JP5214603B2 - 幼若白血球の分析用試薬及び分析用試薬キット - Google Patents
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Description
で示される色素及び以下の式(II):
で示される色素から選択される少なくとも1つの核酸染色色素を含む試薬を用いることにより、上記の課題を解決できることを見出した。
損傷した血球を収縮させる可溶化剤と、
上記の式(I)で示される色素及び式(II)で示される色素から選択される少なくとも1つの核酸染色色素と
を含む幼若白血球の分析用試薬である。
上記の式(I)で示される色素及び式(II)で示される色素から選択される少なくとも1つの核酸染色色素を含む第2試薬
を含む幼若白血球の分析用試薬キットである。
21 光源
22 コリメートレンズ
23 フローセル
24 集光レンズ
25 ピンホール板
26 前方散乱光検出器
27 集光レンズ
28 ダイクロックミラー
28’ フィルター
29 側方散乱光検出器
30 ピンホール板
31 側方蛍光検出器
32、33、34 アンプ
35 解析部
生体試料と試薬とを混合すると、界面活性剤の作用により試料に含まれる血球の細胞膜が損傷を受ける。この界面活性剤は、赤血球や成熟白血球の細胞膜に損傷を与えやすく、幼若白血球の細胞膜は実質的に損傷しにくい。赤血球や成熟白血球などの損傷した血球は、可溶化剤の作用により収縮する。一方、幼若白血球の細胞膜はほとんど損傷されにくいので、赤血球や成熟白血球よりも可溶化剤による細胞の収縮が起こりにくい。損傷を受けた血球のうち、白血球の核は、核酸染色色素の作用により強く染色されやすい。しかし、損傷を受けていない幼若白血球は染色されにくい。また、赤血球は核を持たないので、上記の核酸染色色素によっては染色されにくい。よって、幼若白血球、成熟白血球、赤血球をそれぞれ弁別できる。
R1−R2−(CH2CH2O)n−H (III)
(式中、R1は炭素数9〜25のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、R2は−O−、−COO−又は
で示されるポリオキシエチレン系ノニオン界面活性剤がより好ましい。
上記の界面活性剤としてポリオキシエチレン(15)オレイルエーテルとポリオキシエチレン(20)オレイルエーテルとを用いる場合、試薬中のこれらの濃度が合計で500〜50000ppmが好ましく、3500〜35000ppmがより好ましい。
複数種の界面活性剤を用い、かつその少なくとも1種類がポリオキシエチレンオレイルエーテルである場合、該ポリオキシエチレンオレイルエーテルは、複数の界面活性剤の合計量の50%を超える量で用いることが好ましい。このことにより、幼若白血球と成熟白血球との弁別をより明確に行うことができる。
サルコシン誘導体としては、以下の構造式に示すサルコシン誘導体及びその塩を含む。具体的には、N−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルメチルβ−アラニンナトリウム、ラウロイルサルコシンなどが挙げられる。コール酸誘導体としては、以下の構造式に示すコール酸及びその塩を含む。具体的には、CHAPS(3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)、CHAPSO([(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート)などが挙げられる。メチルグルカンアミドとしては、MEGA8(オクタノイル−N−メチルグルカミド)、MEGA9(ノナノイル−N−メチルグルカミド)、MEGA10(デカノイル−N−メチルグルカミド)などが挙げられる。
可溶化剤としてサルコシン誘導体を用いる場合、試薬中の可溶化剤の濃度は50〜3000ppmであることが好ましい。コール酸誘導体を用いる場合、100〜10000ppmであることが好ましい。メチルグルカンアミドを用いる場合、1000〜8000ppmであることが好ましい。
糖類としては、特に限定されないが、単糖類(例えばグルコース、フルクトースなど)、多糖類(例えばアラビノースなど)、糖アルコール(例えばキシリトール、ソルビトール、マンニトール、リビトールなど)などが挙げられる。糖類は、キシリトール、アラビノース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リビトールからなる群より選択される少なくとも1種を用いることがより好ましい。
