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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilin)phenylessigsäure, dadurch gekennzeicht, dass o-Chlorphenylessigsäure oder ein Alkalimetallsalz davon in Gegenwart einer Kupferverbindung oder von Kupferpulver sowie einer Base in einem polaren Lösungsmittel mit Hilfe eines ein Alkalimetallhalogenid umfassenden Reaktionsbeschleunigers mit 2,6-Dichloranilin zur Reaktion gebracht und das Lösungsmittel während der Reaktion aus dem Reaktionssystem abdestilliert wird.
2. Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilin)phenylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass o-Chlorphe- nylessigsäure oder ein Alkalimetallsalz davon in Gegenwart einer Base von mindestens 0,5 mol eines Kupfersalzes und/ oder von Kupferpulver pro mol o-Chlorphenylessigsäure in einem polaren Lösungsmittel mit Hilfe eines ein Alkalimetallhalogenid umfassenden Reaktionsbeschleunigers mit 2,6 Dichloranilin zur Reaktion gebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Kupferverbindung Kupfer(I)-halogenid oder Kupfer(II)-hydroxid verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Kupfersalz Kupfer(I)halogenid verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil Kupfersalz und/oder Kupferpulver 0,67-2 mol beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Kaliumcarbonat verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetallhalogenid Kaliumiodid ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel N,N-Dimethyl formamid, 1 ,3-Dimethyl-24midazolidinonoderDimethylsulf- oxid ist.
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung vom o-(2,6-Dichloranilin)-phenylessigsäure der Formel
EMI1.1
Eine Verbindung der Formel I wird im allgemeinen als Diclofenac bezeichnet und hat entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung, wie in der JP-AS 23418/1967 beschrieben.
Stand der Technik
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und von Salzen davon sind offenbart in den JP-AS 23418/ 1967, 27573/1969, 11295/1970 und 20469/1977.
Diese bekannten Verfahren zeigen jedoch Nachteile, indem sie viele Stufen aufweisen und die Ausbeute des angestrebten Produktes nach Abschluss all dieser Stufen gering ist. Die Verfahren sind daher industriell unbefriedigend.
In der JP-A-51-141 835 ist ein Verfahren beschrieben, in welchem ein Derivat von o-Halogenbenzyl mit 2,6-Dihalogenanilin zur Kupplungsreaktion gebracht und das erhaltene Derivat von 5,6-Dihydro-l ,3-oxazin hydrolysiert wird, um die angestrebte Verbindung der Formel I zu erhalten. Dieses Verfahren ist vor allem daher unvorteilhaft, weil es die Ausführung von zwei Reaktionsstufen verlangt und daher kompliziert ausführbar ist.
Im Bestreben, die Stufen zu vereinfachen, wurden Studien betrieben wobei die angestrebte Verbindung der Formel I durch Reaktion von o-Brom-, o-Jodphenylessigsäure oder einem Salz davon mit 2,6-Dichloranilin oder einem N-substituierten Derivat davon in einer Stufe erhalten wurde, wie in den JP-OS 71439/1977, 73749/1979 und 72152/1980 und in der JP-AS 374/1980 beschrieben. Insbesondere nach dem in der letztgenannten Auslegeschrift beschriebenen Verfahren wird die angestrebte Verbindung der Formel I unter den Bedingungen der konventionellen Ullmannreaktion verhalten.
Durch keine der vorstehend genannten Vorveröffentlichungen wird jedoch nahegelegt, die Reaktionsselektivität für o- Chlorphenylessigsäure durch spezifische Reaktionsbedingungen oder einen definierten Mengenanteil Katalisator zu verbessern.
Das Verfahren zur Herstellung der angestrebten Verbindung der Formel I unter Verwendung von o-Chlorphenylessigsäure anstelle von o-Brom- oder o-Jodphenylessigsäure ist jedoch auf Grund der geringeren Reaktivität des Chloratoms bei der Substitution mit aromatischen Aminen noch nicht abgeschlossen.
Andererseits haben E. D. Bergmann und Th. Billé-Samé in Bull. Soc. Chim. Fr. , S. 1090-1091 (1968) berichtet, dass die Reaktion von o-Chlorphenylessigsäure mit Anilin N-Phenyloxyindol-biphenyläther-2,2'-diessigsäure oder dergleichen ergab.
Diese Tatsache lässt vermuten, dass bei Verwendung von o-Chlorphenylessigsäure zur Herstellung der angestrebten Verbindung der Formel I die Reaktion unterschiedlich verlaufen kann als die Reaktion von o-Brom- oder o-Jodphenylessigsäure mit 2,6-Dichloranilin, wie in der genannten JP-AS 374/1980 beschrieben.
Für die Herstellung der angestrebten Verbindung der Formel I aus o-Chlorphenylessigsäure und 2,6-Dichloranilin wurde somit verlangt, die Selektivität der Reaktion zu verbessern.
Als Resultat intensiver Forschung zwecks Herstellung von o-(2,6-DichloranilinS-Phenylessigsäure der Formel I mit hoher Ausbeute in einer einfachen Stufe wurde gefunden, dass die angestrebte Verbindung der Formel I durch Reaktion von o-Chlorphenylessigsäure oder einem Alkalimetallsalz davon in einer gewöhnlichen Reaktion mit 2,6-Dichloranilin in Gegenwart einer Base und einem spezifisch quantitativen Bereich eines Kupferkatalysators, wie einem Kupfersalz oder Kupferpulver in einem polaren Lösungsmittel erhältlich ist, und dass die angestrebte Verbindung der Formel I mit höherer Ausbeute ohne quantitative Beschränkung des Kupferkatalysators hergestellt werden kann, indem die Reaktion ausgeführt wird, während das Lösungsmittel aus den Reaktionssystem abdestilliert wird. Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis dieser Erkenntnisse vervollständigt.
Darstellung der Erfindung
Eines der erfindungsgemässen Verfahren umfasst, wie nachstehend dargestellt, Reaktion von o-Chlorphenylessigsäure (III) oder einem Alkalimetallsalz davon (IV) mit 2,6 Dichloranilin (V) in Gegenwart des Kupferkatalysators, wie einer Kupferverbindung oder Kupferpulver und der Base in einem polaren Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel während der Reaktion aus dem Reaktionssystem abdestilliert wird (Verfahren A).
