JP5171259B2 - プロトンポンプインヒビターを包含する固形剤形およびそれから調製された懸濁剤 - Google Patents
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Description
乳糖含有食品に対する不耐性は共通した問題である。それ故、乳糖を含有する医薬品は、このようなヒトに問題を引き起こすことになる。
プロトンポンプインヒビターを包含する組成物に関する技術分野では、複数の提案がされていて、また処方物を迅速に分散および(または)溶解させる方法については別にいくつかの提案がされている。
US5,840,737には、オメプラゾールまたはランソプラゾールを重炭酸塩とともに包含する組成物を用いる胃酸障害を治療する方法が記載されている。例えば、重炭酸ナトリウムまたはカリウムのような重炭酸塩の投与、特にヒトへの投与に関連する問題には、炭酸塩を胃で中和するときに、げっぷを起こすことがあげられる。胃食道逆流を有する患者では、げっぷが胃酸を上方へ移動させるので、その疾患を憎悪または悪化させることがある(Brunton,Agents for the control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers, In:Goodman A.G,et al. The pharmacologic basis of therapeutics, p.907.(New York,1990))。さらに、重炭酸ナトリウムの摂取は代謝性アルカロージスをきたすことがある。
US2004/0022854A1には、添加剤が腸溶性層の形成(腸溶性コーティング)に適していない酸に不安定な活性化合物のための経口投与形態が開示されている。調製された活性化合物ユニットは、例えば、乳糖と共にサッシェ剤に処方することができ、または賦形剤を含有する炭酸塩と共に発泡組成物に処方することができる。
US4,886,669には、医薬的に活性な薬剤、少なくとも一種の崩壊剤および膨潤可能な物質を包含する水分散性錠剤が記載されている。錠剤は水中で急速に崩壊して容易に飲み込める高粘度の均質な懸濁液を形成する旨記載されている。
EP0491910B1には、水に加えて医薬の懸濁液を生成するための固体医薬組成物が開示されている。この組成物は粘稠化剤または懸濁剤、酸、および炭酸塩または重炭酸塩を包含している。
US6,261,602には、水または水性媒質に迅速に懸濁化し得る医薬組成物の調製に使用することができる、医薬担体として有用な粒状組成物が記載されている。この組成物は、粘稠化剤および崩壊剤の混合物を湿潤剤として水性媒質を用いる湿式造粒または乾式造粒に付して粒状生成物を製造することからなる方法によって製造することができる。
さらに、今や意外にも、プロトンポンプインヒビターを包含する腸溶性コーティングした多数のペレットと混合する特別の組成の顆粒を使用するのが有利であること、しかもこの顆粒は、水に懸濁すると、急速かつ再現可能で、所望のpH、所望の安定な粘度レベルおよび満足すべき粘弾性を有する水性ビヒクルを生じることが見出された。この顆粒は,以下「懸濁調節顆粒」(suspension modifying granulate)とも称する。さらには、この顆粒は重炭酸塩および炭酸塩を含んでいてはならない。本発明の一実施態様によれば、この顆粒を、乳糖を含まないようにする、すなわち、乳糖不耐症を持つ人々に耐性を持つようにすることができる。
要するに、本発明の剤形は、二つの主要成分:即ち、懸濁調節顆粒および有効成分を包含する多数の腸溶性コーティングしたペレットからなる。
−迅速に溶解する希釈剤
−ゲル化剤
−酸性pH調整剤
−バインダー、そして、
−場合によって崩壊剤
また、該顆粒は重炭酸塩および/または炭酸塩を含有していない。
態様によって治療することができる。
本発明の組成物は、広範囲の投薬量レベルおよび味隠蔽/改善剤および等張化剤のような添加剤の組入れも可能である。
本発明の一つの面は、多数の腸溶性コーティングしたペレットである一つの成分(I)と懸濁調節顆粒であるもう一つの成分(II)との混合物であって、かつこの」混合物が、例えば、サシェ(sachet)のような容器に分配されている剤形である。この混合物は、例えば水道水のような水性媒質に懸濁すると、迅速に崩壊し、ゲル化して、再現性があり、かつ安定な粘度を有する均質で、安定かつ堅牢な懸濁液を形成し、この懸濁液は患者が容易に飲み込めるかまたは例えば径鼻胃管により患者に容易に投与できる。即使用可能な液体処方物は本発明の更に他の面であり、即ち、この処方物は三種の成分、上記(I)および(II)の二つの成分および、加えて、液体媒質(III)を包含する。
