)、HOBt(22g)和4-二甲氨基吡啶(19.9g)加入BTMB(24g)的DMF(538ml)溶液中，并将混合物搅拌一整夜。用水和乙酸乙酯与甲苯的混合溶液分离混合物。将有机层用水洗涤三次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，将残余物悬浮在甲醇(120ml)中并搅拌。将沉淀的固体滤出并用冷甲醇洗涤。由此获得化合物6c(44.5g，81％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.94(2H，s)，7.84(2H，d，J＝6.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，3.74(3H，s)，2.59(3H，s)，0.32(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 438(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-丁烯酸(6)

使用化合物6c(39.2g)和2N氢氧化钠水溶液(134ml)，以与获得化合物1相同的方式获得固体反应物。使用叔丁基甲基醚和正庚烷将所获得的固体重结晶三次，以获得化合物6(19.2g，50％)，其为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.94(2H，s)，7.83(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，6.22(1H，s)，2.62(3H，s)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 424(M-H)^-。

熔点：222.9℃至225.4℃。IR(cm^-1)：1694.5，1644.2，1629.6，1595.5，1323.3，1248.0，1214.2，859.2，832.8，754.2，683.8。

化学式23

实施例7

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟苯基]丙酸(7)

将化合物2(160mg)溶解在四氢呋喃(0.59ml)和甲醇(0.59ml)的混合溶液中。加入钯碳(4.4mg)，并在氢气环境中将混合物搅拌4.5小时。反应结束后，通过硅藻土过滤反应混合物。将氯液浓缩并用二氯甲烷和正己烷重结晶以获得化合物7(122mg，76％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.35(1H，s)，8.00(2H，s)，7.82(2H，s)，7.67(2H，d，J＝10.5Hz)，7.44(2H，d，J＝10.5Hz)，7.28(1H，t，J＝8.6Hz)，2.82(2H，t，J＝7.6Hz)，2.52-2.49(2H，m)，0.30(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 430(M-H)^-。

化学式24

实施例8

4-氨基-2-氯肉桂酸乙酯(8a)

使用4-溴-3-氯苯胺(5.0g)，以与获得化合物2a相同的方式获得化合物8a(5.43g，99％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.01(1H，d，J＝15.9Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.6Hz)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，3.99(2H，brs)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 224(M-H)^-。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氯肉桂酸乙酯(8b)

使用BTMB(1.5g)和化合物8a(1.27g)，以与获得化合物1a相同的方式获得化合物8b(1.42g，53％)，其为浅黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.06(1H，d，J＝15.9Hz)，7.92(2H，s)，7.87(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84-7.83(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝8.5Hz)，6.41(1H，d，J＝15.9Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 472(M-H)^-。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氯肉桂酸(8)

使用化合物8b(1.42g)和1N氢氧化钠水溶液(15ml)，以与获得化合物1相同的方式获得前面提到的化合物(1.12g，91％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.54(1H，s)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(2H，s)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，d，J＝15.8Hz)，7.84-7.83(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.6Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 444(M-H)^-.

化学式25

实施例9

(E)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-丁烯酸乙酯盐酸盐(9a)

在氮气环境中，将4-溴-2-氟苯胺(5.0g)、巴豆酸乙酯(5.45ml)、乙酸钯(296mg)、三(2-甲基苯基)膦(2.0g)和三乙胺(30.2ml)的混合物在104℃下搅拌59小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液浓缩。用甲苯和水分离所获得的残余物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并将硅胶(11g)和甲苯(15ml)加入残余物中。使混合物经过硅胶(5g)的短柱并用甲苯(140ml)洗脱。将所得到的洗出液合并，并蒸馏出溶剂。再次将残余物溶解在甲苯(40ml)中，并将4N盐酸/乙酸乙酯(8ml)加入所获得的混合物中。将产生的固体滤出并用甲苯洗涤。由此获得固体化合物9a(4.78g，70％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.32(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝13.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，6.80(1H，t，J＝8.9Hz)，6.07(1H，d，J＝1.3Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-3-氟苯基]-2-丁烯酸乙酯 (9b)

在氮气环境中，将吡啶(272μl)加入BTMB(400mg)、化合物9a(483mg)和乙腈(3ml)的混合物中。在冰冷却下，将氯氧化磷(74.1μl)加入混合物中并在95℃的浴温下搅拌2小时。将反应混合物冰冷却后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液与氯化钠溶液的混合物洗涤一次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱(17％乙酸乙酯/正己烷)纯化所得到的残余物以获得化合物9b(421mg，59％)，其为浅黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.2(1H，s)，8.06(2H，s)，7.82(1H，s)，7.63(1H，t，J＝8.5Hz)，7.45-7.60(2H，m)，6.25(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，0.29(18H，s)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-3-氟苯基]-2-丁烯酸(9)