よって、本発明は、赤血球及び成熟白血球の細胞膜に損傷を与える界面活性剤と、損傷した血球を収縮させる可溶化剤とを含む第1試薬、及び上記の式(I)で示される色素及び式(II)で示される色素から選択される少なくとも1種の核酸染色色素を含む第2試薬を含む幼若白血球の分析用試薬キットも提供する。
また、試薬キットにおいて、第1試薬と第2試薬との混合比(容量比)は、1000:1〜10:1程度が好ましい。
ノズル6から吐出された測定用試料は、フローセル23のオリフィス部を流れる。このとき、試料中の血球は一列になってオリフィス部を通過する。光源21から射出した光は、コリメートレンズ22を介してフローセル23を流れる血球に照射される。血球に光を照射することによって側方散乱光、側方蛍光及び前方散乱光が生じる。側方散乱光は、集光レンズ27とダイクロックミラー28とを介して側方散乱光検出器(フォトマルチプラアチューブ)29に入射する。側方蛍光は、集光レンズ27とダイクロックミラー28とフィルター28’とピンホール板30とを介して側方蛍光検出器(フォトマルチプライアチューブ)31に入射する。前方散乱光は、集光レンズ24とピンホール板25とを介して前方散乱光検出器(フォトダイオード)26に入射する。
(実施例1)
以下の組成の第1試薬及び第2試薬を調製した。
<第1試薬>
ポリオキシエチレン(15)オレイルエーテル(日光ケミカルズ) 12,500ppm
ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル(日光ケミカルズ) 12,500ppm
N−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム(市販品) 750ppm
キシリトール(市販品) 35.5g/L
HEPES(市販品) 30mM
精製水 1L
上記の各成分を混合し、さらにNaOHを添加してpHを7.0に調整した。第1試薬の浸透圧は300mOsm/kg、電気伝導度は0.59mS/cmであった。
核酸染色色素 50ppm
エチレングリコール 1L
色素をエチレングリコールに溶解して、第2試薬を調製した。なお、核酸染色色素は、表1に示す式で示される色素(NK−321)を用いた。
第2試薬の核酸染色色素を、表1に示す式で示される色素に変えた以外は実施例1と同様にして、分析を行った。
得られたスキャッタグラムを、表1に示す。
第2試薬の色素を、表2に示す色素に変えた以外は、実施例1と同様にして分析を行った。得られたスキャッタグラムを、表2に示す。
実施例1に記載の第1試薬と、核酸染色色素の濃度を100ppmに変更した以外は実施例1と同様の第2試薬を調製した。
第1試薬980μL、第2試薬20μL、及び以下のいずれかの検体20μLを混合し、35℃で7秒間反応させて、測定用試料を得、実施例1と同様にしてスキャッタグラムを作製した。
検体としては、骨髄芽球を含む白血病患者の血液(以下、「骨髄芽球サンプル」ともいう)、又は骨髄芽球を含まない多発性骨髄腫患者の血液(赤血球が溶血不良を起している)(以下、「溶血不良サンプル」ともいう)を用いた。
測定試料中の粒子の前方散乱光強度及び蛍光強度に基づいて、前方散乱光強度及び蛍光強度を二軸とする第一の二次元分布図(スキャッタグラム)を作成した。この第一のスキャッタグラムに基づいて、全白血球領域を特定した。特定した全白血球領域に出現する細胞数を、試料に含まれる全白血球数として計数した。全白血球領域に出現した細胞を対象として、側方散乱光強度及び蛍光強度を二軸とする第二のスキャッタグラムと側方散乱光強度及び前方散乱光強度を二軸とする第三のスキャッタグラムを作成した。第二のスキャッタグラム上で骨髄芽球領域1を設定し、第三の二次元分布図上で骨髄芽球領域2を設定した。そして設定した骨髄芽球領域1及び骨髄芽球領域2の双方に出現する細胞の数を、試料に含まれる骨髄芽球数として計数した。
全白血球数に対する骨髄芽球の比率(骨髄芽球比率=骨髄芽球/全白血球数×100)を算出した。
これらの結果から、本発明の分析用試薬を用いて、骨髄芽球サンプルを測定した結果と、溶血不良サンプルを測定した結果とにおいて、骨髄芽球領域と赤血球ゴースト領域が、スキャッタグラム上で重複しなかったことがわかる。また、骨髄芽球サンプルでは骨髄芽球が検出され、溶血不良サンプルでは、骨髄芽球比率が極めて低い値であることがわかる。すなわち、本発明の分析用試薬を用いると、多発性骨髄腫のような疾患の患者からの血液であっても、スキャッタグラム上で赤血球ゴーストが骨髄芽球の領域に出現しないので、骨髄芽球を赤血球ゴーストから明確に区別して、幼若白血球を正確に測定できることがわかる。
