JP5114399B2 - 疲労予防及び／又は回復のための医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、肉体疲労及び／又は精神疲労に対して予防及び／又は回復作用を有する医薬に関する。
近年、疲労に悩まされる人口は増加の一途を辿っている。疲労は「身体的または精神的活動の結果として生じる機能的な能力の低下した一時的な状態」と定義されており、一般的には肉体疲労と精神疲労に分類される。疲労はＱＯＬを低下させるのみならず、免疫力の低下などを引き起こして思わぬ疾患等に結びつくこともあることから、優れた疲労回復作用を有する医薬の提供が待ち望まれている状況にある。
アデノシン５’−三リン酸は高エネルギーリン酸結合を有する化合物であり、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）とリン酸に加水分解される際に大量のエネルギーを放出する性質を有している。このような性質から、アデノシン５’−三リン酸はリン酸供与体として糖質、脂肪、又は蛋白質などの代謝に広く関与しており、アデノシン５’−三リン酸の加水分解反応により生じるエネルギーは生体におけるエネルギー要求性反応の推進力となっている。
アデノシン５’−三リン酸の医薬としての利用については、頭部外傷後遺症、心不全、調節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる慢性胃炎に対して腸溶錠又は顆粒として経口的に１回４０〜６０ｍｇを１日３回、又はメニエール病及び内耳障害に基づくめまいに対して１回１００ｍｇを１日３回投与する薬物療法が採用されている。また、アデノシン５’−三リン酸とビタミンＢ１誘導体とを組み合わせた医薬が眼精疲労に対して治療効果を有することが知られている（特許文献１）。さらに、アデノシン５’−三リン酸の投与により筋疲労を低減させる方法が知られている（特許文献２）。
一方、ニンニクより抽出された乾燥粉末等のニンニク加工物には、強壮、健胃、整腸、及び疲労回復などの薬効が認められており、例えば、補気剤とニンニク加工物であるオキソアミヂンなどの滋養強壮生薬を配合したことを特徴とする内用液剤（特許文献３）；（ａ）ニンニク加工物であるオキソアミヂンなどの一種または二種以上の滋養強壮用生薬（ｂ）ビタミンＢ類、ニコチン酸アミド、ビオチン、クエン酸鉄アンモニウム、パントテン酸カルシウムおよびカフェインからなる群より選ばれる一種または二種以上の成分及び（ｃ）ステビアを配合した製剤であって、製剤中の苦味成分含量とステビアの配合比が、苦味成分含量１重量部に対してステビア０．００１重量部〜０．１重量部の範囲であることを特徴とする滋養強壮用生薬配合製剤（特許文献４）；黒胡麻、黒大豆、昆布、緑茶、乾燥椎茸、米胚芽、ニンニク加工物である乾燥ニンニク、及びキダチアロエを必須成分として含有することを特徴とする滋養強壮剤（特許文献５）；ベンフォチアミン及びニンニク加工物であるオキソアミヂンを含有する眼精疲労改善剤（特許文献６）などが知られている。
しかし、上述した公知技術のいずれにおいても、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩及びニンニク加工物を組み合わせることにより疲労予防及び／又は回復作用に対する相乗効果が奏されることは示唆ないし教示されていない。
特開平１−３０８２３２号公報 特表２００４−５３５４１７号公報 特開平６−９４１７号公報 特開平９−１１０７０８号公報 特開２００１−１１４６９５号公報 特開２００２−２７５０７１号公報
本発明の課題は、肉体疲労及び／又は精神疲労に対して予防及び／又は回復作用を有する新たな医薬を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とニンニク加工物を併用することにより顕著な疲労予防及び／又は回復作用が認められること、及びそれらを単独で使用した場合に比べて相乗的な疲労予防及び／又は回復作用を達成できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物とを組み合わせてなる疲労予防及び／又は回復のための医薬を提供するものである。
また、本発明は、疲労予防及び／又は回復のための医薬製造のための、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物との組み合わせの使用を提供するものである。
さらに本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容される塩及びニンニク加工物の有効量を投与することを特徴とする疲労の予防及び／又は回復方法を提供するものである。
本発明の医薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物の相乗効果により極めて優れた疲労予防及び／又は回復作用を有しており、肉体疲労及び／又は精神疲労に対して優れた予防及び／又は回復作用を発揮できる。
ＡＴＰ１２０ｍｇ／ｋｇ、オキソアミヂン末５０ｍｇ／ｋｇ、及びその併用投与群における遊泳増加量（％）を示す図である。 ＡＴＰ１２０ｍｇ／ｋｇ、オキソアミヂン末１５ｍｇ／ｋｇ、及びその併用投与群における遊泳増加量（％）を示す図である。
本発明の医薬は、疲労予防及び／又は回復のための医薬であって、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物とを組み合わせてなるものである。すなわち、本発明の医薬は、疲労予防及び／又は回復のための医薬であって、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物を、同時に又は時間を変えて投与するものである。
本発明の医薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む単位投与形態の製剤と、ニンニク加工物を含む単位投与形態の製剤との組み合わせ（キット）として提供されるか、あるいはアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物を一緒に含む単位投与形態の医薬組成物として提供される。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物を一緒に含む単位投与形態の医薬組成物として提供されることがより好ましい。
