JP5173102B2 - 植物由来のトリプトファン源及びその使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、トリプトファン、特に植物由来のタンパク質結合トリプトファンの天然源を含有してなる組成物、該組成物の製造方法；該組成物の物理的配合物、並びに該組成物の使用であって栄養補助食品、食品、飲料として及び睡眠導入用、トリプトファンの代謝改善用、人のセロトニンの濃度低下、不安障害、鬱病、強迫性障害、攻撃性、慢性疼痛及び摂食障害の軽減用の医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
トリプトファンは、多数の天然産植物タンパク質中に存在する必須アミノ酸であり、例えば不眠症の治療を含め及び多数の精神障害の治療における補助剤を含め多数の興味ある薬理作用を有する。トリプトファンは、吸収された後に、その約80％が血漿アルブミンに結合されて血中を循環し、残りの20％が遊離のトリプトファンとして循環し、また適当な条件下ではトリプトファンは脳内に輸送される。トリプトファンは、いったん血液脳関門(BBBと略記する)を越えてしまうと、気分や睡眠調節に関係する神経伝達物質であるセロトニンへの代謝に利用できるようになる(後記の参照文献：Boman, 1988)。セロトニンは、次々に、メラトニン（人間の24時間の概日リズムを調節する脳の視床上部の中の小さな円錐状構造物である松果体にある睡眠関連ホルモン）に代謝される。十分な量のトリプトファンそれ自体の摂取は、常に、睡眠潜時、すなわち“消灯”から睡眠までの時間の短縮と、改善された睡眠構造(sleep architecture)による睡眠の全体の質の向上とをもたらす(後記の参照文献：Boman, 1988)。また、セロトニンへのトリプトファン代謝も、セロトニンの濃度低下が存在する病気、例えば不安障害、鬱病、強迫性のある種の疼痛障害、攻撃性及び摂食障害において申し分のない役割を果たす。
【０００３】
トリプトファンの催眠効果は十分に研究されており、約1000 mgで平坦域をもつ相当に平坦な用量応答曲線に従う（概説に関しては、後記の参照文献：
Schneider-Helmut and Spinweber, 1986を参照のこと）。トリプトファンを単独で施した場合には、250 mg程度の少量のトリプトファンは、軽い不眠症をもつ人又は平均睡眠潜時よりも長い睡眠潜時を報告している人において改善された睡眠をもたらすのに十分である(後記の参照文献：Hartmann and Spinweber, 1976; Hartmann, 1982)。トリプトファンは用量1000 mgではさらに一貫した結果に関連する(後記の参照文献：Schneider-Helmut and Spinweber, 1986)が、それよりも多い用量（2,000〜12,000mg）では特別な利点をほとんど提供せず、しかも実際に、最も多い用量（12,000mg）では、睡眠潜時の短縮にもかかわらず、中断した睡眠構造に関連する(後記の参照文献：Griffiths et al., 1972)。
【０００４】
しかし、“遊離”のトリプトファンそれ自体を投与することなく前記の病状を取り扱う要求が相変わらず存在している。
【０００５】
発明の概要
本発明の目的は、人の生体内薬物療法用のトリプトファンの代替源を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、使用者に優しい形態の前記のトリプトファン代替源を提供することにある。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は、前記のトリプトファン代替源の改良された製造方法を提供することにある。
【０００８】
このように、本発明は、その最も広い概念において、適当な植物源由来のタンパク質結合トリプトファンを食べることができ、消化できる形態で提供してトリプトファンを生体内で生じさせることによって、血液脳関門を越えるトリプトファンの有効且つ有益な供給を提供する。
【０００９】
従って、一つの要旨によれば、本発明により、タンパク質結合トリプトファンを含有する植物源由来の少なくとも部分的に脱脂されたミールと、それ用の生理学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有する組成物が提供される。
【００１０】
幾つかの特有の特徴をもつ天然起源の組成物であってトリプトファンを多く含有する組成物が、トリプトファンを多く含むタンパク質源のタンパク質結合トリプトファン含有量を高めることによって開発された。本発明の組成物は、タンパク質結合トリプトファンを含有する天然の植物源、好ましくはスクワッシュ
(squash)種子類、例えばバターナット・カボチャ(butternut squash)の種子、ペッパーコーン・スクワッシュ(peppercorn squash)の種子及びカボチャ(pumpkin)の種子を含有してなる。前記の植物源は、タンパク質結合トリプトファン含有量を高めるために少なくとも部分的に脱脂されることが好ましい。本発明の組成物は、さらに、グルコースのような炭水化物源を、血液脳関門を越えるトリプトファンの摂取を高め且つ中枢神経系(CNS)へのBBB輸送部位をめぐる競争を回避するのに十分な量で含有することが好ましい。本発明の組成物は、場合によっては生理学的に許容し得るビヒクル、香味料(flavouring)、着色剤及びその他の栄養剤、例えばビタミン類、好ましくはビタミンＢ3及び／又はビタミンＢ6をさらに含有することができる。
【００１１】
好ましい態様において、本発明の組成物は、少なくとも部分的に脱脂されたスクワッシュの種子、特にバターナットカボチャ、カボチャ及びペッパーコーン・スクワッシュの種子と、グルコースと、ビタミンＢ3 及び Ｂ6 とを含有してなる。
【００１２】
また、本発明は、本発明の組成物を含有する栄養補助食品、例えば錠剤、粉末、懸濁物、液体、カプセル又はゲルの形態の栄養補助食品；食品、例えばダイエットバー、クッキー、焼いた食品(baked good)、スナック食品、キャンディー、キャンディー・バー、飲料などの食べられる食品に関する。
【００１３】
本発明の組成物は、睡眠を必要としている人、例えば不眠症を患っているか又は睡眠障害に関連した病気を患っている人において、睡眠を誘導するのに使用できる。また、本発明の組成物は、人、例えばセロトニンの濃度低下に関連した病気又は疾患を患っている人に投与してそのトリプトファン代謝を改善することができる。本発明の組成物は、催眠薬として使用できるが、セロトニンの濃度低下に関連した臨床状態、トリプトファン代謝：鬱病、不安状態、例えば強迫性障害、摂食障害及び慢性疼痛においても役割を果たし得る。
【００１４】
このような次第で、本発明者らは、二次誘導体分光分析法を使用して、ある種の植物源、特に植物の種子がタンパク質結合トリプトファンを比較的高い濃度で含有すること及びこれらの植物材料を使用して生体内でトリプトファンを提供できることを知見した。従って、公知の天然源よりもトリプトファン含有量の多い天然タンパク質源としてタンパク質結合トリプトファンを高められた濃度で含有する食用組成物を製造する方法が開発された。グラミンを使用する植物は、典型的に高濃度のトリプトファンを含有し、本発明において植物源として使用することができる。必須ではないが、出発植物材料はトリプトファンをそのタンパク質結合体として少なくとも200mg/100g、すなわち少なくとも0.2％含有することが望ましい。トリプトファン濃度は、公知の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、二次誘導体分光分析法又はその他の公知の方法を使用して測定できる。二次誘導体分光分析法は、以下に記載するようにバックグランド吸光度を無視することから、トリプトファン濃度を定量的に分析するのに好ましい方法である。
【００１５】
本発明の態様によれば、植物材料源中に存在するタンパク質結合トリプトファンの量は、部分的に脱脂された材料にするために、該植物材料から油を抽出する一連の工程を使用して高められる。前記の植物源は、種子、例えば、バターナットカボチャの種子、ペッパーコーン・スクワッシュの種子、カボチャの種子、ヒラマメの種子、ヒマワリの種子、亜麻の種子、スイカの種子、カキネガラシ
(sisymbrium)属植物の種子、綿実、ゴマ、カノーラ(canola)の種子、マツヨイグサの種子、大麦、ベニバナの種子、アルファルファの種子、大豆及びこれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されるものではない。前記の種子は、バターナットカボチャの種子であることが好ましい。なぜならば、その他の種類の種子に比べて全タンパク質に対するトリプトファンの比が最も高いと思われるからである。また、前記植物源は、アルファルファ、海草又は昆布などの植物の植物性部分であることもできる。前記植物源を部分的に脱脂してタンパク質結合トリプトファン濃度を高めることが好ましいが、脱脂は本発明の実施には必須ではない。
【００１６】
別の要旨によれば、本発明により、トリプトファンの量を高めたトリプトファンの天然源の製造方法であって、植物源中のタンパク質結合トリプトファンの天然源を特定し；前記植物源をその中に含有されている油を放出させるのに十分な条件下で圧搾し；次いで前記植物源に含有されている油を少なくとも部分的に取り除いて、出発原料よりも高いトリプトファン源を含有する少なくとも部分的に脱脂された植物源を得ることからなる、トリプトファンの量を高めたトリプトファンの天然源の製造方法が提供される。
【００１７】
種子の場合には、処理する前にその種皮又は外皮を取り除いて胚乳を露出させる必要はない。種子は、一つの態様においては、最初に一連の平滑ローラーで処理してフレーキングとして知られている方法で薄いフレークを製造することが好ましい。この工程は、油細胞を少なくとも部分的に破裂させることを可能にし且つ更に処理するために種子の表面積を大きくする。
【００１８】
得られたフレーク化種子は、その後に蒸煮又は状態調節として知られている方法で加熱処理してさらに油細胞を破裂させ、その後の脱脂のために油の粘度を高める。状態調節工程は、例えば、マイクロ波、オーブンを使用して行うか又は直接に水蒸気で行うことができる。状態調節工程の温度は、油細胞を破裂させるのに十分な温度であるべきであり、植物材料に含有されているタンパク質を傷つけて破壊することなく油の粘度を高める。その温度は約40℃〜約50℃であることが好ましい。状態調節工程は、目標温度に達するのに十分な時間行われる。
【００１９】
次いで、得られた加熱種子フレークは、冷却する前に、機械的に圧搾してその中に含有されている油を少なくとも部分的に取り除く。公知の機械圧搾機又は搾油機、例えばGusta Lab Pressを使用できる。脱脂の程度は、行われるフレーク化工程及び蒸煮工程、温度及び油の粘度並びに種子に働かせる圧力に部分的に左右される。典型的には、約２/３〜約３/４の油を除くことが好ましい。
【００２０】
次いで、圧搾された植物材料は末端ユーザーに応じてさらに処理することができる。例えば、前記植物材料は、慣用の手段、例えばディスクミル、ハンマーミル又はピンミルを使用して粉砕することができるが、これらに限定されない。選択されるミルの種類は、所望の生成物の粘稠度に部分的に左右される。例えば、ピンミルは粉状の粘稠度をもつ製品を提供し、これに対してディスクミル又はハンマーミルは粒状の粘稠度をもつ製品を提供する。
【００２１】
前記の方法は、本発明に従って、元になる植物源よりも大きいトリプトファン含有量をもつタンパク質結合トリプトファンの天然源を提供する。前記材料は少なくとも0.2重量％のトリプトファンを提供することが好ましい。次いで、得られた少なくとも部分的に脱脂された種子ミールは、睡眠の誘導に有用な組成物に配合することができる。
【００２２】
本発明の組成物は、前記の部分脱脂ミールの他に、高い血糖上昇指数をもつ炭水化物源を、好ましくはグルコースの形態でさらに含有することが好ましい。しかし、スクロースや、グルコースに分解するその他の糖も使用できる。理論に拘束されることなく、前記の炭水化物源は、血液脳関門を越えてトリプトファンそれ自体の摂取を促進すると考えられ、そこではトリプトファンはセロトニンへの代謝に利用される。人では、CNSの感受性を保護することを目的として、脳機能を体の残りの部分から独立した環境で機能させることを可能にする関門が存在する。この関門は、脳内への拡散を制限する血液−脳界面で脳の内皮細胞同士の間の無数の密着結合の結果である(後記の参照文献：Saunders et al., 1991)。密着結合によって提供される拡散に重ねて、電解質、グルコース、ビタミン類及びアミノ酸などの種々様々な分子に関して脳の内部環境を調節する一連の輸送機構が脳の内外に存在する。トリプトファンに関する輸送機構は、さらにその他の大きな中性アミノ酸(LNAA)によっても利用される(後記の参照文献：Lajtha, 1974; Betz and Goldstein, 1978)。これらの輸送部位をめぐる競合が、大きな高タンパク質ミールが十分な量のトリプトファンを含有しているのにもかかわらず、催眠効果を誘導することができない理由であると思われる(後記の参照文献：