EMI2.1
<tb>
<SEP> CH2COOH <SEP> Y;c <SEP> H2 <SEP> COOl'l
<tb>
<SEP> y{1NH2. <SEP> (v)
<tb> <SEP> cl
<tb> <SEP> C <SEP> CH2COOH <SEP> CCH <SEP> 2COOM
<tb> <SEP> (III) <SEP> oder <SEP> (Iv) <SEP> 9
<tb> <SEP> 9 <SEP> NH2
<tb> <SEP> C1
<tb> <SEP> Base <SEP> 6 <SEP> Xupferkatalysator
<tb> Y;1NH <SEP> 9 <SEP> oder
<tb> <SEP> CH2CCOH <SEP> CH <SEP> COOM
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> (wobei M ein Alkalimetallatom darstellt.)
In der Reaktion des Verfahrens A wird zweckmässig mindestens 1 mol, vorzugsweise werden 3-5 mol, 2,6-Dichloranilin (V) pro mol der Ausgangsverbindung (III) oder (IV) eingesetzt.
Als Kupferkatalysator, der in der Reaktion verwendet wird, können Kupfer(I)-halogenide, wie Kupfer(I)-jodid, -bromid-chlorid, wie auch Kupfer(II)-hydroxid, -carbonat, und auch metallisches Kupferpulver, erwähnt werden. Der Mengenanteil des Kupferkatalysators ist nicht besonders begrenzt. Die Reaktion verläuft befriedigend in Gegenwart von 0,01-0,5 mol des Katalysators pro mol des Ausgangsmaterials (III) oder (IV).
Als Base kann vorzugsweise Kalium-carbonat oder -hydrogencarbonat verwendet werden. Die Base wird zweckmässig in einem Mengenanteil von mindestens 2 Gramm Äquivalent pro mol der Ausgangsverbindung (III) oder mindestens 1 Gramm Aquivalent pro mol der Ausgangsverbindung (IV) eingesetzt.
Als Lösungsmittel kann ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid verwendet werden, wovon N,N-Dimethylformamid besonders bevorzugt wird.
Die Reaktion verläuft schneller, wenn dem Reaktionssystem zusätzlich zum genannten Kupferkatalysator als Reaktionsbeschleuniger ein Alkalimetall-halogenid zugesetzt wird. Als Alkalimetall-halogenid wird vorzugsweise Kaliumjodid verwendet. Mit bis zu 5 mol des Alkalimetall-halogenids pro mol des Kupferkatalysators kann eine genügende Wirkung erzielt werden.
Die Reaktion wird zweckmässig bei 120-170 C, vorzugsweise 140-160 "C bei normalem Atmosphärendruck oder vermindertem Druck während 0,5-7 h, vorzugsweise 2-4 h, ausgeführt.
Bei der Ausführung der Reaktion unter Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionssystem, hat ein Unterschied zwischen dem Siedepunkt des aprotischen polaren Lösungsmittels und einer optimalen Reaktionstemperatur grossen Einfluss auf die Reaktion. Es wird daher bevorzugt, die Destillation des Lösungsmittels aus dem Reaktionssystem durch Verwendung eines Lösungsmittelgemischs mit einem zur Erhaltung der optimalen Reaktionstemperatur unter normalem Atmosphärendruck befähigten inerten Lösungsmittel zum Beschleunigen, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder durch Einleitung eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Helium in die Reaktionslösung.
Es wird auch bevorzugt, die Destillation des Lösungsmittels aus dem Reaktionssystem durch Regulierung des Drucks im Reaktionssystem unter gleichzeitiger Erhaltung der optimalen Reaktionstemperatur zu beschleunigen.
Eine Kombination der beiden genannten Verfahren zur Beschleunigung der Destillation des Lösungsmittels aus dem Reaktionssystem kann auch zum Einsatz gelangen.
Der Mengenanteil des Destillats variiert in Abhängigkeit der zugesetzten Menge des inerten Lösungsmittels. Eine hohe Ausbeute kann erzielt werden, wenn mindestens 30% des zugesetzten polaren Lösungsmittels abdestilliert wird.
Der Mengenanteil von inertem Lösungsmittel oder inertem Gas, der für die Destillation des polaren Lösungsmittels aus dem Reaktionssystem verwendet wird, variiert in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie dem jeweilig verwendeten polaren Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und dem jeweiligen Kupferkatalysator. Im allgemeinen beträgt der Mengenanteil des inerten Lösungsmittels vorzugsweise 50-1000 mol/100 ml polarem Lösungsmittel und der Mengenanteil des für den gleichen Zweck eingeleiteten Gases vorzugsweise 100-1000 ml/min pro 100 ml des polaren Lösungsmittels.
Ein weiteres, anderes erfindungsgemässes Verfahren umfasst Reaktion von o-Chlorphenylessigsäure (III) oder einem Alkalimetallsalz davon (IV) mit 2,6-Dichloranilin (V) in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines spezifisch quantitativen Bereichs von Kupfersalz und/oder Kupferpulver und einer Base (Verfahren B).
In der Reaktion nach dem Verfahren B beträgt der Mengenanteil pro mol der Ausgangsverbindung (III) oder (IV) zweckmässig mindestens 1 mol, vorzugsweise 3-5 mol, 2,6 Dichloranilin (V)und der Mengenanteil Kupfersalz und / oder Kupferpulver beträgt mindestens 0,5 mol, vorzugsweise 0,67-2 mol. Der Mengenanteil Base beträgt zweckmässig mindestens 2 Gramm Äquivalent pro mol der Ausgangsverbindung (III) oder mindestens 1 Gramm Äquivalent pro mol der Ausgangsverbindung (IV).
Als Ausgangsverbindung kann entweder die freie Säure (III) oder ein Alkalimetallsalz davon (1V) verwendet werden.
