TW200922554A - Bis(trimethylsilyl)phenyl compound or salt thereof, and use thereof - Google Patents

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200922554 九、發明說明： 【發明戶斤廣之技術領域3 技術領域 本發明係關於一種新穎雙（三甲基矽基）笨基化合物或 5其鹽以及其用途。 t先前技冬好3 背景技術 已知視網酸之生理作用係透過被視為核内受體之視網 酸受體(retinoic acid receptor，以下稱為「RAR」）的轉錄控 1〇制機制來調節各種基因之表現而引起者。另一方面，亦有 報導指出，高類視色素(retinoid)狀態會出現被稱為視網酸 症候群的一連串副作用，即，皮膚病、頭痛、疲勞感及懷 孕期之催畸形性等。 惡性腫瘤患者血中之視網酸量會降低。已知視網酸之 15生理作用降低與致癌、癌之增殖及進展相關。因此，時至 今曰，已逐步廣泛地研究具有RAR致效劑作用且作為抗腹 瘤劑有用之化合物。例如，已有報導指出，存在於自然界 之天然型視網酸All-trans retinoic acid(以下稱為「atra」） 或其代謝物具有分化誘導作用等生理作用而具有癌之預防 作用’且已知係白血病專部分疾病之治療劑（非專刺文獻 1)。近年’ ATRA以外之合成化合物令亦有對RAR具有致效 劑作用之化合物群(總稱為類視色素)被報導，而期待其作為 藥品之可能性。 已知RAR有α'β及γ等3種亞型，其表現狀 5 200922554 別及組織而異，掌管多種活體機能之控制。於該等之中， RARa與癌細胞之分化誘導作用、細胞週期停止作用及細胞 凋亡誘導作用等相關（非專利文獻2)。此外，另有報告指出 RARP與催畸形性相關（非專利文獻3)，RARy與皮膚毒性及 5 骨毒性等相關（非專利文獻4)。因此，高RARa選擇性之類視 色素會增強抗腫瘤效果並減輕RARy所致之副作用，而可改 善臨床利益。 4-[3, 5-雙（三曱基矽基）苯并醯胺]苯曱酸（以下稱為 「TAC-101」）為一種具有RARct轉錄活性化作用及癌細胞分 10 化誘導作用之類視色素，已知其作為抗惡性腫瘤劑、癌細 胞分化誘導劑、癌轉移抑制劑、血管新生相關疾病之治療 劑及心室肥大症治療劑等甚有用（如專利文獻1、專利文獻 2)。舉例來說，TAC-101目前係作為可經口投藥之抗惡性腫 瘤劑而於臨床開發中，在非小細胞肺癌第1相試驗中亦有完 15 全緩解例被報導，但另一方面，則觀察到有類似維生素A 過剩症之症狀（皮膚病）(非專利文獻5)。 從上述内容可知，目前正需要開發出一種對RARa具高 選擇性而幾乎不會與RARy結合之類視色素（臨床上皮膚病 等副作用較少且抗腫瘤效果較高之藥劑）。 20 【專利文獻1】曰本特開平2-247185號公報 【專利文獻2】國際公開WO96/32101號手冊 【非專利文獻 1】Journal of Clinical Oncology, 1992, May; 10(5):839-864. Review. 【非專利文獻2】Blood. 1996 Mar 1; 87(5):1939-1950. 200922554 【非專利文獻3】Development, 1991，Nov; 113(3):723-734 【非專利文獻4】Am. J. Physiol., 1995, Jul; 269, E91-E98 【非專利文獻5】Journal of Clinical Oncology, Vol.20, Νο·16, 2002, 3522-3532 5 【發明内容】 發明之揭示 發明欲解決之課題 本發明之目的在於提供一種化合物，其顯示出優異之 f 抗腫瘤活性，且透過對核内受體RARa選擇性作用而減輕皮 10 膚障害等現有類視色素可見之副作用，進而可期待大幅改 善臨床利益。 解決課題之手段 本案發明人為解決前述課題而不斷精心研究。結果， 確認下述通式（I)所示雙（三甲基矽基）苯基化合物與既有之 15 合成類視色素化合物相較下： (1)對RARa之專一致效劑活性優異； % (2)對RARa高表現之癌細胞明顯具有優異之抗腫瘤活 性； (3)固態腫瘤之分化誘導作用及癌惡性度（造腫瘤性）之 . 20 降低作用明顯較佳； (4)藉由減弱RARy轉錄活性化作用而減輕皮膚毒性。 具體而言，已確認：透過構築嵌合蛋白（Chimeric protein)之RAR選擇性致效劑活性測定系統，該嵌合蛋白係 融合有與R A R各亞型之致效劑結合部位不同的轉錄因子之 7 200922554 DNA結合領域，通式⑴所示雙（三甲基矽基）笨基化合物或 其鹽與ATR A或TAC-1 〇 1相較下R ARa專一致效劑活性顯著 增強（後述藥理試驗例1);與TAC_101相較下，於RARa高發 表之肝細胞癌樣本中，具有顯著之腫瘤增殖抑制活性(後述 5藥理試驗例2);對前列腺癌細胞誘導分化為神經樣細胞， 以及使癌惡性度降低(後述藥理試驗例3及4)。 另一方面，已確認通式(1)所示雙（三曱基矽基）笨基化 合物或其鹽因RARy致效劑活性減弱，與TAC-101相較下可 減輕皮膚毒性(代表性之視網酸症候群之—）等（後述藥理試 10 驗例5)。 本發明係透過此種見解而完成者。 本發明提供下述第1〜12項之雙（三曱基矽基）苯基化合 物及其用途。 第1項—種雙(三甲基矽基）苯基化合物或其鹽，係以 15通式(I)表示： 【化1】

(I) 式中’ X為N或CH ; Y為0或S ; R1、R2及R3係相同或相 異’為氫原子或低級烷基；R4及R5係相同或相異，為氫原 2〇 、低級烷基或鹵素原子；且R1所結合之碳原子與R2所結 200922554 合之碳原子間之鍵結為單鍵或雙鍵。 第2項如第1項之雙（三甲基矽基）苯基化合物或其 鹽，其中該雙(三甲基矽基）苯基化合物係以通式(IA)表示： 【化2】 r4A r1a ο

式中，r1a及r2A*之一者為氫原子且另一者為低級烷 基，或是R1A&R2A均為氫原子；R3AS氫原子、甲基或乙基； R4AS氫原子、低級烷基或鹵素原子；尺〜為氫原子或鹵素 原子；且 10 R1A所結合之碳原子與R2 A所結合之碳原子間之鍵結為 單鍵或雙鍵。 第3項如第1或2項之雙(三甲基矽基）苯基化合物或其 鹽，其係以通式（IB)表示： 【化3】

r4B r1b ο

式中，R1B&R2Bt之一者為氫原子且另一者為甲基， 9 200922554 或是R1B及R2B均為氫原子；R3B為氫原子或甲基；R4B為氫原 子、甲基、氟原子或氯原子；r5B為氫原子或氟原子；且R1B 所結合之碳原子與R2 B所結合之碳原子間之鍵結為單鍵或 雙鍵。 第4項如第1至3項中任一項之雙（三甲基矽基）苯基化 合物或其鹽，其係以通式(1C)表示： 【化4】

式中，R1G及1120:中之一者為氫原子且另一者為甲基， 10 或是Rie及R2e均為氫原子；尺4€為氫原子、甲基、氟原子或 氯原子；且Rie所結合之碳原子與R2e所結合之碳原子間之 鍵結為雙鍵。 第5項如第1至4項中任一項之雙（三曱基矽基）笨基化 合物或其鹽，其係以通式(ID)表示： 15 【化5】

10 200922554 式中，R2D為甲基或氫原子；且R4D為氫原子或氟原子。 第6項如第1項之雙（三甲基矽基）苯基化合物或其 鹽，其中該通式⑴之中’ X為N或CH，Y為s，R1為低級烷 基或氫原子’ R2為氫原子，R3為氫原子、曱基或乙基，R4 5及R5均為氫原子；且R1所結合之碳原子與R2所結合之碳原 子間之鍵結為單鍵或雙鍵。 第7項如第1項之雙（三甲基矽基）苯基化合物或其 鹽，其係選自下述群組者：4-[[3, 5-雙(三甲基矽基）苯甲醯 基]胺基]-2-氟肉桂酸；4-[[3, 5-雙(三甲基矽基）苯甲醯基]胺 10基]肉桂酸；3-[4-[[3, 5-雙(三曱基矽基）笨曱醯基]胺基]苯基] 丙酸；·（E)-3-[4-[[3，5-雙（三甲基矽基）苯甲醯基]胺基]苯 基]-2-丁烯酸；及(E)-3-[4-[[3，5-雙(三曱基矽基）笨甲醯基] 胺基]-2-氣苯基]-2-甲基丙稀酸。 第8項一種藥學組成物，含有如第1至7項中任一項之 I5雙(三甲基石夕基)苯基化合物或其鹽作為有效成分。 第9項一種RARa致效劑，含有如第丨至7項中任一項 之雙(三甲基矽基)苯基化合物或其鹽作為有效成分。 第10項一種抗腫瘤劑，含有如第1至7項中任一項之 雙(三甲基矽基)苯基化合物或其鹽作為有效成分。 20 第11項一種預防或治療可藉RARa致效亢進而獲得 治療效果之疾病的方法，係將有效量之如第1至7項中任一 項之雙(二甲基秒基)苯基化合物或其鹽投藥予患者。 第12項一種雙（三甲基矽基）苯基化合物或其鹽之用 途’係將如第1至7項中任一項之雙（三甲基石夕基）苯基化合物 11 200922554 或其鹽用以製造可藉RARa致效亢進而獲得治療效果之疾 病的預防或治療劑者。 發明之效果 本發明係一種新穎之具有核内受體RARa選擇性致效 5 劑作用之類視色素，除了顯示出優異之抗腫瘤效果外，同 時可藉選擇性RARa轉錄活性化作用發揮副作用減輕效 果，作為抗腫瘤劑甚有用。 具體來說，本發明之化合物係（1)作為可經口投藥之抗 腫瘤劑，與既有之類視色素相較下顯示出顯著優異之抗腫 10 瘤活性，且(2)皮膚毒性（既有之類視色素所顯示出之副作用 之一）明顯降低。 投予含有本發明化合物之藥劑可治療之疾病可列舉如 惡性腫瘤，如頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、 肝臟癌、膽囊膽管癌、膽道癌、胰癌、肺癌、乳癌、卵巢 15 癌、子宮頸癌、子宮癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸 瘤、骨及軟組織肉瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓 瘤、皮膚癌、腦瘤及間皮瘤等。此外，特別是在治療因促 進細胞之分化誘導及增殖而引發之增瘦性疾病，如乾#等 伴隨角質化及炎症之增殖性與免疫性惡性皮膚疾病上，以 20 及作為類風濕性關節炎等免疫性疾病及臟器移植時之免疫 抑制劑上亦有用。 圖式簡單說明 第1圖係顯示RARa選擇性轉錄活性化作用之圖表。 第1圖係顯示RARP選擇性轉錄活性化作用之圖表。 12 200922554 第3圖係顯示R Α選擇性轉錄活性化作用之圖表。 第4圖係顯示對前列腺癌細胞之分化誘導作用的顯微 鏡照片。 第5圖係顯示對前列腺癌細胞之增殖抑制效果的圖表。 5 【實施方式】 本發明之最佳實施形態 茲就本發明詳細說明如下。 隻甲基秒某）笨基化合物 前述通式（I)所示本發明之雙（三甲基矽基）苯基化合物 10或其鹽係一種新穎化合物，其具有雙(三甲基矽基)苯基與苯 基丙酸化合物或苯基丙烯酸化合物呈醯胺鍵結或硫醯胺鍵 結之結構。 舉例來說，專利文獻1、專利文獻2及非專利文獻5揭示 到一種具有R A R α致效劑作用且作為抗腫瘤劑係有用之雙 15 (三甲基矽基）苯基化合物。然而，該等文獻僅止於揭示到， 具有雙（三甲基矽基）苯基與苯曱酸化合物呈現醯胺鍵結之 結構的化合物，而完全未記載到本發明化合物之苯基丙酸 化合物或苯基丙烯酸化合物呈醯胺鍵結或硫醯胺鍵結的結 構。此外，亦無從由該等文獻預測到，使苯甲酸化合物轉 20 換為笨基丙酸化合物或笨基丙烯酸化合物會如後述藥理試 驗例所示，可使RARct之選擇性提高、抗腫瘤活性增強及大 幅減輕副作用。 通式(I)中，X為CH或N，且宜為CH。 通式(I)中，Y為氧原子或硫原子，且宜為氧原子。 13 200922554 通式(I)中，R1所示「低級烷基」為碳數丨~6之直鏈狀或 分枝狀烧基’可例示如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等’且宜為 甲基。於通式(IA)中，R]A所示之「低級烷基」亦與上述者 5 相同。 通式(I)中，R2所示「低級烷基」可例示如前述低級烷 基，且宜為甲基。於通式(IA)中，R2A所示「低級烷基」意 與前述者相同。 於本發明中，宜R1及R2〇中之一者為氫原子且另一者 10 為低級烷基，或是R1及R2均為氫原子。尤宜R1及R2均為氫 原子。 通式(I)中’R3所示「低級烷基」可例示如前述低級烷 基，i宜為曱基、乙基，更宜為曱基。 通式(I)中’ R4及R5所示「低級烷基」可例示如前述低 15 級烷基’且宜為甲基。通式(IA)中，R4A所示「低級烷基」 亦與前述者相同。 通式(I)中，R4及R5所示「鹵素原子」可例示如戴原子、 溴原子、氣原子及碘原子，且宜為氟原子及氯原子。 於本發明中，R4及R5宜一者為氫原子且另—者為鹵素 20原子，或均為氫原子。R4及R5均為氫原子尤佳。 R及R5之取代位置在R4&R5均為鹵素原子時，以X之鄰 位及對位為宜。此外，R4及R5中之一者為_素原子且另一 者為氫原子時，R4及R5中表示齒素原子之基的取代位置宜 為X之鄰位。 14 200922554 R1所結合之碳原子與R2所結合4原子間之鍵結為單 鍵或雙鍵，且宜為雙鍵。R1所結合之碳原子與㈣結合之 碳原子間之鍵結為雙鍵時，立體組態宜為£組能。 R〗所結合之碳原子與R2所結合«料1的鍵結為 5 單鍵時，R1及R2宜均為氫原子。 R所結合之板原子與R所結合之碳原子之間的鍵結為 雙键時，尺】及尺2宜一者為氫原子且另~者為低級烷基，或 是R及R2均為氫原子。更宜R1為氫原子且R2為低級院基， 尤宜R1及R2均為氫原子。 10 本發明中特別理想之化合物為下述化合物或其鹽： • 4-[[3, 5-雙(三甲基矽基)苯甲醯基]胺基]-2-氟肉桂酸； • 4-[[3，5-雙（三甲基梦基）本甲酸基]胺基]肉桂酸； • 3-[4-[[3，5-雙（二甲基咬基）本甲酿基]胺基]苯基]丙酸； .(E)-3-[4-[[3, 5-雙(三甲基矽基）苯甲醯基]胺基]苯基]-2-丁 15 烯酸； .(E)-3-[4-[[3, 5-雙（三甲基矽基）苯甲醢基]胺基]-2-氟苯 基]-2-曱基丙烯酸。 本發明之通式⑴所示雙（三曱基矽基）苯基化合物包含 立體異構物、光學異構物及水合物等之溶劑合物° 20 本發明之通式⑴所示雙（三曱基矽基）苯基化合物亦可 為鹽，且該鹽係以藥理學上可接受之鹽為佳。該等之鹽可 列舉如：與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、 與有機酸之鹽、與酸性胺基酸之鹽及與鹼性胺基酸之鹽等。 具體來說，無機驗之鹽可例示如納鹽及钟鹽等驗金屬 15 200922554 鹽，此外，可例示如鎂鹽及鈣鹽等鹼土族金屬鹽。 有機鹼之鹽可例示如三甲胺、三乙胺、吡啶、N-曱基 吡啶、N-甲基吡咯酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及二 環己基胺等。 5 此外，無機酸之例可例示如鹽酸、硫酸、漠化氫酸、 碘化氫酸、硝酸及磷酸等。 有機酸之例可例示如甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、琥 珀酸、戊二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、 酒石酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及曱磺酸等。 10 此外，酸性胺基酸之例可例示如麩胺酸及天門冬胺酸 等，鹼性胺基酸之例可例示如離胺酸、天門冬醯胺及鳥胺 酸等。 本發明之通式（I)所示雙（三甲基矽基）苯基化合物可為 藥理學上可接受之前驅藥形態。藥理學上可接受之前驅藥 15 僅需為可藉活體内之生理學條件，如以胃酸或酶水解、氧 化及還原反應而轉換為通式(I)者即可，可例示如：修飾羧 基之甲基酯、乙基酯、丙基酯、苯基酯、羧氧基甲基酯、 乙氧羰基酯等之酯型化合物。形成該等前驅藥之代表性者 可列舉如，於廣川書店1990年刊行之『藥品開發』第7卷第 20 163頁至第198頁所記載之生理學條件下轉換為化合物(I)之 化合物等。 再者，本發明之通式(I)所示化合物或其鹽亦包含其各 種水合物、各種溶劑合物及結晶多形（crystal polymorphism) ° 16 200922554 雙（三甲基矽基）笨基化合物之製法 舉例來說，下述本發明之通式(I)所示化合物可藉下述 所示之各種方法來製得。 [步驟1-1] 【化6】