Moller, 1983)。逆に、同じ研究において、比較的少量のトリプトファンを有する高炭水化物ミールは、軽い催眠効果を誘導した。この明らかな矛盾は、比較的高いインスリン血清濃度の、時々の肝臓及び筋肉組織に対する競争するLNAAの入れ替え(shunting)によって説明し得るかもしれない(後記の参照文献：Fernstrom and Wurtman, 1971)。トリプトファンはこのような方法では入れ替えられれない、その結果、遊離のトリプトファンは、BBBを越える輸送部位についてインスリンで誘導される競合利点を提供する。
【００２３】
炭水化物源は、組成物を消費する個体の血液インスリン量の増加を招くのに十分な量で存在することが好ましい。トリプトファン／LNAA比は、増加したインスリン量と共に増大する。15マイクロ単位／mlから60マイクロ単位／mlまでの増大は、トリプトファン／LNAA比の約35％の増大をもたらす。この増大の水準は十分であるが、それよりも少ない有意な増大が有利であろう。本発明の組成物中に存在するグルコースの量は約25g〜約150gであることが好ましいが、75gが最も好ましい。トリプトファンの量は一定のままであろうが、炭水化物の増加がトリプトファン／LNAA比を大きくするであろう。その他の炭水化物源としては、マルトース、スクロースなどを挙げ得るが、フルクトースの低い血糖上昇指数からみてフルクトースではないことが好ましい。太っているか又はII型の糖尿病を持っている人については、グルコースに対する異常なインスリン応答により、さらに多い量、例えば100gの炭水化物を必要とし得る。
【００２４】
トリプトファンの約80％は生体内血液中で結合されたタンパク質であることから、脳に入るためのその他のLNAA類と実際に競合する極少量の遊離のトリプトファンの溜り(pool)が存在する。従って、摂取される植物タンパク質結合トリプトファンは、通常の条件下で代謝され、次いで迅速に“アルブミンリサーバー”に貯蔵され、超生理学的用量でない限りは、CNSトリプトファンの利用性に対してほとんど影響を与えない。しかし、インスリン濃度が増大する時にトリプトファンが一度に利用できるようになるならば、複数の遊離の脂肪酸が“アルブミンリサーバー”を目当てに競争し、存在する結合タンパク質を遊離のトリプトファンに転化し、また、新たに摂取されるトリプトファンの取り込みを防止する。このようにして、競合する複数のLNAAの血清濃度を低下させながら、２つの別々のトリプトファン源、すなわち存在するタンパク質結合と、新たな摂取されたトリプトファンとが遊離のトリプトファンの増加をもたらす。この点からみて、植物材料又は種子中に存在する脂肪酸の一部を保存するために少なくともある残存油含有量を含有する製品を提供することが望ましい。カボチャ(squash)の種子については、種子ミール中に残存油が約20％残ることが最適である。その他の種子については、部分脱脂製品に戻る他の脂肪酸を加えて脂肪酸の最適バランスを得ることが必要であり得る。このためには、水素添加油又はその他の油、例えばカノーラ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、パーム核油、コーン油又は乳固形分を添加することができる。
【００２５】
好ましい態様においては、本発明の組成物は、少なくとも部分的に脱脂されたカボチャの種子、特にバターナットカボチャの種子、カボチャの種子、ペッパーコーン・スクワッシュの種子及びこれらの組み合わせと、カボチャの種子から提供されトリプトファンであって該組成物を消費する人において血液脳関門を横切って入るトリプトファンの摂取促進するのに十分な量のグルコースと、トリプトファンの摂取を促進するために存在する量のビタミンＢ3及びＢ6とを含有してなる。
【００２６】
別の態様においては、本発明の組成物は、トリプトファン約250mg〜約1000mgを提供するのに十分な量の少なくとも部分的に脱脂されたバターナットカボチャ種子ミール、例えば約50g〜約100gと、グルコース約25g〜約200gとを含有してなる。特に好ましい組成物は、圧搾して油を75％まで減らした脱脂バターナットカボチャの種子ミール約25g〜約50gと、グルコース約75g〜約100gとを含有してなる組成物である。場合によっては、本発明の組成物は、ビタミンＢ3及び／又はビタミンＢ6を含有していてもよい。ビタミンＢ3は約５mg〜約50mgの量で存在させることができ；ビタミンＢ6は約0.5mg〜約50mgの量で存在させることができるが、ビタミンＢ3及びＢ6のそれぞれは50mgであることが好ましい。
【００２７】
本発明の組成物及び栄養補助食品は、毎日、経口投与することを目的とする。本発明の組成物をどのように配合するかは、意図される用途に左右される。例えば、睡眠の増強には、本発明の組成物は就寝時間の前に1日１回投与するために配合し得る。また、前記組成物は多数の部分に配合してもよいし又は多かれ少なかれ頻回投与用の経時放出組成物として配合してもよい；例えば、本発明の栄養補助食品は、１日当たり２回投与するために、特に低セロトニン量に関連した疾患用に２個の錠剤として配合してもよい。飲み込み易さを促進する大きさ、あるいは改善された生体吸収又は利用、例えば食事の前後又は睡眠前の利用のために、所定の用量を２個、３個又はそれ以上の個数の錠剤又はカプセルなどに分けてもよい。１日量を１個の錠剤として投与してもよいし、又は一緒に飲む２個の錠剤として投与してもよいし、あるいは別々に飲む２個の錠剤として、例えば１個を朝に飲み、１個を夕方に飲む２個の錠剤として投与してもよい。それぞれの成分の推奨される１日量は、前記のように、本発明の栄養補助食品を配合するための指針として役立つ。単位投与当たりのそれぞれの成分の実際の量は、投与を必要としている人に１日に投与される単位数に左右されるであろう。これは製品設計事項であり、栄養補助食品の配合者の技術の範囲内で十分である。
【００２８】
本発明の栄養補助食品は、前記のビタミン類、ミネラル類及びその他の栄養剤類の製薬学的に許容し得る形態、例えばこれらの塩を使用して配合してもよい。前記の栄養補助食品は、生理学的に許容し得る担体、例えば水、牛乳、ジュース、デンプン、植物油、塩溶液、ヒドロキシメチルセルロース、炭水化物（これらに限定されない）を含有していてもよいカプセル、錠剤、粉末、懸濁物、ゲル又は液体に配合してもよい。本発明の栄養補助食品は、他の食用液体又は食品に混合するために、牛乳、ジュース、水などの飲み尽くすことができる液体、あるいは飲み尽くすことができるゲル又はシロップと混合するための粉末として処方してもよい。本発明の栄養補助食品は、その他の食品又は液体と配合して予め測って確定した補助食品、例えば単一の数回分のバー（single servings bar）を提供し得る。
【００２９】
本発明の栄養補助食品は、種々の形、例えば焼いた食品(baked goods)、例えばクッキー、チョコレートクッキー又はケーキ、ファッジ、ケーキ、パン、ビスケット、クラッカー、プディング、糖菓(confections)、スナック食品 例えばプレツェル、チップス、ダイエット飲料、アイスクリーム、氷結菓子及び新規商品(novelties)、又は焼いていない押し出し食品、例えばバーに調製することができる。好ましい形態は焼いていない押し出し栄養補給バーである。
【００３０】
また、本発明の栄養補助食品は、その他の成分、例えばその他のビタミン、ミネラル、酸化防止剤、ファイバー及び別の栄養補助食品のうちの一つ又はこれらの組み合わせを含有し得る。これらの成分の１種又は数種の選択は、配合設計、消費者又は末端ユーザーの好みの問題である。本発明の栄養補助食品に添加されるこれらの成分の量は当業者には周知であり、かかる量に対する指針は子供及び成人についてのU.S.RDA量（米国１日推奨摂取量）により提供され得る。添加し得るビタミン類及びミネラルとしては、リン酸カルシウム又は酢酸カルシウム；リン酸水素カリウム；硫酸マグネシウム又は酸化マグネシウム；塩（塩化ナトリウム）；塩化カリウム又は酢酸カリウム；アスコルビン酸；オルトリン酸第二鉄；ニコチンアミド；硫酸亜鉛又は酸化亜鉛；パントテン酸カルシウム；グルコン酸銅；リボフラビン；β-カロテン；ピリドキシン塩酸塩；チアミン一硝酸塩；葉酸；ビオチン；塩化クロム又はピコリン酸クロム；ヨウ化カリウム；セレン酸ナトリウム；モリブデン酸ナトリウム；フィロキノン；ビタミンＤ3；シアノコバラミン；セレン酸ナトリウム；硫酸銅；ビタミンＡ；ビタミンＥ；ビタミン
Ｂ6 及びその塩酸塩；ビタミンＣ；イノシトール；ビタミンＢ12；ヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の栄養補助食品は、酸化防止剤の１種又はその組み合わせを治療有効量で含有できる。本発明で使用するに適した酸化防止剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β-カロテン、亜鉛、クロム、セレン及びハーブ類、例えばイチョウ葉、朝鮮人参が挙げられるが、これらに限定されるものではない。単位回数(serving)当たりの酸化防止剤の量は設計の事項であり、患者に１日に投与される栄養補助食品の単位回数当たりの合計数に左右されるであろう。また、酸化防止剤の量は患者の状態に部分的に左右されるであろう。酸化防止剤の量はRDA量の端数又は乗数であることが好ましい。例えば、本発明の栄養補助食品は単位用量当たりに酸化防止剤を50％RDAを含有し、また患者は１日当たり２単位を消費するであろう。
【００３２】
前記の製品には、フレーバー、着色剤、スパイス、ナッツなどを配合できる。香味料は、フレーバー抽出物、精油、チョコレート香味料、ピーナッツバター香味料、クッキーくず、クリスプ・ライス(crisp rice)、バニラ又は市販の香味料の形態であり得る。有用な香味料の例としては、精製アニスエキス、模造バナナエキス、模造チェリーエキス、チョコレートエキス、精製レモンエキス、精製オレンジエキス、精製ペパーミントエキス、模造パイナップルエキス、模造ラムエキス、模造イチゴエキス又は精製バニラエキス；あるいは精油、例えば香油、ベイ油、ベルガモット油、セダー油、サクランボ油(cherry oil)、クルミ油、桂皮油、丁子油又はペパーミント油; ピーナッツバター、チョコレート香味料、バニラクッキーくず、バタースコッチ又はタフィーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様においては、前記の栄養補助食品は脱カフェイン化カカオ又はチョコレート、あるいはチョコレート代替品、例えばイナゴマメを含有することができる。また、本発明の食品組成物は被覆されていてもよい、例えばヨーグルト被膜で被覆されていてもよい。
【００３３】
最終製品の安定性のために、乳化剤を加えてもよい。適当な乳化剤の例としては、レシチン(例えば卵又はダイズ由来のもの)及び／又はモノ-及びジグリセリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の乳化剤は当業者には周知であり、適当な乳化剤の選択は、部分的には、配合及び最終製品に左右されるであろう。
【００３４】
また、製品寿命を延ばすために防腐剤を加えてもよい。ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、EDTAカルシウム・二ナトリウムなどの防腐剤を使用することが好ましい。
【００３５】
本発明の栄養補助食品は、前記の炭水化物の他に、人工甘味料、例えば糖類、チクロ、アスパルタミン(aspartamine)、アスパルテーム、アセスルファムＫ及び／又はソルビトールを含有することができる。かかる人工甘味料は、栄養補助食品が体重超過又は太った人、あるいは高血糖になりがちなII型糖尿病をもつ人のためのものである場合には、望ましいものであり得る。
【００３６】
かかる食品バーを製造するためには、液体成分を調理し；得られた液体成分をミキサー中で乾燥成分に加え、ドウ(dough)状態に達するまで混合し；得られたドウを押出物にし；押し出したドウを適当な長さに切断し；次いで得られた製品を冷却する。その他の食品又は飲料を製造するためには、本発明の栄養補助食品を含有する成分を慣用の配合物に添加することができるし、又は該成分を慣用の成分を代替えするのに使用できる。食品配合の当業者は、本発明の目的を念頭において適切な食品／飲料を作ることができるであろう。
【００３７】