将化合物9b(720mg)和乙醇(5.9ml)的混合物加热至50℃。加入1N氢氧化钠水溶液(3.94ml)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冰冷却并加入6N盐酸水溶液(660μl)。将所获得的混合物在室温下搅拌3小时。将沉淀的固体滤出并用叔丁基甲基醚/正庚烷(1∶4)的混合溶剂结晶。滤出沉淀的固体，由此获得化合物9(171mg，49％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.2(1H，s)，8.07(2H，s)，7.82(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43-7.56(2H，m)，6.19(1H，s)，2.49(3H，s)，0.30(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 442(M-H)^-。

化学式26

实施例10

(E)-3-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-2-丁烯酸乙酯(10a)

在氮气环境中，将4-溴-2，5-二氟苯胺(5.0g)、巴豆酸乙酯(4.98ml)、乙酸钯(54.0mg)、三(2-甲基苯基)膦(442mg)和三乙胺(33.4ml)的混合物在110℃下搅拌48小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液浓缩。用乙酸乙酯和水分离所获得的残余物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过柱色谱(5％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物以获得化合物10a(1.69g，29％)，其为棕色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ6.93(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝11.9Hz)，6.45(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝11.9Hz)，5.98(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92(2H，brs)，2.46(3H，s)，1.28(2H，t，J＝7.0Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 240(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2，5-二氟苯基]-2-丁烯酸乙酯(10b)

以与合成化合物2b相同的方式使BTMB(800mg)与化合物10a(869mg)反应。反应结束后，用乙酸乙酯和水分离反应混合物。将有机层用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过柱色谱(5％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物以获得化合物10b(674mg，46％)，其为浅黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.38(2H，dd，J＝6.8Hz，J＝11.3Hz)，8.08(1H，brs)，7.94(2H，s)，7.85(1H，s)，7.10(2H，dd，J＝6.8Hz，J＝11.3Hz)，6.05(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.53(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 488(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2，5-二氟苯基]-2-丁烯酸 (10)

使用化合物10b和1N氢氧化钠水溶液，以与合成化合物2相同的方式获得化合物10(400mg，65％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.32(1H，s)，8.06(2H，s)，7.84(1H，s)，7.70-7.64(2H，m)，7.50-7.43(2H，m)，6.02(1H，s)，2.49(3H，s)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 460(M-H)^-。

化学式27

实施例11

(E)-3-(4-氨基-2-氟苯基)-2-丁烯酸乙酯(11a)

使用4-溴-3-氟苯胺(10.0g)和巴豆酸乙酯(10.9ml)，以与合成化合物10a相同的方式获得化合物11a(2.01g，17％)，其为棕色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.10(1H，t，J＝8.4Hz)，6.44-6.34(2H，m)，5.99(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，3.88(2H，brs)，2.50(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 222(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟苯基]-2-丁烯乙酯 (11b)

使用BTMB(1.0g)和化合物11a(1.01g)，以与合成化合物10b相同的方式获得化合物11b(739mg，42％)，其为浅黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.93(2H，s)，7.87(1H，s)，7.84(2H，t，J＝1.4Hz)，7.68(1H，d，J＝13.0Hz)，7.31-7.29(2H，m)，6.04(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.54(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS m/z 472(MH⁺)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟苯基]-2-丁烯酸(11)

使用化合物11b(719mg)和1N氢氧化钠水溶液(7.63ml)，以与合成化合物1相同的方式获得化合物11(550mg，81％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.5(1H，s)，8.01(2H，s)，7.84-7.77(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，t，J＝8.6Hz)，5.97(1H，s)，2.51(3H，s)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 442(M-H)^-。

化学式28

实施例12

(E)-3-(4-氨基-2-氯苯基)-2-丁烯酸乙酯(12a)

使用4-溴-3-氯苯胺(10.0g)和巴豆酸乙酯(10.0ml)，以与合成化合物10a相同的方式获得化合物12a(3.56g，31％)，其为棕色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70(1H，d，J＝2.4Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.1Hz)，5.82(1H，s)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，3.78(2H，brs)，2.50(3H，s)1.30(3H，t，J＝7.0Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 238(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氯苯基]-2-丁烯酸(12)

使用BTMB(2.0g)和化合物12a(2.16g)，除了不进行纯化以外，以与合成化合物10b相同的方式获得1.91g化合物12的酯体，其为浅黄色固体。另外，使用该化合物12的酯体(1.9g)和1N氢氧化钠水溶液(19.5ml)，以与合成化合物1相同的方式获得化合物12(1.36g，76％)，其为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.93(1H，s)，7.84-7.81(3H，m)，7.57(1H，d，J＝10.3Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，5.91(1H，s)，2.52(3H，s)，0.32(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 460(MH⁺)。