Als Kupfersalz können Kupfer-halogenide wie Kupfer (I)jodid oder -bromid, verwendet werden. Als metallisches Kupferpulver kann handelsübliches Kupferpulver oder speziell hergestelltes, aktiviertes Kupferpulver verwendet werden. Aktiviertes Kupferpulver kann beispielsweise aus Kupfer(I)-jodid und metallischem Kalium oder aus Kupfersulfat und Zink hergestellt werden. Im Verfahren B wird die Verwendung von Kupfer(I)-jodid und/oder aktiviertem Kupferpulver bevorzugt.
Als Base wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt.
Als Lösungsmittel kann ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Dimethylsulfoxid verwendet werden, wovon N,N-Dimethylformamid bevorzugt wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei 120-160 C unter Erwärmung bei normalem Atmosphärendruck während 2-24 h ausgeführt.
Die Reaktion verläuft schneller, wenn dem Reaktionssystem zusätzlich zum genannten Kupferkatalysator ein Alkalimetallhalogenid als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt wird.
Als Alkalimetallhalogenid wird vorzugsweise Kaliumjodid verwendet. Eine genügende Wirkung kann erzielt werden mit bis zu 5 mol Alkalimetallhalogenid pro mol Kupferkatalysator.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren A und B hergestellte o-(2,6-Dichloranilin)-phenylessigsäure (I) fällt in Form der freien Säure an. Nötigenfalls kann diese zu einem Alkalimetallsalz davon (II) auf übliche Art nach der Isolation oder während der Aufarbeitung umgesetzt werden.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
In den nachstehenden Beispielen und Vergleichsversuchen wird die Erfindung weiterhin erläutert, wobei der Druck, wenn nichts anderes angegeben ist, normaler Atmosphärendruck ist.
Herstellung von o-(2, 6-Dichloranilin)-phenylessigsäure oder des Natriumsalzes davon:
Beispiel 1 (Verfahren B)
Ein Gemisch von 5,11 g o-Chlorphenylessigsäure, 24,30 g 2,6-Dichloranilin, 8,28 g Kaliumcarbonat, 4,98 g Kaliumjodid, 4,50 g Kupfer(I)-jodid und 60 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre während 7 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und der Filterrückstand gründlich mit warmem Wasser gewaschen. Die Waschlösung wurde mit dem Filtrat kombiniert und mit n-Butanol versetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Konzentrationsrückstand wurde gründlich mit Chloroform gewaschen und dann mit Eiswasser verdünnt, dann mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformschicht wurde eine 2 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt und das Ganze wurde dann während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend zur Ausfällung von Kristallen gekühlt. Mit einer Ausbeute von 42,9% wurden 4,09 g Natrium-o-(2,6 Dichloranilin)-phenylacetat erhalten. Es wurden 22% unbehandelte o-Chlorphenylessigsäure rückgewonnen.
F. 283-285 0C (Zers.).
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass anstelle von Kupfer(I)-jodid 3,39 g Kupfer(I)-bromid verwendet wurden. Es wurden mit einer Ausbeute von 23,1 % 2,20 g Natrium-o-(2,6-Dichloranilin)-phenylacetat erhalten.
F. 283-285 "C (Zers.)
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass anstelle von Kupfer(I)-jodid 1,30 g aktiviertes Kupferpulver, hergestellt aus Kupfer(I)-jodid und metallischem Kalium nach dem in Journal of Organic Chemistry , Bd. 44, Nr. 19, S. 3445 (1979) beschriebenen Verfahren verwendet wurden. Es wurden 1,20 g unreagierte -o-Chlorphenylessigsäure rückgewonnen und mit einer Ausbeute von 30,1% 2,87 g Natrium-o-(2,6-Dichloranilin)-phenylacetat erhalten.
F. 283-285 "C (Zers.)
Beispiel 4
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass anstelle von Kupfer(I)-jodid 1,30 g aktiviertes Kupferpulver, hergestellt aus Kupfersulfat und Zink, verwendet wurden. Es wurden mit einer Ausbeute von 19,7% 1,88 g Natrium-o (2,6-dichloranilin)-phenylacetat erhalten.
F. 283-285"C (Zers.)
Beispiel 5 (Verfahren A)
In einen mit einem Destillationskondensator, Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten, 300 ml Vierhalskolben wurden 17,05 g o-Chlorphenylessigsäure, 81,00 g 2,6-Dichloranilin, 4,15 g Kaliumjodid und 1,24 g Kupfer(I)chlorid eingefüllt und zur Erzielung einer Lösung 200 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Dann wurden der Lösung 27,64 g Kaliumcarbonat und 100 ml Xylol zugesetzt und das Ganze wurde Während 30 min auf eine Temperatur des Kolbeninhalts von 145 "C erwärmt und dann während 3 h bei 145-250 "C gerührt.
Gleichzeitig mit beginnender Destillation der flüchtigen Verbindungen wurde durch Zugabe von Xylol durch den Tropftrichter begonnen. Die Zugabe von Xylol wurde mit konstanter Tropfrate bis zum Abschluss der Reaktion weitergeführt. Der Mengenanteil von zugesetztem Xylol betrug 350 ml und derjenige des Destillats 600 ml (enthaltend 180 ml DMF).
Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Der gebildete unlösliche Anteil wurde abfiltriert und gründlich mit heissem Wasser gewaschen. Die Waschlösung wurde mit dem Filtrat vereinigt und das Ganze mit 200 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die wässrige Schicht, aus welcher Verunreinigungen extrahiert waren, wurde mit Eis gekühlt, mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH-Wert etwa 3) und mit 300 ml Chloroform dreimal extrahiert. Der Chloroformschicht wurde eine 2 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt und das Ganze wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und abgekühlt. Die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei mit 52,0% Ausbeute 16,53 g Natrium-o-(2,6-Dichloranilin)- phenylacetat erhalten wurden.