別の要旨によれば、本発明の組成物は、睡眠を必要としている人おいて睡眠を誘導するのに使用できる。ストレス又は薬物治療の副作用によって引き起こされるような不眠症を患っている患者は、本明細書に記載の組成物によって恩恵を被ることができる。また、該組成物は、脳に輸送され、セロトニンに代謝され得るトリプトファン源を提供することによって、精神疾患の治療における添加剤として使用できる。従って、本発明の組成物は、人におけるセロトニン量の低下の影響であって鬱病、不安障害、強迫性障害、疼痛障害、攻撃性及び摂食障害として現れる影響を改善するのに使用できる。トリプトファンの１日当たり推奨量は、トリプトファン補給の医学的理由、個人個人の年齢及び状態並びに個人個人が飲む医薬に部分的に左右される。開業医はこれらの因子を評価することができ、適切な推奨用量を決定できるであろう。
【００３８】
トリプトファンの催眠効果は、十分に研究されており、相当に平坦な用量応答曲線に従っている（概説については、後記の参考文献：Schneider-Helmut and Spinweber, 1986を参照のこと）。トリプトファンを単独で与えた場合には、有効成分トリプトファン１mgは、軽い不眠症をもつ大多数の人において改善された睡眠を得るのに十分である。それよりも多い用量（２〜12g）ではほとんど特別な利点が得られず、実際に、最も多い用量（12g）では睡眠潜時の短縮にもかかわらず睡眠が中断された(後記の参考文献：Griffiths et al., 1972)。後の研究では、１ｇよりも多い用量は、睡眠潜時を顕著に短縮しないが、嗜眠状態の主観的な体験に関係している(後記の参考文献：George et al., 1989)。Wyattとその仲間(1970年)は、トリプトファンの継続的な使用がトリプトファン治療を中止した後に何日も持続する総睡眠時間(TST)の増加を招くことを報告した最初の人であった。精神状態において、１日当たり250mg程度の少量のトリプトファンは、有意な臨床的改善を提供するセロトニン濃度の増大を促進することができる。
【００３９】
トリプトファンの補充に関して重要な副作用があることが認められる。少ない用量のトリプトファンは副作用をほとんど示さないが、それよりも多い用量又はある種の抗鬱剤との併用における問題について報告がある。トリプトファンは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)と併用した場合には、譫妄及び神経学的機能障害の危険をもつ(Thomas and Rubin, 1984)。多い用量(１日当たり12gを越える量)では、最も頻繁な愁訴は日中の鎮静と悪心である(後記の参考文献：
Hartmann, 1977)。動物モデルで例証されているが人間では例証されていない幾つかの理論的な危険性が存在する。多い用量のL-トリプトファンは動物では脂質生成を生じる(後記の参考文献：Fears and Murrell, 1980)が、この効果は人間では認められなかった(後記の参考文献：Sourkes, 1983)。同様に、トリプトファン代謝物であるキサンツレン酸が糖尿病の発生を招くかもしれないという理論的な危険性がある(後記の参考文献：Kotake and Murakami, 1971)。従って、本発明の目的は、これらの可能性のある副作用を回避するために、人に投与されるタンパク質結合トリプトファンの１日量を１日当たりトリプトファン有効成分約12g未満の量に制限することである。
【００４０】
さらに別の要旨によれば、本発明により、人において睡眠を誘導するのに使用する場合の医薬組成物の製造方法であって、前記の組成物を製薬学的に許容し得る担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法が提供される。
【００４１】
図面の簡単な説明
本発明をよりよく理解し得るために、好ましい態様を添付の図面を参照して単なる例として説明する。添付の図面において、図１は、(a)本発明のタンパク質結合トリプトファンを含有する部分脱脂ミールを用いた場合及び(b)医薬グレードのトリプトファンそれ自体を用いた場合の治療前の期間、治療後の期間及び治療期間にわたる睡眠効率％のグラフであり；且つ図２は、(a)本発明のタンパク質結合トリプトファンを含有する部分脱脂ミールを用いた場合及び(b)医薬グレードのトリプトファンそれ自体を用いた場合の治療前の期間、治療後の期間及び治療期間にわたる総睡眠時間のグラフである。
【００４２】
好ましい態様の詳細な説明
実施例
実施例１：改良搾油機を使用した種子の脱脂方法
フレーキング
前記のカボチャ類の種子の最初のフレーキングは、油細胞を破裂させ、実験室規模のフレーキングミルを使用して一組の平滑ローラーに種子を通すことによって予備圧搾するための大きな表面積をもつ薄いフレークを調製した。
状態調節
状態調節を行って油細胞をさらに破裂させ、フレークの柔軟性を高め且つ含まれている油の粘度を下げることによって連続圧搾機の効率を高めた。得られたフレーク化した種子の状態調節は、マイクロ波中で40〜45℃の温度に達するまで約１分〜約２分間行った。圧搾
次いで、得られた加熱種子を、機械的圧搾機（4.5 ampsに設定したGusta
Laboratory Press）を使用して圧搾して油の約２/３を取り除いた。得られた圧搾ケーキ中の残存油分は22重量％であった。
【００４３】
実施例２：脱脂種子ミールのトリプトファンの分析
Ａ. 高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
純タンパク質又はペプチドについては、アミノ酸の測定は高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて比較的容易に行われる。HPLCは、タンパク質の構成アミノ酸への加水分解を必要とし、次いで該構成アミノ酸は加圧カラムに流される。カラムは種々のアミノ酸を生じ、アミノ酸の大きさと電荷とに応じて種々の速度で作動する。しかし、食品源中のトリプトファンの測定は、光、熱、水素及びヒドロキシルイオンの存在下でのその能力（ability）、特にペプチドの形での能力のために、いっそう複雑である(Concon, 1975)。この困難性は、ある程度は、HPLCを利用する信頼できる方法で食品内のトリプトファンを定量する際の問題を説明し得、この場合の可能なトリプトファンの損失量は10〜30％である(後記の参考文献：Landry and Delhaye, 1996)。トリプトファン分子内の芳香環の存在に応じて、トリプトファンの信頼できる定量を可能にしたカナダ国所在のGuelph Food Technology Centreでは分光光度分析法を利用した(後記参考文献：Balestrierl et al., 1978)。
Ｂ. 二次誘導体分光分析
タンパク質中の芳香族アミノ酸の定量測定は、二次誘導体分光分析法、すなわち、ある波長内の紫外線吸収スペクトルの分析を用いて実施できる。誘導体分光分析法は、スペクトルの干渉を除くことによって直接分光分析法よりも優れている。トリプトファンの場合には、直接分光分析法は勾配をもつバックグラウンド吸光度を生じる。二次誘導体分光分析法は、バックグラウンド吸光度を除外してトリプトファンの吸光度を約280nmの波長で定量することを可能にする。
【００４４】
実施例３：脱脂したカボチャ種子、バターナットカボチャ種子及びペッパーコーン・スクワッシュ種子の比較分析
カボチャの種子、バターナットカボチャの種子及びペッパーコーン・スクワッシュの種子を実施例１に記載の方法に従ってフレーク化し、状態調節し、圧搾した。二次誘導体分光法を使用して種子ミールのトリプトファン含有量を測定し、その結果を以下の表に記載した。バターナットカボチャ種子、ペッパーコーン・スクワッシュ種子及びカボチャ種子のスクリーニングにより、これらの全てが高いトリプトファン含有量を有すること、しかしバターナットカボチャの種子がトリプトファンの含有量が最も高いことが明らかにされた。脱脂バターナットカボチャの種子ミール100 gは1000 mgを越えるトリプトファンを含有することも明らかにされた。バターナットカボチャについては、最終種子ミールに対する種子の比率は約１／３であった。
【００４５】
【００４６】
部分脱外皮バターナットカボチャ種子及び部分脱脂バターナットカボチャ種子のHPLC分析値は次の通りである：
バリン − 1.445％
イソロイシン − 1.115％
ロイシン − 2.111％
チロシン − 1.316％
フェニルアラニン − 1.481％
【００４７】
睡眠用食品の調節された三者の二重盲検睡眠試験の概要
食品のトリプトファン含有量は、典型的には高圧液体クロマトグラフィー
(HPLC)を用いて測定され、その場合にタンパク質は数時間にわたってその構成アミノ酸への塩基加水分解を受ける。食品分析において、この方法は10〜30％のトリプトファンの損失を招き得る(後記の参考文献：Landry and Delhaye, 1996)。この生じ得る可能性のある問題を回避するために、二次誘導体分光分析法、すなわち高温で長時間にわたってタンパク質を加水分解させることを必要とせずに種々の種子を選別する方法を使用した(後記の参考文献：Balestrierl et al.,1978)。これらの試験の結果から、バターナットカボチャの種子は別の報告されている食品源よりもトリプトファンを多く含有していることが明らかになった。事実、バターナットカボチャ種子のタンパク質部分は、タンパク質１g当たり25 mgのトリプトファンを含有している。HPLCが工業規格であることから、脱脂したバターナットカボチャ種子の試料をアルゴン雰囲気中でNaOH加水分解した後にHPLCで分析した。これらの種子においては高いトリプトファン含有量を測定されたが、加水分解と共にある量のトリプトファンの予測された損失が確認された。トリプトファンの料は、中枢神経系(CNS)トリプトファンの天然源として機能する植物起源の機能性食品を提供するのに十分であった。
【００４８】
試験設計
３つの群、すなわち、(a)炭水化物と組み合わせた脱脂カボチャミールに富む食品の群；(b)医薬グレードのトリプトファンと炭水化物で強化した食品の群；及び (c)最小限のタンパク質を有する炭水化物に富むプラセボ食品の群のうちの１つの群に無作為に割りあてた被験者について、同時にスリー・アーム試験
(three arm study)を行った。被験者と前記の試験を行った調査看護婦の両者は共に、それぞれの被験者の割り当てについては知らなかった。被験者は１週間ごとに前記看護婦と会って、該被験者の睡眠評価点を提出し且つその週に由来する副作用を再検討し、そして翌週の睡眠日誌を受理した。
【００４９】
被験者
選別の基準は、３ヶ月の間に１週当たりにつき３夜又はそれ以上眠り込むか又は眠った状態にある問題を経験している18歳以上の男女を含んでいた。除外の基準には、心臓疾患、妊娠、食物アレルギー、糖尿病、睡眠時無呼吸及び交代勤務者が含まれていた。
ボランティアのサンプルは、カナダ国オンタリオ州Perth County regionから選択された。136人の対象者が、主治医に対する手紙、新聞及びラジオ広告によって募集された。そのうちの51人の対象者は、健康問題、薬物治療又は３週間プロトコールを引き受けることを望まないことに関する証拠（証言）を示す短時間(約10分)の構成的電話インタビューの後に、拒否された。別の50人の対象者は、調査看護婦との詳細な構成的個人インタビューの後に、次の理由：すなわち、健康(20人)；インタビューに現れなかった(３人)；トリプトファンを用いることを禁止された薬物療法(12人)、睡眠薬物療法を中止することを望まない(３人)、食物アレルギー(５人)、３週間プロトコールを引き受けることを望まない(３人)、交代勤務者(３人)、不眠症の基準に合致しない(１人)という理由により拒否された。
試験の開始後に、６人の被験者は、次の理由：すなわち、時間拘束(１人)、１週毎のインタビューに出席できなかった(１人)、近親者の死(１人)、関連ストレス(１人)、悪心(２人 − 両者共にプラセボによる)という理由により前記の方法を完結することができなかった。
被験者全員（すなわち29人）は、下記により評価された：すなわち、簡単な症状項目(BSI)、医学的及び精神学的インタビュー、並びに試験責任者が必要と考える臨床試験(すなわち、血液検査、尿検査、EKGなど)により評価された。
被験者全員には試験に関連する目的、危険及び利点について知らせた。署名入りの承諾書が得られ、参加者にその写しが与えられた。被験者は、全３週間の試験中の禁酒を求められた：被験者はこの期間中にカフェインの摂取を制限すること及び規則正しい睡眠覚醒スケジュールを維持することが指示された。倫理的承認は、ストラッドフォード総合病院(the Stratford General Hospital)の倫理委員会から得られた。
【００５０】
方法
被験者29人(女性22人、男性７人)の全員を３種類の治療条件、すなわち、食品１：グルコース、ビタミンＢ3及びＢ6 と組み合わせた脱脂バターナットカボチャ種子ミール；食品２：炭水化物（食品１に含まれるグルコースと同量のグルコースを含む）、ビタミンＢ3及びＢ6 に富む食品と医薬グレードのトリプトファン220 mg；食品３：炭水化物と微量のタンパク質、のうちの一つに無作為に割り当てた。３つの群の被験者の平均年齢（それぞれ52.1歳、49.5歳及び54.4歳)は、それぞれの群の間では著しい違いはなかった。被験者の平均体重(女性については65.8kg、男性については86.1kg)はそれぞれの群の間では著しい違いはなかった。