有効成分を包含する腸溶性コーティングしたペレットは、最外側層が腸溶性コーティング層であるように製造される。このようなペレットは、ペレットのサイズについての特別
な要望を考慮して、例えばWO9601624A1に記載されているような当該技術で既知の方法に従って製造することができる。さらには、製造された腸溶性コーティングしたペレットには、いかなる「オーバーコート」の必要も無い。
本発明の別の一つの態様では、腸溶性コーティングしたペレットは1.0〜1.4mm直径のサイズ範囲にある。
・有効成分を包含するコア材料、
・場合によっては分離層またはサブコーティング層、および
・腸溶性コーティング層、
ただし、腸溶性コーティング層の上には追加のコーティング層は無い。
コア材料は、例えば、押出−球体化(extrusion−spheronization)、積層技術、例えば粉末−または溶液/懸濁液積層、噴霧乾燥、球形化、凝固技術、噴霧凝固技術のような当該技術で既知の方法によって製造することができる。コア材料は有効成分を包含し、そしてまたシード、バインダー、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、アルカリ性添加剤またはその他の製薬的に許容し得る成分を単独でまたは混合物で包含していてもよい。
本発明の医薬処方物は、酸感受性プロトンポンプインヒビターまたはそのアルカリ性塩または単一エナンチオマーまたはそのエナンチオマーのアルカリ性塩を有効成分として包含する。単一エナンチオマー、ラセミ混合物(各エナンチオマーの50%)および二種のエナンチオマーの不等量混合物は本発明による医薬処方物に適している。
有効成分は、小型の腸溶性コーティングしたペレット/ビーズにおいて、場合によっては賦形剤と共に包含されている。
Het1は
Het2は
Xは
ここで、
ベンゾイミダゾール基部分中のNは、R6−R9で置換されている環炭素原子の一つが、場合によっては、置換基を有することなく、窒素原子と置換されていてもよいことを意味し;
R1、R2およびR3は同一または異なって、水素、アルキル、場合によってフッ素で置換されているアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され;
R4およびR5は同一または異なって、水素、アルキルおよびアリールアルキルから選択され;
R6'は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシであり;
R6−R9は同一または異なって、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、ピロリルおよびトリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接する基R6−R9は環構造を形成しこの環構造はさらに置換されていてもよいものとし;
R10は水素またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し;
R11およびR12は同一または異なって、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択されるものとする。
本発明の別の態様によれば、化合物/有効成分は上述の化合物/有効成分のいずれか一つの水和形態である。
本発明の一つの態様では、製剤中の有効成分の量は、1mg〜100mg、2mg〜80mgまたは5mg〜50mgである。
有効物質と積層されるシードは、異なった酸化物、セルロース、有機ポリマーおよびその他の材料の単独または混合物での水不溶性シード、または異なった無機塩、糖類(乳糖
を除く)、ノンーパレイユおよびその他の材料の単独または混合物での水溶性シードであってよい。さらに、シードは凝集体、圧縮体などの形態の活性物質であってよい。
バインダーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ−ル、ポリビニルアルコール、糖類(乳糖を除く)、デンプン、および凝集性を有するその他の製薬上許容し得る物質である。
界面活性剤を剤形に使用することができる。適当な界面活性剤は、製薬上許容し得る非イオン性界面活性剤例えばPolysorbate80またはイオン性界面活性剤例えばラウリル硫酸ナトリウムの群中に見出される。
増量剤を剤形に使用することができる。増量剤の例には例えばマンニトールおよびリン酸二カルシウムがあげられる。
崩壊剤を剤形に使用することができる。使用し得る崩壊剤の例には、例えば架橋したポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン(pregelatinized starch)、微結晶セルロースおよび架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムがある。