F. 283-285 "C (Zers.)
Beispiel 6
Das in Beispiel 5 beschriebene Vorgehen wurde wiederholt unter Verwendung von: o-Chlorphenylessigsäure 17,05 g
2,6-Dichloranilin 81,00 g
Kaliumjodid 0,83 g
Kupfer(I)-jodid 0,95 g
DMF 100 ml
Kaliumcarbonat 27,64 g
Xylol 100 ml
Es wurden mit einer Ausbeute von 44,8% 14,26 g Na tnum-o-(2,6-dichloranllin)-phenylacetat erhalten. Der Mengenanteil des Destillats betrug 480 ml (enthaltend 78 ml DMF).
F. 283-285 "C (Zers.)
Beispiel 7
Beispiel 5 wurde unter Verwendung der nachstehenden Komponenten mit der Ausnahme wiederholt, dass der Mengenanteil des eingetropften Xylols 670 ml betrug: o-Chlorphenylessigsäure 17,05 g
2,6-Dichloranilin 81,00 g Kaliumj odid 2,08 g
Kupferpulver 0,80 g
DMF 200 ml
Kaliumcarbonat 27,64 g
Xylol 100 ml
Es wurden mit einer Ausbeute von 43,4% 13,80 g Natrium-o-(2,6-dichloranilin)-phenylacetat erhalten. Der Mengenanteil des Destillats betrug 860 ml (enthaltend 176 ml DMF).
F. 284286 0C (Zers.)
Beispiel 8
Beispiel 5 wurde wiederholt unter Verwendung von:
Kalium-o-chlorphenylacetat 20,26 g
2,6-Dichloranilin 81,00 g Kaliumj odid 4,25 g
Kupfer(I)-chlorid 1,24 g
DMF 200 ml
Kaliumcarbonat 27,64 g
Xylol 100 ml
Mit einer Ausbeute von 47,4% wurde Natrium-o-(2,6dichloranilin)-phenylacetat erhalten. Der Mengenanteil des Destillats betrug 620 ml (enthaltend 180 ml DMF).
Beispiel 9
Beispiel 5 wurde unter Verwendung der nachstehenden Komponenten mit der Ausnahme wiederholt, dass der Mengenanteil des eingetropften Xylols 470 ml betrug: o-Chlorphenylessigsäure 17,05 g
2,6-Dichloranilin 82,00 g
Kaliumjodid 3,32 g
Kupfer(II)-hydroxid 1,99 g
DMF 200 ml
Kaliumcarbonat 27,64 g
Xylol 100 ml
Es wurden mit einer Ausbeute von 51,2% 16,28 g Natrium-o-(2,6-dichloranilin)-phenylacetat erhalten. Der Mengenanteil des Destillats betrug 700 ml (enthaltend 160 ml DMF).
F. 283-285 "C (Zers.)
Beispiel 10
Es wurde die in Beispiel 5 beschriebene Reaktionsapparatur mit der Ausnahme verwendet, dass anstelle des Tropftrichters ein Einleitungsrohr für Stickstoff eingesetzt wurde.
Eingefüllt wurden 17,05 g o-Chlorphenylessigsäure, 81,00 g 2,6-Dichloranilin, 1,66 g Kaliumjodid und 1,90 g Kupfer(I)jodid und zur Bildung einer Lösung mit 100 ml DMF versetzt. Dann wurden 27,64 g Kaliumcarbonat zugegeben und das ganze wurde unter Einleitung von Stickstoff in die Reaktionslösung mit einer Rate von 400-405 ml/min erwärmt.
Nach Reagierenlassen bei 145-148 "C während 3 h wurde aufgearbeitet, wie in Beispiel 5 beschrieben, wobei mit einer Ausbeute von 48,6% 15,45 g Natrium-o-(2,6-dichloramlin)- phenylacetat erhalten wurden. Der Mengenanteil des Destillats betrug 73 ml (enthaltend 70 ml DMF).
F. 282-285 "C (Zers.)
Beispiel 11
In einen mit einer Stickstoffeinleitungs-Kapillare, einem Rührer, Thermometer und Apparat zur Destillation bei vermindertem Druck ausgerüsteten 200 ml Vierhaiskolben wurden 8,50 g o-Chlorphenylessigsäure, 40,50 g 2,6-Dichloram- lin, 0,83 g Kaliumjodid und 0,95 g Kupfer(I)-jodid gefüllt und zur Erzielung einer Lösung 50 ml DMF zugegeben.
Dann wurden der Lösung 6,90 g Kaliumcarbonat zugesetzt.
Der Druck im Kolben wurde auf 666 mbar vermindert und die Temperatur des Kolbeninhaltes auf 147-149 "C erhöht.
Nach Ausführung der Reaktion bei 293-666 mbar während 3 h wurde der Druck auf normalen Atmosphärendruck angehoben und die Aufarbeitung ausgeführt, wie in Beispiel 5 beschrieben. Es wurden mit einer Ausbeute von 49,5% 7,87 g Natrium-o-(2,6-dichloranilin)-phenylacetat erhalten.
In diesem Fall wurde die Destillationsrate konstant gehalten, indem der Druck im Kolben reguliert wurde [666-600 mbar (0-1 h nach Beginn der Reaktion), 600-506 mbar (1-2 h nach Beginn der Reaktion) und 506293 mbar (2-3 h nach Beginn der Reaktion)]. Es wurden 40,5 ml des Destillats (enthaltend 40 ml DMF) erhalten.
F. 283-285 "C (Zers.)
Vergleichsversuch 1
Das in Beispiel 11 der JP-AS 374/1980 beschriebene Vorgehen wurde unter Verwendung von 11,50 g 2,6-Dichloranilin, 10,49 g Kaliumcarbonat, 2,00 g Kaliumjodid, 0,75 g aktiviertes Kupferpulver (hergestellt aus handelsüblichem Pulver und Jod) und 28 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit der Ausnahme wiederholt, dass anstelle von Kalium-o-bromphenylacetat 4,95 g Kalium-o-Chlorphenylacetat verwendet wurden. Es wurde eine spurenmässige Menge Natrium-o-(2,6dichloranilin)-phenylacetat erhalten.
Vergleichsversuch 2
Das im Beispiel 1 der JP-AS 374/1980 beschriebene Vorgehen wurde unter Verwendung von 4,17 g Kalium-o-chlorphenylacetat, 3,10 g 2,6-Dichloranilin, 0,10 g Kupfer(I)bromid, 2,80 g Kaliumcarbonat und 10 ml Dimethylsulfoxid wiederholt. Es wurde überhaupt keine o-(2,6-Dichloranilin)phenylessigsäure erhalten.