【００５１】
食品組成物
食品１を下記の量に従って７日用ロットに調製した：
加糖練乳 150ml
グルコース 100g
バター 60g
食塩 ２g
脱脂したカボチャ種子 160g
グラハムクラッカー 90g
バタースコッチチップス 80g
バニラ 10ml
ビタミンＢ3 200mg
ビタミンＢ6 250mg
【００５２】
食品２を下記の量に従って７日用ロットに調製した：
加糖練乳 150ml
グルコース 100g
バター 60g
食塩 ２g
医薬グレードのトリプトファン 1500mg
押しオート麦 160g
バタースコッチチップス 80g
バニラ 10ml
ビタミンＢ3 200mg
ビタミンＢ6 250mg
【００５３】
食品３を下記の量に従って７日用ロットに調製した：
脱脂(１％)ミルク 150ml
バター 120g
ニュートラスウィート(nutrasweet) 10g
ニュートラスウィートカカオ粉末 30g
押しオート麦 160g
粉砕インゲンマメ 20g
バニラ 2.5ml
【００５４】
睡眠方法
被験者それぞれについて３週間の試験を完了した。
１週目は、構成的睡眠日誌（後記の参考文献：Morin 1993a）によって測定される睡眠パラメーターのベースラインの測定を考慮に入れた。測定される睡眠パラメーターとしては、それぞれの夜の総覚醒時間、それぞれの夜の総睡眠時間、それぞれの夜の総就寝時間、睡眠効率（総睡眠時間／総就寝時間 × 100）が挙げられた。被験者は、最初の週の初めと終わりに睡眠障害インデックス(Sleep Impairment Index)(後記の参考文献：Morin 1993b)によって測定される睡眠の質の評価を終えた。また、被験者は構成的睡眠日誌に毎朝、前夜の睡眠パターンを記録した。
治療週として定義される２週目では、被験者はそれぞれ就寝の１時間前にその割り当てに応じて前記の食品１、食品２又は食品３を摂取した。毎朝、被験者は構成的睡眠日誌にその睡眠を報告することを続け、また週の終わりに睡眠障害インデックスを完成した。
３週目は、被験者は毎朝、割り当てられた食品がない中ではあるが、構成的睡眠日誌にその睡眠を記録することを続けた。３週目及び試験の終わりに、被験者は再び睡眠障害インデックスを完成した。
【００５５】
双子の試験
同時に、２人の一卵性双生児の兄弟が、見たところではお互いが登録されていたことを知らないでこの試験に登録されていた。これらの双子の被験者は、前記の食品１及び食品２の２つの処理条件のうちの一つに無作為に割り当てられた。彼らのデータは集められたデータに含まれていたが、別々に分析された。この双子の兄弟は56歳であり、同様の体重(68.2 kgと70.5 kg)であり、また体力健康は良好であった。両者は長期間の睡眠の開始と維持に関して同じ有意な問題を認めた。
【００５６】
結果
総睡眠時間
治療週の間、カボチャ(食品１)と、医薬グレードのトリプトファンを強化した食品(食品２)の両方は、総睡眠時間を30分増やした。また、炭水化物プラセボ食品(食品３)も睡眠時間を増やしたが、その効果はあまり大きくなかった(10分)。
治療後において、３つの群の全てがもはや実験食品を食べなかった場合には、カボチャと医薬グレードのトリプトファンの両方の利点が失われた。表１に睡眠時間の変化を要約する。
【００５７】
総覚醒時間
治療週の間、カボチャ（食品１）は総覚醒時間を平均で41分／夜（p=0.011）まで減少した。この減少は、総覚醒時間を平均で30分／夜（p=0.040）まで減少させた医薬グレードのトリプトファンで強化した食品（食品２）よりも大きかった。炭水化物プラセボ（食品３）は覚醒時間を５分まで減少させ、これは十分に有意なものではなかった(p=0.760)。
治療後では、それぞれの群において僅かな減少があっただけであり、これはあまり有意ではなかった。表２に総覚醒時間の変化を要約する。
【００５８】
睡眠効率
治療週の間、カボチャ（食品１）と、医薬グレードのトリプトファンを強化した食品（食品２）の両方は、睡眠効率を向上させた。カボチャ（食品１）は睡眠効率を８％／夜 (p=0.013) 高めたが、これに対して医薬グレードのトリプトファンを強化した食品（食品２）は睡眠効率を５％/夜(p=0.047)高めた。また、炭水化物プラセボ（食品３）も睡眠効率を１％/夜(p=0.749)高めた。
治療後において、３つの群の全てがもはや実験食品を食べなかった場合には、カボチャと医薬グレードのトリプトファンの両方の利点が失われた。
【００５９】
双子の試験の分析
図１及び２について、段階１及び３は未治療の７日間、すなわち治療前及び治療後の７日間それぞれを表す。
カボチャ(食品１)治療における一卵性双生児の一人は、試験全体を通して総覚醒時間の減少と増大した睡眠効率の両方について、医薬グレードのトリプトファン(食品２)で治療した彼の兄弟よりも優れていた。２つのサンプルサイズは統計分析ができないので、得られた結果のグラフは図に含まれている傾向線に含まれる。最も明らかな違いは総睡眠時間に見いだされ、カボチャ食品を用いた双子の一人は試験期間にわたって睡眠効率を２倍よりも高め、これに対して医薬グレードのトリプトファンそれ自体を用いて治療した彼の双子の他方の一人は睡眠効率を30％未満しか高めなかった。
睡眠効率の増大は総睡眠時間の増大に匹敵した。カボチャベースの食品を用いて治療した双子の一人は、総夜間睡眠が２倍よりも増加し、これに対して医薬グレードのトリプトファンそれ自体で処理した彼の双子の一人は総夜間睡眠を35％未満までしか増加しなかった。
【００６０】
脱脂ミール単独に関する比較
被験者の一部は、脱脂カボチャ種子ミールをその他の添加剤なしに摂取することに魅力を感じた。その場合に、被験者の21日の最初の試験の終結の後に、これらの被験者は４週の洗い出し（washout）期間を受けた。洗い出し期間の終わりに、それぞれの被験者に、最初の方法に従うという指示(就寝１時間前に実験食品を食べること、前記の睡眠パターンに従うこと、夕食にタンパク質を避けることなど)と共に１夜につき22gの脱脂カボチャの種子ミールを与えた。女性の一人の被験者は、指示にもかかわらずそれと反対に脱脂ミールに炭水化物を加えていることを報告した後に、除外された。
残りのサンプルの数は有効な統計分析を可能にするには少なすぎたが、平均総覚醒時間の全体の減少（ベースラインでは114.7分、これに対して脱脂ミールでは59.7分）、総睡眠時間の増加（ベースラインでは385.4分、これに対して脱脂ミールでは411.7分）及び睡眠効率の増大（ベースラインでは76.5％、これに対して脱脂ミールでは87％）であった。
【００６１】
検討
カボチャの種子の脱脂ミールを基材とする食品１の明白な優れた性能は、実に意外なことである。実際、従来の実験は、前記の植物タンパク質が医薬グレードのトリプトファンと炭水化物との組み合わせよりも劣った性能をもたらすであろうということを示唆するであろう。食事と脳のトリプトファン量について独創的な(seminal)研究において、FernstromとWurtman (1972年)は、６群のラットに犠牲にする前に以下の６種類のミールのうちの１つを与えた：(i)食餌１：炭水化物ミール；(ii)食餌２：乾燥重量で18％のカゼインを補足した食餌１；(iii)食餌３：カゼインに類似した人工アミノ酸をアミノ酸含量中に乾燥重量で18％補足した食餌１；(iv)食餌３：チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンを除いた食餌。ラットの群を食後１時間又は２時間目に犠牲にして、血漿トリプトファン、脳トリプトファン及び脳セロトニンの量を測定した。
【００６２】
その後の分析により、タンパク質ミールは血漿トリプトファンの顕著な上昇
(60〜70％)をもたらしたが、脳のトリプトファン又はセロトニンの有意な上昇はなかったことが例証された。さらに別のラットの２群（一方の群は完全なアミノ酸混合物を有する食餌３の群、もう一方の群はチロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンを除いた完全なアミノ酸を有する食餌３の群）についての試験により、上記の競合中性アミノ酸を除いた食餌だけに生じた脳トリプトファンの顕著な増加が認められた。犠牲にするための時間経過は、上記のFernstromとWurtmanの実験では比較的短かったが、彼らのその後の実験(後記の参考文献：Fernstrom et al., 1985)では24時間にわたって食後４時間毎にラットを犠牲にしたが、摂取後の24サイクルのいずれの時点でも脳トリプトファンの顕著な増加は認めることができなかった。この後者の実験では、数匹のラットにはタンパク質を顕著な量(最大40％タンパク質食餌)で与えた。それは血清トリプトファンの顕著な増加をもたらすが、脳トリプトファン量の変化はなかった。
【００６３】
人間以外の霊長類における研究は、血清トリプトファン／競合アミノ酸の高められた比を推奨する条件が脳脳トリプトファンの増加をもたらすことにおいて、ラットの試験から得られた知見に匹敵する。LeathwoodとFernstrom(1990年)は、カニクイザル成体の群に、炭水化物(マルトデキストリン)と合成トリプトファンの３つの量(20 mg/kg、90 mg/kg及び400 mg/kg)の１つとの種々の組み合わせを与えた場合には、競合アミノ酸の用量に応答した減少と一致して、脳の皮質下の領域のトリプトファンの用量に応答した増加を例証した。
【００６４】
従って、文献の公平且つ徹底的な検討によれば、炭水化物と組み合わせた医薬グレードのトリプトファンそれ自体のプラセボ及びカボチャミールに対する優位性が予測されるであろう。本発明のカボチャの種子の食品配合物は、タンパク質に富む脱脂ミールを含有するので、前記の動物試験に基づけば同等の又は優れた睡眠をもたらさないものであるべきあった。同様に、前記脱脂ミール単独は有利であると思われ、これもまた該脱脂ミールが約47重量％のタンパク質と15重量％未満の炭水化物とを含有していることから、前記の文献から容易には類推されるものではない。
【００６５】
前記の文献は、睡眠の改善において炭水化物と組み合わせたトリプトファンの明らかな利点を予測するであろう。脱脂種子ミールが医薬グレードのトリプトファンよりも優れているという事実は予想外のことであり、他の哺乳動物の脳(霊長類及び非霊長類の両方)と比べて脳機能における相違、トリプトファン前駆体に富むタンパク質の摂取におけるある種の有利な効果、又は幾つかのその他の代謝の利点を示し得る。また、タンパク質中のその他のアミノ酸が睡眠の増進を促進するか、又は人のタンパク質摂取の幾つかのその他の面が血清トリプトファンとその他の競合アミノ酸との比によって予測されないような方法で血液脳関門を越えてトリプトファンの伝達に影響を及ぼすことが結論し得る。
【００６６】
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【００６７】
本明細書の開示は本発明のある一定の好ましい態様を説明し、例証するものであるが、本発明はこれらの具体的態様に限定されないことが理解されるべきである。むしろ、本発明は、本明細書に記載され、例証された特定の態様の機能的又は機械的均等である態様及び特徴の全てを包含するものである。
発明の技術分野
本発明は、トリプトファン、特に植物由来のタンパク質結合トリプトファンの天然源を含有してなる組成物、該組成物の製造方法；該組成物の物理的配合物、並びに該組成物の使用であって栄養補助食品、食品、飲料として及び睡眠導入用、トリプトファンの代謝改善用、人のセロトニンの濃度低下、不安障害、鬱病、強迫性障害、攻撃性、慢性疼痛及び摂食障害の軽減用の医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
トリプトファンは、多数の天然産植物タンパク質中に存在する必須アミノ酸であり、例えば不眠症の治療を含め及び多数の精神障害の治療における補助剤を含め多数の興味ある薬理作用を有する。トリプトファンは、吸収された後に、その約80％が血漿アルブミンに結合されて血中を循環し、残りの20％が遊離のトリプトファンとして循環し、また適当な条件下ではトリプトファンは脳内に輸送される。トリプトファンは、いったん血液脳関門(BBBと略記する)を越えてしまうと、気分や睡眠調節に関係する神経伝達物質であるセロトニンへの代謝に利用できるようになる(後記の参照文献：Boman, 1988)。セロトニンは、次々に、メラトニン（人間の24時間の概日リズムを調節する脳の視床上部の中の小さな円錐状構造物である松果体にある睡眠関連ホルモン）に代謝される。十分な量のトリプトファンそれ自体の摂取は、常に、睡眠潜時、すなわち“消灯”から睡眠までの時間の短縮と、改善された睡眠構造(sleep architecture)による睡眠の全体の質の向上とをもたらす(後記の参照文献：Boman, 1988)。また、セロトニンへのトリプトファン代謝も、セロトニンの濃度低下が存在する病気、例えば不安障害、鬱病、強迫性のある種の疼痛障害、攻撃性及び摂食障害において申し分のない役割を果たす。