化学式29

实施例13

(E)-3-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(13a)

将4-硝基苯甲醛(4.20g)和(乙氧羰基亚乙基)三苯基膦((カルベトキシエチリデン)トリフエニルホスホラン)(10g)溶解在甲苯(36ml)中，并在回流条件下将所获得的混合物搅拌一整夜。将所获得的反应混合物冷却后，加入N-戊烷(50ml)，并将产生的白色沉淀滤出。将滤液浓缩，并将N-戊烷(70ml)加入残余物中，然后，向混合物施加超声波。将产生的沉淀滤出并在减压下干燥，以获得粗(E)-3-(4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯，其为黄色粉末。

将所获得的3-(4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(3.5g)溶解在水(75ml)、甲醇(75ml)和THF(75ml)的混合溶剂中。加入氯化铵(3.05g)和铁粉(4.2g)，并将所获得的混合物在50℃下搅拌4小时。过滤铁粉，并在减压下蒸馏出溶剂。将甲醇加入所获得的残余物中，并滤出不溶物质。用乙酸乙酯和水分离滤液。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱(3％氯仿/甲醇)纯化残余物以获得化合物13a(1.8g，32％)，其为橙色液体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.44(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，5.60(2H，brs)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，2.04(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)；FAB-LRMS(负)m/z 204(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯 (13b)

使用BTMB(1.95g)和化合物13a(1.8g)，以与合成化合物2b相同的方式获得化合物13b(910mg，27％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ10.4(1H，s)，8.01(2H，s)，7.84(2H，d，8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.59(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，2.10(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 452(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-甲基丙烯酸(13)

使用化合物13b(900mg)和2N氢氧化钠水溶液(10ml)，以与合成化合物2相同的方式获得化合物13(630mg)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.4(1H，brs)，10.4(1H，s)，8.02(2H，s)，7.83(3H，m)，7.58(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，2.07(3H，s)，0.30(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 424(M-H)^-。

化学式30

实施例14

N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-2-氟苯甲酰胺(14a)

将4-硝基-2-氟苯甲酸(5.03g)溶解在吡啶(60.0ml)中，并加入N，O-二甲羟胺盐酸盐(7.95g)、HOBt(5.50g)和EDC(7.79g)。将所获得的混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却之后，在减压下蒸馏出溶剂。将水和乙酸乙酯加入所获得的残余物中，并进行萃取和洗涤。将有机层依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂。用叔丁基甲基醚和正庚烷的混合溶剂将残余物重结晶，以获得化合物14a(5.28g，85％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.01(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝8.2Hz)，3.51(3H，s)，3.37(3H，s)；FAB-LRMS m/z 229(MH⁺)。

4-硝基-2-氟苯甲醛(14b)

将化合物14a(860mg)溶解在四氢呋喃(10.0ml)中，并将反应混合物冰冷却。加入氢化二异丁基铝/甲苯的溶液(0.98mol/l，5.0ml)，并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液之后，使反应混合物返回到室温并用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂。用叔丁基甲基醚和正庚烷的混合溶剂将所得到的残余物重结晶，以获得化合物14b(554mg，86％)，其为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ10.45(1H，s)，8.11(3H，m)；EI-LRMS m/z 169(M⁺)。

(E)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(14c)

将化合物14b(14.6mg)溶解在甲苯(132ml)中，并加入(乙氧羰基亚乙基)三苯基膦(46.9g)。将所获得的混合物在120℃下加热搅拌2小时。将反应混合物冷却之后，加入正庚烷并搅拌。滤出沉淀的固体并在减压下浓缩滤液。将所获得的残余物溶解在甲醇(125ml)中，并加入纯净水。将沉淀的固体滤出并在减压下干燥。由此获得化合物14c(17.3g，79％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.08(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.6Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.7Hz)，7.64(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.6Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)；FAB-LRMS m/z 254(MH⁺)。

(E)-3-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(14d)

将化合物14c(17.3g)溶解在四氢呋喃(180ml)和甲醇(180ml)中，并加入铁粉(19.1g)。加热回流的同时，将氯化铵水溶液(1.67mol/l，110ml)加入反应混合物中。将所获得的混合物加热回流1小时。将混合物冷却之后，通过硅藻土过滤除去铁粉。将乙酸乙酯和纯净水加入滤液中，并进行萃取和洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸馏出溶剂。用正庚烷将所得到的残余物重结晶以获得化合物14d(13.0g，85％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.64(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝7.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.5Hz)，6.39(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝12.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，3.92(2H，brs)，2.06(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)；FAB-LRMSm/z 222(MH^-)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯(14e)