Vergleichsversuch 3
Das im vorstehenden, erfindungsgemässen Beispiel 10 beschriebene Vorgehen wurde mit den Ausnahmen wieder holt, dass der in diesem und in Beispiel 5 verwendete Destillationskondensator durch einen Refluxkondensator ersetzt und die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt wurde. Es wurde Natrium-o-(2,5-dichloranilin)-phenylacetat in der geringen Ausbeute von nur 10,3% erhalten.
Vergleichsversuch 4
Das im vorstehenden, erfindungsgemässen Beispiel 10 beschriebene Vorgehen wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass der in diesem und in Beispiel 5 verwendete Destillationskondensator durch einen Refluxkondensator und einen Wasserabscheider [in welchen vorher 20 g eines synthetischen Zeoliths (Molekularsieb 4 A, ein Produkt von Wako Junyaku Kogyo Kabushiki Kaisha) und 16 ml DMF eingefüllt worden waren] ersetzt wurde, um die Destillation von flüchtigen Verbindungen zu unterdrücken. Natrium-o-(2,6dichloranilin)-phenylacetat wurde in einer Ausbeute von 27,2% erhalten.
Bei Verwendung eines inerte Lösungsmittel wie Xylol, Toluol oder Benzol enthaltenden Lösungsmittelgemischs wurde die gleiche Neigung beobachtet, wie in den Vergleichsversuchen 3 und 4.
Gewerbliche Verwertbarkeit
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind somit ganz hervorragende Verfahren für die Herstellung der angestrebten Verbindung (I), da das Herstellungsverfahren auf eine Stufe vereinfacht und eine hohe Ausbeute erzielbar ist.
Die nach der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete o Chlorphenylessigsäure (III) ist viel leichter und zu niedrigerem Preis erhältlich als andere o-Halogenophenylessigsäuren, da sie aus Nebenprodukten erhältlich ist, die in der Herstellung von Landwirtschaftschemikalien anfallen. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind somit weit vorteilhafter als die konventionellen Verfahren.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung, in denen als Ausgangsmaterial o-Chlorphenylessigsäure (III) oder ein Alkalimetallsalz davon (IV) verwendet wird, können nicht auf gleiche Art ausgeführt werden, als konventionelle Verfahren, in denen o-Brom- oder o-Jodphenylessigsäure verwendet wird. Diese Tatsache ergibt sich aus den Resultaten des vorstehenden Vergleichsversuchs 1, in welchem die angestrebte Verbindung (II) in nur spurenmässiger Menge erhalten wurde, indem das in Beispiel II der JP-AS 374/1980 beschriebene Verfahren ausgeführt wurde, nach welchem die nach dem Stand der Technik höchste Ausbeute erhältlich war.
Wie aus den vorstehenden Vergleichsversuchen 3 und 4 hervorgeht, ist es unmöglich, eine befriedigende Ausbeute der angestrebten Verbindung (II) zu erzielen, wenn das Verfahren unter den optimalen Reaktionsbedingungen des Verfahrens A nach der vorliegenden Erfindung mit der Ausnahme ausgeführt wird, dass die Destillation des Lösungsmittels aus dem Reaktionssystem während der Reaktion weggelassen wird. Es ist daher offensichtlich, dass nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung das Problem der schlechten Reaktivität von o-Chlorphenylessigsäure gelöst werden kann und Nebenreaktionen unter Erhöhung der Reaktionsselektivität verhindert werden.
Wie vorstehend detailliert erläutert, sind die Verfahren der vorliegenden Erfindung hervorragende industrielle Verfahren ungleich den konventionellen Verfahren.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetic acid, characterized in that o-chlorophenylacetic acid or an alkali metal salt thereof in the presence of a copper compound or copper powder and a base in a polar solvent using a reaction accelerator comprising an alkali metal halide 2,6-dichloroaniline reacted and the solvent is distilled off from the reaction system during the reaction.
2. Process for the preparation of o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetic acid, characterized in that o-chlorophenylacetic acid or an alkali metal salt thereof in the presence of a base of at least 0.5 mol of a copper salt and / or of copper powder per mol of o Chlorophenylacetic acid is reacted with 2,6 dichloroaniline in a polar solvent with the aid of a reaction accelerator comprising an alkali metal halide.
3. The method according to claim 1, characterized in that copper (I) halide or copper (II) hydroxide is used as the copper compound.
4. The method according to claim 2, characterized in that copper (I) halide is used as the copper salt.
5. The method according to claim 2 or 4, characterized in that the proportion of copper salt and / or copper powder is 0.67-2 mol.
6. The method according to claim 1 or 2, characterized in that potassium carbonate is used as the base.
7. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the alkali metal halide is potassium iodide.
8. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the polar solvent is N, N-dimethylformamide, 1, 3-dimethyl-24midazolidinone or dimethyl sulfoxide.
Technical field
The present invention relates to a process for the preparation of o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetic acid of the formula
EMI1.1
A compound of formula I is generally referred to as diclofenac and has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, as described in JP-AS 23418/1967.
State of the art
Methods for producing the compound of formula I and salts thereof are disclosed in JP-AS 23418/1967, 27573/1969, 11295/1970 and 20469/1977.
However, these known processes have disadvantages in that they have many stages and the yield of the desired product is low after all of these stages have been completed. The processes are therefore unsatisfactory industrially.
JP-A-51-141 835 describes a process in which a derivative of o-halobenzyl is brought to a coupling reaction with 2,6-dihalogenaniline and the derivative obtained of 5,6-dihydro-1,3-oxazine is hydrolyzed in order to obtain the desired compound of the formula I. This process is particularly disadvantageous because it requires two reaction stages to be carried out and is therefore complicated to carry out.