【０００３】
トリプトファンの催眠効果は十分に研究されており、約1000 mgで平坦域をもつ相当に平坦な用量応答曲線に従う（概説に関しては、後記の参照文献：
Schneider-Helmut and Spinweber, 1986を参照のこと）。トリプトファンを単独で施した場合には、250 mg程度の少量のトリプトファンは、軽い不眠症をもつ人又は平均睡眠潜時よりも長い睡眠潜時を報告している人において改善された睡眠をもたらすのに十分である(後記の参照文献：Hartmann and Spinweber, 1976; Hartmann, 1982)。トリプトファンは用量1000 mgではさらに一貫した結果に関連する(後記の参照文献：Schneider-Helmut and Spinweber, 1986)が、それよりも多い用量（2,000〜12,000mg）では特別な利点をほとんど提供せず、しかも実際に、最も多い用量（12,000mg）では、睡眠潜時の短縮にもかかわらず、中断した睡眠構造に関連する(後記の参照文献：Griffiths et al., 1972)。
【０００４】
しかし、“遊離”のトリプトファンそれ自体を投与することなく前記の病状を取り扱う要求が相変わらず存在している。
【０００５】
発明の概要
本発明の目的は、人の生体内薬物療法用のトリプトファンの代替源を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、使用者に優しい形態の前記のトリプトファン代替源を提供することにある。
【０００７】
本発明のさらに別の目的は、前記のトリプトファン代替源の改良された製造方法を提供することにある。
【０００８】
このように、本発明は、その最も広い概念において、適当な植物源由来のタンパク質結合トリプトファンを食べることができ、消化できる形態で提供してトリプトファンを生体内で生じさせることによって、血液脳関門を越えるトリプトファンの有効且つ有益な供給を提供する。
【０００９】
従って、一つの要旨によれば、本発明により、タンパク質結合トリプトファンを含有する植物源由来の少なくとも部分的に脱脂されたミールと、それ用の生理学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有する組成物が提供される。
【００１０】
幾つかの特有の特徴をもつ天然起源の組成物であってトリプトファンを多く含有する組成物が、トリプトファンを多く含むタンパク質源のタンパク質結合トリプトファン含有量を高めることによって開発された。本発明の組成物は、タンパク質結合トリプトファンを含有する天然の植物源、好ましくはスクワッシュ
(squash)種子類、例えばバターナット・カボチャ(butternut squash)の種子、ペッパーコーン・スクワッシュ(peppercorn squash)の種子及びカボチャ(pumpkin)の種子を含有してなる。前記の植物源は、タンパク質結合トリプトファン含有量を高めるために少なくとも部分的に脱脂されることが好ましい。本発明の組成物は、さらに、グルコースのような炭水化物源を、血液脳関門を越えるトリプトファンの摂取を高め且つ中枢神経系(CNS)へのBBB輸送部位をめぐる競争を回避するのに十分な量で含有することが好ましい。本発明の組成物は、場合によっては生理学的に許容し得るビヒクル、香味料(flavouring)、着色剤及びその他の栄養剤、例えばビタミン類、好ましくはビタミンＢ3及び／又はビタミンＢ6をさらに含有することができる。
【００１１】
好ましい態様において、本発明の組成物は、少なくとも部分的に脱脂されたスクワッシュの種子、特にバターナットカボチャ、カボチャ及びペッパーコーン・スクワッシュの種子と、グルコースと、ビタミンＢ3 及び Ｂ6 とを含有してなる。
【００１２】
また、本発明は、本発明の組成物を含有する栄養補助食品、例えば錠剤、粉末、懸濁物、液体、カプセル又はゲルの形態の栄養補助食品；食品、例えばダイエットバー、クッキー、焼いた食品(baked good)、スナック食品、キャンディー、キャンディー・バー、飲料などの食べられる食品に関する。
【００１３】
本発明の組成物は、睡眠を必要としている人、例えば不眠症を患っているか又は睡眠障害に関連した病気を患っている人において、睡眠を誘導するのに使用できる。また、本発明の組成物は、人、例えばセロトニンの濃度低下に関連した病気又は疾患を患っている人に投与してそのトリプトファン代謝を改善することができる。本発明の組成物は、催眠薬として使用できるが、セロトニンの濃度低下に関連した臨床状態、トリプトファン代謝：鬱病、不安状態、例えば強迫性障害、摂食障害及び慢性疼痛においても役割を果たし得る。
【００１４】
このような次第で、本発明者らは、二次誘導体分光分析法を使用して、ある種の植物源、特に植物の種子がタンパク質結合トリプトファンを比較的高い濃度で含有すること及びこれらの植物材料を使用して生体内でトリプトファンを提供できることを知見した。従って、公知の天然源よりもトリプトファン含有量の多い天然タンパク質源としてタンパク質結合トリプトファンを高められた濃度で含有する食用組成物を製造する方法が開発された。グラミンを使用する植物は、典型的に高濃度のトリプトファンを含有し、本発明において植物源として使用することができる。必須ではないが、出発植物材料はトリプトファンをそのタンパク質結合体として少なくとも200mg/100g、すなわち少なくとも0.2％含有することが望ましい。トリプトファン濃度は、公知の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、二次誘導体分光分析法又はその他の公知の方法を使用して測定できる。二次誘導体分光分析法は、以下に記載するようにバックグランド吸光度を無視することから、トリプトファン濃度を定量的に分析するのに好ましい方法である。
【００１５】
本発明の態様によれば、植物材料源中に存在するタンパク質結合トリプトファンの量は、部分的に脱脂された材料にするために、該植物材料から油を抽出する一連の工程を使用して高められる。前記の植物源は、種子、例えば、バターナットカボチャの種子、ペッパーコーン・スクワッシュの種子、カボチャの種子、ヒラマメの種子、ヒマワリの種子、亜麻の種子、スイカの種子、カキネガラシ
(sisymbrium)属植物の種子、綿実、ゴマ、カノーラ(canola)の種子、マツヨイグサの種子、大麦、ベニバナの種子、アルファルファの種子、大豆及びこれらの組み合わせであり得るが、これらに限定されるものではない。前記の種子は、バターナットカボチャの種子であることが好ましい。なぜならば、その他の種類の種子に比べて全タンパク質に対するトリプトファンの比が最も高いと思われるからである。また、前記植物源は、アルファルファ、海草又は昆布などの植物の植物性部分であることもできる。前記植物源を部分的に脱脂してタンパク質結合トリプトファン濃度を高めることが好ましいが、脱脂は本発明の実施には必須ではない。
【００１６】
別の要旨によれば、本発明により、トリプトファンの量を高めたトリプトファンの天然源の製造方法であって、植物源中のタンパク質結合トリプトファンの天然源を特定し；前記植物源をその中に含有されている油を放出させるのに十分な条件下で圧搾し；次いで前記植物源に含有されている油を少なくとも部分的に取り除いて、出発原料よりも高いトリプトファン源を含有する少なくとも部分的に脱脂された植物源を得ることからなる、トリプトファンの量を高めたトリプトファンの天然源の製造方法が提供される。
【００１７】
種子の場合には、処理する前にその種皮又は外皮を取り除いて胚乳を露出させる必要はない。種子は、一つの態様においては、最初に一連の平滑ローラーで処理してフレーキングとして知られている方法で薄いフレークを製造することが好ましい。この工程は、油細胞を少なくとも部分的に破裂させることを可能にし且つ更に処理するために種子の表面積を大きくする。
【００１８】
得られたフレーク化種子は、その後に蒸煮又は状態調節として知られている方法で加熱処理してさらに油細胞を破裂させ、その後の脱脂のために油の粘度を高める。状態調節工程は、例えば、マイクロ波、オーブンを使用して行うか又は直接に水蒸気で行うことができる。状態調節工程の温度は、油細胞を破裂させるのに十分な温度であるべきであり、植物材料に含有されているタンパク質を傷つけて破壊することなく油の粘度を高める。その温度は約40℃〜約50℃であることが好ましい。状態調節工程は、目標温度に達するのに十分な時間行われる。
【００１９】
次いで、得られた加熱種子フレークは、冷却する前に、機械的に圧搾してその中に含有されている油を少なくとも部分的に取り除く。公知の機械圧搾機又は搾油機、例えばGusta Lab Pressを使用できる。脱脂の程度は、行われるフレーク化工程及び蒸煮工程、温度及び油の粘度並びに種子に働かせる圧力に部分的に左右される。典型的には、約２/３〜約３/４の油を除くことが好ましい。
【００２０】
次いで、圧搾された植物材料は末端ユーザーに応じてさらに処理することができる。例えば、前記植物材料は、慣用の手段、例えばディスクミル、ハンマーミル又はピンミルを使用して粉砕することができるが、これらに限定されない。選択されるミルの種類は、所望の生成物の粘稠度に部分的に左右される。例えば、ピンミルは粉状の粘稠度をもつ製品を提供し、これに対してディスクミル又はハンマーミルは粒状の粘稠度をもつ製品を提供する。
【００２１】
前記の方法は、本発明に従って、元になる植物源よりも大きいトリプトファン含有量をもつタンパク質結合トリプトファンの天然源を提供する。前記材料は少なくとも0.2重量％のトリプトファンを提供することが好ましい。次いで、得られた少なくとも部分的に脱脂された種子ミールは、睡眠の誘導に有用な組成物に配合することができる。
【００２２】
本発明の組成物は、前記の部分脱脂ミールの他に、高い血糖上昇指数をもつ炭水化物源を、好ましくはグルコースの形態でさらに含有することが好ましい。しかし、スクロースや、グルコースに分解するその他の糖も使用できる。理論に拘束されることなく、前記の炭水化物源は、血液脳関門を越えてトリプトファンそれ自体の摂取を促進すると考えられ、そこではトリプトファンはセロトニンへの代謝に利用される。人では、CNSの感受性を保護することを目的として、脳機能を体の残りの部分から独立した環境で機能させることを可能にする関門が存在する。この関門は、脳内への拡散を制限する血液−脳界面で脳の内皮細胞同士の間の無数の密着結合の結果である(後記の参照文献：Saunders et al., 1991)。密着結合によって提供される拡散に重ねて、電解質、グルコース、ビタミン類及びアミノ酸などの種々様々な分子に関して脳の内部環境を調節する一連の輸送機構が脳の内外に存在する。トリプトファンに関する輸送機構は、さらにその他の大きな中性アミノ酸(LNAA)によっても利用される(後記の参照文献：Lajtha, 1974; Betz and Goldstein, 1978)。これらの輸送部位をめぐる競合が、大きな高タンパク質ミールが十分な量のトリプトファンを含有しているのにもかかわらず、催眠効果を誘導することができない理由であると思われる(後記の参照文献：
Moller, 1983)。逆に、同じ研究において、比較的少量のトリプトファンを有する高炭水化物ミールは、軽い催眠効果を誘導した。この明らかな矛盾は、比較的高いインスリン血清濃度の、時々の肝臓及び筋肉組織に対する競争するLNAAの入れ替え(shunting)によって説明し得るかもしれない(後記の参照文献：Fernstrom and Wurtman, 1971)。トリプトファンはこのような方法では入れ替えられれない、その結果、遊離のトリプトファンは、BBBを越える輸送部位についてインスリンで誘導される競合利点を提供する。
【００２３】
炭水化物源は、組成物を消費する個体の血液インスリン量の増加を招くのに十分な量で存在することが好ましい。トリプトファン／LNAA比は、増加したインスリン量と共に増大する。15マイクロ単位／mlから60マイクロ単位／mlまでの増大は、トリプトファン／LNAA比の約35％の増大をもたらす。この増大の水準は十分であるが、それよりも少ない有意な増大が有利であろう。本発明の組成物中に存在するグルコースの量は約25g〜約150gであることが好ましいが、75gが最も好ましい。トリプトファンの量は一定のままであろうが、炭水化物の増加がトリプトファン／LNAA比を大きくするであろう。その他の炭水化物源としては、マルトース、スクロースなどを挙げ得るが、フルクトースの低い血糖上昇指数からみてフルクトースではないことが好ましい。太っているか又はII型の糖尿病を持っている人については、グルコースに対する異常なインスリン応答により、さらに多い量、例えば100gの炭水化物を必要とし得る。
【００２４】