本発明の医薬に用いられる「アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩」は公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。アデノシン５’−三リン酸の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、疲労予防及び／又は回復作用の観点から、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウムが特に好ましい。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む製剤はすでに経口投与形態の製剤又は注射剤として上市されているので、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を単独で含む製剤を用いて本発明の医薬を提供する場合には、市販のアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む製剤を用いてもよい。例えば、「アデホス」（興和株式会社）などが市販されている。
本発明の医薬に用いられる「ニンニク加工物」の種類は特に限定されず、ユリ科ネギ属にんにく（Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍｌ．）の鱗茎を加工して得られるものであればいかなるものを用いてもよい。本明細書において、「加工」の用語は生のニンニクに加熱、乾燥、粉砕、又は抽出などの何らかの加工を施すことを意味しているが、加工の種類は特に限定されない。
加工には、例えば、生ニンニクを乾燥する処理若しくは乾燥後に粉末化する処理、生ニンニクを水蒸気蒸留する処理、生ニンニクを油、水、熱水、若しくは水溶性有機溶媒等で抽出する処理、又は生ニンニクを加熱する処理などが含まれ、特に水溶性有機溶媒で抽出する処理が好ましい。抽出に用いる油としては、例えば、菜種油、オリーブ油、又は大豆油等の食用植物油が挙げられ、水溶性有機溶媒としては、例えば、エタノール若しくはイソプロパノール等の低級アルコール；又はプロピレングリコール若しくはジエチレングリコール等のグリコール等が挙げられる。
ニンニク加工物としては、疲労予防及び／又は回復作用の観点から、例えば、加工大蒜、ニンニク抽出液、ニンニクエキス、又は乾燥ニンニク等が好ましく、特に加工大蒜が好ましい。加工大蒜は、加熱処理ニンニク抽出液を低級アルコール抽出等の工程を経て調製されるニンニク粉末又はエキスを意味しており、例えば、オキソアミヂン（登録商標）（理研化学工業株式会社製）、オキソアミヂン（登録商標）末（理研化学工業株式会社製）、オキソレヂン（登録商標）（理研化学工業株式会社製）、又はオキソレヂン（登録商標）末（理研化学工業株式会社製）等が市販されている。ニンニクエキスとしては、例えば、ニンニクエキス（アルプス薬品工業株式会社製）又はニンニク流エキス（日本粉末薬品株式会社製）等が市販されている。乾燥ニンニクとしては、例えば、ガーリックパウダー（理研化学工業株式会社製）又はローストガーリックパウダーＥＸ（理研化学工業株式会社製）等が市販されている。これらのニンニク加工物のうち、オキソアミヂン（登録商標）（理研化学工業株式会社製）、オキソアミヂン（登録商標）末（理研化学工業株式会社製）、オキソレヂン（登録商標）（理研化学工業株式会社製）、又はオキソレヂン（登録商標）末（理研化学工業株式会社製）等が好ましい。
本発明の医薬におけるアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物との組み合わせ比率は特に限定されず、後記実施例に具体的に示した試験方法等により当業者が適宜選択可能である。本発明においては、例えばニンニク加工物として加工大蒜を用いた場合においては、疲労予防及び／又は回復作用の相乗効果の観点から、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対して、加工大蒜を０．００６〜３４質量部の範囲、より好ましくは０．０１２〜１７質量部の範囲、、さらに好ましくは０．０６〜３．４質量部の範囲、さらに好ましくは０．１〜２質量部の範囲、特に好ましくは０．１２〜０．４２質量部の範囲で用いることが好ましい。また、他のニンニク加工物を用いた場合においては、疲労予防及び／又は回復作用の相乗効果の観点から、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対して、ニンニク加工物を原生薬換算量で０．０１２〜３４００質量部の範囲、より好ましくは０．０２４〜１７００質量部の範囲、さらに好ましくは０．１２〜３４０質量部の範囲、さらに好ましくは０．２〜４質量部の範囲、特に好ましくは０．２４〜０．４８質量部の範囲で用いることが好ましい。
本発明の疲労予防及び／又は回復のための医薬には、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物に加えて、疲労予防及び／又は回復作用の増強を目的として、さらにビタミンＢ類を配合するのが好ましい。ビタミンＢ類としては、例えば、ビタミンＢ１として、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等が；ビタミンＢ２として、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が；ビタミンＢ６として、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が；ビタミンＢ１２として、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等が挙げられる。
