JP5231062B2 - スルホフェニルジメチルピラゾロンの製造方法 - Google Patents
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- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Description
このような測定法の一つとして、被測定物質に特異的な酸化酵素を作用させて発生する過酸化水素をさらにペルオキシダーゼの作用で活性酸素とし、これで発色試薬を酸化して生成する色素を比色定量する方法がある。
前記カプラーとしては、4−アミノアンチピリン(4−AA)、バニリンジアミンスルホン酸、メチルベンズチアゾリノンヒドラゾン(MBTH)、スルホン化メチルベンズチアゾリノンヒドラゾン(SMBTH)、アミノジフェニルアミンまたはその誘導体などが用いられる。
(1)下記化学式1:
で示される化合物またはその塩と、
硫酸ジメチルと、を混合し、無溶媒下で加熱反応させる工程を含む、下記化学式2:
で示される化合物またはその塩の製造方法。
(2)前記化学式1で示される化合物に対する前記硫酸ジメチルの量は、1.0〜2.0倍モルである、(1)に記載の製造方法。
(3)前記加熱反応の温度は、190〜260℃である、(1)または(2)に記載の製造方法。
(4)前記加熱反応の反応時間は、0.5〜5時間である、(1)〜(3)のいずれか1項に記載の製造方法。
(5)前記加熱反応させて得られた反応混合物をアルカリ水溶液に溶解させて反応混合溶液を得る工程と、
前記反応混合溶液に酸を加えて固体を単離する工程と、を含む(1)〜(4)のいずれか1項に記載の製造方法。
(6)前記固体を水から再結晶する工程をさらに含む、(5)に記載の製造方法。
(7)(1)〜(6)の製造方法で得られる、化学式2で示される化合物またはその塩。
(ア)製造装置の簡略化:従来行なわれていた方法では高圧反応装置が必要であり、大量に合成するには制約が大きく、製造コストも高かった。本発明に係る製造方法では常圧で加熱するだけで反応が進行するので、特別な反応装置を要しない。
(イ)反応容量の少量化:本発明に係る製造方法では溶媒を使用しないため、反応容器容積あたりの仕込み可能量が大きい。すなわち、通常の反応より小型の反応装置でより多くの製造ができるので、大量合成に好都合である。
(ウ)反応時間の短縮:従来の高圧反応では反応時間が10時間以上必要であったのに対し、今回の反応は2時間以内で完了する。
(エ)反応収率の向上:従来法では収率が20%程度であったのに比較し、本発明に係る製造方法では50%以上の収率が得られる。
(オ)反応後の精製操作が簡便:精製過程において、溶媒の蒸発留去の過程を必要とせず、晶析と再結晶のみで高純度の目的物が得られるので、操作が簡便であり製造全体の所要時間も短い。
本発明の製造方法にて得られたスルホフェニルジメチルピラゾロンを用いて合成した酸化発色化合物および/またはその塩(以下、本発明に係る酸化発色化合物/その塩と称する。)は、その呈色性能において下記(カ)〜(ケ)の点でこれまでの試薬より優れている。特に担体に保持した試験具として使用する場合、その効果が最も顕著である。
(カ)測定時間の短縮:本発明に係る酸化発色化合物/その塩は水溶性が高いので、特に担体に保持して使用する場合には、血液などの検体にすばやく溶解して均一化し、迅速に呈色反応が起こる。
(キ)感度が高い:呈色反応によって生成した色素化合物についても、検体への溶解性や親和性が高く、担体内での展開性が良くなるので、担体表面での発色が鮮やかで均一性の高いものとなる。それによって感度が高く安定した測定が可能となる。
(ク)精度が高い:本発明に係る酸化発色化合物/その塩は溶解性が高いので、従来の試薬より高濃度の試薬液が調製可能である。担体に担持して使用する場合塗布液濃度を高くしてより多くの試薬を担体に保持させることが可能となる。また、塗布液の濃度を高く設定し全体液量を少なくできることで、塗工均一性の高い、グラビア印刷法、ドット印刷法、インクジェット印刷等の精密印刷法が使用できる。塗工液量が少なくなれば、乾燥時間が短縮され乾燥むらを低減させる効果もある。以上、十分な試薬を高い均一性で塗工できることにより、塗りむらなどに起因するばらつきを低減させることができ、高い精度の試験具を提供することができる。
(ケ)経時安定性に優れる:本発明に係る酸化発色化合物/その塩は親水性が向上し分子量が大きくなっている為、保管中の昇華による試薬の損失を押さえることができる。また、本化合物は試薬濃度の変化における呈色強度への影響が少ない為に、当該化合物が経時的に劣化減少した場合でも測定値への影響が少ない。さらに、本発明に係る酸化発色化合物/その塩の親水性官能基は担体への吸着性を高め、担体内での当該化合物の安定性を向上させる。以上の点から、経時劣化を低減させ有効期間を延ばすことが可能となる。
本発明の第一は、下記化学式1:
で示される化合物またはその塩と、
硫酸ジメチルと、を混合し無溶媒下で加熱反応させる工程を含む、下記化学式2:
で示される化合物またはその塩の製造方法である。
(反応条件)
次に反応条件の詳細について説明する。
下記化学式(4):
で示される化合物[以下、「化合物(4)」とも称する]とを所定量混合して、好ましくは20〜200℃、より好ましくは、80〜150℃の温度で、好ましくは0.5〜5時間、より好ましくは1〜1.5時間加熱攪拌する。次いで、放冷後析出した固体を濾集し、メタノール、エタノール、プロパノールなどの低級アルコールで洗浄後、乾燥して本発明に係る化学式1で示される化合物を得ることができる。
本発明の製造方法によって得られたスルホフェニルジメチルピラゾロン(化学式2)を用いて、本発明に係る酸化発色化合物/その塩(化学式6)を合成することができ、その合成方法は特に制限されることはないが、例えば図1に示す経路で本発明に係る酸化発色化合物/その塩を合成することができる。以下、図1に示したRoute Aの合成経路と、Route Bの合成経路とを説明する。なお、Route Aの合成経路は、ニトロソ化工程と還元工程とに分けられ、かつニトロソ化工程後、単離して下記化学式5に示される化合物を得る。Route Bの合成経路は同一容器内(ワンポット)で本発明に係る酸化発色化合物/その塩を得ることができる。
本発明に係る製造方法は、
下記化学式2:
で示される化合物またはその塩を、亜硝酸塩を用いてニトロソ化する、ニトロソ化工程と;
前記ニトロソ化工程の後、
下記化学式5:
で示される化合物またはその塩を単離する、単離工程と;
前記単離工程により得られた化学式5で示される化合物またはその塩を、亜鉛を用いて還元する、還元工程と;
を含む、
下記化学式6:
で示される酸化発色化合物またはその塩の製造方法が好ましい。
ニトロソ化を行う対象化合物は、
下記化学式2:
上記化学式2で示される化合物またはその塩を、亜硝酸塩を用いてニトロソ化する。
前記ニトロソ化工程におけるニトロソ化反応は、反応性の観点で、酸の存在下において行うとよい。
ニトロソ化工程において、中間体と上記亜硝酸塩、酸を混合する場合、それぞれを予め溶媒に含有させておいてもよい。
ニトロソ化工程における反応時間にも特に制限はないが、反応時間が短すぎると、反応が不十分で出発中間体の残留が生じる虞れがある。一方、反応時間が長過ぎると、生成したニトロソ体の分解が起こる虞れがある。
ニトロソ化工程において設定される反応温度としては、副生成物の生成を抑える観点で、0〜15℃が好ましく、1〜10℃がより好ましく、1〜5℃がさらに好ましい。かような温度条件にするためには、従来公知の知見を適宜参照して制御することができ、例えば、水浴や氷浴等を用いればよい。
ニトロソ化工程に用いられる反応容器の素材としても、特に制限はないが、ガラス製、ステンレス製、ホーロー製、テフロン(登録商標)製などが好適に例示でき、ガラス製が特に好ましい。また、反応容器の形状としても、特に制限はないが、なす型フラスコ、丸底フラスコ、平底フラスコ、三角フラスコ、セパラブルフラスコ、多口フラスコなどが挙げられる。
下記化学式5:
本発明においては、上記ニトロソ化工程の後、化学式5で示される化合物またはその塩を単離する、単離工程を経る。つまり、本発明においては、ニトロソ化工程終了後、そのままワンポットで、一気に後述の還元工程を行わず、単離工程を必須の工程として有する点に特徴の一つを有する。
本発明における還元工程では、前記単離工程により得られた化学式5で示される化合物またはその塩を、亜鉛を用いて還元する。
下記化学式6:
還元工程において、亜鉛を必須成分として用いる。ただし、亜鉛以外でも、本発明の効果を奏する範囲であれば、他の還元剤を用いてもよい。他の還元剤としては、ハイドロサルファイド塩、サルファイド塩などが挙げられる。
還元工程における還元反応は、酸の存在下において行うとよい。
化学式6で示される酸化発色化合物またはその塩の製造のために、前記単離工程により得られた化学式5で示される化合物またはその塩と、亜鉛と、を用い、上記の通り、還元反応は、酸の存在下で行うとよいが、必要に応じ反応溶媒を用いるとよい。
還元工程において設定される反応温度としては、−20〜35℃が好ましく、−15〜25℃が特に好ましい。かような温度条件にするためには、従来公知の知見を適宜参照して制御することができ、例えば、水浴、氷浴、またはドライアイス−メタノール浴等を用いればよい。
還元工程に用いられる反応容器の素材としても、特に制限はなく、前記ニトロソ化工程で説明した具体例が同様に妥当である。
上記還元工程終了後、亜鉛を除去することが好ましい。
水酸化亜鉛を生成させるアルカリ性物質としては、特に制限はないが、水酸化塩が好ましく、より具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。なお、中でも水酸化ナトリウムが特に好ましい。