トリプトファンの約80％は生体内血液中で結合されたタンパク質であることから、脳に入るためのその他のLNAA類と実際に競合する極少量の遊離のトリプトファンの溜り(pool)が存在する。従って、摂取される植物タンパク質結合トリプトファンは、通常の条件下で代謝され、次いで迅速に“アルブミンリサーバー”に貯蔵され、超生理学的用量でない限りは、CNSトリプトファンの利用性に対してほとんど影響を与えない。しかし、インスリン濃度が増大する時にトリプトファンが一度に利用できるようになるならば、複数の遊離の脂肪酸が“アルブミンリサーバー”を目当てに競争し、存在する結合タンパク質を遊離のトリプトファンに転化し、また、新たに摂取されるトリプトファンの取り込みを防止する。このようにして、競合する複数のLNAAの血清濃度を低下させながら、２つの別々のトリプトファン源、すなわち存在するタンパク質結合と、新たな摂取されたトリプトファンとが遊離のトリプトファンの増加をもたらす。この点からみて、植物材料又は種子中に存在する脂肪酸の一部を保存するために少なくともある残存油含有量を含有する製品を提供することが望ましい。カボチャ(squash)の種子については、種子ミール中に残存油が約20％残ることが最適である。その他の種子については、部分脱脂製品に戻る他の脂肪酸を加えて脂肪酸の最適バランスを得ることが必要であり得る。このためには、水素添加油又はその他の油、例えばカノーラ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、パーム核油、コーン油又は乳固形分を添加することができる。
【００２５】
好ましい態様においては、本発明の組成物は、少なくとも部分的に脱脂されたカボチャの種子、特にバターナットカボチャの種子、カボチャの種子、ペッパーコーン・スクワッシュの種子及びこれらの組み合わせと、カボチャの種子から提供されトリプトファンであって該組成物を消費する人において血液脳関門を横切って入るトリプトファンの摂取促進するのに十分な量のグルコースと、トリプトファンの摂取を促進するために存在する量のビタミンＢ3及びＢ6とを含有してなる。
【００２６】
別の態様においては、本発明の組成物は、トリプトファン約250mg〜約1000mgを提供するのに十分な量の少なくとも部分的に脱脂されたバターナットカボチャ種子ミール、例えば約50g〜約100gと、グルコース約25g〜約200gとを含有してなる。特に好ましい組成物は、圧搾して油を75％まで減らした脱脂バターナットカボチャの種子ミール約25g〜約50gと、グルコース約75g〜約100gとを含有してなる組成物である。場合によっては、本発明の組成物は、ビタミンＢ3及び／又はビタミンＢ6を含有していてもよい。ビタミンＢ3は約５mg〜約50mgの量で存在させることができ；ビタミンＢ6は約0.5mg〜約50mgの量で存在させることができるが、ビタミンＢ3及びＢ6のそれぞれは50mgであることが好ましい。
【００２７】
本発明の組成物及び栄養補助食品は、毎日、経口投与することを目的とする。本発明の組成物をどのように配合するかは、意図される用途に左右される。例えば、睡眠の増強には、本発明の組成物は就寝時間の前に1日１回投与するために配合し得る。また、前記組成物は多数の部分に配合してもよいし又は多かれ少なかれ頻回投与用の経時放出組成物として配合してもよい；例えば、本発明の栄養補助食品は、１日当たり２回投与するために、特に低セロトニン量に関連した疾患用に２個の錠剤として配合してもよい。飲み込み易さを促進する大きさ、あるいは改善された生体吸収又は利用、例えば食事の前後又は睡眠前の利用のために、所定の用量を２個、３個又はそれ以上の個数の錠剤又はカプセルなどに分けてもよい。１日量を１個の錠剤として投与してもよいし、又は一緒に飲む２個の錠剤として投与してもよいし、あるいは別々に飲む２個の錠剤として、例えば１個を朝に飲み、１個を夕方に飲む２個の錠剤として投与してもよい。それぞれの成分の推奨される１日量は、前記のように、本発明の栄養補助食品を配合するための指針として役立つ。単位投与当たりのそれぞれの成分の実際の量は、投与を必要としている人に１日に投与される単位数に左右されるであろう。これは製品設計事項であり、栄養補助食品の配合者の技術の範囲内で十分である。
【００２８】
本発明の栄養補助食品は、前記のビタミン類、ミネラル類及びその他の栄養剤類の製薬学的に許容し得る形態、例えばこれらの塩を使用して配合してもよい。前記の栄養補助食品は、生理学的に許容し得る担体、例えば水、牛乳、ジュース、デンプン、植物油、塩溶液、ヒドロキシメチルセルロース、炭水化物（これらに限定されない）を含有していてもよいカプセル、錠剤、粉末、懸濁物、ゲル又は液体に配合してもよい。本発明の栄養補助食品は、他の食用液体又は食品に混合するために、牛乳、ジュース、水などの飲み尽くすことができる液体、あるいは飲み尽くすことができるゲル又はシロップと混合するための粉末として処方してもよい。本発明の栄養補助食品は、その他の食品又は液体と配合して予め測って確定した補助食品、例えば単一の数回分のバー（single servings bar）を提供し得る。
【００２９】
本発明の栄養補助食品は、種々の形、例えば焼いた食品(baked goods)、例えばクッキー、チョコレートクッキー又はケーキ、ファッジ、ケーキ、パン、ビスケット、クラッカー、プディング、糖菓(confections)、スナック食品 例えばプレツェル、チップス、ダイエット飲料、アイスクリーム、氷結菓子及び新規商品(novelties)、又は焼いていない押し出し食品、例えばバーに調製することができる。好ましい形態は焼いていない押し出し栄養補給バーである。
【００３０】
また、本発明の栄養補助食品は、その他の成分、例えばその他のビタミン、ミネラル、酸化防止剤、ファイバー及び別の栄養補助食品のうちの一つ又はこれらの組み合わせを含有し得る。これらの成分の１種又は数種の選択は、配合設計、消費者又は末端ユーザーの好みの問題である。本発明の栄養補助食品に添加されるこれらの成分の量は当業者には周知であり、かかる量に対する指針は子供及び成人についてのU.S.RDA量（米国１日推奨摂取量）により提供され得る。添加し得るビタミン類及びミネラルとしては、リン酸カルシウム又は酢酸カルシウム；リン酸水素カリウム；硫酸マグネシウム又は酸化マグネシウム；塩（塩化ナトリウム）；塩化カリウム又は酢酸カリウム；アスコルビン酸；オルトリン酸第二鉄；ニコチンアミド；硫酸亜鉛又は酸化亜鉛；パントテン酸カルシウム；グルコン酸銅；リボフラビン；β-カロテン；ピリドキシン塩酸塩；チアミン一硝酸塩；葉酸；ビオチン；塩化クロム又はピコリン酸クロム；ヨウ化カリウム；セレン酸ナトリウム；モリブデン酸ナトリウム；フィロキノン；ビタミンＤ3；シアノコバラミン；セレン酸ナトリウム；硫酸銅；ビタミンＡ；ビタミンＥ；ビタミン
Ｂ6 及びその塩酸塩；ビタミンＣ；イノシトール；ビタミンＢ12；ヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の栄養補助食品は、酸化防止剤の１種又はその組み合わせを治療有効量で含有できる。本発明で使用するに適した酸化防止剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β-カロテン、亜鉛、クロム、セレン及びハーブ類、例えばイチョウ葉、朝鮮人参が挙げられるが、これらに限定されるものではない。単位回数(serving)当たりの酸化防止剤の量は設計の事項であり、患者に１日に投与される栄養補助食品の単位回数当たりの合計数に左右されるであろう。また、酸化防止剤の量は患者の状態に部分的に左右されるであろう。酸化防止剤の量はRDA量の端数又は乗数であることが好ましい。例えば、本発明の栄養補助食品は単位用量当たりに酸化防止剤を50％RDAを含有し、また患者は１日当たり２単位を消費するであろう。
【００３２】
前記の製品には、フレーバー、着色剤、スパイス、ナッツなどを配合できる。香味料は、フレーバー抽出物、精油、チョコレート香味料、ピーナッツバター香味料、クッキーくず、クリスプ・ライス(crisp rice)、バニラ又は市販の香味料の形態であり得る。有用な香味料の例としては、精製アニスエキス、模造バナナエキス、模造チェリーエキス、チョコレートエキス、精製レモンエキス、精製オレンジエキス、精製ペパーミントエキス、模造パイナップルエキス、模造ラムエキス、模造イチゴエキス又は精製バニラエキス；あるいは精油、例えば香油、ベイ油、ベルガモット油、セダー油、サクランボ油(cherry oil)、クルミ油、桂皮油、丁子油又はペパーミント油; ピーナッツバター、チョコレート香味料、バニラクッキーくず、バタースコッチ又はタフィーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい態様においては、前記の栄養補助食品は脱カフェイン化カカオ又はチョコレート、あるいはチョコレート代替品、例えばイナゴマメを含有することができる。また、本発明の食品組成物は被覆されていてもよい、例えばヨーグルト被膜で被覆されていてもよい。
【００３３】
最終製品の安定性のために、乳化剤を加えてもよい。適当な乳化剤の例としては、レシチン(例えば卵又はダイズ由来のもの)及び／又はモノ-及びジグリセリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の乳化剤は当業者には周知であり、適当な乳化剤の選択は、部分的には、配合及び最終製品に左右されるであろう。
【００３４】
また、製品寿命を延ばすために防腐剤を加えてもよい。ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、EDTAカルシウム・二ナトリウムなどの防腐剤を使用することが好ましい。
【００３５】
本発明の栄養補助食品は、前記の炭水化物の他に、人工甘味料、例えば糖類、チクロ、アスパルタミン(aspartamine)、アスパルテーム、アセスルファムＫ及び／又はソルビトールを含有することができる。かかる人工甘味料は、栄養補助食品が体重超過又は太った人、あるいは高血糖になりがちなII型糖尿病をもつ人のためのものである場合には、望ましいものであり得る。
【００３６】
かかる食品バーを製造するためには、液体成分を調理し；得られた液体成分をミキサー中で乾燥成分に加え、ドウ(dough)状態に達するまで混合し；得られたドウを押出物にし；押し出したドウを適当な長さに切断し；次いで得られた製品を冷却する。その他の食品又は飲料を製造するためには、本発明の栄養補助食品を含有する成分を慣用の配合物に添加することができるし、又は該成分を慣用の成分を代替えするのに使用できる。食品配合の当業者は、本発明の目的を念頭において適切な食品／飲料を作ることができるであろう。
【００３７】
別の要旨によれば、本発明の組成物は、睡眠を必要としている人おいて睡眠を誘導するのに使用できる。ストレス又は薬物治療の副作用によって引き起こされるような不眠症を患っている患者は、本明細書に記載の組成物によって恩恵を被ることができる。また、該組成物は、脳に輸送され、セロトニンに代謝され得るトリプトファン源を提供することによって、精神疾患の治療における添加剤として使用できる。従って、本発明の組成物は、人におけるセロトニン量の低下の影響であって鬱病、不安障害、強迫性障害、疼痛障害、攻撃性及び摂食障害として現れる影響を改善するのに使用できる。トリプトファンの１日当たり推奨量は、トリプトファン補給の医学的理由、個人個人の年齢及び状態並びに個人個人が飲む医薬に部分的に左右される。開業医はこれらの因子を評価することができ、適切な推奨用量を決定できるであろう。
【００３８】
トリプトファンの催眠効果は、十分に研究されており、相当に平坦な用量応答曲線に従っている（概説については、後記の参考文献：Schneider-Helmut and Spinweber, 1986を参照のこと）。トリプトファンを単独で与えた場合には、有効成分トリプトファン１mgは、軽い不眠症をもつ大多数の人において改善された睡眠を得るのに十分である。それよりも多い用量（２〜12g）ではほとんど特別な利点が得られず、実際に、最も多い用量（12g）では睡眠潜時の短縮にもかかわらず睡眠が中断された(後記の参考文献：Griffiths et al., 1972)。後の研究では、１ｇよりも多い用量は、睡眠潜時を顕著に短縮しないが、嗜眠状態の主観的な体験に関係している(後記の参考文献：George et al., 1989)。Wyattとその仲間(1970年)は、トリプトファンの継続的な使用がトリプトファン治療を中止した後に何日も持続する総睡眠時間(TST)の増加を招くことを報告した最初の人であった。精神状態において、１日当たり250mg程度の少量のトリプトファンは、有意な臨床的改善を提供するセロトニン濃度の増大を促進することができる。
【００３９】
トリプトファンの補充に関して重要な副作用があることが認められる。少ない用量のトリプトファンは副作用をほとんど示さないが、それよりも多い用量又はある種の抗鬱剤との併用における問題について報告がある。トリプトファンは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)と併用した場合には、譫妄及び神経学的機能障害の危険をもつ(Thomas and Rubin, 1984)。多い用量(１日当たり12gを越える量)では、最も頻繁な愁訴は日中の鎮静と悪心である(後記の参考文献：