式中，X、R1、R2、R4及R5與前述者相同。R3’為低級 烧基。 通式（3)所示化合物可藉文獻之記載，如B. E. 10 Maryanoff et aL, Chem. Rev· 1989, 89, 863-927所載方法或 以文獻為準之方法，而從通式（1)所示化合物製得。舉例來 說，利用Wittig反應，使通式⑴所示化合物與通式(2)所示 亞炫基化合物(ylide compound)反應，而製得通式(3)所示化 合物。R3’可列舉如甲基、乙基、正丙基、正丁基等低級烷 15 基，且宜為甲基及乙基。 用作起始原料之通式（1)所示化合物及通式（2)所示亞 烷基化合物均為習知或是可依習知方法製得者。 通式（1)所示化合物與通式（2)所示亞烷基化合物之使 用比例為：相對於前者1莫耳，通常為0.5〜100莫耳，且宜 20 為1〜20莫耳。 前述反應通常係於適當之溶劑中進行。就溶劑而言， 17 200922554 反應溶劑僅需為不影響本反應者及可，並未特別受限，例 如苯、正己烷、四氯化碳、丙酮、二氣甲烷、氣仿、甲醇、 曱苯、四氫呋喃、二乙醚、1, 4-二噁烷、乙腈、2-丙醇、 N，N-二甲基甲醯胺、二曱亞砜、i 2_二甲氧基乙烷等，可 作單一溶劑或作混合溶劑使用。 本反應之反應溫度為-100~15(TC，且宜為0~30°c，反 應時間則通常是0.1〜100小時。 [步驟1-2] 【化7】

式中，X、R]、R2、R3,、R4及R5與前述者相同。 通式（3)所示化合物亦可使用Horner-Emmons反應，於 驗存在下使通式（1)所示化合物與通式（4)所示磺酸酯反應 而製得。 15 通式(4)所示磺酸酯為習知，或可依照習知方法而製得 者。 R7可列舉如甲基、乙基、正丙基、苯基及苄基等，且 宜為甲基及乙基。 通式（4)所示磺酸酯相對於通式（1)化合物通常係使用 20 〇·5〜100當量，且宜1〜20當量。 鹼之例示可列舉如第三丁氧基鉀、氫化鈉、氫化鉀、 18 200922554 正丁基鋰、碳酸鉀、氫氧化鋰、氯化鋰、二異丙基乙基胺、 六甲基二石夕基胺基钟、六曱基二發基胺基納、二異丙基胺 鋰、1, 8-二氮雙環[5·4·0]-7-十一烯及碳酸鉀等。鹼相對於 通式（1)之化合物通常使用0.5~100當量，且宜1~20當量。 於本發明中，可使反應促進劑存在於反應系統内。反 應促進劑可列舉如18-冠醚-6、15-冠醚-5、溴化四正己基 銨、氟化鉀、氧化鎂、氧化鋅等。反應促進劑相對於通式 (1)化合物通常使用0.5~100當量，且宜1〜20當量。 反應溶劑僅需為不影響本反應者即可，並未特別受 10 限，可列舉如苯、正己烷、四氯化碳、丙酮、二氯甲烷、 氯仿、甲醇、甲苯、四氫呋喃、二乙醚、1, 4-二噁烷、乙 腈、2-丙醇、Ν, Ν-二甲基甲醯胺、二甲亞颯及1, 2-二甲氧 基乙烷等，可作單一溶劑或混合溶劑使用。 本反應之反應溫度通常為-100〜150°C，且宜為0〜30°C ;反 15 應時間通常為0.1~100小時。 本反應製得之通式（3)所示化合物可依需要而以習知分 離純化手法加以離析純化，但亦可不經純化而使用於下一 步驟中。 [步驟2] 20 【化8】

19 200922554 式中，乂^，、以尺5與前述者相同。 通式⑶所示化合物可使用利用金屬催化劑之接觸 法、金屬或其鹽之還原法、氫化合物及肼化合物之還原法: 轉換為通式(5)所示之胺。 5 騎使用金屬催化劑之接觸還原㈣，舉例來說催化 劑可使用如R_y鎳、鈀碳、氧化鈾等。此時，還原 使用氫，亦可代用甲酸銨等曱酸醆、时 _ 蛋 又皿肼、氫化硼鈉及環已 _ 氫時’其壓力為丨，氣i此時溶劑僅需 對反應造成影響者即可，無並未特別受限，可列舉如乙醇 1〇及甲醇等醇類、乙酸乙3旨等S旨類、N,H基甲_、氣 仿、二氣甲烧、二乙醚及乙酸等’該等可單獨或混合使用乳 使用金屬或其鹽之還原法時’金屬可列舉如鐵、辞、 錫、彭及銦等。金屬相對於通式⑶化合物通常使用〇5〜ι〇〇 當量’且宜1~20當量。 15 該反應通常係於適當溶劑中進行。溶劑僅需為不對反 應is·成影響者即可，未特別受限，可列舉如乙酸、鹽醆水、 四氫呋喃、甲醇及乙醇等，且該等可單獨或混合使用。 進行氫化合物(hydride compound)之還原時，氫化合物 可列舉如氫化鋰鋁及氫化硼鋰等。氫化合物相對於通式（3) 20 化合物通常使用0.5~100當量，且宜1〜20當量。 該反應通常係於適當溶劑中進行。溶劑僅需為不對反 應造成影響者即可，未特別受限，可列舉如四氫咬喃、甲 醇及乙醇等，且該等可單獨或混合使用。 進行肼化合物之還原時，肼化合物可列舉如肼及笨基 20 200922554 肼等。胼化合物相對於通 量，且宜卜20當量。 工）化合物通常使用0·5~1〇〇當 該反應通常係於適當溶劑中進〜、 應造成影響者即可，未參 订。溶劑僅需為不對反 又4寸別限制’可列 5 等醇類等。 J夕J舉如甲醇及乙醇 本反應所得通細法合成。 手法加以騎純化，離純化 [步驟3] 便用於下一步驟。 10 【化9】

(5) 式中，X、Rl、R2、R3,鹵素原子。 R及尺與前述者相同。W為

通式⑶所示化合物可藉文獻記栽之方法，如Heck，R, F 15 Org· React. 1982, 27’ 345-390(Review)所載之方法或曰’乂文 獻為準之方法，使可容易獲得之化合物(6)與通式（？)所示丙 烯酸化合物於0價鈀之前驅物、膦配位子及鹼存在下反應而 製得。 通式(7)所示丙烯酸化合物為習知或可依習知方法製得 20 者。 R3’可列舉如甲基、乙基、正丙基及正丁基等，且宜為 21 200922554 甲基、乙基。 此外，〇價鈀之前驅物通常可使用乙酸鈀。〇價鈀之前 驅物相對於通式（6)化合物通常使用0.001〜20當量，且宜 0.01〜10當量。 5 膦配位子之例示可列舉如三苯基膦、三（2-曱基苯基) 膦及三正丁基膦等。膦配位子相對於通式（6)之化合物使用 通常0.01〜20當量，且宜0.05〜10當量。 化合物（6)與通式⑺所示丙稀酸化合物之使用比例 為：相對於前者1莫耳，通常為0.5~100莫耳，且宜1~50莫 10 耳。 反應溶劑僅需為不影響本反應者即可，並未特別受 限，可列舉如乙腈、曱苯、吼咬、四氫吱喃、1, 4-二。惡烧、 二乙醚' N，N-二甲基甲醯胺、N, N-二曱基乙醯胺及二甲亞 砜等，可作單一溶劑或混合溶劑使用。 15 此外，本縮合反應所用之鹼可列舉如三曱胺、三乙胺、 °比°定、甲0比σ定（picoline)、三曱σ比0定（collidine)、二甲。比°定 (lutidine)、N-甲基嗎淋、N-甲基°比σ各咬及二異丙基乙基胺 等。鹼相對於通式⑹化合物通常使用0.1〜200當量，且宜 0.5~100 當量。 20 本反應通常係於0°C ~所用溶劑之沸點附近的溫度下進 行。 此外，反應時間通常為0.5〜100小時，且宜1〜20小時。 本反應所得通式(4)所示化合物亦可依需要而以習知分 離純化手法加以離析純化。 22 200922554 本發明之化合物（通式（la)〜通式（111)所示化合物）可藉 步驟4~步驟Η中之任〆方法而製得。 [步驟4] 【化10】

式中，X、R1、R2、R3’、R4及R5與前述者相同。 本發明之化合物中’對應之R3為低級烷基，丫為〇，Rl 所結合之碳原子與r2所結合之碳原子間之鍵結為雙鍵的化 合物（通式（la)所示化合物）可藉由使通式（5)所示化合物與 1〇已知化合物之3, 5-雙三甲基矽基苯甲酸（以下稱為「btmb」) 縮合而製得。btmb可藉文獻記載之方法，如Takeru Yamakawa. et al. j. Med Chem，199〇, v〇1 33, N〇 5所載方 法製得。 縮合反應可藉酸-鹼之一般縮合反應或酸氣化物法、混 15合酸無水物法及使用脫水縮合劑等之方法來進行。 BTMB與通式(5)所示化合物之使用比例為：相對前者1 莫耳，通常為0.1〜〖〇〇莫耳，且宜1~20莫耳。 本縮合反應所用縮合劑可列舉如1-(3-二甲基胺基丙 基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺、4_(4, 20 6-一甲氧基-1，3, 5_三嗪基曱基嗎琳鑌氯等。縮合劑 23 200922554 相對於通式（5)之化合物通常為〇 5〜1〇〇當量且宜使用卜2〇 當量。 混合酸無水物法所用反應劑可列舉如氯碳酸乙酯、氯 厌酉夂異丁 、氯甲酸二氯乙自旨、無水乙酸、三光氣、草酸 5 10 15 氣、亞硫醯氯(thionyl chloride)、三氣化碟、五氯化填及氧 氣^粦等。反應劑相對於通式(5)之化合物通常為001〜100 當量’且宜使用0.1~20當量。 本縮合反應所用之鹼僅需為不對酯造成影響之鹼即 I，亚未特別受限，有機驗可使用如三甲胺、三乙胺、吼 甲比疋、二曱π比咬、二甲0比〇定、Ν·甲基嗎琳、N_甲基 * ”及—異㊉基乙基胺等，無機驗可使用如碳酸钾及碳 等鹼相對於通式（5)之化合物通常使用〇〇5〜1〇〇當 量，且宜0.1〜20當量。 奴來忒，只要不影響反應，本反應可於適當溶劑進 打’例如可使用乙腈、曱苯“比。定、曱醇、乙醇、二氯曱 烧、氯仿、乙醆乙醋、四氫咬喃、二噁烧、二乙醚、n, n_ -曱基甲醯胺、N，N_:甲基乙醯胺及二甲亞砜等。 此外，本反應所用之反應溫度可使用_2〇t：〜所用溶劑之回 流溫度。 另反應時間為〇.：5〜100小時，且宜1〜20小時。 本反應所得通式（la)所示化合物可依需要而以習知分 離純化手法加以離析純化，但亦可不經純化而使用於下一 步驟。 、 [步驟5] 24 200922554 【化11】 R1 Ο