本発明の一つの実施態様によれば、活性物質はアルカリ性の製薬上許容し得る物質と混和することができる。このような物質には、重炭酸塩または炭酸塩を除いた後、限定されるものではないが、例えばリン酸、クエン酸またはその他の適当な弱無機または有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩;制酸製剤に普通に使用される物質例えば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム;有機pH緩衝性物質例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミンまたはアミノ酸およびそれらの塩またはその他の同様な製薬上許容し得るpH緩衝性物質から選択することができる。
分離層またはサブコーティング層は、適当な装置例えばコーティングパン、コーティング造粒機で、またはコーティングプロセスのための水および/または有機溶媒を使用する流動床装置で、コーティングまたは積層操作によって、コア材料に適用することができる。代替手段として、粉体被覆技術を使用して、分離層をコア材料に適用することができる。分離層のための材料は製薬上許容し得る化合物であり、例えば糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを単独または混合物で使用する。添加剤、例えば可塑剤、着色剤、顔料、増量剤、粘着防止および帯電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、ヒュームドシリカ、タルクおよびその他の添加剤も分離層に含めることができる。
またはカルシウムまたはシリケート;複合アルミニウム/マグネシウム化合物、例えばMgO.Al2O3.2SiO2.nH2O、またはその他の製薬上許容し得るpH緩衝性化合物、例えばリン酸、クエン酸またはその他の適当な弱無機または有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩;または塩基性アミノ酸またはアミンおよびその塩を含む適当な有機塩基。タルクまたはその他の化合物を加えて層の厚さを増大させ、それによって拡散遮断層を強化することもできる。
適当なコーティング技術を使用して、一層またはそれ以上の腸溶性コーティング層をコア材料または分離層で被覆されたコア材料に適用する。腸溶性コーティング層材料は水または適当な有機溶媒に分散または溶解することができる。腸溶性コーティング層重合体として、以下のものを一種またはそれ以上で、別個にまたは組み合わせて、例えば、メタクリル酸共重合体、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセトスクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、セルロースアセトトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックまたはその他の適当な腸溶性コーティング層重合体の溶液または分散体を使用することができる。
懸濁調節顆粒は以下のものを包含する:
−迅速に溶解する希釈剤、
−ゲル化剤、
−酸性pH調整剤、
−バインダー、および
−場合によって崩壊剤、
そして、さらに、このものは重炭酸塩または炭酸塩(殊に、発泡を生じ得る成分)を含有していない。
乾燥減量として測定した懸濁調節顆粒での最終水分含量は<3%(w/w)、好ましくは<1%(w/w)である。エタノールの最終含量は<0.2%(w/w)、好ましくは0.12%(w/w)未満である。
この粘度は、log(粘度)対log(回転速度(rpm))をプロットするときのライ
ンの粘度軸での切片において20℃で評価する。このラインは、最小二乗線形回帰を使用する線形フィットにより作成し、フィットしたラインの切片を測定する。粘度測定のための適当な装置を使用し、例えば、Physica DV−1P粘度計を使用し、測定形状寸法は直径18.7mm、長さ6.9mmのNo.2スピンドルであり、これを回転速度3.0、6.0、30および100rpmで運転し、そして安定な値が得られるまで(約1分)測定を行う。
懸濁調節顆粒を製造するための特別な製造方法を使用する場合、本発明の一面では、懸濁調節顆粒を水に懸濁させると、安定な、再現性のある粘度レベルへの迅速な崩壊および急速なゲル化が達成される。
I)ゲル化剤をpH調整剤、迅速に溶解する希釈剤および任意の崩壊剤と混合し;