In an effort to simplify the steps, studies were conducted in which the desired compound of the formula I was obtained in one step by reacting o-bromo-, o-iodophenylacetic acid or a salt thereof with 2,6-dichloroaniline or an N-substituted derivative thereof was as described in JP-OS 71439/1977, 73749/1979 and 72152/1980 and in JP-AS 374/1980. In particular, according to the process described in the last-mentioned specification, the desired compound of the formula I behaves under the conditions of the conventional Ullmann reaction.
However, none of the above-mentioned prior publications suggests improving the reaction selectivity for o-chlorophenylacetic acid by means of specific reaction conditions or a defined proportion of catalyst.
However, the process for the preparation of the desired compound of the formula I using o-chlorophenylacetic acid instead of o-bromo- or o-iodophenylacetic acid has not yet been completed due to the lower reactivity of the chlorine atom in the substitution with aromatic amines.
On the other hand, E. D. Bergmann and Th. Billé-Samé in Bull. Soc. Chim. Fr., pp. 1090-1091 (1968) reports that the reaction of o-chlorophenylacetic acid with aniline gave N-phenyloxyindole biphenyl ether-2,2'-diacetic acid or the like.
This fact suggests that when o-chlorophenylacetic acid is used to produce the desired compound of formula I, the reaction can proceed differently than the reaction of o-bromo- or o-iodophenylacetic acid with 2,6-dichloroaniline, as described in the JP AS 374/1980.
For the preparation of the desired compound of formula I from o-chlorophenylacetic acid and 2,6-dichloroaniline, it was therefore required to improve the selectivity of the reaction.
As a result of intensive research for producing o- (2,6-dichloroaniline-S-phenylacetic acid of the formula I with high yield in a simple step, it was found that the intended compound of the formula I by reaction of o-chlorophenylacetic acid or an alkali metal salt thereof in an ordinary one Reaction with 2,6-dichloroaniline in the presence of a base and a specific quantitative range of a copper catalyst, such as a copper salt or copper powder is available in a polar solvent, and that the desired compound of formula I can be produced in higher yield without quantitative limitation of the copper catalyst by carrying out the reaction while distilling off the solvent from the reaction system The present invention has been accomplished on the basis of these findings.
Presentation of the invention
As shown below, one of the processes according to the invention comprises reacting o-chlorophenylacetic acid (III) or an alkali metal salt thereof (IV) with 2,6 dichloroaniline (V) in the presence of the copper catalyst, such as a copper compound or copper powder and the base in a polar solvent , wherein the solvent is distilled off from the reaction system during the reaction (method A).
EMI2.1
<tb>
<SEP> CH2COOH <SEP> Y; c <SEP> H2 <SEP> COOl'l
<tb>
<SEP> y {1NH2. <SEP> (v)
<tb> <SEP> cl
<tb> <SEP> C <SEP> CH2COOH <SEP> CCH <SEP> 2COOM
<tb> <SEP> (III) <SEP> or <SEP> (Iv) <SEP> 9
<tb> <SEP> 9 <SEP> NH2
<tb> <SEP> C1
<tb> <SEP> Base <SEP> 6 <SEP> Xupfer catalyst
<tb> Y; 1NH <SEP> 9 <SEP> or
<tb> <SEP> CH2CCOH <SEP> CH <SEP> COOM
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> (where M represents an alkali metal atom.)
In the reaction of process A, at least 1 mol, preferably 3-5 mol, of 2,6-dichloroaniline (V) are advantageously used per mol of the starting compound (III) or (IV).
As the copper catalyst used in the reaction, there can be mentioned copper (I) halides such as copper (I) iodide, bromide chloride, as well as copper (II) hydroxide, carbonate, and also metallic copper powder . The amount of the copper catalyst is not particularly limited. The reaction proceeds satisfactorily in the presence of 0.01-0.5 mol of the catalyst per mol of the starting material (III) or (IV).
Potassium carbonate or hydrogen carbonate can preferably be used as the base. The base is expediently used in a proportion of at least 2 grams equivalent per mol of the starting compound (III) or at least 1 gram equivalent per mol of the starting compound (IV).
An aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide can be used as the solvent, of which N, N-dimethylformamide is particularly preferred.
The reaction proceeds faster if an alkali metal halide is added to the reaction system in addition to the copper catalyst mentioned as a reaction accelerator. Potassium iodide is preferably used as the alkali metal halide. A sufficient effect can be achieved with up to 5 mol of the alkali metal halide per mol of the copper catalyst.
The reaction is expediently carried out at 120-170 ° C., preferably 140-160 ° C. under normal atmospheric pressure or reduced pressure for 0.5-7 h, preferably 2-4 h.
When the reaction is carried out by distilling off the solvent from the reaction system, a difference between the boiling point of the aprotic polar solvent and an optimal reaction temperature has a great influence on the reaction. It is therefore preferred to accelerate the distillation of the solvent from the reaction system by using a solvent mixture with an inert solvent capable of maintaining the optimal reaction temperature under normal atmospheric pressure, for example a hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, or by introducing an inert gas, such as nitrogen or helium in the reaction solution.
It is also preferred to accelerate the distillation of the solvent from the reaction system by regulating the pressure in the reaction system while maintaining the optimal reaction temperature.
A combination of the two methods mentioned to accelerate the distillation of the solvent from the reaction system can also be used.
The amount of the distillate varies depending on the amount of the inert solvent added. A high yield can be achieved if at least 30% of the polar solvent added is distilled off.
The amount of inert solvent or gas used for the distillation of the polar solvent from the reaction system varies depending on the reaction conditions, such as the polar solvent used, the reaction temperature and the copper catalyst. In general, the amount of the inert solvent is preferably 50-1000 mol / 100 ml of polar solvent and the amount of the gas introduced for the same purpose is preferably 100-1000 ml / min per 100 ml of the polar solvent.
Another, different method according to the invention comprises reaction of o-chlorophenylacetic acid (III) or an alkali metal salt thereof (IV) with 2,6-dichloroaniline (V) in a polar solvent in the presence of a specific quantitative range of copper salt and / or copper powder and a base (Procedure B).