Si

个 (1a) , (1屻 X、R、R、R 、R及R5與前述者相同。 择八兔明之化合物中，對應之R3為氫原子，Y為〇且r1所 "反原子與R2所結合之碳原子間之鍵結為雙鍵的化合 、（通式（lb)所示化合物）可使用一般使用之羧基保護基之 脫離及施 幾'’而從通式（la)所示之化合物製得。 10 15 舉例來說，可使用酸或鹼水解、還原性脫保護反應及 路易士酸之脫離等。 & 水解反應所用之酸僅需為不影響本反應者即可，並未 等 限可列舉如鹽酸、硫酸、溴化氫酸、甲酸及乙酸 略驗可列舉如氫氧化鈉、氫氧化卸及氫氧化鐘等驗金屬 ^、甲醇納（sodium methy]ate)及乙醇納等烧氧基金屬鹽 。本反應中之水解宜為鹼性水解。 酸或驗之使用量相對於通式⑽化合物 當量程度。 於本反應中，所用溶劑僅需為不影響本反應者即可， 並未特別受限，可列舉如水、甲醇、乙醇丙醇、2_丙醇、 —腈曱苯、。比。疋、四氫咳喃、I 4_二魏、二乙醚、N，N_ —甲基甲醯、N，N-二甲基乙醯胺及二甲亞砜等，可作單 -溶劑或混合溶劑使用。本反中，宜為水、甲醇、乙醇之 25 20 200922554 單一溶劑或混合溶劑。 此外，本反應所用反應溫度可使用-20°C〜所用溶劑之 回流溫度。另，反應時間為0.5〜100小時，且宜為1〜20小時。 本反應所得通式（lb)所示化合物可依需要而以習知分離純 5 化手法加以離析純化，但亦可不經純化而使用於下一步驟 中。 [步驟6] 【化12】

式中，X、R1、R2、R4及R5與前述。 本發明之化合物中，對應之R3為氫原子，Y為Ο且R1所 結合之碳原子與R2所結合之碳原子間之鍵結為單鍵的化合 物（通式（lc)所示化合物）可使用一般用於雙鍵之還原反應 的方法而從通式（lb)所示化合物製得。例如，可使用：於不 15 均勻還原反應中且I巴-碳催化劑存在下，於適當溶劑中加氫 之方法。 所用金屬可適用鈀、氫氧化鈀、氧化鉑、鎘及銅等。 此外，於均勻還原反應中可使用Wilkinson催化劑之代表， 即铑催化劑及釕催化劑。 20 反應所用溶劑僅需為不影響反應者即可，未特別受 限，可列舉如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、 26 200922554 四氫呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚、乙酸、曱苯、苯、N，N-二甲基曱醯胺、N, N-二甲基乙醯胺等，可單獨或混合使 用。本反應中，宜為水、曱醇、乙醇之單一溶劑或混合溶 劑。 5 此外，本反應所用反應溫度可使用-20°C〜所用溶劑之 回流溫度。另，反應時間為0.5〜100小時，且宜1〜20小時。 此外，加氫之還原反應亦可於常壓或加壓下進行反 應。再者，本反應亦可於上述例示之金屬催化劑存在下， 將甲酸、甲酸銨、環己烯及肼等無機鹽用於氫源。無機鹽 10 相對於通式（lb)化合物通常使用0_5〜100當量，且宜1~20當 量° 本反應所得通式（lc)所示化合物可依需要而以習知分 離純化手法加以離析純化，但亦可不經純化而使用於下一 步驟。 15 [步驟7] 【化13】

式中，X、R1、R2、R3’、R4及R5與前述者相同。 本發明之化合物中，對應之R3為低級烷基，Y為S且R1 20 所結合之碳原子與R2所結合之碳原子間之鍵結為雙鍵之化 合物（通式（Id)所示化合物）可使用硫化氫、五硫化填、硫化 27 200922554 蝴、填醒漠（phosphory! bromide)、勞氏試劑（Lawesson's reagent)等而從通式（la)導出。 舉例來說，可藉使用勞氏試劑之文獻所載方法，M. Jesberger. Synthesis, 2003, 12，1920-1927(Review)所載方法 5 或以文獻為準之方法而製得通式（Id)所示化合物。 反應溶劑僅需為不影響本反應者即可，並未特別受 限，例如甲苯、二甲苯、吡啶、四氫呋喃、1，2-二甲氧基 乙烷、苯、乙腈、1, 4-二噁烷及六曱基磷酸三醯胺等，可 作單一溶劑或混合溶劑使用。 10 此外，本反應所用反應溫度可使用0°C〜所用溶劑之回 流溫度。 另，反應時間為0_5〜100小時，且宜1〜20小時。本反應 所得通式（1 d)所示化合物可依需要而以習知分離純化手法 加以離析純化，但亦可不經純化而用於下一步驟中。 15 [步驟8] 【化14】

式中，X、R1、R2、R3’、R4及R5與前述者相同。 步驟8之反應係於與前述步驟5之反應相同的反應條件 20 下進行。 [步驟9] 28 200922554 【化15】

式中，X、R1、R2、R3’、R4及R5與前述者相同。 步驟9之反應係於與前述步驟6之反應相同的反應條件 5 下進行。 [步驟10] 【化16】

式中，X、R1、R2、R3’、R4及R5與前述者相同。 10 步驟10之反應係於與前述步驟7之反應相同的反應條 件下進行。 [步驟11] 【化17】

15 式中，X、R1、R2、R3’、R4及R5與前述者相同。 29 200922554 步驟11之反應係於與前述步驟5之反應相同的反應條 件下進行。 以上如前述製得之本發明化合物及合成中間產物通常 可依習知之分離純化手段，如再結晶、晶析、蒸餾、管柱 5 層析法等而離析及純化。本發明化合物及合成中間產物通 常可以習知方法形成其藥理學上可接受之鹽，且可相互轉 換。 本發明化合物(I)於用作藥品時，可依需要而配合藥學 載體，因應預防或治療目的而採用各種投藥形態，舉例來 10 說，該形態可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑及貼劑等 之任一者，且宜採用經口製劑。該等投藥形態可依當業者 所習知慣用之各種製劑方法加以製造。 藥學載體可使用製劑素材慣用之各種有機或無機載體 物質，如固態製劑之賦形劑、結合劑、崩解劑、滑澤劑、 15 著色劑，液態製劑之溶劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化 劑、緩衝劑及無痛化劑等。此外，亦可依需要而使用防腐 劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、安定化劑等製劑添加物。 調製經口用固態製劑時，可於本發明化合物中添加賦 形劑及依需要而定之賦形劑、結合劑、崩解劑、滑澤劑、 20 著色劑、改味改臭劑等後，依定法來製造錠劑、被覆錠劑、 顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。 賦形劑可列舉如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、 澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素及無水矽酸等。 結合劑可列舉如水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、 30 200922554 葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D_甘露糖醇、羧曱基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、曱基纖維素、乙基纖維 素、蟲膠、鱗酸妈、聚乙稀α比d各g同等。 崩解劑可列舉如乾燥澱粉' 藻酸鈉、洋菜末、碳酸氫 5鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯及乳糖等。 滑澤劑可列舉如純化滑石、硬脂酸納、硬脂酸鎂、蝴 砂及聚乙二醇等。 著色劑可列舉如氧化鈦、氧化鐵等。 改味改臭劑可列舉如白糖、橘皮、檸檬酸及酒石酸等。 10 調製經口用液態製劑時’可於本發明化合物中添加改 味劑、緩衝劑、安定化劑、改臭劑等，並依定法製得内服 /夜劑、糖漿劑及酏劑等。此時，改味改臭劑可為上述列舉 者，緩衝劑考可列舉如擰檬酸鈉等，安定劑可列舉如黃耆 膠、阿拉伯膠及明膠寺。亦可依需要施加腸溶性被膜，或 15以持續效果為目的而以習知方法對經口製劑施加被膜。此 種被覆劑可列舉如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥曱 基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙稀醇、Tween80(註冊商 標）等。 調製注射劑時，可於本發明化合物中添加pH調節劑、 20 緩衝劑、安定化劑、等張化劑、局部麻醉劑等，依定法製 造皮下、肌内及靜脈内用注射劑。此時，pH調節劑及緩衝 劑可列舉如檸檬酸鈉、乙酸鈉及磷酸鈉等。安定化劑可列 舉如焦亞硫酸鈉、EDTA、乙硫醇酸、硫代乳酸等。局部麻 醉劑可列舉如鹽酸普羅卡因、鹽酸利多卡因等。等張化劑 31 200922554 可列舉如氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇及甘油等。 調製栓劑時，可於本發明化合物中添加業界所習知之 製劑用載體，如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘 油酯等，更可依需要添加Tween80(登録商標）等界面活性劑 5 等後，依常法製造之。 調製軟膏劑時，可依需要於本發明化合物中配合一般 使用之基劑、安定劑、濕潤劑、保存劑等，並依定法加以 混合、製劑化。基劑可列舉如流動石娘、白色凡士林、晒 白蠟、辛基十二基醇及石蠟等。保存劑可列舉如對氧苯甲 10 酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯、對氧苯曱酸丙酯等。 調製貼劑時，僅需以定法於通常之載持體上塗布前述 軟膏、乳霜、凝膠及糊等即可。載持體以綿、基布、化學 纖維構成之織布、不織布或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲 酸酯等之薄膜或發泡體片材較適當。 15 前述各投藥單位形態中所應配合之本發明化合物之量 係依所施用之患者症状或其劑形等而無法一概而論，但一 般就每一投藥單位形態平均而論，經口劑宜約 0.05〜lOOOmg，注射劑約0.01〜500mg，检劑約 l~1000mg。 此外，具有上述投藥形態之藥劑的每日投藥量係依患 20 者症状、體重、年齡及性別等而無法一概而論，但一般成 人（體重50kg)l日約0.05~5000mg，且宜0.1〜lOOOmg，將其 以1日1次或分成2~3次程度投藥為佳。 實施例 以下顯示實施例、藥理試驗例及製劑例以更詳盡說明 32 200922554 本發明。但本發明並不局限於該等實施例。 實施例1 3-(6-胺基吡啶-3-基）丙烯酸乙酯（la) 將2-胺基-5-溴吡啶（15g)溶解於N，N-二曱基甲醯胺（以 5 下稱為「DMF」）(60ml)與N, N-二異丙基乙基胺(60ml)之混 合溶劑，於氮氣環境下將丙烯酸乙酯（12ml)、乙酸鈀 (980mg)、三(2-甲基苯基)膦（l〇.5g)加入混合物中，以100°C 攪拌12小時。使反應液以矽藻土過濾，並以乙酸乙酯與水 分配之，使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 10 燥之。餾除溶劑，於殘渣中加入正己烷而結晶化，獲得黃 色固體之化合物la(15.5g，89%)。 1H-NMR(CDC13)58.20(1H, s), 7.66(1H, dd, J = 2.3Hz, J = 8.5Hz), 7.57(1H, d, J=16.1Hz), 6.51(1H, d, J=8.5Hz), 6.25(1H, d, J= 16.1Hz), 4.72(2H, brs), 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 15 1.33(3H, t, J = 7.1Hz), 1.33(3H, t, J = 7.1Hz)； FAB-LRMS(negative) m/z 191(M-H).。 (E)-3-「6-『丨3, 5-雙（三甲基矽基）茉甲醯某i胺基1-吡啶_3_基i 丙烯酸乙酯（lb) 將3, 5-雙（三曱基矽基）苯曱酸（以下稱為「BTmB」， 2〇 7〇〇mg)於氮氣環境下懸濁於乙腈(5.25ml)中。於懸濁液中加 入吼啶(0.212ml)與化合物la(603mg)，冰冷下滴定氧氯化磷 (0.131ml)。使混合物於加熱回流下攪拌3.5小時。反應液放 冷後，加入水與乙酸乙酯，使有機層以水洗淨3次、飽和食 鹽水洗淨1次後’以無水硫酸納乾燥之。館除溶劑後，使殘 33 200922554 渣以中性二氧化矽凝膠管柱層析法（5%乙酸乙酯/正己烷) 純化，獲得白色泡狀物質之化合物lb(232mg，2〇%)。 1H-NMR(CDC13)68.70(1H, s), 8.47(1H, d, J = 8.6Hz), 8.43(1H, s), 8.00(2H, s), 7.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, s), 5 7-66dH, d, J=15.9Hz), 6.46(1H, d, J=15.9Hz), 4.28(2H, q, J = 7.0Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0Hz), 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 441(MH+)。 (g)-3-丨6-丨『3, 5-替（三甲皋矽基）笨甲醯基·[胺基卜吡啶 丙烯酸（1) 1〇 使化合物1b(232mg)溶解於乙醇(7.89ml)，加入2N氫氧 化納水溶液(5.26ml)，使混合物以室溫攪拌整夜。使反應液 冰冷’加入2N鹽酸水溶液(5.26ml)使其中和，餾除溶劑。再 使反應液冰冷’加入2N鹽酸水溶液(〇.5ml)使pH為1，將其 攪拌1小時。濾取析出之固體，減壓乾燥而製得白色固體之 15 化合物 l(88_0mg, 41%)。 1H-NMR(DMSO-d6)511.19(lH, s), 8.68(1H, s), 8.29-8.23(2H, m), 8.14(2H, s), 7.82(1H, s), 7.61(1H, d, J = 16.2Hz), 6.61(1H, d, J=16.2Hz), 0.32(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 413(MH+) ； mp 302°C (decomp.)。 20【化18】