本発明においては、疲労予防及び／又は回復作用の相乗効果の観点から、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２から選ばれる１種以上のビタミンＢ類を配合することが好ましく、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２から選ばれる２種以上のビタミンＢ類を配合することがより好ましく、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２から選ばれる３種以上のビタミンＢ類を配合することがさらに好ましく、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２の組み合わせを配合することが特に好ましい。
本発明の医薬におけるアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ビタミンＢ類との組み合わせ比率は特に限定されないが、疲労予防及び／又は回復作用の相乗効果の観点から、例えばアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対して、ビタミンＢ１を０．０００３〜２０質量部、ビタミンＢ２を０．０００５〜８質量部、ビタミンＢ６を０．００１〜２０質量部、及びビタミンＢ１２を０．００００００３〜０．３質量部の範囲、好ましくはビタミンＢ１を０．００３〜２質量部、ビタミンＢ２を０．００５〜０．８質量部、ビタミンＢ６を０．０１〜２質量部、及びビタミンＢ１２を０．０００００３〜０．０３質量部の範囲で用いることが好ましい。
本発明の医薬としては、経口投与に適する医薬又は非経口投与に適する医薬のどちらであってもよい。好ましくは経口投与に適する医薬である。
また、経口投与に適する医薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物を１つの単位投与形態に含む固体状、半固体状、又は液状の医薬組成物として提供されることがより好ましい。
本発明の医薬を経口投与に適する医薬又は非経口投与に適する医薬として提供するにあたり、その投与形態は特に限定されない。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、軟カプセル剤、硬カプセル剤等の固形の形態の医薬組成物、ドリンク剤などの溶液の形態の医薬組成物、又はゼリー剤等の半固形の形態の医薬組成物のいずれでもよい。本発明においては、固形の形態の医薬組成物とするのが安定性・飲みやすさの観点から特に好ましい。
本発明の医薬をアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物を含む医薬組成物として提供するにあたって、医薬組成物中の各成分の配合量は特に制限されず、適宜上述した組み合わせ比率を考慮した上で、医薬組成物の形態に応じて決定される。例えば、固形の形態の医薬組成物として提供するにあたって、ニンニク加工物として加工大蒜を用いる場合にあっては、医薬組成物１単位あたりアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を１〜３００ｍｇ程度、加工大蒜を１〜３００ｍｇ程度配合することができる。また、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物に加えて、さらにビタミンＢ類を配合する場合は、例えば１単位あたりビタミンＢ１を０．３〜１００ｍｇ程度、ビタミンＢ２を０．５〜５０ｍｇ程度、ビタミンＢ６を１〜１００ｍｇ程度、ビタミンＢ１２を０．０００３〜１．５ｍｇ程度配合することができる。
本発明の疲労予防及び／又は回復のための医薬には、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物と、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等のビタミンＢ類以外の成分を、その配合目的に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、ビタミンＡ、水溶性ビタミン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミン様物質、ミネラル、カフェイン、アミノ酸、肝臓障害用薬、生薬、その他の成分等が挙げられる。
ビタミンＡとしては、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油等が挙げられる。
水溶性ビタミンとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテチン、ビオチン、葉酸等が挙げられる。
ビタミンＤとしては、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等が挙げられる。
ビタミンＥとしては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
ビタミン様物質としては、イノシトール、イノシトールヘキサニコチネート、オロチン酸、オロチン酸コリン、ガンマ−オリザノール、チオクト酸、チオクト酸アミド、塩化カルニチン、ユビデカレノン、重酒石酸コリン、ルチン等が挙げられる。
ミネラルとしては、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
カフェインとしては、カフェインのほか、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等のカフェイン誘導体が挙げられる。
アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、アミノ酢酸、Ｌ−イソロイシン、塩酸アルギニン、塩酸リジン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−ロイシン、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。