在氮气环境中，将吡啶(4.28ml)和化合物14d(13.0g)加入BTMB(14.1g)的乙腈(113ml)溶液中，并在冰冷却下逐滴加入氯氧化磷(3.60ml)。加热回流的同时，将混合物搅拌1.5小时以后，将混合物冷却。加入水并搅拌混合物。将沉淀的固体滤出，并用1N盐酸水溶液和纯净水细滴润湿以洗涤。将所获得的固体在减压下干燥，然后在甲醇(112ml)中悬浮并搅拌。加入纯净水后，将固体滤出并在减压下干燥。由此，获得化合物14e(18.9g，77％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.93(2H，d，J＝1.2Hz)，7.86(1H，brs)，7.84(1H，t，J＝1.2Hz)，7.69-7.72(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.8Hz，J＝8.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.3Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)；FAB-LRMS m/z 472(MH⁺)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟苯基]-2-甲基丙烯酸 (14)

将化合物14e(18.9g)溶解在乙醇(302ml)中，并加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)。在50℃下将所获得的混合物加热搅拌2小时。将反应混合物冰冷却，并加入1N盐酸水溶液(300ml)以中和该混合物。将沉淀的固体滤出并在减压下干燥以获得粗化合物14(16.6g)，其为白色固体。用乙醇(4.0ml)和纯净水(4.0ml)使粗化合物14(400mg)重结晶以获得化合物14(344mg，86％)，其为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.6(1H，brs)，10.55(1H，s)，8.01(2H，d，J＝0.8Hz)，7.86-7.80(2H，m)，7.64-7.51(3H，m)，1.99(3H，s)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS m/z 444(MH⁺)。熔点：213.4℃至215.2℃。IR(cm^-1)：1689.7，1651.6，1616.6，1586.0，1510.6，1413.1，1288.6，1248.4，1176.4，1139.3，996.1，928.8，836.9，751.1，688.7。

化学式31

实施例15

4-氨基-2-氟肉桂酸甲酯(15a)

将4-溴-3-氟苯胺(20.0g)溶解在DMF(64ml)与N，N-二异丙基乙胺(64ml)的混合溶剂中。在氮气环境中，加入丙烯酸甲酯(28.3ml)、乙酸钯(1.18g)和三(2-甲基苯基)膦(11.2g)。在120℃至129℃的浴温下，将所获得的混合物搅拌26小时。将甲苯加入反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。用DMF与甲苯(1∶1，80ml)的混合溶剂洗涤硅藻土。将滤液合并并在减压下浓缩。用乙酸乙酯和水分离所获得的残余物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并将甲苯(70ml)和正庚烷(10ml)加入所获得的残余物中。滤出沉淀的固体，并由此获得化合物15a(3.74g，36％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.72(1H，d，J＝16.2Hz)，7.32(1H，t，J＝8.2Hz)，6.44-6.33(2H，m)，6.33(1H，d，J＝16.2Hz)，4.04(2H，brs)，3.78(3H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 194(M-H)^-。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟肉桂酸甲酯(15)

将BTMB(800mg)悬浮在乙腈(6ml)中，并加入吡啶(243μl)和化合物15a(726mg)。在氮气环境中，将氯氧化磷(148μl)在0℃下逐滴加入混合物中。将所获得的混合物在回流条件下搅拌4小时。将反应混合物冰冷却。加入水(8.2ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀的粉末并用1N盐酸水溶液和水洗涤，然后干燥。将所获得的固体悬浮在甲醇(7ml)中，并将悬浮液在室温下搅拌1小时。加入水(1.4ml)并滤出白色固体。由此获得化合物15(1.07g，80％)，其为浅黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.60(1H，s)，8.05(2H，s)，7.91-7.81(3H，m)，7.67(1H，d，J＝16.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝11.0Hz，J＝1.8Hz)，6.61(1H，d，J＝16.2Hz)，3.73(3H，s)，0.29(18H，s)；FAB-LRMS m/z 444(MH⁺)。

化学式32

实施例16

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟-苯基]-2-甲基丙酸(16)

将化合物14(214mg)溶解在四氢呋喃(4.0ml)和甲醇(4.0ml)中，并加入10％的钯碳催化剂(70.0mg)。在氢气环境中，将所获得的混合物在室温下搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并在减压下从滤液中蒸馏出溶剂。由此获得化合物16(202mg，94％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.03(1H，brs)，7.93(2H，d，J＝1.2Hz)，7.80(1H，t，J＝1.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝12.0Hz)，7.26-7.12(2H，m)，3.03-2.93(1H，m)，2.86-2.76(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，0.32(18H，s)；EI-LRMS m/z445(M⁺)。

化学式33

实施例17

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]肉桂酸乙酯(17a)