个 34 200922554 實施例2 f[-.骇暴-2-氪肉枯酸乙酯（2a、 將4-溴-3-氟苯胺(5.0g)溶解於DMF(18ml)與N，N-二異 丙基乙基胺（18ml)之混合溶劑，氮氣環境下將丙烯酸乙酯 5 (3.9ml)、乙酸鈀(295mg)、三(2-曱基苯基)膦(3.2g)加入所得 混合物中，將其以110。〇：攪拌5小時。以矽藻土過濾反應液， 再以乙酸乙酯與水分配之’使有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥之。餾除溶劑，使殘渣以中性二氧 化石夕凝膠管柱層析法（14〜25%乙酸乙酯/正己烷)純化。藉正 10己烷而結晶化，獲得黃色固體之化合物2a(4.2g，76%)。 1H-NMR(DMSO-d6)57.54(lH, d, J=15.9Hz), 7.46(1H, t, J=8.6Hz), 6.39(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.5Hz), 6.32(1H, dd, J = 2.2Hz, J= 13.9Hz), 6.24(1H, d, J= 15.9Hz), 6.10(2H, brs), 4.14(2H, q, J = 7.1Hz), 1.22(3H, t, J = 7.1Hz)； 15 FAB-LRMS(negative) m/z 208(M-H).。 4-[[3，5-雙（三甲基矽基）笨甲醢基1胺某1-2-氟肉桂酸乙酯 (2b) 使BTMB(266mg)懸濁於乙腈（2ml)，加入吼啶(80μ1)與 化合物2a(251mg)。氮氣環境下，以〇°C滴定氧氯化磷 20 (50μ1)，回流條件下攪拌4小時。於反應液中加水(2.7ml)而 結晶化，使所得固體懸濁於異丙基醇(270μ1)，以超音波將 其粉末化。濾取固體，以異丙基醇(270μ1)洗淨2次，獲得淡 黃色固體之化合物2b(265mg，57%)。 1H-NMR(CDC13)57.90(2H, s), 7.83(2H, m), 35 200922554 7.78-7.71(2H, m), 7.52(1H, t, J-8.3Hz), 7.30(1H, dd, J = 2.0Hz, J= 8.3Hz), 6.48(1H, d, J= 16.1Hz)，4.26(2H, q, J = 7.1Hz), 1.33(3H, t, J = 7.1Hz), 0.31(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 458(MH + )。 5 i-ΙΙβ，5·雙（三甲基矽基)苯甲醯某1胺某1-2-氟肉桂酸(2) 使化合物2b(80mg)溶解於乙醇(2_6ml)，氮氣環境下將 2N氫氧化鈉水溶液（1.7ml)加入所得溶液，將其以室溫攪拌 整夜。加入2N鹽酸水溶液(3.4ml)，濾取產生之白色沉澱， 溶解於乙酸乙酯中。以乙酸乙酯與水分配之，將有機層以 10飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。餾除溶劑，於 所得殘渣中加入正己烷後’以超音波使其粉末化。濾取固 體，使所得粉末加熱溶解於乙酸丁酯（0.5ml)中。放冷後濾 取之，獲得乳白色固體之化合物2(39mg, 55%)。 1H-NMR(DMSO-d6)812.44(lH, brs), 10.59(1H, s)， 15 8.01(2H, s), 7.84(3H, m), 7.59(2H, m), 6.53(1H, d, J = 16.1Hz), 0_31(18H, s) ; FAB-LRMS m/z 430(MH+)。 【化19】

个 實施例3 20 4-「[3, 5-譬（三甲基矽基）笨甲醢基1胺基1肉袪酸乙酯（3a) 使用BTMB(lO.Og)及4-胺基肉桂酸乙酯（8.62g)，與化合 36 200922554 物lb相同地製得黃色固體之化合物3a(10.3g，62%)。 1H-NMR(CDC13)57.93(2H, s), 7.84-7.83(2H, m), 7.71(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64(1H, s), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 6.39(1H, d, J=15.9Hz), 4.26(2H, q, J= 7.0Hz), 1.34(3H, t, J 5 = 7.0Hz), 0.32(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 440(MH+)。 ' 4-ΓΓ3, 5-雙（三甲基矽基）笨甲醯基1胺基1肉桂醅π) • 使用化合物3a(10.7g)及2N氫氧化鈉水溶液(234ml)，與 化合物1相同地製得乳白色固體之粗化合物3(9.3g)。使用 ， 其中之600mg，以乙酸丁酯（7.2ml)及庚烷（1.8ml)進行再結 10 晶，獲得白色固體之化合物3(480mg、78%)。 1H-NMR(DMSO-d6)512.4(lH, brs), 10.4(1H, s),

8.02(2H, s), 7.85-7.82(3H, m), 7.70(2H, d, J = 8.6Hz), 7.57(2H, d, J=15.9Hz), 6.47(2H, d, J=15.9Hz), 0.31(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 412(MH + ) ； Anal.Calcd for 15 C22H29NO3S12： C, 64.19 ； H, 7.10 ； N, 3.40.Found * C, 63.85 I H, 7.13 ； N, 3.47。 熔點 :257.8459.81111((^):1687.:^ 1628.1 ' 1593.0、 1526.6、 1512.3、 1320.6、 1290.1、 1188.7' 1178.8、 833.9、 665.8。 20 【化20】 0 I I J 〇 [Λγ 了 今 37 200922554 實施例4 3_[4_丨丨3,5-雙（三甲基咬基)苯甲_醯基1胺某1芰其1丙酸(4) 將化合物3(10mg)溶解於甲醇（lml)，於其中加入催化劑 量之鈀碳，將所得混合物於氫氣環境下以室溫搜拌5小時。 5反應結束後’進行反應混合物之石夕藻土過濾、，將濾液賦予 二氧化矽凝膠管柱層析法，獲得白色固體之化合物4(8mg, 80%)。 1H-NMR(DMSO-d6)610.17(lH, s), 8.00(2H, s), 7.79(1H, s),7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 2.79(2H, t, 10 J = 7.6Hz), 2.50(2H, t, J=7.5Hz), 0.29(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 414(MH+)。 【化21】

實施例5 15 (1)-3-(2-甲基-4-硝某苯某)_2_ 丁烯酸正丁酯（5a) 於2-溴-5-硝基甲苯（1§)及乙酸鈉3水合物(4i7mg)之N-甲基吡咯酮(7ml)溶液中，氬氣環境下加入〇.28mM之乙酸鈀 溶液(3.28ml)。將該溶液加溫到i2〇°c，加入丙烯酸正丁酯 (923μ1)，將所得混合液以！35°C攪拌2小時。此外，加入 20 0.28mM之乙酸鈀溶液（3.28ml)與丙烯酸正丁酯（396μ1)，攪 拌4小時。之後’加入乙酸鈉（265ing)，更攪拌1小時。反應 38 200922554 結束後，於所得反應混合物中加入水(30〇11)，以甲苯與水分 配之，水洗3次及以飽和食鹽水洗淨丨次後，以無水硫酸鈉 乾燥之。餾除溶劑後，使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法(正己烧：乙酸乙醋=8 . 1)進行分離純化，獲得化合物 5 5a(1.05g，86%)。 W-NMRKDClW.OS-S.iMdH，m)，7 92(1H，d，j = 15.9Hz),7.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.18(1H, m), 6.40(1H, d, J = 15.9Hz), 4.24(2H, t, J = 6.8Hz), 2.53(3H, s), 1.75-1.60(2H, m), 1.52-1.35(2H, m), 0.97(3H, t, J = 7.6Hz) 〇 10 (E)-3-(2-甲基-4-胺基笨基)-2-丁嫌酴,下丁酯（外) 於四氳呋喃（4ml)、甲醇(4ml)與水(4ml)之混合溶液中 加入化合物5a(1.05g)、鐵粉（l.llg)及氯化銨(〇.32g)，將混 合物以60°C攪拌2小時。於其中更加入同量之鐵粉及氣化 銨，將所得混合物以70°C攪拌1小時。將反應混合物放冷、 15 過濾後，以矽藻土過濾不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得化 合物5b(939mg)。 1H-NMR(CDC13)7.89(1H, d, J= 15.9Hz),7.43(lH,d, J = 8.1Hz), 6.52-6.49(2H, m), 6.20(1H, d, J= 15.7Hz), 4.19(2H, t, J = 6.5Hz), 3.85(2H, brs), 2.36(3H, s), 1.75-1.58(2H, m), 20 1.50-1.35(2H，m), 0.96(3H，t, J = 7.3Hz)。 (E)-3-丨4-「丨3, 5 -雙.（三甲基石夕基）本甲酿基1胺基12-甲基本 基1-2-丁烯酸正丁酯（5c) 將BTMB(1.42g)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽（以下稱為「EDC」）(1.33g)、1-羥基苯并三唑（以 39 200922554 下稱為「HOBt」）(936mg)及N，N-二甲基胺基吡啶(847mg) 溶解於DMF(15ml)，接著加入化合物5b(939mg)之DMF(8ml) 溶液，將所得混合物以室溫攪拌18小時再以50°C攪拌3小 時。反應結束後，放冷反應混合物，於其中加入水，以乙 5 酸乙酯與水分配之，再依序以0.1N鹽酸水溶液洗淨2次、飽 和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次及飽和食鹽水洗淨1次，以硫酸 鈉乾燥之。將溶劑減壓餾除，使所得殘渣以二氧化矽凝膠 管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=8 : 1)進行分離純化，獲得 化合物5c(1.21g、47%)。 10 b-NMRiCDCIWT.QVlH，d，J= 15.9Hz)，7.93(2H，m), 7.83-7.78(2H, m), 7.59-7.55(3H, m),6.35(lH,d, J=15.9Hz), 4.22(2H, t, J = 6.5Hz), 2.47(3H, s), 1.73-1.65(2H, m), 1.55-1.40(2H, m), 0.97(3H, t, J = 7.6Hz), 0.33(18H, s)； FAB-LRMS m/z 482(MH+)。 15 (Έ)-3-丨4-丨『3，5-雙（三甲基矽基）茉甲醯基1胺基12-甲某茉 某1-2-丁烯酸(5) 將化合物5c(304mg)溶解於四氫呋喃（12ml)中，於所得 溶液中加入4.4%氫氧化鉀水溶液(8ml)，室溫下攪拌12小 時，更以50°C攪拌3小時。將反應混合物放冷，於其中加入 20 2N鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯與水分配之，依序以飽和碳 酸氫納水溶液洗淨1次、飽和食鹽水洗淨1次，以硫酸鈉乾 燥之。減壓餾除溶劑，於所得殘渣中加入二乙醚與正己烷 之混合溶劑而再結晶’獲得化合物5(164mg, 61%)。

1H-NMR(CDC13)67.98(1H, J=15.7Hz), 7.87(2H, d, J 40 200922554 = 1.1Ηζ), 7.84-7.82(2H, m), 7.62-7.60(3H, m),6.30(lH, d, J =15.9Hz), 2.49(3H, s), 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 426(MH + )。 【化22】 Ο