II)バインダーをエタノールに溶解し;
III)工程I(代替的に、順序を交換すると、工程II)で得られた混合物を工程II(代替的に、順序を交換すると、工程I)で得られた溶液で湿潤し;
IV)ゲル化剤の殆どの各粒子が上記の迅速に溶解する希釈剤と密接/緊密に接触するように、工程IIIで得られた湿潤混合物を撹拌し;
V)工程IVからの撹拌された湿潤混合物を、乾燥減量として測定した懸濁調節顆粒中の最終水分含量が<3%(w/w)、好ましくは<1%(w/w)となるまで、乾燥し;
VI)工程Vで得られた乾燥顆粒を、顆粒の95%(w/w)以上が1.0mmの目を有する篩を通過するまで、粉砕または微粉砕する。
ドライ懸濁調節顆粒の急速ゲル化は、一般には水例えば水道水に加えたときに、ゲル化が一般に十分なもの、即ち約10分以内で既に最高の入手可能なレベルの75%に到達している。最高粘度の90%またはそれ以上は一般には15分以内に到達する。比較のためには、実施例2の表を参照のこと。
水5mlに加えた1gの懸濁調節顆粒で試験して、30分以内で最高の入手可能な粘度の90%以上に、好ましくは25分以内で90%以上に到達する。
本発明の一実施態様によれば、懸濁調節顆粒(および腸溶性コーティングしたPPI包含ペレット)は乳糖を含有していない。
ゲル化剤は、胃ゾンデ/径鼻胃管を通して投与するのに適したゲルを形成するように提供される。即ち、ゲル化剤は、水性媒質、例えば水に分散するときに形成されるゲルの適正な粘弾性ならびに適正な粘度を有するように選択される。これは小児または老人の治療において望まれる投与経路である。溶解時間もまたゲル化剤の選択に影響を及ぼすものである。本発明の適当なゲル化剤は性質の異なったキサンタンガムである。
中のゲル化剤含量34〜48%に相当する(組成物の不適切に高い比率である)約6〜8%の狭い範囲でのみ使用すべきものである。
別の例はコーンスターチであり、これは迅速な膨潤を生じることが多いが、望ましくない粘弾性を有している。
カルボキシメチルセルロース(CMC)Naおよびカラジーナンのようなゲル化剤は、適当な粘弾性が欠如しているため、または得られた懸濁液を胃ゾンデを通して投与するには適当でない性質のために、本発明では使用することができない。
ゲル化剤の濃度は懸濁調節顆粒の0.6〜12%w/wである。好ましい実施態様では、ゲル化剤の濃度は1.8〜4.8%w/wである。患者の実用上の理由で、なおかつ粘弾性ゲルの適切な性質を有しているので、ゲル化剤濃度においてはこのような広い範囲を有することが適当である。
本発明の一つの実施態様では、製造は150μよりも大きい平均粒子サイズを有するゲル化剤で達成される。
希釈剤は希釈機能を有するが、甘味剤として機能してもよい。
希釈剤は、単糖類および二糖類ならびにこれらのいずれかの水和物からなる群から選択される。本発明の一つの態様によれば、好ましい希釈剤はグルコ−スまたはスクロースまたはこれらのいずれかの水和物である。本発明によれば、迅速に溶解するとは、物質2gを14℃でゆっくり連続撹拌しながら水10mlに溶解するときに、希釈剤の溶解時間が2分以下であることを意味する。この要件を特に充足していない希釈剤の一つはマンニトールである。
この製造方法の帰結として、本発明の懸濁調節顆粒は、得られた個々の顆粒粒子内また上に無作為に分散された迅速に溶解する希釈剤を有する。
懸濁調節顆粒は水に懸濁させると3.0〜6.0の範囲、好ましくは3.0〜5.0の範囲、更に好ましくは3.5〜4.5の範囲のpHを有する懸濁液を形成する。
これは、適当な酸性pH調整剤を添加することによって達成し得る。この剤は単独酸性化合物または酸性およびアルカリ性化合物から選択された化合物の混合物から成るものであってよいが、但しいずれの炭酸塩も除外される。このようなpH影響性化合物の混合物は、該混合物を水に溶解/懸濁したときに、上述の通りの所望の(酸性)範囲内のpHを生じるように選択される。
適当な酸性化合物の非限定的な例は次の通りである:クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸。酸性およびアルカリ性化合物から選択される化合物の混合物の非限定的な例は(所望の範囲内のpHを達成するのに適切な比率の)リン酸一ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムである。
ドライ懸濁調節顆粒に場合によって使用される崩壊剤は単独の崩壊剤またはその混合物であってよい。
適当な崩壊剤の非限定的な例は次の通りである:架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標))およびアルファ化デンプン(Sta−Rx(登録商標)1500)。