Hartmann, 1977)。動物モデルで例証されているが人間では例証されていない幾つかの理論的な危険性が存在する。多い用量のL-トリプトファンは動物では脂質生成を生じる(後記の参考文献：Fears and Murrell, 1980)が、この効果は人間では認められなかった(後記の参考文献：Sourkes, 1983)。同様に、トリプトファン代謝物であるキサンツレン酸が糖尿病の発生を招くかもしれないという理論的な危険性がある(後記の参考文献：Kotake and Murakami, 1971)。従って、本発明の目的は、これらの可能性のある副作用を回避するために、人に投与されるタンパク質結合トリプトファンの１日量を１日当たりトリプトファン有効成分約12g未満の量に制限することである。
【００４０】
さらに別の要旨によれば、本発明により、人において睡眠を誘導するのに使用する場合の医薬組成物の製造方法であって、前記の組成物を製薬学的に許容し得る担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法が提供される。
【００４１】
図面の簡単な説明
本発明をよりよく理解し得るために、好ましい態様を添付の図面を参照して単なる例として説明する。添付の図面において、図１は、(a)本発明のタンパク質結合トリプトファンを含有する部分脱脂ミールを用いた場合及び(b)医薬グレードのトリプトファンそれ自体を用いた場合の治療前の期間、治療後の期間及び治療期間にわたる睡眠効率％のグラフであり；且つ図２は、(a)本発明のタンパク質結合トリプトファンを含有する部分脱脂ミールを用いた場合及び(b)医薬グレードのトリプトファンそれ自体を用いた場合の治療前の期間、治療後の期間及び治療期間にわたる総睡眠時間のグラフである。
【００４２】
好ましい態様の詳細な説明
実施例
実施例１：改良搾油機を使用した種子の脱脂方法
フレーキング
前記のカボチャ類の種子の最初のフレーキングは、油細胞を破裂させ、実験室規模のフレーキングミルを使用して一組の平滑ローラーに種子を通すことによって予備圧搾するための大きな表面積をもつ薄いフレークを調製した。
状態調節
状態調節を行って油細胞をさらに破裂させ、フレークの柔軟性を高め且つ含まれている油の粘度を下げることによって連続圧搾機の効率を高めた。得られたフレーク化した種子の状態調節は、マイクロ波中で40〜45℃の温度に達するまで約１分〜約２分間行った。圧搾
次いで、得られた加熱種子を、機械的圧搾機（4.5 ampsに設定したGusta
Laboratory Press）を使用して圧搾して油の約２/３を取り除いた。得られた圧搾ケーキ中の残存油分は22重量％であった。
【００４３】
実施例２：脱脂種子ミールのトリプトファンの分析
Ａ. 高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
純タンパク質又はペプチドについては、アミノ酸の測定は高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて比較的容易に行われる。HPLCは、タンパク質の構成アミノ酸への加水分解を必要とし、次いで該構成アミノ酸は加圧カラムに流される。カラムは種々のアミノ酸を生じ、アミノ酸の大きさと電荷とに応じて種々の速度で作動する。しかし、食品源中のトリプトファンの測定は、光、熱、水素及びヒドロキシルイオンの存在下でのその能力（ability）、特にペプチドの形での能力のために、いっそう複雑である(Concon, 1975)。この困難性は、ある程度は、HPLCを利用する信頼できる方法で食品内のトリプトファンを定量する際の問題を説明し得、この場合の可能なトリプトファンの損失量は10〜30％である(後記の参考文献：Landry and Delhaye, 1996)。トリプトファン分子内の芳香環の存在に応じて、トリプトファンの信頼できる定量を可能にしたカナダ国所在のGuelph Food Technology Centreでは分光光度分析法を利用した(後記参考文献：Balestrierl et al., 1978)。
Ｂ. 二次誘導体分光分析
タンパク質中の芳香族アミノ酸の定量測定は、二次誘導体分光分析法、すなわち、ある波長内の紫外線吸収スペクトルの分析を用いて実施できる。誘導体分光分析法は、スペクトルの干渉を除くことによって直接分光分析法よりも優れている。トリプトファンの場合には、直接分光分析法は勾配をもつバックグラウンド吸光度を生じる。二次誘導体分光分析法は、バックグラウンド吸光度を除外してトリプトファンの吸光度を約280nmの波長で定量することを可能にする。
【００４４】
実施例３：脱脂したカボチャ種子、バターナットカボチャ種子及びペッパーコーン・スクワッシュ種子の比較分析
カボチャの種子、バターナットカボチャの種子及びペッパーコーン・スクワッシュの種子を実施例１に記載の方法に従ってフレーク化し、状態調節し、圧搾した。二次誘導体分光法を使用して種子ミールのトリプトファン含有量を測定し、その結果を以下の表に記載した。バターナットカボチャ種子、ペッパーコーン・スクワッシュ種子及びカボチャ種子のスクリーニングにより、これらの全てが高いトリプトファン含有量を有すること、しかしバターナットカボチャの種子がトリプトファンの含有量が最も高いことが明らかにされた。脱脂バターナットカボチャの種子ミール100 gは1000 mgを越えるトリプトファンを含有することも明らかにされた。バターナットカボチャについては、最終種子ミールに対する種子の比率は約１／３であった。
【００４５】
部分脱外皮バターナットカボチャ種子及び部分脱脂バターナットカボチャ種子のHPLC分析値は次の通りである：
バリン − 1.445％
イソロイシン − 1.115％
ロイシン − 2.111％
チロシン − 1.316％
フェニルアラニン − 1.481％
【００４７】
睡眠用食品の調節された三者の二重盲検睡眠試験の概要
食品のトリプトファン含有量は、典型的には高圧液体クロマトグラフィー
(HPLC)を用いて測定され、その場合にタンパク質は数時間にわたってその構成アミノ酸への塩基加水分解を受ける。食品分析において、この方法は10〜30％のトリプトファンの損失を招き得る(後記の参考文献：Landry and Delhaye, 1996)。この生じ得る可能性のある問題を回避するために、二次誘導体分光分析法、すなわち高温で長時間にわたってタンパク質を加水分解させることを必要とせずに種々の種子を選別する方法を使用した(後記の参考文献：Balestrierl et al.,1978)。これらの試験の結果から、バターナットカボチャの種子は別の報告されている食品源よりもトリプトファンを多く含有していることが明らかになった。事実、バターナットカボチャ種子のタンパク質部分は、タンパク質１g当たり25 mgのトリプトファンを含有している。HPLCが工業規格であることから、脱脂したバターナットカボチャ種子の試料をアルゴン雰囲気中でNaOH加水分解した後にHPLCで分析した。これらの種子においては高いトリプトファン含有量を測定されたが、加水分解と共にある量のトリプトファンの予測された損失が確認された。トリプトファンの料は、中枢神経系(CNS)トリプトファンの天然源として機能する植物起源の機能性食品を提供するのに十分であった。
【００４８】
試験設計
３つの群、すなわち、(a)炭水化物と組み合わせた脱脂カボチャミールに富む食品の群；(b)医薬グレードのトリプトファンと炭水化物で強化した食品の群；及び (c)最小限のタンパク質を有する炭水化物に富むプラセボ食品の群のうちの１つの群に無作為に割りあてた被験者について、同時にスリー・アーム試験
(three arm study)を行った。被験者と前記の試験を行った調査看護婦の両者は共に、それぞれの被験者の割り当てについては知らなかった。被験者は１週間ごとに前記看護婦と会って、該被験者の睡眠評価点を提出し且つその週に由来する副作用を再検討し、そして翌週の睡眠日誌を受理した。
【００４９】
被験者
選別の基準は、３ヶ月の間に１週当たりにつき３夜又はそれ以上眠り込むか又は眠った状態にある問題を経験している18歳以上の男女を含んでいた。除外の基準には、心臓疾患、妊娠、食物アレルギー、糖尿病、睡眠時無呼吸及び交代勤務者が含まれていた。
ボランティアのサンプルは、カナダ国オンタリオ州Perth County regionから選択された。136人の対象者が、主治医に対する手紙、新聞及びラジオ広告によって募集された。そのうちの51人の対象者は、健康問題、薬物治療又は３週間プロトコールを引き受けることを望まないことに関する証拠（証言）を示す短時間(約10分)の構成的電話インタビューの後に、拒否された。別の50人の対象者は、調査看護婦との詳細な構成的個人インタビューの後に、次の理由：すなわち、健康(20人)；インタビューに現れなかった(３人)；トリプトファンを用いることを禁止された薬物療法(12人)、睡眠薬物療法を中止することを望まない(３人)、食物アレルギー(５人)、３週間プロトコールを引き受けることを望まない(３人)、交代勤務者(３人)、不眠症の基準に合致しない(１人)という理由により拒否された。
試験の開始後に、６人の被験者は、次の理由：すなわち、時間拘束(１人)、１週毎のインタビューに出席できなかった(１人)、近親者の死(１人)、関連ストレス(１人)、悪心(２人 − 両者共にプラセボによる)という理由により前記の方法を完結することができなかった。
被験者全員（すなわち29人）は、下記により評価された：すなわち、簡単な症状項目(BSI)、医学的及び精神学的インタビュー、並びに試験責任者が必要と考える臨床試験(すなわち、血液検査、尿検査、EKGなど)により評価された。
被験者全員には試験に関連する目的、危険及び利点について知らせた。署名入りの承諾書が得られ、参加者にその写しが与えられた。被験者は、全３週間の試験中の禁酒を求められた：被験者はこの期間中にカフェインの摂取を制限すること及び規則正しい睡眠覚醒スケジュールを維持することが指示された。倫理的承認は、ストラッドフォード総合病院(the Stratford General Hospital)の倫理委員会から得られた。
【００５０】
方法
被験者29人(女性22人、男性７人)の全員を３種類の治療条件、すなわち、食品１：グルコース、ビタミンＢ3及びＢ6 と組み合わせた脱脂バターナットカボチャ種子ミール；食品２：炭水化物（食品１に含まれるグルコースと同量のグルコースを含む）、ビタミンＢ3及びＢ6 に富む食品と医薬グレードのトリプトファン220 mg；食品３：炭水化物と微量のタンパク質、のうちの一つに無作為に割り当てた。３つの群の被験者の平均年齢（それぞれ52.1歳、49.5歳及び54.4歳)は、それぞれの群の間では著しい違いはなかった。被験者の平均体重(女性については65.8kg、男性については86.1kg)はそれぞれの群の間では著しい違いはなかった。
【００５１】
食品組成物
食品１を下記の量に従って７日用ロットに調製した：
加糖練乳 150ml
グルコース 100g
バター 60g
食塩 ２g
脱脂したカボチャ種子 160g
グラハムクラッカー 90g
バタースコッチチップス 80g
バニラ 10ml
ビタミンＢ3 200mg
ビタミンＢ6 250mg
【００５２】
食品２を下記の量に従って７日用ロットに調製した：
加糖練乳 150ml
グルコース 100g
バター 60g
食塩 ２g
医薬グレードのトリプトファン 1500mg
押しオート麦 160g
バタースコッチチップス 80g
バニラ 10ml
ビタミンＢ3 200mg
ビタミンＢ6 250mg
【００５３】
食品３を下記の量に従って７日用ロットに調製した：
脱脂(１％)ミルク 150ml
バター 120g
ニュートラスウィート(nutrasweet) 10g
ニュートラスウィートカカオ粉末 30g
押しオート麦 160g
粉砕インゲンマメ 20g
バニラ 2.5ml
【００５４】
睡眠方法
被験者それぞれについて３週間の試験を完了した。
１週目は、構成的睡眠日誌（後記の参考文献：Morin 1993a）によって測定される睡眠パラメーターのベースラインの測定を考慮に入れた。測定される睡眠パラメーターとしては、それぞれの夜の総覚醒時間、それぞれの夜の総睡眠時間、それぞれの夜の総就寝時間、睡眠効率（総睡眠時間／総就寝時間 × 100）が挙げられた。被験者は、最初の週の初めと終わりに睡眠障害インデックス(Sleep Impairment Index)(後記の参考文献：Morin 1993b)によって測定される睡眠の質の評価を終えた。また、被験者は構成的睡眠日誌に毎朝、前夜の睡眠パターンを記録した。
治療週として定義される２週目では、被験者はそれぞれ就寝の１時間前にその割り当てに応じて前記の食品１、食品２又は食品３を摂取した。毎朝、被験者は構成的睡眠日誌にその睡眠を報告することを続け、また週の終わりに睡眠障害インデックスを完成した。