實施例6 (Ε)-3-(4-硝某芙某）-2-丁烯醢甲酯（6a) 於膦酸基乙酸三甲酯（22.6ml)之曱苯(484ml)溶液中， 於氮氣環境下加入18-冠醚-6(41.6g)。於其中加入11%六甲 10 基二矽基胺基鉀（以下稱為「KHMDS」）/甲苯溶液(315ml), 將所得混合物搜拌1小時。冰冷下，於其中加入4-確基苯乙 酮(20g) ’擾拌混合物1小時。反應結束後，以飽和氣化錄水 使反應停止，以乙酸乙醋與水分配之，再以水洗淨3次、飽 和食鹽水洗淨1次有機層後，以無水硫酸鈉乾燥之。館除溶 15劑後，以甲醇(40ml)進行懸濁授拌。遽取析出之固體後，以 冷曱醇洗淨’獲得乳白色固體之化合物6a(12.4g，46%)。

iH-NMR(CDCl3)38.24(2H，d，J=8.8Hz)，7.61(2Η，d，J = 8.8Ηζ), 6.19(1Η, s), 3.79(3Η, s), 2.59(3Η, s) ； FAB-LRMS m/z 222(ΜΗ+)。 20 (Ε)-3-(4-胺基茉某)-2-丁烯酸甲酯（6b) 41 200922554 於四氫咬喃（280ml)與曱醇(280ml)之混合液中，於氮氣 環境下加入化合物6a(31.7g)、鐵粉(41.1g)、氯化銨（18.1g) 及水（173ml)，將混合物以70°C攪拌1小時。將反應混合物放 冷、過濾後，以乙酸乙酯與水分配濾液，再以水1次、飽和 5 食鹽水1次洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥之。餾除溶劑 而獲得橘色固體之化合物6b(25.7g，94%)。 1H-NMR(CDC13)67.35(2H, d, J = 8.4Hz), 6.66(2H, d, J = 8.4Hz), 6.10(1H, s), 3.84(2H, brs), 3.73(3H, s), 2.55(3H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 190(M-H).。 10 (E)-3-「4-「「3, 5-雙（三曱基矽基）茉甲醯基1胺基某1-2-丁烯 酸甲酉旨（6c) 於BTMB(24g)之DMF(538ml)溶液中，氮氣環境下加入 EDC(31.3g)、HOBt(22g)及4-二甲基胺基吡啶（19.9g)，將混 合物攪拌一整夜。以乙酸乙酯與甲苯之混合液及水分配 15 之，以水3次、飽和食鹽水1次洗淨有機層後，以無水硫酸 鈉乾燥之。餾除溶劑，以甲醇（120ml)懸濁攪拌。濾取已析 出之固體後，以冷甲醇洗淨，製得乳白色固體之化合物 6c(44.5g，81%)。 1H-NMR(CDC13)67.94(2H, s), 7.84(2H, d, J = 6.8Hz), 20 7.69(2H, d, J= 8.4Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 3.74(3H, s), 2.59(3H, s), 0.32(18H, s) ; FAB-LRMS(negative) m/z 438(M-Hy。 (Ε)-3-Γ4-丨Γ3, 5-雙（三甲基矽基）苯甲醯某1胗其1节基1-2-丁烯 酸（6) 42 200922554 使用化合物6c(39.2g)及2N氫氧化鈉水溶液（134ml)，與 化合物1相同地獲得固體狀反應物。將所得固體使用第三丁 基曱基_與正庚烷進行3次再結晶，獲得白色固體之化合物 6(19.2g，50%)。

5 1H-NMR(CDC13)87.94(2H, s), 7.83(2H, s), 7.71(2H, d, J -8.4Hz), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 6.22(1H, s), 2.62(3H, s), 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 424(M-H).。 點.222.9~225.4°C。IR^cm.1) : 1694.5、 1644.2、 1629.6、 1595.5、 1323.3、 1248.0、 1214.2、 859.2、 10 832,8、 754.2 > 683.8。 【化23】

實施例7 3-Γ4-ΓΓ3. 5-雙（三甲基矽某）笑甲醯基1胺基1-2-氟笨某 15 01 於四氫吱喃（0.59ml)與曱醇(0.59ml)之混合液中使化合 物2(160mg)溶解，於其中加入鈀破(4.4mg)，使混合物於氫 氣環境下攪拌4.5小時。反應結束後’進行反應混合物之石夕 藻土過濾，使濾液濃縮後以二氣曱烷及正己烷再結晶，獲 20 得白色固體之化合物7(122mg, 76%)。 1H-NMR(DMSO-d6)810.35(lH, s), 8.00(2H, s), 7.82(2H, 43 200922554 s)，7·67(2Η, d, J= 10.5Hz), 7·44(2Η, d, J= 10.5Hz), 7·28(1Η, t, J = 8.6Hz), 2.82(2H, t, J = 7.6Hz), 2.52-2.49(2H, m), 0.30( 18H, s) ; FAB-LRMS(negative) m/z 430(M-H)—。 【化24】

實施例8 4-胺基-2-氯肉桂酸乙醋（8 a) 使用4-溴-3-氣苯胺(5.0g)，與化合物2a之合成相同地製 得黃色固體之化合物8a(5.43g，99%)。

H-NMR(CDC13)68.01(1H, d, J-15.9Hz), 7.45(1H, d, J = 8.6Hz), 6.69(1H, d, J = 2.4Hz), 6.54(1H, dd, J = 2.4Hz, J = 8.6Hz), 6.24(1H, d, J=15.9Hz), 4.25(2H, q, J = 7.1Hz), 3.99(2H, brs), 1.33(3H, t, J = 7.1Hz) ； FAB-LRMS(negative) m/z 224(M-H)_。 15 4-「「3, 5-雙（三甲基矽基）笨甲醯基1胺基1-2-氣肉桂乙酯（8b) 使用BTMB(1.5g)及化合物8a(1.27g)，與化合物la之合 成相同地獲得淡黃色固體之化合物8b(1.42g, 53%)。 1H-NMR(CDC13)58.06(1H, d, J= 15.9Hz), 7.92(2H, s), 7.87(1H, d, J=1.9Hz), 7.84-7.83(2H, m), 7.65(1H, d, J = 2〇 8.5Hz), 7.59(1H, dd, J=1.9Hz, J=8.5Hz), 6.41(1H, d, J = 15.9Hz), 4.28(2H, q, J = 7.0Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0Hz), 44 200922554 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 472(M-H)-。 4-ΓΓ3, 5-雙（三甲某矽篡）芏甲醯某l胺基1-2-1肉蛙酸(8) 使用化合物8b(1.42g)與1N氫氧化鈉水溶液（15ml)，與 化合物1之合成相同地獲得白色固體（1.12g，91%)。 5 1H-NMR(DMSO-d6)510.54(lH, s), 8.06(1H, d, J = 2.2Hz), 8.02(2H, s), 7.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, d, J = ' 15.8Hz)，7·84-7·83(1Η，m)，7.78(1H, dd, J 二 2.2Hz, J = 8.6Hz), 6.57(1H, d, J = 15·8Ηζ), 0.31(18H, s)； ' FAB-LRMS(negative) m/z 444(M-H)-。 10【化25】 Ο

實施例9 (E)-3-(4·胺某-3-氣笨基)-2-丁稀af C酯鹽酸鹽（9a) 將4-溴-2-氟苯胺(5.0g)、巴豆酸乙酯（5.45ml)、乙酸鈀 15 (296mg)、三（2-曱基笨基）膦（2.0g)及三乙胺（30.2ml)之混合 物於氮氣環境下以l〇4°C攪拌59小時。使反應液以矽藻土過 渡，濃縮渡液，將所得殘渣以甲苯與水分配之，再將有機 層以飽和食鹽水洗淨。將洗淨後之有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，餾除溶劑，於殘渣中加入二氧化矽凝膠（llg)與曱苯 2〇 (15ml)，使其通過二氧化石夕凝膠（5g)之短管柱，以甲苯 (140ml)溶出。配合溶出液而餾除溶劑後’使殘渣再次溶解 45 200922554 於甲笨（40ml)，於所得混合物中加入4N鹽酸/乙酸乙酯 (8ml)。濾取產生之固體，以甲苯洗淨，獲得固體之化合物 9a(4.78g，70%)。 1H-NMR(DMSO-d6)57.32(lH, dd, J= 2.0Hz, J=13.4Hz), 5 7.22(1H, dd, J=2.1Hz, J-8.4Hz), 6.80(1H, t, J=8.9Hz), 6.07(1H, d, J=1.3Hz), 4.09(2H, q, J-7.1Hz), 2.39(3H, s), 1.11(3H, t, J== 7.1Hz)。 (E)-3_-[4-丨丨3，5-雙（三甲基矽某甲醯基1胺某n氤草 篡1-2-丁煻酸乙酯（9b) 10 於BTMB(400mg)、化合物9a(483mg)及乙腈（3ml)之混 合物中，於氮氣環境下加入吡啶(272μ1)。於該混合物中， 冰冷下加入氧氣化磷(74.1μ1)，以浴溫95°C攪拌2小時。使反 應混合物冰冷後，加入水，以乙酸乙酯抽提。使有機層以 碳酸氫鈉水與食鹽水之混合液洗淨1次及以飽和食鹽水洗 15 淨1次。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑，使用二 氧化矽凝膠管柱層析法（17 %乙酸乙酯/正己烷）將使所得殘 渣純化，獲得淡黃色固體之化合物9b(421mg，59%)。 •H-NMRCDMSO^aiO^dH, s), 8.06(2H, s), 7.82(1H, s), 7.63(1H, t, J=8.5Hz), 7.45-7.60(2H, m), 6.25(1H, s), 20 4.15(2H, q, J = 7.1Hz), 2.52(3H, s), 1. 24(3H, t, J = 7.1Hz), 〇.29(18H, s)。 IEI-3-『4-「「3，5-雙（三甲基矽基）茉甲醯某1胺某f 基1-2-丁烯酸（9) 將化合物9b(720mg)與乙醇（5.9ml)之混合物以50。〇加 46 200922554 熱，於其中加入IN氫氧化鈉水溶液(3.94ml)，將混合物以 50°C攪拌1.5小時。使反應液’加入6N鹽酸水溶液(660μ1)， 將所得混合物以室溫攪拌3小時。濾取析出之固體，以第三 丁基甲基醚/正庚烷（1 ·· 4)之混合溶劑使其結晶化。濾取析 5 出之固體，獲得白色固體之化合物9(171mg, 49%)。 1H-NMR(DMSO-d6)810.2(lH, s), 8.07(2H, s), 7.82(1H, s), 7.66(1H, d, J = 8.3Hz), 7.43-7.56(2H, m), 6.19(1H, s), 2.49(3H，s), 0.30(18H, s) ； FAB-LRMS(negative)m/z 442(M-H)-。 !〇【化26】

實施例10 ί£1ΐ·3.:(4-胺基-2, 氟茉某V2-丁烯酸乙酯HOa) 將4-漠-2, 5-二氟苯胺(5.0g)、巴豆酸乙酯（4 98rni)、乙 15酸1巴(54.0mg)、三〇甲基笨基)膦(442mg)及三乙胺(33.4ml) 之混合物於氮氣環境下以11(rc攪拌48小時。使反應液以矽 暮土過濾、’濃縮濾液，使所得殘渣以乙酸乙酯與水分配之， 再將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水琉酸鈉乾燥後，餾 除溶劑’使殘逢以管柱層析法(5%乙酸乙酯/正己烷)純化， 2〇獲得褐色固體之化合物10a(1.69g, 29%)。 H-NMR(CDC13)S6.93(1H, dd，J=7.0Hz, J= 11.9Hz)， 47 200922554 6·45(1Η，dd，J = 7.0Hz，J= 11.9Hz)，5·98(1Η, s)，4.18(2H 0 5 T5 J= 7.0Hz), 3.92(2H, brs), 2.46(3H, s), 1.28(2H, t, j ^ 7.0Hz) ； FAB-LRMS(negative) m/z 240(M-H)-。 (Ε)-3-Γ4-丨『3, 5-雙（三甲基矽某）茉甲醯某1胺基1-2, 5 基1-2-丁烯酸乙酯（10b) 使用BTMB(800mg)及化合物10a(869mg)，與化合物办 之合成相同地使其反應。反應結束後，使反應液以乙酸 酯與水分配，再使有機層以水洗淨1次、飽和食鹽水洗淨^ 次後，以無水硫酸鈉乾燥之。餾除溶劑，使殘渣以管桂層 10 析法(5%乙酸乙酯/正己烷)純化，獲得淡黃色固體之化合物 10b(674mg，46%)。 1H-NMR(CDC13)88.38(2H, dd, J = 6.8Hz, J=11.3Hz) 8.08(1H, brs), 7.94(2H, s), 7.85(1H, s), 7.10(2H, dd, J = 6.8Hz, J= 11.3Hz), 6.05(1H, s), 4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 15 2.53(3H, s), 1.32(3H, t, J = 7.0Hz), 0.33(18H, s); FAB-LRMS(negative) m/z 488(M-H).。 (E)-3-丨4-[丨3, 5-雙（三甲基矽某）茉甲醯某1胺某1-2, 5-二翁苹 基1-2-丁烯酸（10) 使用化合物l〇b與1N氫氧化鈉水溶液，與化合物2之合 20 成相同地獲得白色固體之化合物10(400mg，65%)。 1H-NMR(DMSO-d6)510.32(lH, s), 8.06(2H, s), 7.84(1H, s), 7.70-7.64(2H, m), 7.50-7.43(2H, m), 6.02(1H, s), 2.49(3H, s), 0.31(18H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 460(M-H).。 【化27】 48 200922554

實施例11 13-(4-胺某-2-顧.笑某）-2-丁烯酸乙酯ilia) 使用4-溴-3-氟苯胺（lO.Og)及巴豆酸乙酯（10.9ml)，與化 5 合物l〇a之合成相同地獲得褐色固體之化合物lla(2.01g, 17%) 〇 1H-NMR(CDC13)67.10(1H, t, J=8.4Hz), 6.44-6.34(2H, m), 5.99(1H, s), 4.20(2H, q, J = 7.0Hz), 3.88(2H, brs), 2.50(3H, s), 1.30(3H, t, J = 7.0Hz) ； FAB-LRMS(negative) 10 m/z 222(M-H)-。 (Ι1ι3-Γ4-『「3，5-雙（三甲某矽基）茉甲醯基1胺某1-2-氟苯 基丁烯酸乙酯（lib) 使用BTMB(l.Og)及化合物lla(l.Olg)，與化合物10b之 合成相同地製得淡黃色固體之化合物llb(739mg，42%)。

15 1H-NMR(CDC13)57.93(2H, s), 7.87(1H, s), 7.84(2H, t, J =1.4Hz), 7.68(1H, d, J = 13.0Hz), 7.31-7.29(2H, m), 6.04(1H, s), 4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 2.54(3H, s), 1.32(3H, t, J = 7.〇Hz), 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 472(MH+)。 (Ε)-3-Γ4-ΓΓ3. 5-雙（三甲某矽基）笨甲醯基1胺基1-2-氟笨 2〇 基 1-2-丁橋醢（11) 使用化合物llb(719mg)及IN氫氧化納水溶液 49 200922554 (7.63ml)，與化合物1之合成相同地製得白色固體之化合物 ll(550mg，81%)。 •H-NMRCDMSO^aiO.SClH, s), 8.01(2H, s),

