JP5198538B2 - 硫酸化多糖または硫酸化オリゴ糖を含む薬学的組成物および医薬 - Google Patents
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Description
本実施例は、コンドロイチン硫酸E(CS-E)を活性物質として含む前記本発明の薬学的組成物および医薬の腫瘍細胞転移阻害活性等に関する実施例である。
本参考例は、CS-E、CS-EP(過ヨウ素酸処理したCS-E)、CS-EPA(アルカリ処理したCS-EP)、およびCS-Kからなる群から選択される少なくとも一つを含む薬学的組成物および医薬のデングウィルス感染阻害活性等に関する参考例である。
ウィルス力価は、BHK-21細胞を用いた焦点形成アッセイにより決定した。BHK-21細胞は、96ウェルプレート上に播種し、そして、2% FBSを含むDMEM中、37℃で24時間培養した。培地除去後、血清フリーDMEMで連続的に希釈したウィルス溶液を前記プレート上に播種し、そして、前記細胞を37℃で2時間インキュベートした。前記ウィルス溶液除去後、上敷き培地(1% FBSおよび0.5%メチルセルロースを含むDMEM)を添加し、そして、プレートを37℃で44時間インキュベートした。前記細胞を固定化し、そして、5%パラホルムアルデヒドおよび1% NP-40をそれぞれ含むPBSで透過処理した。感染性病巣は、ヒト抗デング抗血清を一次抗体とし、HRP複合化ヤギ抗ヒト免疫グロブリンを二次抗体として検出した。ウィルス感染性は、焦点形成ユニット(FFU)により決定した。
DEN2(最終濃度1,800FFU/ml)を、扇形、球形およびダンベル形デンドリマーと、指示濃度で予備混合した。前記ウィルスとデンドリマーの予備混合物(125μl)を、続いて、48ウェルプレートで増殖させたBHK-21細胞に、37℃で2時間播種した。血清フリーDMEMで3回洗浄後、上敷き培地を添加し、そして、プレートを37℃で43時間インキュベートした。細胞の感染性病巣は、続いて、前述の焦点形成アッセイにより可視化し、そして、光学顕微鏡で計数した。播種ウィルスの最適力価は、1ウェルに少なくとも50の病巣が発現するように予備決定した。
本参考例は、CS-K、酸化処理したCS-Kおよび酸化処理したCS-Eからなる群から選択される少なくとも一つを含む薬学的組成物および医薬の増殖因子結合活性等に関する参考例である。
まず、参考例1と同様の方法により、カブトガニ軟骨からCS-Kを単離した。そのCS-Kを、Sugahara, K., Shigeno, K., Masuda, M., Fujii, N., Kurosaka, A., and Takeda, K. (1994) Carbohydr. Res. 255, 145-163.に記述されている方法で消化してCS-Kテトラサッカリドを調製した。すなわち、まず、50mgのCS-Kを、2.0mLの0.05M Tris・HCl緩衝液(pH8.0、60mM酢酸ナトリウムおよび100μg/mLウシ血清アルブミンを含む)中、0.9ユニットのコンドロイチナーゼABC(生化学工業株式会社より購入)により37℃で22時間消化した。その後、0.1ユニットのコンドロイチナーゼABCを追加してさらに18時間消化した。反応は、波長232nmにおけるUV吸収で追跡した。この反応混合物に1M AcOHを加えてpHを6.5に調整し、100℃で1分間煮沸して反応を停止させた。この消化物を、Sephadex G-15(GEヘルスケアバイオサイエンス社の商品名)カラムでゲルろ過した。溶出液には、0.25M NH4HC03-7% 1−プロパノール水溶液を用いた。ゲルろ過物に水を加え、エバポレーションにより脱塩し、再度水に溶解させ、HPLCにより精製して目的のテトラサッカリドを得た。このCS-Kテトラサッカリド(K-K)[GlcA(3S)β1-3GalNAc(4S)β1-4GlcA(3S)β1-GalNAc(4S)](0.5nmol)を、Sugahara, K., Shigeno, K., Masuda, M., Fujii, N., Kurosaka, A., and Takeda, K. (1994) Carbohydr. Res. 255, 145-163.に記述されている標準条件(CS-Kテトラサッカリド0.5nmolに対するコンドロイチナーゼABCの使用量40μL、温度37℃、緩衝液中)で10分間、5mIU/mL コンドロイチナーゼABC(生化学工業株式会社から購入)により消化した。その反応混合物を、ナトリウム化に基づくピーク(sodiated peaks)を抑制するために、0.1%酢酸を含む50%アセトニトリルに溶解させて溶液(90:10)とし、ESI-MSのネガティブモードにかけた。図11に、CS-Kテトラサッカリド(K-K)のCSase ABC消化物におけるESI-MSスペクトル(200〜700m/z amu間)を示す。図12に、97における硫酸基(sulfite group)についてのプリカーサーイオンモードにより得られたESI-MSスペクトルを示す。図13に、300[GalNAc (4S)]についてのプリカーサーイオンモードにより得られたESI-MSスペクトルを示す。
Claims (4)
- 化学修飾されていないコンドロイチン硫酸E(CS-E)を活性物質として含み、細胞増殖阻害、細胞死誘導、腫瘍細胞増殖阻害、腫瘍細胞浸潤阻害、腫瘍細胞転移阻害、腫瘍細胞遊走阻害、および腫瘍細胞死誘導からなる群から選択される少なくとも一つに関する用途に使用される薬学的組成物。
- 化学修飾されていないコンドロイチン硫酸E(CS-E)を活性物質として含み、細胞の増殖に関する疾患の治療、診断、症状の軽減および予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される医薬。
- 前記細胞の増殖に関する疾患が、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫、および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求項2に記載の医薬。
- 抗腫瘍剤、抗癌剤、制癌剤および抗転移剤からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求項2または3に記載の医薬。
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