本発明に従って使用される適当なバインダーは、水にまたエタノールに可溶性の重合体である。適当な重合体は選択された品質のヒドロキシプロピルセルロースである。バイン
ダーをヒドロキシプロピルセルロース(以下HPCとも称する)と選択すると、それは50〜90%の範囲の、更に好ましくは60〜81%の範囲のヒドロキシプロピル含量を有し、また5%濃度で試験して450mPas(cps)以下の粘度を有している。このような重合体には、例えばAqualonからのKlucel(登録商標)JFおよびKlucel(登録商標)LFが挙げられる。
本発明のこの態様でバインダーとして使用することが企図されているヒドロキシプロピルセルロースは、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPCとも称される)を包含していない。
本発明の懸濁調節顆粒のバインダーとゲル化剤との比率は、好ましくは1:2乃至1:3w/wである。
特定の量の腸溶性コーティングしたプロトンポンプインヒビターおよび本発明の懸濁調節顆粒を単位サイズのサシェに充填することにより、異なった製品強度が得られる。本発明の一実施態様によれば、オメプラゾールマグネシウム三水和物を包含する腸溶性コーティングしたペレットを懸濁調節顆粒と一緒に単位サイズのサシェ中に充填する。
混合物の二つの成分のw/w比率、即ち、一方での腸溶性コーティングしたペレットを包含するプロトンポンプインヒビターと他方での(ドライ)懸濁調節顆粒との間の比率は1:1000乃至100:1000、好ましくは4:1000乃至80:1000、最も好ましくは8:1000乃至60:1000で変わり得る。
PPIを包含する腸溶性コーティングされたペレットは、腸溶性コーティングしたペレットの5%w/w乃至腸溶性コーティングしたペレットの40%w/wの薬物含量を有している。これは、一用量に対するペレットの最高理論量が、薬物の最高用量(本発明では100mg)が合計(100/0.05=)2000mgペレットとなる薬物の最高用量に対するペレット中の薬物の最小濃度が入手できる状況を考慮して、計算することができる。
ペレットの最小可能量は、反対の状況に対する同様な理論付けで、最高濃度から計算することができ、最低用量(本発明では1mg)からペレットの最少量(1/0.4=)2.5mgペレットが得られる。
本発明の好ましい実施態様では、腸溶性コーティングしたペレットの薬物含量は8〜30%w/wである。
本発明の別の実施態様では、腸溶性コーティングしたペレットの薬物含量を、以下の表に従って一つのサシェで意図される薬物の用量に適合させる。
本発明の別の実施態様では、一つのサシェでの用量は>40mg〜70mgであり、そして腸溶性コーティングしたペレットの薬物含量は15〜25%(w/w)である。
本発明の更に別の実施態様では、一つのサシェでの用量は>70mg〜100mgであり、そして腸溶性コーティングしたペレットの薬物含量は25〜40%(w/w)である。
使用前に、サシェの内容を所定量の水性液体にあける。撹拌後、粘稠な懸濁液が形成される。この液体処方物は本発明の別の態様であり、三種の主成分、即ちプロトンポンプインヒビターを包含する腸溶性コーティングしたペレット、(ドライ)懸濁調節顆粒および水性液体からなっている。
ゲル化剤の濃度は懸濁液の0.1〜2%w/w(濃度で20倍の範囲)、好ましくは0.3〜0.8%w/wでなければならない。患者にとっての実用上の理由および粘弾性ゲルの適切な性質をなお維持していくのに、ゲル化剤の濃度でこのような広い範囲を有することが有利である。
本発明による懸濁調節顆粒の製造
添加剤 含量(%)
キサンタンガム11K 2.5
架橋ポリビニルピロリドン 2.5
水を含まないグルコース 93.8
ヒドロキシプロピルセルロースJF 1.0
無水クエン酸 0.164
黄色二酸化鉄染料 0.06
懸濁調節顆粒3gを水15mlに溶解し、そして液体処方物を60秒撹拌した。較正pHメーターを使用するガラス電極でpHを測定し、4.0であることが分かった。
先行技術による懸濁調節顆粒
比較対照として、Wyeth Lederle市販品「Lanzo(登録商標)30mg、顆粒」(バッチ 3ET032、使用期限2006年7月およびバッチ 3ET010、使用期限2006年3月)を使用した。
この製品に使用した懸濁顆粒組成物(腸溶性コーティングしたペレットを除く)はSWEDISによるものである。
マンニトール 45.8
スクロース 45.8
キサンタンガム 3.5
架橋ポリビニルピロリドン 3.5
スルホコハク酸ジオクチルエステル 0.015
ステアリン酸マグネシウム 0.5
二酸化ケイ素 0.1
無水クエン酸 0.4
染料 0.05