7·84-7·77(2Η，m), 7.58(1H，d, J=8.6Hz), 7.45(1H, t, J = 5 8.6Hz), 5.97(1H, s), 2.51(3H, s), 0.31(18H, s) ； FAB-LRMS (negative) m/z 442(M-H)_。 【化28】

个 實施例12 10 (E)-3-(4-胺基-2-氣茉某)-2-丁烯酸乙酯（12a) 使用4-溴-3-氯苯胺（lO.Og)及巴豆酸乙酯（10.0ml)，與化 合物10a之合成相同地獲得褐色固體之化合物12a(3.56g, 31%)。

1H-NMR(CDC13)66.96(1H, d, J = 8.1Hz), 6.70(1H, d, J 15 =2.4Hz), 6.49(1H, dd, J = 2.4Hz, J= 8.1Hz), 5.82(1H, s), 4.20(2H, t, J = 7.0Hz), 3.78(2H, brs), 2.50(3H, s)1.30(3H, t, J =7.0Hz) ； FAB-LRMS(negative) m/z 238(M-H).。 (E)-3-『4-f丨3, 5-匕' 只（三甲基矽某）笨甲醯基1胺基1-2-氣茉 基1-2-丁烯酸（12) 20 使用BTMB(2.0g)及化合物12a(2.16g)，與化合物10b之 合成相同，不再純化而製得淡黃色固體之化合物12的酯體 50 200922554 1.91g。再使用該化合物12之酯體（1.9g)及IN氫氧化鈉水溶 液（19.5ml) ’與化合物1合成相同地製得白色固體之化合物 12(1.36g，76%)。 1H-NMR(CDC13)67.93(1H, s), 7·84‘7·81(3Η, m), 5 7.57(1H, d, J= 10.3Hz), 7.20(1H, d, J = 8.4Hz), 5.91(1H, s), 2.52(3H, s), 0.32(18H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 460(MH+)。 【化29】

10 實施例13 (£)-3-(4-胺某菜某)-2-甲基丙烯酸乙酯（13a) 使4-硝基苯并醛(4.20g)及（乙氧羰基亞乙基）三苯基磷 烷（l〇g)溶解於甲苯(36ml)，將所得混合物於回流條件下攪 拌一整夜。放冷後於所得反應混合物中加入正戊烷(50ml)， 15 濾除產生之白色沉澱。濃縮濾液，於殘渣中加入正戊烷 (70ml)並施加超音波。濾取產生之沉澱物後，減壓下乾燥 之’獲得黃色粉末之粗(E)-3-(4-硝基苯基)-2-曱基丙烯酸乙 將所得3-(4-硝基苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯（3.5g)溶解於 20 水/甲醇/THF(75ml/75ml/75ml)之混合溶劑，於其中加入氣 化銨（3.05g)及鐵粉(4.2g)，將所得混合物以50°C攪拌4小 51 200922554 時。濾除鐵粉’於減壓下餾除溶劑’於所得殘渣中加入甲 醇’濾除不溶物。以乙酸乙酯與水分配濾液，將有機層以 飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸納乾燥之。镏除溶劑，使 殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(3%氯仿/甲醇)純化，獲得 5 橘色液體之化合物13a(1.8g, 32%)。 ^-NMRiDMSO^T^^lH, s), 7.22(2H, d, 8.1Hz), 6.58(1H, d, J= 8.1Hz), 5.60(2H, brs), 4.14(2H, q, J = 7.1Hz), 2.04(3H, s), 1.23(3H, t, J = 7.1Hz) ； FAB-LRMS(negative) m/z 204(M-H)-。 l〇 (E)-3-丨4-[[_3, 5-雙（三甲基矽基）茉甲醯基l胺基l装基1-2-甲某 丙烯酸乙酯（13b) 使用BTMB(1.95g)及化合物13a(1.8g)，與化合物2b之合 成相同地製得黃色固體之化合物13b(910mg, 27%)。 1H-NMR(CDC13)610.4(1H, s), 8.01(2H, s), 7.84(2H, d, 15 8.5Hz), 7.82(1H, s), 7.59(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 2.10(3H, s), 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 0.31(18H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 452(M-H)-。 (Έ)-3-『4-「『3, 5-雙（三甲基矽基）笨甲醯某1胺基1笨基1-2-甲基 丙烯酸（13) 2〇 使用化合物13b(900mg)及2N氫氧化鈉水溶液（l〇ml) ’ 與化合物2之合成相同地，製得白色固體之化合物 13(630mg)。 1H-NMR(DMSO-d6)512.4(lH, brs), 10·4(1Η， s), 8.02(2H, s), 7.83(3H, m), 7.58(1H, s), 7.51(2H, d, J-8.5Hz), 52 200922554 2.07(3H, s), 0.30(18H, s) ； FAB-LRMS(negative)m/z 424(M-H)—。 【化30】 Ο

5 實施例14 Ν-甲氧基-NH-4-遗基^^醯胺Q4幻 使4-破基-2-氟苯甲酸(5 〇3g)溶解於n比咬(6〇 ，於其 中加入Ν，Ο-二曱基羥基胺鹽酸鹽（7 95g)、H〇Bt(5 5〇g)及 EDC(7.79g)，將所得混合物以6叱搅拌15小時。將反應液 H)放冷後，減麼下德除溶劑，於所得殘渣中加入水與乙酸乙 醋進行抽提及洗淨。使有機層依序以1N鹽酸水溶液、飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。再使有機層以無水硫 酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。使殘渣以第三丁基甲基醚與 正庚烷之混合溶劑再結晶，獲得乳白色固體之化合物 15 14a(5.28g, 85%)。 H-NMR(CDC13)S8.01(1H，dd, j = 2.0Hz, J= 8.4Hz),

7.98(1H, dd, J = 2.0Hz, J = 8.4Hz), 7.60(1H, dd, J=6.5Hz, J =8.2Hz), 3.51(3H, s), 3.37(3H, s) ； FAB-LRMS m/z 229(MH+)。 2〇 4-硝基-2_氟装并搭（14b) 使化合物14a(860mg)溶解於四氫呋喊（1〇 〇ml)，使反應 53 200922554 液冰冷。加入氫化二異丁基鋁/甲苯溶液（〇_98mol/l， 5.0ml)，於冰冷下攪拌1小時。加入1N鹽酸水溶液後’使反 應液回到室溫’以乙酸乙酯抽提。使有機層以1N鹽酸水溶 液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之， 5 減壓下餾除溶劑。使所得殘渣以第三丁基甲基謎與正庚烧 之混合溶劑再結晶，獲得白色固體之化合物14b(554mg， 86%)。 1H-NMR(CDC13)810.45(1H, s), 8.11(3H, m) ； EI-LRMS m/z 169(M + )。 i〇 (B)-3-(2-氛-4-石肖基笨基)-2-甲基丙煉酸乙醋（14c) 使化合物14b(14.6mg)溶解於甲苯（132ml)，於其中加入 (乙氧羰基亞乙基）三苯基磷烷(46.9g)，將所得混合物以 120°C加熱攪拌2小時。放冷後於反應混合物中加入正庚烧 並攪拌，濾取析出之固體。減壓下濃縮濾液，使所得殘渣 15 溶解於甲醇（125ml)中，加入純化水，濾取析出之固體，減 壓下乾燥而獲得乳白色固體之化合物14c(17.3g，79%)。 1H-NMR(CDC13)68.08(1H, dd, J = 2.1Hz, J = 8.6Hz), 8.00(1H，dd, J = 2.1Hz，J = 9.7Hz)，7.64(1H，s), 7.52(1H, t, J = 8.6Hz), 4.32(2H, q, J = 7.0Hz), 2.05(3H, s), 1.35(3H, t, J = 20 7.0Hz) ； FAB-LRMS m/z 254(MH+)。 (E)-3-(2-l.-4-胺臬芏某）-2-甲基丙烯酸乙酯（14d) 使化合物14c(17.3g)溶解於四氫呋喃（180ml)及甲醇 (180ml)，於其中加入鐵粉（19.1g)。加熱回流下於反應液中 加入氯化銨水溶液（1.67mol/l, 110ml)，使所得混合物加熱回 54 200922554 流1小時。放冷後，以矽藻土過濾去除鐵粉’於濾液中加入 乙酸乙酯及純化水進行抽提及洗淨。使有機層以無水硫酸 鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。使所得殘渣以正庚烷再結晶， 獲得乳白色固體之化合物14d(13.0g，85%)。

5 1H-NMR(CDC13)57.64(1H, s),7.24(1H, dd, J=8.5Hz, J = 7.6Hz), 6.45(1H, dd, J = 2.2Hz, J=8.5Hz), 6.39(1H, dd, J = 2.2Hz, J= 12.0Hz), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 3.92(2H, brs), 2.06(3H, s),1.34(3H, t, J = 7.1Hz) ； FAB-LRMS m/z 222(MH·)。 10 但l-3-「4-丨丨3，5-雙（三甲基矽基）笨甲醯基i胺基1-2-氟苯 基1-2-甲某丙烯酸乙酯（14e) 於BTMB(14.1g)之乙腈（U3ml)溶液中，氮氣環境下加 入吡啶(4.28ml)及化合物14d(13.0g)，冰冷下低定氧氣化鱗 (3.60ml)。將混合物於加熱回流下攪拌1.5小時，放冷後加 15 水攪拌。濾取析出固體，使用1N鹽酸水溶液及純化水振盪 洗淨。使所得固體於減壓下乾燥後，於甲醇（112ml)中懸濁 攪拌，加入純化水後濾取固體。減壓下乾燥之，獲得乳白 色固體之化合物14e(18.9g, 77%)。 1H-NMR(CDC13)67.93(2H, d, J=1.2Hz), 7.86(1H, brs), 20 7.84(1H, t, J=1.2Hz), 7.69-7.72(2H, m), 7.38(1H, dd, J = 7.8Hz, J = 8.3Hz), 7.33(1H, dd, J = 2.2Hz, J = 8.3Hz), 4.28(2H, q，J = 7.1Hz), 2.07(3H, s), 1.36(3H, t，J=7.1Hz); FAB-LRMS m/z 472(MH+)。 (Ε)-3-Γ4-Γ「3, 5-譬（三甲某矽基）笨甲醢某1胺基1-2-顧.茉 55 200922554 基1-2-甲基丙烯酸（14) 使化合物14e(18.9g)溶解於乙醇（302ml)，於其中加入 2N氫氧化鈉水溶液（100ml)，使所得混合物以50°C加熱攪拌 2小時。使反應液冰冷，加入1N鹽酸水溶液(300ml)中和。 5 濾取析出之固體，減壓下使其乾燥，獲得白色固體之粗化 合物14(16.6g)。使用其中400mg，以乙醇(4.0ml)及純化水 (4.0ml)進行再結晶，獲得白色固體之化合物I4(344mg、 86%) 〇 1H-NMR(DMSO-d6)512.6(lH, brs), 10.55(1H, s), 10 8·〇1(2Η, d，J = 0.8Hz)，7.86-7.80(2H, m), 7.64-7.51(3H, m), 1.99(3H, s), 0.31(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 444(MH + )。 熔點1689.7、 1651.6、 1616.6、 1288.6、 1248.4、 1176.4、 836.9、 751.1、 688.7。 1586.0、 1510.6、 1413.1、 1139.3、 996.1、 928.8、 15 【化31】 Ο

實施例15 4-胺基-2-氟肉祛酸甲酯（15a) 將4-溴-3-氟苯胺(20.0g)溶解於DMF(64ml)與N，N-二異 20 丙基乙基胺(64ml)之混合溶劑，氮氣環境下於其中加入丙烯 酸甲酯（28.3ml)、乙酸鈀（1.18g)及三（2-甲基苯基）膦 56 200922554 (11.2g)，將所得混合物以浴溫120〜129°C攪拌26小時。於反 應液中加入曱苯，使混合物以矽藻土過濾，以DMF與曱苯 之混合溶劑（1 : 1, 80ml)洗淨矽藻土。合併濾液，以乙酸乙 酉旨與水分配減壓下濃縮所得殘潰，以飽和食鹽水洗淨有機 5 層後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶劑，於所得殘渣中加入 曱苯(70ml)及正庚烷（l〇ml)。濾取析出之固體，獲得黃色固 體之化合物15a(3.74g, 36%)。 1H-NMR(CDC13)67.72(1H, d, J=16.2Hz), 7.32(1H, t, J =8.2Hz), 6.44-6.33(2H, m), 6.33(1H, d，J 二 16.2Hz), 10 4.04(2H, brs), 3.78(3H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 194(M-H)-。 4-ΓΓ3. 5-譬（三甲基矽基）笨甲醯基1胺基1-2-氤肉桂醢甲酷 (15) 使BTMB(800mg)懸濁於乙腈（6ml)中，對其加入吡啶 15 (243μ1)及化合物15a(726mg)。氮氣環境下以〇°C將氧氣化磷 (148μ1)滴定至其中，將所得混合物於回流條件下攪拌4小 時。使反應液冰冷後加水(8.2ml) ’使混合物於室溫下攪拌2 小時。濾取析出之粉末，以1N鹽酸水溶液與水洗淨並乾燥 之。將所得固體懸濁於曱醇(7ml)中，以室溫攪拌懸濁液i 20 小時後，對其加入水（1.4ml)。濾取白色固體，獲得淡黃色 固體之化合物15(l.〇7g, 80%)。 1H-NMR(DMSO-d6)510.60(lH, s), 8.05(2H, s), 7.91-7.81(3H, m), 7.67(1H, d, J=16.2Hz), 7.59(1H, dd, J = 11.0Hz, J=1.8Hz), 6.61(1H, d, J=16.2Hz), 3.73(3H, s), 57 200922554 0.29(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 444(MH + )。 【化32】