肝臓障害用薬としては、ウルソデスオキシコール酸、デヒドロコール酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸、グルクロン酸アミド、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、肝臓加水分解物、ヨークレシチン等が挙げられる。
生薬としては、アセンヤク、ウイキョウ、エゾウコギ、オウギ、オウセイ、ガラナ、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、コウジン、サフラン、サンザシ、サンヤク、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ジョテイシ、セイヨウサンザシ、タイソウ、チョウジ、チンピ、トウキ、トシシ、トチュウ、ニクジュヨウ、ニンジン、ブクリョウ、ムイラプアマ、モッコウ、ヤクチ、ヨクイニン、リョウガンニク、ローヤルゼリー、ロクジョウ等が挙げられる。
その他の成分としては、プラセンタ等が挙げられる。
本発明における医薬は、当業界において慣用されている手法により適宜調製できる。この場合において、必要に応じて、当業界で通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、コーティング剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、又は軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又はプルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。着色剤としては、タール色素又は三二酸化鉄等が挙げられる。矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、又は香料等が挙げられる。コーティング剤としては、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のフィルム形成高分子を用いることができる。なお、フィルム形成させる際に、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール等の可塑剤、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体を配合することもできる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、医薬の形態、適用すべき症状の程度、又は患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、成人に対してアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を６〜３０００ｍｇ／日程度、特に２０〜３００ｍｇ／日程度を投与すればよく、当該投与量に応じて上述した割合によりニンニク加工物やビタミンＢ類の投与量を決定することができる。
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ニンニク加工物を同時に又は時間を変えて投与することができる。これら成分を時間を変えて投与する場合には、先に投与した有効成分の血中濃度が低下しない時間内に他の有効成分を投与することが望ましい。本発明における医薬の投与方法としては、疲労予防及び／又は回復作用の観点から、これら成分を同時に投与することが好ましい。
本発明の医薬は、運動負荷等の身体的負荷に伴う疲労などの肉体疲労、又は環境ストレス等の精神的負荷により惹起される疲労や慢性疲労症候群などの精神疲労（中枢性疲労）のいずれに対しても適用可能であるが、本発明においては肉体疲労に対し適用するのが好ましい。本発明の医薬は、後記実施例に示すように、肉体疲労及び／又は精神疲労に対して優れた予防及び／又は回復作用を有しており、その疲労予防及び／又は回復作用に基づいて、眼精疲労、筋肉痛、腰痛、肩こり、全身倦怠などの諸症状の緩和、又は滋養強壮、栄養補給（例えば、肉体疲労・病後の体力低下・食欲不振・栄養障害・発熱性消耗性疾患・妊娠授乳期などの場合の栄養補給）、体力増強などの作用を発揮することができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
試験例１
下記の方法に従って運動負荷実験を行った。
＜試験方法＞
５週齢のＢＡＬＢ／Ｃ系雄性マウスを、試験初日に２２℃に維持した水を入れた直径２０ｃｍの水槽内に入れ、５分間の遊泳量（ｐｒｅ値）を測定した。遊泳量は水槽の水面を４分割した時の隣接および対角エリアへの移動回数として表した。その後、試験初日から被験薬物を４日間反復投与し、試験４日目の晩に絶食した。試験５日目にマウスを同様の水槽内で２０分間遊泳させ、遊泳終了後に被験薬物を経口投与した。その後３０分間放置した後、同様の水槽にて５分間の遊泳量（ｐｏｓｔ値）を測定し、遊泳量変化率（（ｐｏｓｔ値／ｐｒｅ値）×１００）を算出した。また、被験薬物投与群の、コントロール（０．５％メチルセルロース（以下、実施例において「ＭＣ」と略す。）投与群）に対する遊泳量変化率の増加を遊泳増加量（＝被験薬物投与群の遊泳量変化率−コントロールの平均遊泳量変化率）として算出した。
被験薬物としては、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム（以下、実施例において「ＡＴＰ」と略す。）１２０ｍｇ／ｋｇ、オキソアミヂン末（理研化学工業株式会社製）５０ｍｇ／ｋｇ、ＡＴＰ１２０ｍｇ／ｋｇとオキソアミヂン末５０ｍｇ／ｋｇの組み合わせ（以下、実施例において「ＡＴＰ＋オキソアミヂン末」と略す。）を用い、これらを０．５％メチルセルロースに懸濁又は溶解して試験に供した。
＜実験結果＞
結果を図１、表１に示した。
Figure 0005114399
 コントロールの平均遊泳量変化率を1.00とした時の各試験群の平均遊泳量変化率を遊泳量相対値として表した。
被験薬物投与群のコントロールに対する遊泳量変化率の増加を遊泳増加量として表した。
N=14〜17