In the reaction according to process B, the proportion per mol of the starting compound (III) or (IV) is expediently at least 1 mol, preferably 3-5 mol, 2.6 dichloroaniline (V) and the proportion of copper salt and / or copper powder is at least 0 , 5 mol, preferably 0.67-2 mol. The amount of base is expediently at least 2 grams equivalent per mole of the starting compound (III) or at least 1 gram equivalent per mole of the starting compound (IV).
Either the free acid (III) or an alkali metal salt thereof (1V) can be used as the starting compound.
Copper halides such as copper (I) iodide or bromide can be used as the copper salt. Commercially available copper powder or specially produced, activated copper powder can be used as the metallic copper powder. Activated copper powder can be produced, for example, from copper (I) iodide and metallic potassium or from copper sulfate and zinc. In method B, the use of copper (I) iodide and / or activated copper powder is preferred.
Potassium carbonate is preferably used as the base.
An aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or dimethyl sulfoxide can be used as the solvent, of which N, N-dimethylformamide is preferred.
The reaction is preferably carried out at 120-160 ° C with heating at normal atmospheric pressure for 2-24 hours.
The reaction proceeds faster if an alkali metal halide is added to the reaction system in addition to the copper catalyst mentioned as a reaction accelerator.
Potassium iodide is preferably used as the alkali metal halide. A sufficient effect can be achieved with up to 5 mol of alkali metal halide per mol of copper catalyst.
O- (2,6-dichloroaniline) phenylacetic acid (I) prepared by processes A and B described above is obtained in the form of the free acid. If necessary, this can be converted to an alkali metal salt thereof (II) in the customary manner after isolation or during workup.
Best way to carry out the invention
The invention is further illustrated in the examples and comparative experiments below, the pressure being normal atmospheric pressure unless otherwise stated.
Preparation of o- (2, 6-dichloroaniline) phenylacetic acid or the sodium salt thereof:
Example 1 (Method B)
A mixture of 5.11 g o-chlorophenylacetic acid, 24.30 g 2,6-dichloroaniline, 8.28 g potassium carbonate, 4.98 g potassium iodide, 4.50 g copper (I) iodide and 60 ml N, N- Dimethylformamide was kept at the reflux temperature with stirring under a nitrogen atmosphere for 7 h. The reaction mixture was filtered off and the filter residue was washed thoroughly with warm water. The washing solution was combined with the filtrate and n-butanol was added. The mixture was concentrated under reduced pressure. The concentration residue was washed thoroughly with chloroform and then diluted with ice water, then acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with chloroform.
A 2N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the chloroform layer, and the whole was then stirred at room temperature for 30 minutes and then cooled to precipitate crystals. 4.09 g of sodium o- (2,6 dichloroaniline) phenylacetate were obtained with a yield of 42.9%. 22% of untreated o-chlorophenylacetic acid was recovered.
F. 283-285 0C (dec.).
Example 2
Example 1 was repeated with the exception that 3.39 g of copper (I) bromide were used instead of copper (I) iodide. 2.20 g of sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate were obtained with a yield of 23.1%.
F. 283-285 "C (dec.)
Example 3
Example 1 was repeated with the exception that instead of copper (I) iodide, 1.30 g of activated copper powder, produced from copper (I) iodide and metallic potassium according to the method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 44, No. 19 , P. 3445 (1979) were used. 1.20 g of unreacted -o-chlorophenylacetic acid were recovered and 2.87 g of sodium-o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate were obtained with a yield of 30.1%.
F. 283-285 "C (dec.)
Example 4
Example 1 was repeated except that 1.30 g of activated copper powder made from copper sulfate and zinc was used in place of copper (I) iodide. 1.88 g of sodium o (2,6-dichloroaniline) phenylacetate were obtained with a yield of 19.7%.
F. 283-285 "C (dec.)
Example 5 (Method A)
17.05 g of o-chlorophenylacetic acid, 81.00 g of 2,6-dichloroaniline, 4.15 g of potassium iodide and 1.24 g of copper (I) chloride were placed in a 300 ml four-necked flask equipped with a distillation condenser, stirrer, thermometer and dropping funnel filled and 200 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) added to achieve a solution. Then 27.64 g of potassium carbonate and 100 ml of xylene were added to the solution and the whole was heated to a flask temperature of 145 ° C. for 30 minutes and then stirred at 145-250 ° C. for 3 hours.
At the same time as the volatile compounds began to distill, the addition of xylene through the dropping funnel started. The addition of xylene was continued at a constant drop rate until the reaction was complete. The amount of xylene added was 350 ml and that of the distillate was 600 ml (containing 180 ml of DMF).
After the reaction was complete, the reaction mixture was cooled and 300 ml of water were added. The insoluble portion formed was filtered off and washed thoroughly with hot water. The washing solution was combined with the filtrate and the whole was extracted three times with 200 ml of chloroform. The aqueous layer from which impurities were extracted was cooled with ice, acidified with 2N hydrochloric acid (pH about 3) and extracted three times with 300 ml of chloroform. A 2N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the chloroform layer, and the whole was stirred at room temperature for 30 minutes and cooled. The crystals thus formed were filtered off and recrystallized from water, yielding 16.53 g of sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate in 52.0% yield.
F. 283-285 "C (dec.)
Example 6
The procedure described in Example 5 was repeated using: o-chlorophenylacetic acid 17.05 g
2,6-dichloroaniline 81.00 g
Potassium iodide 0.83 g
Copper (I) iodide 0.95 g
DMF 100 ml
Potassium carbonate 27.64 g
Xylene 100 ml
14.26 g of Na tnum-o- (2,6-dichloroanlline) phenylacetate were obtained with a yield of 44.8%. The amount of distillate was 480 ml (containing 78 ml DMF).
F. 283-285 "C (dec.)
Example 7
Example 5 was repeated using the following components except that the amount of the dropped xylene was 670 ml: o-chlorophenylacetic acid 17.05 g
2,6-dichloroaniline 81.00 g potassium iodide 2.08 g
Copper powder 0.80 g
DMF 200 ml
Potassium carbonate 27.64 g
Xylene 100 ml
13.80 g of sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenyl acetate were obtained with a yield of 43.4%. The amount of the distillate was 860 ml (containing 176 ml DMF).