實施例16 5 3-「4-『『3, 5-雙（三甲基矽基）苯甲醯基1胺基1-2-氣-茉某1-2-甲 基丙酸Π6) 將化合物14(214mg)溶解於四氫吱喃（4.0ml)、曱醇 (4.0ml)，對其添加10%鈀碳催化劑（70.0mg)，氫氣環境下將 所得混合物以室溫攪拌6小時。藉矽藻土過濾而去除催化 10 劑，使濾液於減壓下餾除溶劑，獲得乳白色固體之化合物 16(202mg，94%)。 1H-NMR(CDC13)58.03(1H, brs), 7.93(2H, d, J-1.2Hz), 7.80(1H, t, J=1.2Hz), 7.60(1H, dd, J= 1.6Hz, J=12.0Hz), 7.26-7.12(2H, m), 3.03-2.93(lH, m), 2.86-2.76(2H, m), 15 1.22(3H, d, J = 6.6Hz), 0.32(18H, s) ； EI-LRMS m/z 445(M + )。 【化33】

58 200922554 實施例Π 4-『丨3, L雙（二甲基矽基）苯甲醯基1胺基1肉袪酴乙酯（17a) 使BTMB(300mg)溶解於〇MF(96pl)及二曱亞砜 (28.5ml)，氮氣環境下於其中加入碳酸鈣（3〇4mgm亞硫酿 5氯（180叫）。使所得混合物於室溫下攪拌4小時後，過濾反應 液並餾除、溶劑。於所得殘渣中加入四氫呋喃（3ml)，氮氣 環境下加入4-胺基肉桂酸乙酷（258mg)與三乙胺(350μ1)，使 所得混合物於室溫下授拌一整夜。反應結束後，於反應混 合物中加入飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，將有機層以水1 ίο次、飽和食鹽水1次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥之。餾除溶 劑後’使殘渣以中性二氧化矽凝膠管柱層析法(5%乙酸乙酯 /正己烷）純化’獲得白色泡狀物質之化合物17a(293mg， 59.2%)。

1H-NMR(CDC13)57.94(2H, s), 7.83(2H, s), 7.11(2H, d, J 15 =8.6Hz), 7.64(1H, s), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 6.40(1H, d, J =16.2Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 1.34(3H, t, J = 7.0Hz), 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 440(MH + )。 4-『丨3, 5-雙（三甲基矽基）笨碳硫醯基1胺基1肉袪酸乙酯n7h、 使化合物17&(29311^)溶解於曱苯(8.341111)，氮氣環境下 20 加入勞氏試劑（189mg)後，使所得混合物於加熱回流下授拌 2小時。餾除溶劑後，使殘渣以中性二氧化矽凝膠管柱層析 法（10%乙酸乙酯/正己烷）純化，獲得黃色泡狀物質之化合 物 17b(319mg, 76%)。 1H-NMR(CDC13)59.02(1H, brs), 7.87(3H, brs), 7.77(1H, 59 200922554 brs), 7.70(1H, brs), 7.64(1H, brs), 7.61-7.58(2H, m), 6.43(1H, d, J= 15.9Hz), 4.27(2H, q, J = 7.0Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0Hz)、0.31(18H, s) ; FAB-LRMS(negative) m/z 454(M-H)、 5 4-Γ丨3. 5-譬（三甲基矽基）笨碳硫醯基〗胺基1肉蛙酸（17) 氮氣環境下，於化合物17b(319mg)之乙醇溶液中加入 2N氫氧化鈉水溶液(6.99ml)，室溫下將所得混合物攪拌一整 夜。反應結束後，使反應混合物冰冷後，於其中加入2N鹽 酸水溶液。濾取析出之固體，以正己烷與乙酸乙酯之混合 10 溶劑進行再結晶，獲得黃色固體之化合物17(183mg, 61%)。 1H-NMR(DMSO-d6)611.85(lH, brs), 7.97-7.94(2H, m), 7.86(2H, s), 7.78-7.75(3H, m), 7.60(1H, d, J = 15.9Hz), 6.54(1H, d, J=15.9Hz), 0.30(18H, s) ； FAB-LRMS m/z 428(MH+) ； mp 222。。(decomp.)。 15 【化34】

實施例18 5-雙（三甲某矽基）苯甲醯某！胗某1吡n基1丙 烯酸乙酯 使BTMB(500mg)於氮氣環境下懸濁於乙腈（3.75ml) 中。對其添加吡啶（152μ1)與3-(6-胺基吡啶-3-基）丙烯酸乙酯 60 200922554 (431 mg)，冰冷下滴定氧氯化磷(93 ·9μ1)。使所得混合物於加 熱回流下攪拌3.5小時。反應液放冷後加水(5.1ml)，攪拌混 合物1小時。濾取析出之固體後，加入二異丙基醇（1.32ml)， 攪拌30分鐘。濾取固體後，以二異丙基醇洗淨，獲得乳白 5 色固體之化合物18a(466mg，57%)。 1H-NMR(CDC13)58.70(1H, s), 8.47(1H, d, J = 8.6Hz), 8.43(1H, s), 8.00(2H, s), 7.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, s), 7.66(1H, d, J= 15·9Ηζ), 6.46(1H, d, J= 15.9Hz), 4.28(2H, q, J = 7.0Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0Hz), 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS 10 m/z 441(MH + )。 (E)-3-[6-丨[3, 5-蝥（三甲基矽某）苯破硫醯基1胺基1吡啶-3-基1 丙烯酸乙酯（18b) 使用化合物18a(135mg)與勞氏試劑（86.7mg)，與化合物 17b之合成相同地獲得黃色固體之化合物18b(90.7mg, 15 65%)。 iH-NMR(CDC13)69.86(1H, s), 9.28(1H, d, J=8.6Hz), 8.47(1H, d, J = 2.4Hz), 7.97(1H, dd, J=8.6Hz, J = 2.4Hz), 7.90(2H, s), 7.78(1H, s), 7.66(1H, d, J= 16.2Hz), 6.48(1H, d, J= 16.2Hz)，4.29(2H，q, J = 7.0Hz), 1.36(3H, t, J=7.0Hz)， 20 0.33(18H, s) ； FAB-LRMS(negative) m/z 455(M-H)_。 (E)-3-丨6-f丨3, 5-雙（三甲基矽某硝硫醯某1胺基1吡啶-3-某1 丙烯酸（18) 使用化合物18b(90.7mg)及2N氫氧化鈉水溶液 (13.9ml)，與化合物17之合成相同地獲得黃色固體之化合物 61 200922554 18(64.8mg，76%)。 ^-NMRiDMSO^aS.TVdH, s)， 8·48(1Η， brs)， 8.29-8.25(1H, m)，7.91(2H, s)，7·75(1Η，s), 7·64(ιη d J = 15.9Hz), 6.68(1H, d, J = 15.9Hz), 0.29(1BH, s)； 427(M-H)* ; mp 5 FAB-LRMS(negative) m/z 270°C (decomp.)。 【化35】

實施例19 10 (E)-3-(4-硝基笨基)-2-丁媾酸乙酯 將4-硝基笨乙酮(2.0g)及（乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷 (6.33g)之甲笨(90ml)溶液於加熱回流下攪拌1〇小時間。放冷 後進行溶劑德除’使所得殘邊以管柱層析法(6 25% 乙酸 乙酯/正己烧）純化。獲得白色固體之化合物l9a(829mg, 15 29%)。 1H-NMR(CDC13)88.24(2H, d, J = 9.2Hz), 7.61(2H, d, J = 9.2Hz), 6.18(1H, s), 4.24(2H, q, J= 7.0Hz), 2.59(3H, s), 1.33(3H, t, J = 7.0Hz) ； FAB-LRMS m/z 222(MH+)。 (E)-3-(4-胺基笨基)-2-丁媾酸乙酯（19b) 20 於四氫呋喃（4ml)、曱醇（4ml)及水(4ml)之混合液中加 入化合物19a(929mg)、鐵粉（1.97g)及氣化銨(436mg)，使所 62 200922554 得混合物以70°C攪拌3.5小時。放冷、過濾後，以乙酸乙酯 與水分配濾液，再依次以水2次、飽和食鹽水1次洗淨有機 層後，以無水硫酸鈉乾燥之。餾除溶劑後以管柱層析法 (17%-33%乙酸乙酯/正己烷）進行純化。獲得橘色固體之化 5 合物 19b(757mg, 96%)。 1H-NMR(CDC13)57.35(2H, d, J=8.7Hz), 6.65(2H, d, J -8.7Hz), 6.09(1H, s), 4.19(2H, q, J = 7.1Hz), 3.85(2H, brs), 2.54(3H, s), 1.30(3H, t，J二 7.1Hz)。 (E)-3-[4-[[3, 5-雙（三曱基矽基）笨甲醯某1胺某1笨某1-2-丁烯 10 酸乙酯（19c) 氮氣環境下於BTMB(1.22g)之DMF(lOml)溶液中，加入 化合物 19b(722mg)、EDC(878mg)、HOBt(619mg)及4-二曱 基胺基吡啶(560mg) ’室溫下攪拌13小時。以乙酸乙酯與甲 苯之混合液及水分配之，以水3次、飽和食鹽水1次洗淨有 15 機層後’以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶劑，以石油醚進行懸 濁攪拌，獲得乳白色固體之化合物19c(l.02 g, 64%)。 1H-NMR(CDC13)67.94(2H, s), 7.83(2H, s), 7.69(2H, d, J =8.1Hz), 7.53(2H, d, J= 8.1Hz), 6.16(1H, s), 4.22(2H, q, J =7.0Hz), 2.59(3H, s), 1.32(3H, t, J = 7.0Hz), 0.32(18H, s)； 20 FAB-LRMS(negative) m/z 438(M-H)-。 (gk3：:[4:[.[3, 5-彆（三曱基矽基）笨碳疏醯某i胺篡i茉某]_2_丁 烯酸（19) 於化合物19c(300mg)之甲苯(5ml)溶液中加入勞氏試劑 (134mg)，使所得混合物於加熱回流下擾拌2〇分鐘。放冷後 63 200922554 餾除溶劑，使所得殘渣以管柱層析法(6.25%乙酸乙酯/正己 烷）純化，收集含有化合物19之酯体的分液，使其濃縮乾 涸’獲得246mg之黃色固體。所得黃色固體無須再純化而將 其溶解於乙醇（l〇ml)中，於氮氣環境下加入2N氫氧化鈉水 5 溶液(2.62ml)，將所得混合物以70°C加熱攪拌2小時。反應 結束後放冷，加入2N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯與水分配之， 再以水1次、飽和食鹽水1次洗淨有機層後，以無水硫酸鈉 乾燥之。餾除溶劑，獲得黃色固體之化合物19(112mg， 48%)。 10 1H-NMR(DMSO-d6)57.92(2H, d, J^8.6Hz), 7.86(2H, s), 7.77(1H, s), 7.65(2H, d, J=B.6Hz), 6.17(1H, s), 2.51(3H, s), 〇.33(18H，s)。 【化36】

今 15 實施例20 3-[4-丄[3, 5-雙（三甲棊石夕棊）笔兄羞基1胺某作基]丙酸乙酯 (20a) 將化合物17a(150mg)溶解於曱醇（35ml)及乙酸乙酯 (35ml) ’使所得混合物於氫氣環境下、攪拌3〇分鐘。反應結 2〇束後’將所仔反應混合物以石夕藻土過漉後再以曱醇洗淨。 進行濾液之溶劑顧除，使所得殘渣乾燥而獲得白色固體之 64 200922554 化合物20a(150mg，quant.)。

^MRiCOCWbimdH, s), 7.BK1H, s), 7.71(1H, s), 7.57(2H, d, J= 8.3Hz), 7.22(2H, d, J = 8.3Hz), 4.13(2H, q, J

=7.1Hz), 2.97-2.93(2H, m), 2.64-2.60(2H, m), 1.25(3H，t, J 5 =7.1Hz)，0_32(18H, s)。 - 3-[4-[丨3, 5-雙（三曱基矽基）笨碳鈽醯某1胺某II某p祕 , 於化合物2〇a(140mg)之甲苯(5ml)溶液中加入勞氏試劑 (90mg)，使所得混合物於氮氣環境下以i〇〇t：攪拌丨小時。 反應結束後放冷’濃縮反應液。使所得殘渣以管柱層析法 1〇 (5%乙酸乙S旨/正己烧）純化’收集含有化合物4之醋體的分 液，使其濃縮乾涸’獲得126mg之黃色固體。所得黃色固體 中之90mg不再純化而將其溶解於乙醇（imi)，於氮氣環境下 對其加入1N氫氧化鈉水溶液（lml) ’使所得混合物以衫^加 熱擾拌1小時。反應結束後放冷，對其添加1N鹽酸水溶液， 15 以乙酸乙酯與水分配之，再分別以水1次、飽和食鹽水卜欠 來洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥之。館除溶劑，獲得 1 .· 乳白色固體之化合物20(54mg，64%)。 1H-NMR(CDC13)67.92(2H, s), 7.81(lH, s), 7.71(2H, d, J . =8.3Hz), 7.29(2H, d, J = 8.3Hz), 3.01-2.96(2H, m), . 20 2.72-2.68(2H, m), 0.31(18H, s)。 【化37】 65 200922554 ο