*：p＜0.05 vs コントロール（Dunnett type多重比較）
バルジの方法による相乗効果の判定：1.39(ＡＴＰ＋オキソアミヂン末)＞1.10(ＡＴＰ)×1.14(オキソアミヂン末)
試験例２
＜試験方法＞
ＡＴＰの投与量を１２０ｍｇ／ｋｇ、オキソアミヂン末の投与量を１５ｍｇ／ｋｇとした他は、試験例１と同様の方法により実施した。結果を図２、表２に示す。
Figure 0005114399
 コントロールの平均遊泳量変化率を1.00とした時の各試験群の平均遊泳量変化率を遊泳量相対値として表した。
被験薬物投与群のコントロールに対する遊泳量変化率の増加を遊泳増加量として表した。
Ｎ＝７
バジルの方法による相乗効果の判定：1.49(ＡＴＰ＋オキソアミヂン末)＞1.05(ＡＴＰ)×1.05（オキソアミヂン末）
ＭＣを投与したコントロール群との比較において、ＡＴＰ、オキソアミヂン末の単独投与群では若干の遊泳量変化率の増加が認められたものの、著しい効果ではなかった。しかし、本発明の医薬の投与群（ＡＴＰ＋オキソアミヂン末）においては顕著な遊泳量変化率の増加が認められ、ＭＣを投与したコントロール群との比較において顕著な差が認められた。また、コントロールに対する遊泳量変化率の増加の割合（遊泳量相対値）は、試験例１においては、ＡＴＰ投与群において１．１０、オキソアミヂン末投与群において１．１４であり、それらの積（１．２５）はＡＴＰ＋オキソアミヂン末の１．３９より小さく、試験例２においては、ＡＴＰ投与群において１．０５、オキソアミヂン末投与群において１．０５であり、それらの積（１．１０）はＡＴＰ＋オキソアミヂン末の１．４９より小さく、バルジの方法により、アデノシン５’-三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とニンニク加工物の組み合わせは、疲労予防及び／又は回復作用に関し相乗効果を発揮しているものと結論付けられた。また、コントロールからの遊泳量変化率の増加を表す遊泳増加量においてもＡＴＰ、オキソアミヂン末単独投与群よりも本発明の医薬の投与群の方がより遊泳量変化率の増加が認められた。上記の結果より、本発明の医薬は、運動負荷に伴う肉体疲労及び水中環境における環境ストレスにより惹起される精神疲労に対して、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩及びニンニク加工物の併用による相乗的な疲労予防及び／又は回復作用を有することが明らかとなった。
製造例１
１日量（３錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ５０．０ｍｇ
エゾウコギ乾燥エキス（原生薬換算量３００ｍｇ） １２．０ｍｇ
オウギ乾燥エキス（原生薬換算量２４０ｍｇ） ３０．０ｍｇ
塩酸アルギニン ５０．０ｍｇ
硝酸チアミン １０．０ｍｇ
リボフラビン ４．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン １０．０ｍｇ
コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム ２０．７ｍｇ
アスコルビン酸ナトリウム １１２．６ｍｇ
ニコチン酸アミド ２５．０ｍｇ
無水カフェイン ５０．０ｍｇ
硬化油 ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １２５．７ｍｇ
カルメロース ３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ
合計 ６６０．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム４８０ｇ、オキソアミヂン末４００ｇ、エゾウコギ乾燥エキス９６ｇ、オウギ乾燥エキス２４０ｇ、塩酸アルギニン４００ｇ、硝酸チアミン８０ｇ、リボフラビン３２ｇ、塩酸ピリドキシン８０ｇ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム１６５．６ｇ、アスコルビン酸ナトリウム９００．８ｇ、ニコチン酸アミド２００ｇ、無水カフェイン４００ｇ、硬化油３２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１９２ｇ、結晶セルロース１００５．６ｇ、カルメロース２４０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール６００ｇを加えて練合した。この練合物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物５２３２ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（コトブキ技研工業：ＰＭ−５０）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２２０ｍｇの錠剤を得た。
製造例２
１日量（３錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム １２０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ５０．０ｍｇ
ベンフォチアミン １３８．３ｍｇ
リボフラビン １２．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン ５０．０ｍｇ
シアノコバラミン ６０．０μｇ
ガンマ−オリザノール １０．０ｍｇ
コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム １０３．６ｍｇ
Ｄ−マンニトール １１６．０ｍｇ
結晶セルロース １２０．１ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム ４５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ７．５ｍｇ