F. 284286 0C (dec.)
Example 8
Example 5 was repeated using:
Potassium o-chlorophenylacetate 20.26 g
2,6-dichloroaniline 81.00 g potassium iodide 4.25 g
Copper (I) chloride 1.24 g
DMF 200 ml
Potassium carbonate 27.64 g
Xylene 100 ml
Sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate was obtained in a yield of 47.4%. The amount of distillate was 620 ml (containing 180 ml of DMF).
Example 9
Example 5 was repeated using the following components except that the amount of the dropped xylene was 470 ml: o-chlorophenylacetic acid 17.05 g
2,6-dichloroaniline 82.00 g
Potassium iodide 3.32 g
Copper (II) hydroxide 1.99 g
DMF 200 ml
Potassium carbonate 27.64 g
Xylene 100 ml
16.28 g of sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate were obtained with a yield of 51.2%. The amount of the distillate was 700 ml (containing 160 ml DMF).
F. 283-285 "C (dec.)
Example 10
The reaction apparatus described in Example 5 was used, with the exception that a nitrogen inlet tube was used instead of the dropping funnel.
17.05 g of o-chlorophenylacetic acid, 81.00 g of 2,6-dichloroaniline, 1.66 g of potassium iodide and 1.90 g of copper (I) iodide were added, and 100 ml of DMF were added to form a solution. Then 27.64 g of potassium carbonate was added and the whole was heated while introducing nitrogen into the reaction solution at a rate of 400-405 ml / min.
After reacting at 145-148 "C for 3 h, the mixture was worked up as described in Example 5, 15.45 g of sodium o- (2,6-dichloroamlin) phenylacetate being obtained with a yield of 48.6% The amount of distillate was 73 ml (containing 70 ml of DMF).
F. 282-285 "C (dec.)
Example 11
8.50 g of o-chlorophenylacetic acid, 40.50 g of 2,6-dichloramine, 0.83 g of potassium iodide and. Were placed in a 200 ml four-necked flask equipped with a nitrogen introduction capillary, a stirrer, thermometer and apparatus for distillation under reduced pressure 0.95 g of copper (I) iodide filled and 50 ml of DMF added to achieve a solution.
Then 6.90 g of potassium carbonate was added to the solution.
The pressure in the flask was reduced to 666 mbar and the temperature of the flask contents was raised to 147-149 "C.
After the reaction had been carried out at 293-666 mbar for 3 hours, the pressure was raised to normal atmospheric pressure and the workup was carried out as described in Example 5. 7.87 g of sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate were obtained with a yield of 49.5%.
In this case, the distillation rate was kept constant by regulating the pressure in the flask [666-600 mbar (0-1 h after the start of the reaction), 600-506 mbar (1-2 h after the start of the reaction) and 506293 mbar ( 2-3 h after the start of the reaction)]. 40.5 ml of the distillate (containing 40 ml of DMF) were obtained.
F. 283-285 "C (dec.)
Comparative experiment 1
The procedure described in Example 11 of JP-AS 374/1980 was carried out using 11.50 g of 2,6-dichloroaniline, 10.49 g of potassium carbonate, 2.00 g of potassium iodide, 0.75 g of activated copper powder (produced from commercially available powder and iodine) and 28 ml of N-methyl-2-pyrrolidone, except that 4.95 g of potassium o-chlorophenylacetate was used in place of potassium o-bromophenyl acetate. A trace amount of sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate was obtained.
Comparative experiment 2
The procedure described in Example 1 of JP-AS 374/1980 was carried out using 4.17 g of potassium o-chlorophenylacetate, 3.10 g of 2,6-dichloroaniline, 0.10 g of copper (I) bromide, 2.80 g of potassium carbonate and 10 ml of dimethyl sulfoxide repeated. No o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetic acid was obtained at all.
Comparative experiment 3
The procedure described in Example 10 above according to the invention was repeated with the exceptions that the distillation condenser used in this and in Example 5 was replaced by a reflux condenser and the reaction was carried out under a nitrogen atmosphere. Sodium o- (2,5-dichloroaniline) phenylacetate was obtained in a low yield of only 10.3%.
Comparative experiment 4
The procedure described in Example 10 above according to the invention was repeated with the exception that the distillation condenser used in this and in Example 5 was replaced by a reflux condenser and a water separator [in which 20 g of a synthetic zeolite (4 A molecular sieve, a product of Wako Junyaku Kogyo Kabushiki Kaisha) and 16 ml DMF had been filled in] to suppress the distillation of volatile compounds. Sodium o- (2,6-dichloroaniline) phenylacetate was obtained in a yield of 27.2%.
When using an inert solvent mixture containing xylene, toluene or benzene, the same tendency was observed as in comparative experiments 3 and 4.
Commercial usability
The processes of the present invention are thus very excellent processes for the production of the desired compound (I), since the production process is simplified to one stage and a high yield can be achieved.
The chlorophenylacetic acid (III) used as the starting material according to the invention is much easier and available at a lower price than other o-halophenylacetic acids, since it is obtainable from by-products which are obtained in the production of agricultural chemicals. The methods of the present invention are thus far more advantageous than the conventional methods.
The processes of the present invention in which o-chlorophenylacetic acid (III) or an alkali metal salt thereof (IV) is used as the starting material cannot be carried out in the same manner as conventional processes in which o-bromo- or o-iodophenylacetic acid is used . This fact results from the results of the above comparative test 1, in which the desired compound (II) was obtained in trace amounts only by carrying out the process described in Example II of JP-AS 374/1980, according to which the method described in the prior art the highest yield of technology was available.
As is apparent from Comparative Experiments 3 and 4 above, it is impossible to obtain a satisfactory yield of the aimed compound (II) when the process is carried out under the optimal reaction conditions of Process A according to the present invention, except that the distillation of the Solvent is omitted from the reaction system during the reaction. It is therefore apparent that the problem of the poor reactivity of o-chlorophenylacetic acid can be solved by the method of the present invention and side reactions can be prevented by increasing the reaction selectivity.
As explained in detail above, the processes of the present invention are excellent industrial processes unlike the conventional processes.