藥理試驗例1確認RARa選摆'Η：轉錄活神化作用 將人類肝細胞癌JHH-7株以4xl〇4個/井之細胞密度播 種於24井培養皿，培養一夜後，使用FuGENE6(R〇che 5 Diagnostics社），導入融合有各個rar亞型配位子結合部位 與相異轉錄因子之GAL4的DNA結合部位而成之嵌合蛋白 表現質體及GAL4報導質體。再培養5小時後，添加本發明 化合物及對照化合物之All-trans retin〇ic acid(以下稱為 「ATRA」）及TAC-101 ’培養24小時。培養後去除培養上清， ίο使用細胞融解液回收細胞蛋白，添加冷光酶基質（Pr〇mega 社），以冷光酶活性値作為轉錄活性化作用之指標，判定 RAR選擇性活性化作用。本試驗係—可不受内在性量 影響而判定RAR之亞型選擇性的試驗系統。兹將試驗結果 顯示於第卜3圖。從第丨圖可明顯看出，本發明化合物對於 15 RARa轉錄活性化作用具有與對照化合物同等之活性。另一 方面，從第2圖及第3圖可明顯看出，本發明化合物對 RARP、RARr_活性化作用與對照化合物相較下明顯 減弱。本試驗結果明確顯示，本發明化合物對照化合物相 較，具有優異之RARa選擇性活性化作用。 2〇藥理試驗例2 人類肝.包邀轰迭] .發兜化合物抗腫痼鈐罢 ’ 66 200922554 將RARa高表現細胞之人類肝細胞癌JHH_7株分別以 1X1 〇6個（0.02ml)移植到於戊巴比妥鈉（Nembutal)麻醉下之 雄性裸鼠(BALB/cA Jcl-nu，曰本克雷亞株式會社）的肝外 側左葉。於移植後11~14天分為一群7隻，使本發明化合物 5與對照化合物之丁八匕101懸濁於0.5%HPMC，將1.6mg/ml 溶液以10ml/kg之投予液量（即以16mg/kg投藥量，次連 續投藥14天。於投藥開始第15天，於醚麻醉下放血致死後， 摘出肝外側左葉形成之腫瘤，計測腫瘤重量並判定抗腫瘤 效果。抗腫瘤效果係由下式算出腫瘤增殖率（％)來判定者。 10以Student檢測來解析各抗腫瘤效果，確認統計有意性。 腫瘤增殖率（％) = T/Cx 1 〇〇 τ:受測化合物投藥群之平均腫瘤重量 c.未投藥受測化合物之群的平均腫瘤重量 么么將結果不於表1。 表1 腫瘤增殖率（％) 化合物 腫瘤增殖率㈤ Control 10 0 2 2 1 3 2 5 6 11 3 6 TAC-1〇1 ~~5~2 "~ 如表1所示，肝癌同處移植樣本中，TAc i〇i投藥群之 腔瘤增殖率為52%，腫瘤增殖被控制在控制心咖丨)群之 1/2。該效果具有統計意義。另—方面，投藥本發明化合物 20之群的腫瘤增殖與Co咖i群相較下顯著受到抑制，其治濟 67 200922554 效果即使與TAC-101相較亦顯著較佳。從本試驗結果可確 知，本發明化合物與既有之RARa選擇性致效劑相較下具有 更強之抗腫瘤活性。 藥理試驗例3 發明化合物對前列腺癌細晌之 5 1 將以含有2%牛胎兒血清之RPMI1640培養液所調製之 人類前列腺癌TSU-Prl株以3xl03個/丼之細胞密度播種於 24井培養皿，翌日加入作為增殖因子之IGIM i〇ng/ml，各 自以ΙΟμΜ本發明化合物2及3及對照化合物TAC-101處理， 10觀察3天後之細胞形態變化。此外，於培養7天後，以乃％ 戊二醛液固定細胞，藉crystal violet染色法判定細胞增殖抑 制作用，並以Student檢測法解析細胞增殖抑制作用之統計 有意性。第4圖顯示對前列腺癌細胞之分化誘導作用的顕微 鏡照片。未處理藥劑之Control組觀察到舖路石形態及細胞 15分裂旺盛之形態，顯示出上皮樣癌細胞之特徵細胞形態。 TAC-101處理群中’細胞分裂像有減少之傾向但未觀察到 形態上之較大變化。另—方面’處理本發明化合物2或3時， 觀察到朝神經樣細胞轉變之激烈形態變化。第5圖顯示藥劑 處理5天後之增殖抑制效果。於觀察到形態變化之本發明化 2〇合物2及3處理群中’培養7天後觀察到劇烈之細胞增殖抑制 效果。意即，即便是對於對照化合物不顯示感受性之癌細 胞，本發明化合物仍會誘導細胞分化等之生理變化，進而 發揮癌細胞增殖抑制效果。 藥理試驗例4 itAi生度降低祚闲 200922554 將人類前列腺癌TSU-Pr 1株以本發明化合物3及對照化 合物TAC-101處理72小時，移植到雄性裸鼠（baLB/cA Jcl-nu,日本克雷亞株式會社）皮下共計6處。移植26天後確 認皮下腫瘤之形成率並判定癌惡性度降低作用。以 5 Wilcoxon檢測法來解析統計有意性。 表2惡性度降低作用（造腫瘤性降低） 化合物 P腫瘤形成 成活率（％) Wilcoxon 檢測 Control 6/6 10 0 ~ TAC-101 4/6 0. 14 5 3 「1/6 17 < 〇. 0 0 1 於表2中’藥劑非處理(：0咖!群已確認移植6例全部形 成皮下腫瘤，成活率100%。TAC_1〇1處理群之成活率為 1〇 67%，但與藥劑非處理群之間未有有意差。另一方面，苯 發明化合物3處理群之成活率僅17% ,與藥劑非處理群之間 具有有意差。此外，本發明化合物3處理群中，成活之㈣ 亦僅是痕跡程度之腫瘤，由此可知，藉由處理本發明化A 物，可使癌之惡性度降低，喪失造腫瘤性。 〇 15 藥理試驗例5太鼠毒性謎,.驗· 將本發明化合物及對昭扎 化合物TAC-101以6及 24mg/kg之用量經口投藥予雄性ς 〇大鼠（日本克雷亞株式會 社)共4週，針對f性絲之差異進行比較檢討。 表3 可見差異之毒性 69 200922554 表3大鼠經口投藥4w之毒性症狀差異 _脫毛症·狀__皮質骨内臈增殖 —-_6mg/kg 24mg/kg — 6mg/kg 24mg/kg TAc-ioi + + ' : '-_r 2 - _ 3 _ -14 _ _-__； 於表3中，TAC-101投藥群從6mg/kg起就觀察到皮膚毒 性指標之毛症狀，至24mg/kg投藥群則是觀察到骨毒性指標 之皮貝骨内膜增殖。另一方面，本發明化合物投藥群2、3 之動物則即使是24mg/kg投藥群亦未觀察到該等症 t|j^ 〇 η Ρ，從本試驗結果可確知，本發明化合物與對照化合 物相較下’皮膚毒性減輕。 從前逑内容亦可知，已有報導指出類視色素所引起之 皮膚毒‘14及料性係肇因於RARy，藉由降似術致效劑 賴’對皮料之毒性症狀明顯減輕D 製劑例1錠劑 表4 素素 酯例 ) 維維 素油 比彳 (1粉纖纖 鎂維甘鈦合Μ 物澱晶基 酸纖和化配 合米結丙糖石脂基飽氧述 f 化玉微羥乳滑硬乙不二前2 以例 劑 製 5 ο 1 2 5〇mg 5〇mg 5〇mg 15mg 47mg 2mg 2mg 30mg 2mg 2mg ，依疋法調製出每鍵25〇mg之4定劑。 70 200922554 表5 化合物（2) 300mg 乳糖 540mg 玉米澱粉 lOOmg 羥丙基纖維素 5 Omg 滑石 lOmg 以前述配合比例，依定法調製出每包lOOOmg之顆粒 劑。 製劑例3 膠囊劑 10 表6 化合物（3) 100mg 乳糖 30mg 玉米澱粉 50mg 微結晶纖維素 1 Omg 15 硬脂酸镁 3mg 以前述配合比例，依定法調製出每膠囊193mg之膠囊 劑。 製劑例4 注射劑 表7 20 化合物(4) lOOmg 氣化納 3.5mg 注射用蒸餾水 適量（每安瓶2ml) 以前述配合比例，依定法調製出注射劑。 製劑例5 糖漿劑 25 表8 化合物(6) 200mg 精白糖 60g 對羥基苯甲酸乙酯 5 mg 對羥基苯甲酸丁酯 5 mg 30 香料 適量 著色劑 適量 純化水 適量 以前述配合比例，依定法調製出糖漿劑。 71 200922554 製劑例6 栓劑 表9 化合物（8) 300mg 維德普唑W-35” 1400mg 5 * 1 :註冊商標，從月桂酸至硬脂酸之飽和脂肪酸的單、二 及三甘油酯混合物；戴那麥特諾貝爾社製 以前述配合比例，依照常法調製出栓劑。 【圖式簡單說明】 10 第1圖係顯示RARa選擇性轉錄活性化作用之圖表。 第1圖係顯示RARP選擇性轉錄活性化作用之圖表。 第3圖係顯示RARY選擇性轉錄活性化作用之圖表。 第4圖係顯示對前列腺癌細胞之分化誘導作用的顯微 鏡照片。 15 第5圖係顯示對前列腺癌細胞之增殖抑制效果的圖表。 【主要元件符號說明】 (無） 72

Claims (1)

1. 200922554 十、申請專利範圍： 1. 一種雙(三曱基矽基)苯基化合物或其鹽，係以通式(I)表 示： 【化1】 R1

   式中，X為N或CH ; Y為Ο或S ; R1、R2及R3係相同 或相異，為氫原子或低級烷基；R4及R5係相同或相異， 為氫原子、低級烷基或齒素原子；且R1所結合之碳原子 與R2所結合之碳原子間之鍵結為單鍵或雙鍵。 10 2.如申請專利範圍第1項之雙（三曱基矽基）苯基化合物或 其鹽，其中該雙（三甲基矽基）苯基化合物係以通式(IA) 表不· 【化2】 r4A r1a ο

   15 式中，R1A&R2A中之一者為氫原子且另一者為低級 烷基，或是R1A&R2A均為氫原子； 尺^為氫原子、甲基或乙基； 尺^為氫原子、低級烷基或鹵素原子； 73 200922554 尺^為氫原子或鹵素原子；且 R1A所結合之碳原子與R2 A所結合之碳原子間之鍵 結為單鍵或雙鍵。 3.如申請專利範圍第1或2項之雙（三甲基矽基）苯基化合物 或其鹽，其係以通式（IB)表示： 【化3】

   R4B R1b Ο p i^vS^OR36 式中，R1B&R2B中之一者為氫原子且另一者為曱 基，或是R1B&R2B均為氫原子； RjB為氳原子或甲基； R4B為氫原子、甲基、氟原子或氯原子； R5B為氫原子或氟原子；且 R1B所結合之碳原子與R2 B所結合之碳原子間之鍵 結為單鍵或雙鍵。 15 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之雙(三甲基矽基）苯 基化合物或其鹽，其係以通式(1C)表示： 【化4】

   74 200922554 式中，R1G及R2e中之一者為氫原子且另一者為甲 基，或是Rie&R2e均為氫原子； 尺〜為氫原子、甲基、氟原子或氯原子；且 Rie所結合之碳原子與R2e所結合之碳原子間之鍵 結為雙鍵。 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之雙(三甲基矽基）苯 基化合物或其鹽，其係以通式(ID)表示： 【化5】

   式中，R2D為曱基或氫原子；且 R4D為氫原子或氟原子。 15 6. 如申請專利範圍第1項之雙（三曱基矽基）苯基化合物或 其鹽，其中該通式(I)之中，X為N或CH，Y為S，R1為低 級烷基或氫原子，R2為氫原子，R3為氫原子、曱基或乙 基，R4及R5均為氫原子；且 R1所結合之碳原子與R2所結合之碳原子間之鍵結 為單鍵或雙鍵。 7. 如申請專利範圍第1項之雙（三甲基矽基）苯基化合物或 其鹽，其係選自下述群組者： • 4-[[3, 5-雙（三曱基矽基）苯曱醯基]胺基]-2-氟肉桂酸； • 4-[[3, 5-雙（三甲基矽基）苯甲醯基]胺基]肉桂酸； 75 200922554 • 3-[4-[[3, 5-雙(三甲基矽基）苯曱醯基]胺基]苯基]丙酸； • (E)-3-[4-[[3, 5-雙（三曱基矽基）笨曱醯基]胺基]笨 基]-2-丁烯酸；及 • (E)-3_[4_[[3, 5_雙(三甲基矽基）笨甲醯基]胺基]_2-氟笨 5 基]-2-曱基丙烯酸。 8. —種藥學組成物’含有如申請專利範圍第丨至7項中任一 項之雙(三甲基碎基)笨基化合物或其鹽作為有效成分。 9_ 一種RARa致效劑，含有如申請專利範圍第丨至7項中任 一項之雙（二甲基矽基）苯基化合物或其鹽作為有效成 10 分。 10· —種抗腫瘤劑，含有如申請專利範圍第丨至7項中任一項 之雙(三甲基矽基)苯基化合物或其鹽作為有效成分。 H_ 一種預防或治療可藉RARa致效亢進而獲得治療效果之 疾病的方法，係將有效量之如申請專利範圍第丨至7項中 15 卜項之雙(三甲基絲）苯基化合物或其鹽投藥予患 者。 以-種雙(三甲基絲)苯基化合物或其鹽之用途係將如 申請專利範圍第⑴項中任一項之雙(三甲基縣)苯基 2〇 化合物或其鹽_製料藉键讀效以祕得治療 效果之疾病的預防或治療劑者。 76