以下の表3に示す組成の第1試薬及び第2試薬を調製した。
また、図3〜6では、実施例3と同様にして算出した全白血球数に対する骨髄芽球の比率を、「BL領域」として示す。各図において、スキャッタグラムの横軸は側方散乱光強度、縦軸は蛍光強度を表す。
Claims (19)
- 赤血球及び成熟白血球の細胞膜に損傷を与える界面活性剤と、
損傷した血球を収縮させる可溶化剤と、
以下の式(I):
で示される色素及び以下の式(II):
で示される色素から選択される少なくとも1種の核酸染色色素と
を含む幼若白血球の分析用試薬。 - 前記界面活性剤が、少なくとも2種類の界面活性剤である請求項1に記載の分析用試薬。
- 前記界面活性剤の少なくとも1種類が、ノニオン界面活性剤である請求項1又は2に記載の分析用試薬。
- 前記ノニオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン系ノニオン界面活性剤である請求項3に記載の分析用試薬。
- 前記ポリオキシエチレン系ノニオン界面活性剤が、以下の式(III):
R1−R2−(CH2CH2O)n−H (III)
(式中、R1は炭素数9〜25のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、R2は−O−、−COO−又は
で示されるポリオキシエチレン系ノニオン界面活性剤である請求項4に記載の分析用試薬。 - 前記ポリオキシエチレン系ノニオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンオレイルエーテル又はポリオキシエチレンステアリルエーテルである請求項5に記載の分析用試薬。
- 前記ポリオキシエチレンオレイルエーテルが、nが15〜20である式(III)を有するポリオキシエチレンオレイルエーテルである請求項6に記載の分析用試薬。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン(15)オレイルエーテルとポリオキシエチレン(20)オレイルエーテルとの組み合わせ、又はポリオキシエチレン(15)オレイルエーテルとポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテルとの組み合わせである請求項1〜7のいずれか1項に記載の分析用試薬。
- 前記可溶化剤が、サルコシン誘導体、コール酸誘導体、及びメチルグルカンアミドからなる群より選択される少なくとも1種である請求項1〜8のいずれか1項に記載の分析用試薬。
- pHが5.0〜9.0である請求項1〜9のいずれか1項に記載の分析用試薬。
- 糖類をさらに含む請求項1〜10のいずれか1項に記載の分析用試薬。
- 糖類が、キシリトール、アラビノース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リビトールからなる群より選択される少なくとも1つである請求項11に記載の分析用試薬。
- アミノ酸をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の分析用試薬。
- 前記アミノ酸が、バリン、プロリン、グリシン及びアラニンからなる群より選択される少なくとも1種である請求項13に記載の分析用試薬。
- 末梢血中の幼若白血球を分析するための試薬である請求項1〜14のいずれか1項に記載の分析用試薬。
- 赤血球及び成熟白血球の細胞膜に損傷を与える界面活性剤と、損傷した血球を収縮させる可溶化剤とを含む第1試薬、及び
以下の式(I):
で示される色素及び以下の式(II):
で示される色素から選択される少なくとも1種の核酸染色色素を含む第2試薬
を含む幼若白血球の分析用試薬キット。 - 前記第1試薬が、少なくとも2種類の界面活性剤を含む請求項16に記載の分析用試薬キット。
- 前記界面活性剤の少なくとも1種類が、ノニオン界面活性剤である請求項16又は17に記載の分析用試薬キット。
- 末梢血中の幼若白血球を分析するための試薬キットである請求項16〜18のいずれか1項に記載の分析用試薬キット。
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