上記亜鉛除去工程を経た後、亜鉛除去工程を経て得られた反応混合物から、さらに残留する無機塩を除くため、抽出精製工程を経ることが好ましい。かような抽出精製工程を経ることにより、より高純度かつ高収率で、化学式6で示される酸化発色化合物またはその塩を得ることができる。
本発明に係る製造方法により得られた中間体(上記化学式2に示される化合物)から、化学式6に示される化合物の合成は、無溶媒下で行なわれても溶媒中で行なわれてもよい。より具体的には、必要により水、有機酸、あるいは両者の混合物を溶媒として用い、塩酸、硝酸(好ましくは塩酸)等で、pH1〜5、より好ましくはpH1〜2の酸性にまで調整した後、反応温度は、好ましくは−20℃〜40℃、より好ましくは0〜25℃であり、反応時間は、好ましくは5秒〜40分、より好ましくは10秒〜15分で、亜硝酸ナトリウムを加えて攪拌する工程(1)によって行なわれる。ここで、有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、乳酸、コハク酸、クエン酸などが挙げられ、好ましくは酢酸である。また、亜硝酸ナトリウムの量は、特に制限されないが、通常、出発物と等モルもしくは過剰量で用いられ、好ましくは出発物の、1.0〜4.0当量、より好ましくは1.1〜1.5当量で用いられる。
本実施形態では、本発明の製造方法により製造された中間体(化学式2に示される化合物)から上記Route Aの合成経路またはRoute Bの合成経路などから得られた酸化発色化合物またはその塩、つまり、化学式6で示される酸化発色化合物またはその塩(本明細書中、「本発明の酸化発色化合物/塩」とも称する)の特に好ましい用途・使用に関する実施形態を説明する。
トリンダー試薬としては、特に制限はなく、従来公知の化合物がいずれも好ましく用いられうる。ただ、中でも中でもN−エチル−N−(3−スルホプロピル)−3−メチルアニリン、N−エチル−N−(3−メチルフェニル)−3−アセチルエチレンジアミン、N−エチル−N−(3−メチルフェニル)−N−サクシニルエチレンジアミン、N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3−メチルアニリン、N−(2−カルボキシエチル)−N−エチル−3−メチルアニリン、N,N−ビス−(4−スルホブチル)−3−メチルアニリン、N−エチル−N−(2−サクシニルアミノエチル)−3−メチルアニリン、N−エチル−N−(3−スルホプロピル)−3−メトキシアニリン、N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3,5−ジメトキシアニリン、N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3,5−ジメトキシアニリン、N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3,5−ジメトキシ−4−フルオロアニリン、N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3,5−ジメチルアニリンが好ましく、N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3−メチルアニリン、N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3,5−ジメチルアニリンが、発色強度や波長といった観点で、特に好ましい。
「測定対象物に対して選択的に作用するオキシダーゼ」としては、例えば、測定対象物がグルコースである場合、該オキシダーゼはグルコースオキシダーゼであり、測定対象物がコレステロールである場合、該オキシダーゼはコレステロールオキシダーゼであり、測定対象物が尿酸である場合、該オキシダーゼはウリカーゼであり、測定対象物がピルビン酸である場合、該オキシダーゼはピルベートオキシダーゼである。これらは測定対象物の基質のみを特異的に酸化するために、色々な成分を含む検体からそれぞれの測定対象物のみを限定して定量することができる。
上記本発明の第三の通り、本発明の酸化発色化合物/塩は、測定対象物に対して選択的に作用するオキシダーゼと、トリンダー試薬と、を組み合わせて、本発明に係る試薬組成物となる。
本発明に係る担体の素材としては、紙、布帛、高分子膜等の多孔質物質を用いることができるが、特に、発色性能といった点で、高分子膜が好ましい。
本発明に係る試薬組成物を担体に保持する方法にも特に制限はないが、担体に適当な溶剤に溶解させた試薬組成物溶液を担体にコーティングする他、試薬組成物を含むマトリックス前駆体を成型して試験層を形成させる等の公知の方法が用いられうる。
1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