将BTMB(300mg)溶解在DMF(96μl)和二甲亚砜(28.5ml)中。在氮气环境中，加入碳酸钙(304mg)和亚硫酰氯(180μl)。将所获得的混合物在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物并蒸馏出溶剂。将四氢呋喃(3ml)加入所获得的残余物中，此外，在氮气环境中，加入4-氨基肉桂酸乙酯(258mg)和三乙胺(350μl)。将所获得的混合物在室温下搅拌一整夜。反应结束后，将饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯加入反应混合物中。将有机层用水洗涤一次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过中性硅胶柱色谱(5％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物以获得化合物17a (293mg，59.2％)，其为白色泡沫材料。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.94(2H，s)，7.83(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，6.40(1H，d，J＝16.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS m/z 440(MH⁺)。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯硫代羰基]氨基]肉桂酸乙酯(17b)

在氮气环境中，将化合物17a(293mg)溶解在甲苯(8.34ml)中，并加入劳氏试剂(189mg)。加热回流的同时，将所获得的混合物搅拌2小时。蒸馏出溶剂，并通过中性硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物以获得化合物17b(319mg，76％)，其为黄色泡沫材料。

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.02(1H，brs)，7.87(3H，brs)，7.77(1H，brs)，7.70(1H，brs)，7.64(1H，brs)，7.61-7.58(2H，m)，6.43(1H，d，J＝15.9Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，0.31(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 454(M-H)^-。

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯硫代羰基]氨基]肉桂酸(17)

在氮气环境中，将2N氢氧化钠水溶液(6.99ml)加入化合物17b(319mg)的乙醇溶液中。将所获得的混合物在室温下搅拌一整夜。反应结束后，将反应混合物冰冷却，并加入2N盐酸水溶液。滤出沉淀的固体并用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶以获得化合物17(183mg，61％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.85(1H，brs)，7.97-7.94(2H，m)，7.86(2H，s)，7.78-7.75(3H，m)，7.60(1H，d，J＝15.9Hz)，6.54(1H，d，J＝15.9Hz)，0.30(18H，s)；FAB-LRMS m/z 428(MH⁺)；mp 222℃(分解)。

化学式34

实施例18

(E)-3-[6-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-基]丙烯酸乙酯 (18a)

在氮气环境中，将BTMB(500mg)悬浮在乙腈(3.75ml)中。加入吡啶(152μl)和3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(431mg)，并在冰冷却下逐滴加入氯氧化磷(93.9μl)。加热回流的同时，将所获得的混合物搅拌3.5小时。将反应混合物冷却以后，加入水(5.1ml)并将混合物搅拌1小时。滤出沉淀的固体。加入二异丙醇(1.32ml)并将混合物搅拌30分钟。将固体滤出并用二异丙醇洗涤。由此获得化合物18a(466mg，57％)，其为乳白色固体。

(E)-3-[6-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯硫代羰基]氨基]吡啶-3-基]丙烯酸乙酯 (18b)

使用化合物18a(135mg)和劳氏试剂(86.7mg)，以与合成化合物17b相同的方式获得化合物18b(90.7mg，65％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ9.86(1H，s)，9.28(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz)，7.90(2H，s)，7.78(1H，s)，7.66(1H，d，J＝16.2Hz)，6.48(1H，d，J＝16.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，0.33(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 455(M-H)^-。

(E)-3-[6-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯硫代羰基]氨基]吡啶-3-基]丙烯酸(18)

使用化合物18b(90.7mg)和2N氢氧化钠水溶液(13.9ml)，以与合成化合物17相同的方式获得化合物18(64.8mg，76％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.77(1H，s)，8.48(1H，brs)，8.29-8.25(1H，m)，7.91(2H，s)，7.75(1H，s)，7.64(1H，d，J＝15.9Hz)，6.68(1H，d，J＝15.9Hz)，0.29(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 427(M-H)^-；mp 270℃(分解)。

化学式35

实施例19

(E)-3-(4-硝基苯基)-2-丁烯酸乙酯(19a)

加热回流的同时，将4-硝基苯乙酮(2.0g)和(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(6.33g)的甲苯(90ml)溶液搅拌10小时。将溶液冷却以后，蒸馏出溶剂。通过柱色谱(6.25％乙酸乙酯/正己烷)纯化所得到的残余物以获得化合物19a(829mg，29％)，其为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ8.24(2H，d，J＝9.2Hz)，7.61(2H，d，J＝9.2Hz)，6.18(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，2.59(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)；FAB-LRMSm/z 222(MH⁺)。

(E)-3-(4-氨基苯基)-2-丁烯酸乙酯(19b)