合計 ８１０．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム７２０ｇ、オキソアミヂン末３００ｇ、ベンフォチアミン８２９．８ｇ、リボフラビン７２ｇ、塩酸ピリドキシン３００ｇ、ガンマ−オリザノール６０ｇ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム６２１．６ｇ、Ｄ−マンニトール６９６ｇ、結晶セルロース７２０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２２５ｇ、カルメロースカルシウム２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めシアノコバラミン３６０ｍｇを溶解したエタノール５００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４８１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径８．５ｍｍ，曲率半径１２ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２７０ｍｇの錠剤を得た。
製造例３
１日量（６錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ３０．０ｍｇ
塩酸フルスルチアミン ２０．０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ９００．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール １２５．０ｍｇ
結晶セルロース １３０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４０．８ｍｇ
カルメロースカルシウム ６１．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １３．０ｍｇ
合計 １３８０．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム２４０ｇ、オキソアミヂン末１２０ｇ、塩酸フルスルチアミン８０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム３６００ｇ、Ｄ−マンニトール５００ｇ、結晶セルロース５２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１６３．２ｇ、カルメロースカルシウム２４４．８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール９００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物５３８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム５２ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２３０ｍｇの錠剤を得た。
製造例４
１日量（３錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ２０．０ｍｇ
ニンジンエキス（原生薬換算量６００ｍｇ） １８０．０ｍｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール １０．０ｍｇ
ビスベンチアミン ２０．０ｍｇ
リボフラビン １０．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２０．０ｍｇ
シアノコバラミン ２０．０μｇ
パントテン酸カルシウム ２０．０ｍｇ
ニコチン酸アミド ２０．０ｍｇ
硬化油 ３６．０ｍｇ
結晶セルロース １４４．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２４．０ｍｇ
カルメロースカルシウム ３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ
合計 ６００．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム４８０ｇ、オキソアミヂン末１６０ｇ、ニンジンエキス１４４０ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール８０ｇ、ビスベンチアミン１６０ｇ、リボフラビン８０ｇ、塩酸ピリドキシン１６０ｇ、パントテン酸カルシウム１６０ｇ、ニコチン酸アミド１６０ｇ、硬化油２８８ｇ、結晶セルロース１１５２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１９２ｇ、カルメロースカルシウム２４０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めシアノコバラミン１６０ｍｇを溶解したエタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４７５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（コトブキ技研工業：ＰＭ−５０）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ及び４ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２００ｍｇの錠剤を得た。
製造例５
１日量（３錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ３０．０ｍｇ
塩酸フルスルチアミン １００．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン １００．０ｍｇ
メコバラミン １５００μｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール １００．０ｍｇ
硬化油 ３６．０ｍｇ
結晶セルロース １１２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２４．０ｍｇ