200gの1−(4−スルホフェニル)−3−メチル−5−ピラゾロンを1Lナスフラスコに入れ、89mLの硫酸ジメチルを滴下ロートから均一にかかるように室温下にて滴下した。硫酸ジメチルの滴下後、ナスフラスコ上部に塩化カルシウム管を接続した玉入冷却器を取り付けた。次いで、温度コントローラーのセンサー部分をマントルヒーター上に置き、ナスフラスコを装着した。設定温度を230℃にして加熱を開始した。1−(4−スルホフェニル)−3−メチル−5−ピラゾロンの粉末が完全に融解し内部が茶色透明の均一状態になるまで、約2時間加熱した。ナスフラスコを室温まで放冷後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム:113g+純水:500 mL)を徐々に添加した後、発熱、発煙が収まってから、70〜80℃の水浴上でガラス棒にて攪拌しながら反応混合物の固形物を溶解した。さらに、溶解後、pH試験紙で内容液が強アルカリ性(pH11以上)であることを確認した。
1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成(高圧法)
6.75gの1−(4−スルホフェニル)−3−メチル−5−ピラゾロン(アルドリッチ社製 134163)、250mLの脱水メタノール(ナカライテスク社製 04100−25)、4.2mLのヨウ化メチル(関東化学社製 I0060)を、高圧反応装置〈耐圧硝子社製TPR−1型)シリンダー容器内に入れ、130℃で18時間加熱攪拌した。反応後、反応混合液を300mLのナスフラスコに注ぎロータリーエバポレーターにて40±3℃の水浴上で乾固するまで減圧濃縮を行なった。真空ラインに接続して室温にて30分間減圧乾燥を行なった。乾燥後、純水15mLを加え100〜110℃のオイルバス中で攪拌しながら内容物を完全に溶解させた。すり潰した塩化ナトリウム5.53gを加え、オイルバス上で完全に溶解させた。ナスフラスコをオイルバスから取り出し、室温で1時間攪拌した。茶色の沈殿が生成することを確認し、冷蔵庫に入れ、15時間以上放置した後、生成した沈殿を吸引濾過し、純水、アセトンで洗浄し、減圧乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を純水から再結晶して、純水、アセトンにて洗浄後、減圧乾燥して目的物1.5gを得た(収率:21%)。所要時間3日、純度95%以上(HPLC)。
4−アミノ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成(Route Aの合成経路)
(1)「ニトロソ化工程」
4−ニトロソ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
実施例1で合成した1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロン30.0g(0.111mol)を乳鉢で細かくすりつぶし、500mL三つ口フラスコに秤量し、磁気攪拌子を入れた。三つ口フラスコを磁気スターラー上に置いた氷浴(0〜3℃)中に浸し、氷冷した純水111mLを加え、10分程度攪拌した。
4−アミノ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
上記(1)で得られた4−ニトロソ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロン4.0g(0.0134mol)を、500mLナスフラスコに秤量した。ナスフラスコに、磁気攪拌子を入れ、磁気スターラー上に置いた氷浴中に浸しクランプで固定した。
4−アミノ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成(Route Bの合成経路)
実施例1で得られた1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロン 0.5gを0.4N塩酸10mLに溶解し、氷冷下40%亜硝酸ナトリウム水溶液0.35mLを加えて1分間攪拌し、亜鉛末500mgを加え、さらに室温で10分攪拌した。反応混合物をろ過後、濾液を濃縮乾固し、目的物0.41gを得た。収率は36%、純度は50%(HPLC測定により)であった。
1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
200gの1−(3−スルホフェニル)−3−メチル−5−ピラゾロンを1000mLナスフラスコに入れ、89mLの硫酸ジメチルを滴下ロートから均一にかかるように室温下にて滴下した後、ナスフラスコ上部に塩化カルシウム管を接続した玉入冷却器を取り付けた。温度コントローラーのセンサー部分をマントルヒーター上に置き、ナスフラスコを装着した。設定温度を230℃にして加熱を開始した。1−(3−スルホフェニル)−3−メチル−5−ピラゾロンの粉末が完全に融解し内部が茶色透明の均一状態になるまで、約2時間加熱した。ナスフラスコを室温まで放冷後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム:113g+純水:500 mL)を徐々に添加した後、発熱、発煙が収まってから、70〜80℃の水浴上でガラス棒にて攪拌しながら固形物を溶解した。溶解後、pH試験紙で内容液が強アルカリ性(pH11以上)であることを確認した。