将化合物19a(929mg)、铁粉(1.97g)和氯化铵(436mg)加入四氢呋喃(4ml)、甲醇(4ml)和水(4ml)的混合溶液中。将所获得的混合物在70℃下搅拌3.5小时。将混合物冷却然后过滤。用乙酸乙酯和水分离滤液。将有机层依次用水洗涤两次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并通过柱色谱(17％-33％乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物以获得化合物19b(757mg，96％)，其为橙色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，6.09(1H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(2H，brs)，2.54(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]-2-丁烯酸乙酯(19c)

在氮气环境中，将化合物19b(722mg)、EDC(878mg)、HOBt(619mg)和4-二甲氨基吡啶(560mg)加入BTMB(1.22g)的DMF(10ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌13小时。用水和乙酸乙酯与甲苯的混合溶液分离混合物。将有机层用水洗涤三次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并将残余物悬浮在石油醚中并搅拌。由此获得化合物19c(1.02g，64％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.94(2H，s)，7.83(2H，s)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，6.16(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.59(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，0.32(18H，s)；FAB-LRMS(负)m/z 438(M-H)^-。

(E)-3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯硫代羰基]氨基]苯基]-2-丁烯酸(19)

将劳氏试剂(134mg)加入化合物19c(300mg)的甲苯(5ml)溶液中，并在加热回流的同时，将所获得的混合物搅拌20分钟。将混合物冷却以后，蒸馏出溶剂。通过柱色谱(6.25％乙酸乙酯/正己烷)纯化所获得的残余物。收集含有化合物19的酯体的流分并浓缩至干。由此获得246mg的黄色固体。将所获得的没有进一步纯化的黄色固体溶解在乙醇(10ml)中，并在氮气环境中，加入2N氢氧化钠水溶液(2.62ml)。将所获得的混合物在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将混合物冷却。加入2N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯和水分离混合物。将有机层用水洗涤一次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并由此获得化合物19(112mg，48％)，其为黄色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，s)，7.77(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，6.17(1H，s)，2.51(3H，s)，0.33(18H，s)。

化学式36

实施例20

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]丙酸乙酯(20a)

将化合物17a(150mg)溶解在甲醇(35ml)和乙酸乙酯(35ml)中。在氢气环境中，将所获得的混合物搅拌30分钟。反应结束后，通过硅藻土将所获得的反应混合物过滤，然后用甲醇洗涤。从滤液中蒸馏出溶剂，并干燥所获得的残余物。由此获得化合物20a(150mg，定量)，其为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.93(2H，s)，7.81(1H，s)，7.71(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，2.97-2.93(2H，m)，2.64-2.60(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，0.32(18H，s)。

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯硫代羰基]氨基]苯基]丙酸(20)

将劳氏试剂(90mg)加入化合物20a(140mg)的甲苯(5ml)溶液中。在氮气环境中，将所获得的混合物在100℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物冷却并浓缩。通过柱色谱(5％乙酸乙酯/正己烷)纯化所获得的残余物。收集含有化合物4的酯体的流分并浓缩至干。由此获得126mg黄色固体。将所获得的没有进一步纯化的黄色固体(90mg)溶解在乙醇(1ml)中。在氮气环境中，加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)。在45℃下将所获得的混合物加热搅拌1小时。反应结束后，将混合物冷却，并加入1N盐酸水溶液。用乙酸乙酯和水分离混合物。将有机层用水洗涤一次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂，并由此获得化合物20(54mg，64％)，其为乳白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.92(2H，s)，7.81(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，3.01-2.96(2H，m)，2.72-2.68(2H，m)，0.31(18H，s)。

化学式37

药理学试验实施例1：RARα选择性转录激活活性的评估

将人肝细胞癌细胞系JHH-7以每孔4×10⁴个细胞的细胞密度铺在24-孔培养板中。培养一整夜后，使用FuGENE 6(Roche Diagnostics社)，将其中每个RAR亚型配体结合位点与不同转录因子GAL4的DNA结合位点融合的嵌合蛋白表达质粒和GAL4报道质粒引入细胞。将细胞进一步培养5小时，并加入本发明的化合物和对照化合物，即全反式视黄酸(在下文中称作“ATRA”)和TAC-101。将细胞进一步培养24小时后，除去培养上清液，并用细胞裂解液回收细胞蛋白。加入荧光素酶底物(Promega社)，采用荧光素酶活性值作为转录激活活性指标来评估RAR选择性激活活性。该试验为能够评估RAR亚型选择性，而不影响内生的RAR的量的试验体系。试验结果显示在图1至3中。从图1可知，本发明化合物的抗RARα转录激活活性与对照化合物的抗RARα转录激活活性相当。相比之下，从图2和3可知，本发明化合物的抗RARβ和RARγ转录激活活性明显低于对照化合物的抗RARβ和RARγ转录激活活性。这些试验结果表明，本发明化合物与对照化合物相比具有优良的RARα选择性激活活性。