３週目は、被験者は毎朝、割り当てられた食品がない中ではあるが、構成的睡眠日誌にその睡眠を記録することを続けた。３週目及び試験の終わりに、被験者は再び睡眠障害インデックスを完成した。
【００５５】
双子の試験
同時に、２人の一卵性双生児の兄弟が、見たところではお互いが登録されていたことを知らないでこの試験に登録されていた。これらの双子の被験者は、前記の食品１及び食品２の２つの処理条件のうちの一つに無作為に割り当てられた。彼らのデータは集められたデータに含まれていたが、別々に分析された。この双子の兄弟は56歳であり、同様の体重(68.2 kgと70.5 kg)であり、また体力健康は良好であった。両者は長期間の睡眠の開始と維持に関して同じ有意な問題を認めた。
【００５６】
結果
総睡眠時間
治療週の間、カボチャ(食品１)と、医薬グレードのトリプトファンを強化した食品(食品２)の両方は、総睡眠時間を30分増やした。また、炭水化物プラセボ食品(食品３)も睡眠時間を増やしたが、その効果はあまり大きくなかった(10分)。
治療後において、３つの群の全てがもはや実験食品を食べなかった場合には、カボチャと医薬グレードのトリプトファンの両方の利点が失われた。表１に睡眠時間の変化を要約する。
総覚醒時間
治療週の間、カボチャ（食品１）は総覚醒時間を平均で41分／夜（p=0.011）まで減少した。この減少は、総覚醒時間を平均で30分／夜（p=0.040）まで減少させた医薬グレードのトリプトファンで強化した食品（食品２）よりも大きかった。炭水化物プラセボ（食品３）は覚醒時間を５分まで減少させ、これは十分に有意なものではなかった(p=0.760)。
治療後では、それぞれの群において僅かな減少があっただけであり、これはあまり有意ではなかった。表２に総覚醒時間の変化を要約する。
睡眠効率
治療週の間、カボチャ（食品１）と、医薬グレードのトリプトファンを強化した食品（食品２）の両方は、睡眠効率を向上させた。カボチャ（食品１）は睡眠効率を８％／夜 (p=0.013) 高めたが、これに対して医薬グレードのトリプトファンを強化した食品（食品２）は睡眠効率を５％/夜(p=0.047)高めた。また、炭水化物プラセボ（食品３）も睡眠効率を１％/夜(p=0.749)高めた。
治療後において、３つの群の全てがもはや実験食品を食べなかった場合には、カボチャと医薬グレードのトリプトファンの両方の利点が失われた。
双子の試験の分析
図１及び２について、段階１及び３は未治療の７日間、すなわち治療前及び治療後の７日間それぞれを表す。
カボチャ(食品１)治療における一卵性双生児の一人は、試験全体を通して総覚醒時間の減少と増大した睡眠効率の両方について、医薬グレードのトリプトファン(食品２)で治療した彼の兄弟よりも優れていた。２つのサンプルサイズは統計分析ができないので、得られた結果のグラフは図に含まれている傾向線に含まれる。最も明らかな違いは総睡眠時間に見いだされ、カボチャ食品を用いた双子の一人は試験期間にわたって睡眠効率を２倍よりも高め、これに対して医薬グレードのトリプトファンそれ自体を用いて治療した彼の双子の他方の一人は睡眠効率を30％未満しか高めなかった。
睡眠効率の増大は総睡眠時間の増大に匹敵した。カボチャベースの食品を用いて治療した双子の一人は、総夜間睡眠が２倍よりも増加し、これに対して医薬グレードのトリプトファンそれ自体で処理した彼の双子の一人は総夜間睡眠を35％未満までしか増加しなかった。
【００６０】
脱脂ミール単独に関する比較
被験者の一部は、脱脂カボチャ種子ミールをその他の添加剤なしに摂取することに魅力を感じた。その場合に、被験者の21日の最初の試験の終結の後に、これらの被験者は４週の洗い出し（washout）期間を受けた。洗い出し期間の終わりに、それぞれの被験者に、最初の方法に従うという指示(就寝１時間前に実験食品を食べること、前記の睡眠パターンに従うこと、夕食にタンパク質を避けることなど)と共に１夜につき22gの脱脂カボチャの種子ミールを与えた。女性の一人の被験者は、指示にもかかわらずそれと反対に脱脂ミールに炭水化物を加えていることを報告した後に、除外された。
残りのサンプルの数は有効な統計分析を可能にするには少なすぎたが、平均総覚醒時間の全体の減少（ベースラインでは114.7分、これに対して脱脂ミールでは59.7分）、総睡眠時間の増加（ベースラインでは385.4分、これに対して脱脂ミールでは411.7分）及び睡眠効率の増大（ベースラインでは76.5％、これに対して脱脂ミールでは87％）であった。
【００６１】
検討
カボチャの種子の脱脂ミールを基材とする食品１の明白な優れた性能は、実に意外なことである。実際、従来の実験は、前記の植物タンパク質が医薬グレードのトリプトファンと炭水化物との組み合わせよりも劣った性能をもたらすであろうということを示唆するであろう。食事と脳のトリプトファン量について独創的な(seminal)研究において、FernstromとWurtman (1972年)は、６群のラットに犠牲にする前に以下の６種類のミールのうちの１つを与えた：(i)食餌１：炭水化物ミール；(ii)食餌２：乾燥重量で18％のカゼインを補足した食餌１；(iii)食餌３：カゼインに類似した人工アミノ酸をアミノ酸含量中に乾燥重量で18％補足した食餌１；(iv)食餌３：チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンを除いた食餌。ラットの群を食後１時間又は２時間目に犠牲にして、血漿トリプトファン、脳トリプトファン及び脳セロトニンの量を測定した。
【００６２】
その後の分析により、タンパク質ミールは血漿トリプトファンの顕著な上昇
(60〜70％)をもたらしたが、脳のトリプトファン又はセロトニンの有意な上昇はなかったことが例証された。さらに別のラットの２群（一方の群は完全なアミノ酸混合物を有する食餌３の群、もう一方の群はチロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンを除いた完全なアミノ酸を有する食餌３の群）についての試験により、上記の競合中性アミノ酸を除いた食餌だけに生じた脳トリプトファンの顕著な増加が認められた。犠牲にするための時間経過は、上記のFernstromとWurtmanの実験では比較的短かったが、彼らのその後の実験(後記の参考文献：Fernstrom et al., 1985)では24時間にわたって食後４時間毎にラットを犠牲にしたが、摂取後の24サイクルのいずれの時点でも脳トリプトファンの顕著な増加は認めることができなかった。この後者の実験では、数匹のラットにはタンパク質を顕著な量(最大40％タンパク質食餌)で与えた。それは血清トリプトファンの顕著な増加をもたらすが、脳トリプトファン量の変化はなかった。
【００６３】
人間以外の霊長類における研究は、血清トリプトファン／競合アミノ酸の高められた比を推奨する条件が脳脳トリプトファンの増加をもたらすことにおいて、ラットの試験から得られた知見に匹敵する。LeathwoodとFernstrom(1990年)は、カニクイザル成体の群に、炭水化物(マルトデキストリン)と合成トリプトファンの３つの量(20 mg/kg、90 mg/kg及び400 mg/kg)の１つとの種々の組み合わせを与えた場合には、競合アミノ酸の用量に応答した減少と一致して、脳の皮質下の領域のトリプトファンの用量に応答した増加を例証した。
【００６４】
従って、文献の公平且つ徹底的な検討によれば、炭水化物と組み合わせた医薬グレードのトリプトファンそれ自体のプラセボ及びカボチャミールに対する優位性が予測されるであろう。本発明のカボチャの種子の食品配合物は、タンパク質に富む脱脂ミールを含有するので、前記の動物試験に基づけば同等の又は優れた睡眠をもたらさないものであるべきあった。同様に、前記脱脂ミール単独は有利であると思われ、これもまた該脱脂ミールが約47重量％のタンパク質と15重量％未満の炭水化物とを含有していることから、前記の文献から容易には類推されるものではない。
【００６５】
前記の文献は、睡眠の改善において炭水化物と組み合わせたトリプトファンの明らかな利点を予測するであろう。脱脂種子ミールが医薬グレードのトリプトファンよりも優れているという事実は予想外のことであり、他の哺乳動物の脳(霊長類及び非霊長類の両方)と比べて脳機能における相違、トリプトファン前駆体に富むタンパク質の摂取におけるある種の有利な効果、又は幾つかのその他の代謝の利点を示し得る。また、タンパク質中のその他のアミノ酸が睡眠の増進を促進するか、又は人のタンパク質摂取の幾つかのその他の面が血清トリプトファンとその他の競合アミノ酸との比によって予測されないような方法で血液脳関門を越えてトリプトファンの伝達に影響を及ぼすことが結論し得る。
【００６６】
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【００６７】
本明細書の開示は本発明のある一定の好ましい態様を説明し、例証するものであるが、本発明はこれらの具体的態様に限定されないことが理解されるべきである。むしろ、本発明は、本明細書に記載され、例証された特定の態様の機能的又は機械的均等である態様及び特徴の全てを包含するものである。
Claims (8)
- 睡眠の誘導のための医薬を製造するための医薬組成物の使用において、前記の医薬組成物が、タンパク質結合トリプトファンを含有する植物源由来の少なくとも部分的に脱脂された粉末であって前記植物源中のトリプトファン含有量よりも多くトリプトファン含有量を有している脱脂された粉末と、高い血糖上昇指数をもつ炭水化物源と、生理学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有してなるものであって、前記植物源は、スクワッシュの種子及びカボチャの種子より選択され、前記炭水化物源は、グルコース、マルトース、スクロース及びこれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする前記医薬組成物の使用。
- 睡眠の誘導用途の医薬の製造方法において、前記の方法が、タンパク質結合トリプトファンを含有する植物源由来の少なくとも部分的に脱脂された粉末であって前記植物源よりも多くトリプトファン含有量を有している脱脂された粉末と、高い血糖上昇指数をもつ炭水化物源とを、生理学的に許容し得る希釈剤又は担体と混合することからなるものであって、前記植物源は、スクワッシュの種子及びカボチャの種子より選択され、前記炭水化物源は、グルコース、マルトース、スクロース及びこれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする前記医薬の製造方法。
- タンパク質結合トリプトファンを含有する植物源由来の少なくとも部分的に脱脂された粉末であって前記植物源中のトリプトファン含有量よりも多くトリプトファン含有量を含有している脱脂された粉末と、高い血糖上昇指数をもつ炭水化物源と、生理学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有してなる組成物であって、前記植物源は、スクワッシュの種子及びカボチャの種子より選択され、前記炭水化物源は、グルコース、マルトース、スクロース及びこれらの組み合わせからなる群より選択され、且つ、睡眠を誘導するための組成物。
- 前記スクワッシュの種子がバターナットカボチャの種子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用、方法又は組成物。
- 前記組成物がさらにビタミンＢ3、Ｂ6及びこれらの組み合わせからなる群の中から選択されるビタミンを、血液脳関門を越えるトリプトファンの取り込みを高めるのに十分な量で含有してなるものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用、方法又は組成物。
- 前記組成物が錠剤、粉末、懸濁物、液体、カプセル又はゲルの形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用、方法又は組成物。
- 前記組成物がタンパク質結合リプトファンをトリプトファン25 mg〜1000 mgの量で含有する少なくとも部分的に脱脂されたバターナットカボチャの種子粉末と、グルコース25 mg〜200 mg及び生理学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有してなるものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用、方法又は組成物。
- 前記組成物がトリプトファン25 mg〜50 mgを提供する少なくとも部分的に脱脂されたバターナットカボチャの種子粉末と、グルコース75 mg〜100 mg及び生理学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有してなるものである請求項７に記載の使用、方法又は組成物。
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