1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
6.75gの1−(3−スルホフェニル)−3−メチル−5−ピラゾロン(アルドリッチ社製 556890)、250mLの脱水メタノール(ナカライテスク社製 04100−25)、4.2mLのヨウ化メチル(関東化学社製 I0060)を、高圧反応装置〈耐圧硝子社製TPR−1型)シリンダー容器内に入れ、130℃で18時間加熱攪拌した。
4−アミノ−1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成(Route Aの合成経路)
(1)「ニトロソ化工程」
4−ニトロソ−1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
実施例4で合成した1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロン30.0g(0.111mol)を、乳鉢で細かくすりつぶし、500mL三つ口フラスコに秤量し、磁気攪拌子を入れた。三つ口フラスコを磁気スターラー上に置いた氷浴(0〜3℃)中に浸し、氷冷した純水110mLを加え、10分攪拌した。
4−アミノ−1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンの合成
上記(1)で得られた4−ニトロソ−1−(3−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロン4.0g(0.01mol)を、500mLナスフラスコに秤量した。ナスフラスコに、磁気攪拌子を入れ、磁気スターラー上に置いた氷浴中に浸しクランプで固定した。
試験片による性能評価
0.13Mコハク酸ナトリウム緩衝液(pH=5.0)100mL中に、実施例2で合成した4−アミノ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロン 0.46g 、 N−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−3,5−ジメチルアニリン 0.95g、Triton X−100 3.0g、グルコースオキシダーゼ 150K unit、ペルオキシダーゼ 250K unitを溶解して塗工液を作成した。ポリエーテルスルフォン膜(テルモ株式会社製、膜厚130μm)に塗工液を塗布し、35℃で18時間乾燥を行なった。膜を1cm角の正方形に打ち抜き、試験片を得た。試験片を反射分光光度計検出部に固定した後、1μLの検体を試験膜上部より滴下し、10秒後の反射吸光度を測定した。ヘマトクリット値40、種々のグルコース濃度の血液で測定した値から検量線を作成し、定量感度を観察した。(図2)反射吸光度値はそれぞれの試験片に対して最高となる時間の値を用いた。図2中、x軸に反射吸光度、y軸に血糖値をとっているため、傾きがなだらかなほど感度が高いことを意味する。
図2から示されるように、本発明の製造方法により合成した中間体を用いて合成された4−アミノ−1−(4−スルホフェニル)−2,3−ジメチル−5−ピラゾロンを用いた試験片の検量線の傾きは、従来から広く使用されている4−アミノアンチピリン(4−AA)を用いた場合より改善され、測定感度を有意に向上させることが示される。
Claims (7)
- 前記化学式1で示される化合物に対する前記硫酸ジメチルの量は、1.0〜2.0倍モルである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記加熱反応の温度は、190〜260℃である、請求項1または2に記載の製造方法。
- 前記加熱反応の反応時間は、0.5〜5時間である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記加熱反応させて得られた反応混合物をアルカリ水溶液に溶解させて反応混合溶液を得る工程と、
前記反応混合溶液に酸を加えて固体を単離する工程と、を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。 - 前記固体を水から再結晶する工程をさらに含む、請求項5に記載の製造方法。
- 請求項1〜6の製造方法で得られる、化学式2で示される化合物またはその塩。
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