カルメロースカルシウム ３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ
メタアクリル酸コポリマーＬＤ ４１．０ｍｇ
タルク １２．３ｍｇ
クエン酸トリエチル ６．１６ｍｇ
酸化チタン ０．５４ｍｇ
合計 ６６０．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム４８０ｇ、オキソアミヂン末２４０ｇ、塩酸フルスルチアミン８００ｇ、塩酸ピリドキシン８００ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール８００ｇ、硬化油２８８ｇ、結晶セルロース９００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１９２ｇ、カルメロースカルシウム２４０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めメコバラミン１２ｇを溶解したエタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４７５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（コトブキ技研工業：ＰＭ−５０）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ及び４ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２００ｍｇの素錠を得た。
この素錠に、精製水２４００ｇ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ４１０ｇ、タルク１２３ｇ、クエン酸トリエチル６１．６ｇ、酸化チタン５．４ｇを溶解、分散したフィルムコーティング液を、通気型コーティング機（ドリアコータＤＲＣ−６５０ＤＳ型 株式会社パウレック）を用いてコーティングし、１錠２２０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
製造例６
１日量（３錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ２０．０ｍｇ
クコシエキス ６０．０ｍｇ
トシシエキス ３．０ｍｇ
ローヤルゼリー ５０．０ｍｇ
デヒドロコール酸 １０．０ｍｇ
リボフラビン １０．０ｍｇ
シアノコバラミン ２．０μｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール １０．０ｍｇ
ニコチン酸アミド １２．０ｍｇ
無水カフェイン ５０．０ｍｇ
硬化油 ３６．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール ９３．０ｍｇ
結晶セルロース １２０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２４．０ｍｇ
カルメロース ３６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．０ｍｇ
合計 ６００．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム４８０ｇ、オキソアミヂン末１６０ｇ、クコシエキス４８０ｇ、トシシエキス２４ｇ、ローヤルゼリー４００ｇ、デヒドロコール酸８０ｇ、リボフラビン８０ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール８０ｇ、ニコチン酸アミド９６ｇ、無水カフェイン４００ｇ、硬化油２８８ｇ、Ｄ−マンニトール７４４ｇ、結晶セルロース９６０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１９２ｇ、カルメロース２８８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めシアノコバラミン１２ｍｇを溶解したエタノール６００ｇを加えて練合した。この練合物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４７５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（コトブキ技研工業：ＰＭ−５０）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２００ｍｇの錠剤を得た。
製造例７
１日量（６錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ２００．０ｍｇ
プラセンタエキス ８００．０ｍｇ
硝酸チアミン １０．０ｍｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール １０．０ｍｇ
ニンジンエキス ６０．０ｍｇ
硬化油 ６４．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール １２０．０ｍｇ
結晶セルロース １５５．０ｍｇ
ケイ酸カルシウム ４８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム ８４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ９．０ｍｇ
合計 １６８０．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム１８０ｇ、オキソアミヂン末６００ｇ、プラセンタエキス２４００ｇ、硝酸チアミン３０ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール３０ｇ、ニンジンエキス１８０ｇ、硬化油１９２ｇ、Ｄ−マンニトール３６０ｇ、結晶セルロース４６５ｇ、ケイ酸カルシウム１４４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇ、カルメロースカルシウム２５２ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４８１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２７ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径９ｍｍ、曲率半径１５．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２８０ｍｇの錠剤を得た。