药理学试验实施例2：本发明化合物在JHH-7(人肝细胞癌细胞系)原位肝移植模型中的抗肿瘤效果

以每只小鼠1×10⁶个细胞(0.02ml)的量，将RARα高表达细胞，即人肝细胞癌细胞系JHH-7植入戊巴比妥钠麻醉下的雄性裸鼠(BALB/cAJcl-nu；日本クレア株式会社)肝脏的外左叶中。在植入后的第11天至第14天，将小鼠分组，每组七只小鼠。将本发明的化合物和对照化合物TAC-101悬浮在0.5％的HPMC中，并将1.6mg/ml的溶液以10ml/kg的液体剂量，即以16mg/kg的剂量对小鼠进行口服给药，每天一次持续14天。在开始给药后的第15天，在乙醚麻醉下将小鼠放血处死。提取在肝脏的外左叶中形成的肿瘤，并测量肿瘤的重量以评估抗肿瘤效果。通过采用下述公式计算肿瘤生长速率(％)来评价抗肿瘤效果。通过Student检验来分析每种化合物的抗肿瘤效果，并测定统计显著性。

肿瘤生长速率(％)＝T/C×100

T：给予试验化合物的组中的平均肿瘤重量

C：未给予试验化合物的组中的平均肿瘤重量结果显示在图1中。

表1.肿瘤生长速率(％)

表1

化合物	肿瘤生长速率(％)
化合物	肿瘤生长速率(％)	对照	100
2	21	对照	100
2	21	3	25
6	31	3	25
6	31	11	36
TAC-101	52	11	36

如表1所示，在原位肝移植模型中，给予TAC-101的组中的肿瘤生长速率为52％。肿瘤的生长被抑制至对照组中的一半。这一效果是统计学显著的。另一方面，与对照组相比，给予本发明化合物的组中的肿瘤生长更显著地被抑制。治疗效果明显优于TAC-101。这些试验结果表明，与现有的RARα选择性激动剂相比，本发明化合物具有更强的抗肿瘤效果。

药理学试验实施例3：本发明化合物对前列腺癌细胞的生长抑制效果

将在含有2％胎牛血清的RPMI1640培养基中制备的人前列腺癌细胞系以每孔3×10³个细胞的细胞密度铺在24-孔培养板中。第二天，加入IGF-I(10ng/ml)作为生长因子，并用本发明的化合物2和3以及对照化合物TAC-101处理细胞，量均为10μM。三天后观察到了细胞形状的改变。而且，在培养后的第7天，将细胞用25％戊二醛溶液固定。通过结晶紫染色法来测定细胞抑制活性，并通过Student检验来分析细胞抑制活性的统计学显著性。图4为显示对前列腺癌细胞的分化诱导活性的显微照片。在没有用药物处理的对照组中，观察到了鹅卵石般的形状和活跃的细胞分裂。这样的细胞形状是上皮样癌细胞所特有的。在用TAC-101处理的组中，尽管细胞分裂的图像趋于减少，但是没有识别出其形状的显著变化。另一方面，当用本发明的化合物2或3处理细胞时，识别出了神经样细胞形状的明显变化。图5显示药物处理后第五天的生长抑制效果。在用化合物2和3处理的展现出形状变化的组中，在培养后的第七天，识别出了明显的细胞抑制效果。更具体来说，其显示出本发明的化合物诱导了诸如细胞分化的生理变化，甚至诱导了在没有展现出对对照化合物敏感性的癌细胞上的生理变化，从而发挥癌细胞生长抑制效果。

药理试验实施例4：癌症恶性度降低效果

将人前列腺癌细胞系TSU-Pr1用本发明的化合物3和对照化合物TAC-101处理72小时。在每只小鼠的总共六个部位，向雄性裸鼠(BALB/cA Jcl-nu；日本クレア株式会社)皮下植入细胞。在植入后的第26天，观察皮下肿瘤形成的速率，并评价降低癌症恶性度的效果。通过Wilcoxon检验来分析统计学显著性。

表2.恶性度降低效果(致肿瘤性的降低)

化合物	肿瘤形成	移植物存活率(％)	Wilcoxon检验
化合物	肿瘤形成	移植物存活率(％)	Wilcoxon检验	对照	6/6	100	-
TAC-101	4/6	67	0.145	对照	6/6	100	-
TAC-101	4/6	67	0.145	3	1/6	17	＜0.001

根据表2，在没有用药物处理的对照组中的所有六个植入部位中均识别出皮下肿瘤的发生，并且移植物存活率为100％。在用TAC-101处理的组中，尽管移植物存活率为67％，但是与对照组没有明显的不同。另一方面，在用化合物3处理的组中，移植物存活率为17％，与对照组存在明显的不同。另外，用化合物3处理的组中的一个存活实例显现出已退化的肿瘤。这表明用本发明的化合物处理降低了癌症的恶性度，导致了致肿瘤性的丧失。