着香剤 0.4
−実験条件:
本発明による実施態様:実施例1aに従って得られた懸濁調節顆粒3gを水15mlに溶解し、そして液体処方物を60秒間撹拌した。
先行技術サンプル(Lanzo(登録商標)30mg、顆粒):ランソプラゾール含有ペレットを実施例1bに記載の生成物の総固形分(5.7g)から除き、残りの粉末/顆粒(5.4g)に水30mlを加え、その後に液体処方物を60秒間撹拌した。
機器:Reologica Stresstech
測定原理:プレート/プレートp302mmスリットによる振動
測定パラメーター:周波数0.1Hz;応力0.07146Pa
ランソプラゾールの場合(実施例1b)、速溶性希釈剤(スクロース)を有してはいるが、懸濁顆粒処方物に添加すると、本発明で得られるゲル(実施例1a)と比較して(図1参照)、処方物は所望の一層短い時間内に安定なゲルを形成しない(図2および上記の表に示す結果を参照)。
緩溶解希釈剤を使用する結果として、合理的で、適切な時間内に、ゲル化が一層遅く、かつ粘度が連続増加する組成物が得られる。従って、本発明によって、飲み込むかまたは管を通して投与するのに適した粘度/粘弾性、例えば長時間にわたって一定の粘度を有し、また、投与する最終懸濁液に塊が存在することなく、迅速なゲル化時間を有し、乳糖を含まず、また重炭酸塩/炭酸塩を含まない組成物を得るための、いくつかの課題が本発明によって解決された。
コア材料
エソメプラゾール−Mg三水和物 445g
糖球状シード 300g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 67g
Polysorbate80 9g
精製水 2100g
サブコーティング層
ヒドロキシプロピルセルロース 90g
タルク 340g
ステアリン酸マグネシウム 22g
精製水 3100g
腸溶性コーティング層
メタクリル酸コポリマータイプC,30%分散液 1270g
クエン酸トリエチルエステル 38g
モノーおよびジグリセリド 19g
Polysorbate80 2g
精製水 500g
製造されたコア材料は、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いる流動床装置中でサブコーティング層で被覆した。腸溶性コーティング層は水分散液として流動床装置中で分離層で被覆されたペレットにスプレーした。
実施例4に従って40mg用量強度の最終処方物の入ったサッシェの内容物を表示上で所定の15ml量の水の入ったビーカーにあけた。
ついで、試料を15秒間撹拌し、次に開始から55秒まで静止状態に保った。その後、再び5秒間撹拌して活性薬物顆粒を懸濁液中に均一に分配した。
ついで、懸濁液を30秒間検査して腸溶性コーティングしたペレットの実質的に全部が懸濁液中に分配されたか否か、またはこれらのペレットがビーカーの底に集っているかどうかを測定した。
Claims (29)
- I)多数の腸溶コーティングしたペレットに分配されている有効成分としてのオメプラゾ−ルもしくはオメプラゾールのマグネシウム塩、またはエソメプラゾール、そのアルカリ性塩もしくはそれらのいずれかの水和形態および、II)顆粒を包含する、懸濁液を調製するのに適した固形の迅速にゲル化する顆粒混合物である経口医薬剤形であって、
該顆粒が、グルコースおよびスクロースならびにこれらのいずれか一つの水和物から選択され、個々の顆粒粒子内および上に無作為に分散された、迅速に溶解する希釈剤、キサンタンガムから選択されるゲル化剤、酸性pH調整剤、バインダーおよび場合によって崩壊剤を包含する懸濁調節顆粒であり、そして該顆粒は重炭酸塩および/または炭酸塩を含有しておらず、そして懸濁調節顆粒中のバインダーとゲル化剤との比が、1:2乃至1:3w/w、であることを特徴とする上記医薬剤形。 - 乳糖を含有していない請求項1に記載の剤形。
- 迅速に溶解する希釈剤およびゲル化剤を一緒に混合し、造粒し、それにより迅速に溶解する希釈剤が得られた顆粒粒子中におよび上に無作為に分配されている請求項1または2に記載の剤形。
- ゲル化剤の濃度が懸濁調節顆粒の0.6%乃至12%w/wである請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤形。
- ゲル化剤の濃度が懸濁調節顆粒の1.8%乃至4.8%w/wである請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤形。
- 懸濁調節顆粒が水に懸濁されると3.0〜6.0の範囲のpHを有する懸濁液を形成する請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤形。