製造例８
１日量（２錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム １２０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ５０．０ｍｇ
硝酸チアミン ３０．０ｍｇ
リボフラビン ４．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン ２４．０ｍｇ
シアノコバラミン ６０．０μｇ
硬化油 ２４．０ｍｇ
結晶セルロース １００．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
合計 ４００．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム１４４０ｇ、オキソアミヂン末６００ｇ、硝酸チアミン３６０ｇ、リボフラビン４８ｇ、塩酸ピリドキシン２８８ｇ、硬化油２８８ｇ、結晶セルロース１２００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４０ｇ、カルメロースカルシウム２８８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めシアノコバラミン７２０ｍｇを溶解したエタノール６００ｇを加えて練合した。この練合物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４７５２ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（コトブキ技研工業：ＰＭ−５０）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２００ｍｇの錠剤を得た。
製造例９
１日量（３錠）中
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム ６０．０ｍｇ
オキソアミヂン末 ５０．０ｍｇ
塩酸アルギニン ５０．０ｍｇ
ガンマ−オリザノール １０．０ｍｇ
硝酸チアミン １０．０ｍｇ
リボフラビン ４．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン １０．０ｍｇ
コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム ２０．７ｍｇ
パルミチン酸レチノール ２０００．０ＩＵ
アスコルビン酸ナトリウム １１２．６ｍｇ
ニコチン酸アミド ２５．０ｍｇ
無水カフェイン ５０．０ｍｇ
硬化油 １００．９ｍｇ
結晶セルロース １６５．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム ６５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ７．５ｍｇ
合計 ７８０．０ｍｇ
アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム３６０ｇ、オキソアミヂン末３００ｇ、塩酸アルギニン３００ｇ、ガンマ−オリザノール６０ｇ、硝酸チアミン６０ｇ、リボフラビン２４ｇ、塩酸ピリドキシン６０ｇ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム１２４．２ｇ、アスコルビン酸ナトリウム６７５．６ｇ、ニコチン酸アミド１５０ｇ、無水カフェイン３００ｇ、硬化油６０５．４ｇ、結晶セルロース９９３．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２２５ｇ、カルメロースカルシウム３９０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めパルミチン酸レチノール７．２ｇを分散させたエタノール６００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４６３５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径９ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２６０ｍｇの錠剤を得た。

Claims (5)

  1. アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、加工大蒜とを組み合わせて同時に投与する疲労予防及び／又は回復のための医薬。
  2. 医薬が、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、加工大蒜を含有する医薬組成物の形態である、請求項１記載の医薬。
  3. さらに、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6及びビタミンＢ12から選ばれる１種以上のビタミンＢ類を含有する、請求項１又は２記載の医薬。
  4. 疲労が、肉体疲労及び／又は精神疲労である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、加工大蒜との組み合わせ比率が、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対し、加工大蒜が０．１〜２質量部である請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬。
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