药理学试验实施例5：大鼠毒性试验

将本发明的化合物和对照化合物TAC-101对雄性SD大鼠(日本クレア株式会社)口服给药四周。每种化合物的剂量为每只大鼠6mg/kg或24mg/kg。比较和研究了毒性症状的差异。

表3.显示差异的毒性结果

表3

根据表3，在给予TAC-101的组中，在给予6mg/kg化合物的大鼠中识别出了作为皮肤毒性指标的毛症状，并且在给予24mg/kg化合物的大鼠中识别出了作为骨毒性指标的皮质骨内膜增殖。另一方面，在给予本发明的化合物2、3和14的组中，没有观察到这些症状，甚至在给予24mg/kg化合物的大鼠中也没有观察到这些症状。换句话说，这些试验结果表明本发明的化合物与对照化合物相比，降低了皮肤毒性。

如前所述，据报导，类视黄醇导致的皮肤毒性和骨毒性是由RARγ引起的。由于RARγ激动剂活性的下降，皮肤等中的毒性症状明显减少。

制剂实施例1：片剂

表4

化合物(1) 50mg

玉米淀粉 50mg

微晶纤维素 50mg

羟丙基纤维素 15mg

乳糖 47mg

滑石 2mg

硬脂酸镁 2mg

乙基纤维素 30mg

不饱和甘油酯 2mg

二氧化钛 2mg

根据上述配方，通过标准方法制备了每片重250mg的片剂。

制剂实施例2：颗粒剂

表5

化合物(2) 300mg

乳糖 540mg

玉米淀粉 100mg

羟丙基纤维素 50mg

滑石 10mg

根据以上配方，通过标准方法制备了每剂重1000mg的颗粒剂。

制剂实施例3：胶囊剂

表6

化合物(3) 100mg

乳糖 30mg

玉米淀粉 50mg

微晶纤维素 10mg

硬脂酸镁 3mg

根据以上配方，通过标准方法制备了每剂重193mg的胶囊剂。

制剂实施例4：注射剂

表7

化合物(4) 100mg

氯化钠 3.5mg

注射用蒸馏水适量(每个安瓶2ml)

根据以上配方，通过标准方法制备了注射剂。

制剂实施例5：糖浆剂

表8

化合物(6) 200mg

精制蔗糖 60g

对羟基苯甲酸乙酯 5mg

对羟基苯甲酸丁酯 5mg

矫臭剂适量

着色剂适量

纯净水适量

根据以上配方，通过标准方法制备了糖浆剂。

制剂实施例6：栓剂

表9

化合物(8) 300mg

Witepsol W-35^*1 1400mg

*1：商标；从月桂酸至硬脂酸的饱和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；ダイナマイトノ一ベル社生产。

根据以上配方，通过标准方法制备了栓剂。

Claims

1.双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(I)表示：

其中X为N或CH；

Y为O或S；

R¹、R²和R³相同或不同，并且为氢或低级烷基；

R⁴和R⁵相同或不同，并且为氢、低级烷基或卤素；并且

2.如权利要求1所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(IA)表示：

R^3A为氢、甲基或乙基；

R^4A为氢、低级烷基或卤素；

R^5A为氢或卤素；并且

3.如权利要求1或2所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(IB)表示：

R^3B为氢或甲基；

R^4B为氢、甲基、氟或氯；

R^5B为氢或氟；并且

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(IC)表示：

R^4C为氢、甲基、氟或氯；并且

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物由通式(ID)表示：

其中R^2D为甲基或氢；并且

R^4D为氢或氟。

6.如权利要求1所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，其中在通式(I)中，

X为N或CH；

Y为S；

R¹为低级烷基或氢；

R²为氢；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴和R⁵均为氢；并且

7.如权利要求1所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐，所述化合物选自：

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]-2-氟肉桂酸；

4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]肉桂酸；

3-[4-[[3，5-双(三甲基硅烷基)苯甲酰基]氨基]苯基]丙酸；

8.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐作为活性成分。

9.RARα激动剂，其包含权利要求1至7中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐作为活性成分。

10.抗肿瘤剂，其包含权利要求1至7中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐作为活性成分。

11.用于预防或治疗通过提高RARα活性被有效治疗的疾病的方法，所述方法包括对患者给予有效量的权利要求1至7中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐。

12.权利要求1至7中任一权利要求所述的双(三甲基硅烷基)苯基化合物或其盐在制备用于预防或治疗通过提高RARα活性被有效治疗的疾病的药剂中的用途。