- 懸濁調節顆粒が水に懸濁されると3.0〜5.0の範囲のpHを有する懸濁液を形成する請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤形。
- バインダーが重合体バインダーである請求項1〜7のいずれか1項に記載の剤形。
- バインダーが水およびエタノールに可溶性の重合体バインダーである請求項1〜8のいずれか1項に記載の剤形。
- 腸溶コーティングしたペレットが、次の構造成分:有効成分を含有するコア材料、サブコーティング層、腸溶コーティング層からなり、そして腸溶性コーティング上に追加のコーティング層を有していない、請求項1〜9のいずれか1項に記載の剤形。
- 腸溶コーティングしたペレットが、直径で平均直径0.2〜1.8mmを有している請求項1〜10のいずれか1項に記載の剤形。
- 腸溶コーティングしたペレットが、直径で平均直径0.4〜1.0mmを有している請求項1〜10のいずれか1項に記載の剤形。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の剤形を包含するサシェ。
- 有効成分の量が1mg〜100mgである請求項13に記載のサシェ。
- 有効成分の量が1mg〜40mgである請求項13に記載のサシェ。
- 水性液体および請求項1〜15のいずれか1項に記載の剤形を包含する即使用可能な液体処方物。
- 水性液体の量が、懸濁調節顆粒の量の2.5倍乃至7.5倍までである請求項16に記載の液体処方物。
- 懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、13分以内に最大入手可能な粘度の75%以上に到達する懸濁液を生じる請求項16に記載の液体処方物。
- 懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、10分以内に最大達成可能な粘度の75%以上に到達する懸濁液を生じる請求項16に記載の液体処方物。
- 懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、30分以内に最大達成可能な粘度の90%以上に到達する懸濁液を生じる請求項16に記載の液体処方物。
- 懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、25分以内に最大達成可能な粘度の90%以上に到達する懸濁液を生じる請求項16に記載の液体処方物。
- 水性液体が水である請求項16〜21のいずれか1項に記載の剤形。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の剤形に使用される懸濁調節顆粒の製造方法において、該方法は、迅速に溶解する希釈剤およびゲル化剤を一緒に混合しそして造粒し、その後乾燥することを含み、それにより迅速溶解性希釈剤が得られた個々の顆粒粒子の中および上に無作為に分配されていることを特徴とする上記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の剤形に使用される懸濁調節顆粒の製造方法であって、次の工程IおよびIIは交換し得る選択肢を排除しないものとして、以下の順序で以下の工程:
I)ゲル化剤をpH調整剤、迅速に溶解する希釈剤および任意の崩壊剤と混合し;
II)バインダーをエタノールに溶解し;
III)工程I(代替的に、順序を交換すると、工程II)で得られた混合物を工程II(代替的に、順序を交換すると、工程I)で得られた溶液で湿潤し;
IV)ゲル化剤の殆どの各粒子が上記の迅速に溶解する希釈剤と密接/緊密に接触するように、工程IIIで得られた湿潤混合物を撹拌し;
V)工程IVからの撹拌された湿潤混合物を、乾燥減量として測定した懸濁液調節顆粒中の最終水分含量が<3%(w/w)となるまで乾燥し;
VI)工程Vで得られた乾燥顆粒を、顆粒の95%(w/w)以上が1.0mmの目を有する篩を通過するまで、粉砕または微粉砕する;
を包含する、上記方法。 - 工程I)およびII)を逆の順序で使用する請求項24に記載の方法。
- 胃酸関連疾患の治療を必要とする患者に請求項1〜22のいずれか1項に記載の経口医薬剤形を投与することからなるヒトの胃酸関連疾患の治療における使用のための医薬製剤。
- 治療を必要とする患者が小児または老人である請求項26に記載の医薬製剤。
- 胃腸疾患の治療における使用のための請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬剤形。
- 胃腸疾患が逆流食道炎である請求項28に記載の医薬剤形。
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