JP2004535417A - アデノシン三リン酸の投与により筋疲労を低減させる方法 - Google Patents
アデノシン三リン酸の投与により筋疲労を低減させる方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004535417A JP2004535417A JP2003501278A JP2003501278A JP2004535417A JP 2004535417 A JP2004535417 A JP 2004535417A JP 2003501278 A JP2003501278 A JP 2003501278A JP 2003501278 A JP2003501278 A JP 2003501278A JP 2004535417 A JP2004535417 A JP 2004535417A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atp
- composition
- amount
- effective amount
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法。このシステムならびに方法は、筋トルクを増大させ、筋疲労を低減する組成物を含み、この前記組成物は有効量のATPを含有する。好ましくは、胃酸分泌阻害コーティングがATPを胃液による分解から保護するように有効量のATPに施される。この細胞内および細胞外のATP濃度に作用する段階と、この種の処置を必要とするヒトに有効量のATPを投与する段階とからなるシステムならびに方法は、筋疲労を低減し、回復時間を短縮して、ヒトの能力を向上させる。別法として、有効量のATPを、胃液にさらされないように舌下投与してもよい。有効量のATPは、錠剤、顆粒、微小顆粒または粉末によって送達され得る。
Description
【技術分野】
【0001】
(関連出願の表示)
本発明は、2001年7月4日に提出された米国特許仮出願第60/295,705号「筋を低下させることによりヒトの能力を向上させる方法(METHOD FOR INCREASING HUMAN PERFORMANCE BY REDUCING MUSCLE)」に対する利益を主張する。上記は、参照によりここに援用される。
【0002】
本発明は、アデノシン三リン酸(ATP)の使用に関し、より詳細には、極度疲労のちの筋疲労を減少させ、筋の回復時間を短縮することによって、持久力および作業能力を向上させて、ヒトの能力を向上させるべく、ATPを補助食品として経口投与するための新規のシステムならびに方法に関する。
【背景技術】
【0003】
1929年に、フィスケとローマンら(Fiske and Lohmann et al.)によってATPが最初に筋組織浸出液中に発見され、ATPの生物学的重要性が明らかとなった。次いで、A.スベント−ゴーギ(A.Szent−Gyorgi)は、ATPが筋収縮に重要な役割を演じていることを示して、次の論理的な段階を踏んだ。同氏の実験では、筋線維にATPを与えると、収縮を起こした。これ以降、様々な分野の研究者および当業者が、筋機能におけるATPの役割を徐々に解明していった。これらの初期の研究によって、ATPは、体内のあらゆる細胞における主なエネルギー産生分子であることが理解され、知られるようになった。リン酸を多く含む類似の化合物が、全ての細胞エネルギーを供給するATP関連化合物と共にあらゆる生物においてみつかっている。1982年にイェール医科大学(Yale Medical School)のチャードリー(Chaudry)が、ATPが細胞内液および間質液に存在するという研究結果を発表し、これによって、ATPの生物学的な重要性が大きく高まった。
【0004】
ATPとその分解生成物のアデノシンは、生来的に、上記の筋収縮など、細胞外過程の多くに関わっている。このような細胞外過程の例として、神経伝達、心機能、血小板機能、血管拡張および肝のグリコーゲン代謝がある。理解されるように、これらの付加的な生理学的役割によって、ATPおよびアデノシンがさまざまな臨床用途に使用されるようになっている。臨床用途の例は、神経障害、虚血、麻酔のための薬剤、外傷または疾患が原因で生じた高血圧(肺高血圧、軽症の低血糖性2型糖尿病など)治療用の血圧降下剤へのATPおよびアデノシンの用途があるほか、少なくとも、初期の証拠から癌の放射線療法の補助療法としてATPが有用である可能性が示されている。
【0005】
ATPおよび関連化合物を薬剤として使用すべく、研究が広範になされてきた(Daly, J. Med. Chem., 25:197, (1982)参照)。このような用途のうち、最も広く用いられているものに、心虚血または脳卒中後の再灌流障害の予防、高血圧の治療(Jacobson, et al., J. Med. Chem., 35, 407−422 (1992)参照)、発作性上室頻拍症の治療(Pantely, et al., Circulation, 82, 1854 (1990)参照)がある。
【0006】
ヒトの能力に限っていえば、この反応は、ミオシンおよびアクチンにエネルギーを直接供給し、ATPからアデノシン二リン酸(ADP)への分解反応が筋収縮が正常に行われるようになるため、筋機能において極めて重要である。多くの場合、ATPに対する需要は、筋に多量のATPを蓄えるのではなく、ATPが消費されたときにこれを実際に再合成することによって満たされる。しかし、運動選手が最高能力を発揮する場合、栄養不足もしくは種々の疾患が原因でATP欠乏になった場合など、例外的にATPが多量に必要とされる場合には、ATPの利用性が最高筋出力の制限段階となることがあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
種々の疾患の治療を目的としたATPの利用は一般的となっているもの、運動能力の向上などの、ATPの利用によって健常人が得られるメリットは、発表されている文献にはほとんど見当たらない。
【0008】
激しい運動、疾患または外傷が原因で生じたエネルギー利用性の低下に対処するために、アデノシン三リン酸の前駆体を補助食品として経口投与して、細胞内のATPを増大させる先行技術による方法が米国特許第6,159,942号に開示されている。しかし、ATP自体が投与されるのではなく、五炭糖類がドライフードまたは溶液に添加されて個別に投与される。詳細には、好ましい五炭糖は、D−リボースであり、これは、単独で用いられることも、クレアチン、ピルベート、L−カルニチンおよび/または血管拡張薬と結合していることもある。
【0009】
当業者が理解しているように、リボースがATP産生を刺激する作用機序は、組織に存在するヌクレオチド前駆体のリン酸化による。これらは、アデノシン一リン酸(AMP)に変換されて、さらにリン酸化を受けてATPが産生される。アデノシンは直接リン酸化を受けてAMPとなるが、キサンチンおよびイノシンは最初に5−ホスホリボシル−1−ピロリン酸(PRPP)によってリボシル化されて、次にAMPに変換される。新規合成(de novo)過程においては、リボースがPRPPにリン酸化されて、アデニンと縮合反応し、中間体のAMPが生成される。AMPは、高エネルギー結合を介してさらにリン酸化されて、アデノシン二リン酸(ADP)およびATPが生成される。
【0010】
特定の状況では、ATPは、細胞内で新規合成する必要がなく、細胞内へ直接透過する。チャードリー(1982)は、ミオシン単位内でATPが欠乏すると、細胞外にあるATPが細胞膜を通過することを示した。ATPまたはATP基質(ATP substrate)は、経口投与、舌下投与または静脈内投与によってヒトの生体内に入る。持久力を向上させ、筋の過労、熱ストレスによる痙攣を予防するために、炭水化物、経口摂取したATPまたは経口−舌下摂取したATPが消費され得る。このため、ATP自体を血流に送達して、間質液に送達する方法は、単なるATPの前駆体を投与することに比べて利益があると考えられる。
【0011】
筋の消耗を予防するために、ATP自体を筋細胞に送達するための方法は、適切な処置効果を示すことに加えて、運動選手が毎日、治療薬を投与できる実用面を考慮したものでなければならない。第一に、治療薬は、医薬品としてのみならず、補助食品としての販売にも適している必要がある。このため、治療薬は、補助食品産業に適した技術的性質と経済的性質とを備えている必要がある。技術的観点からみると、治療薬は、好ましくは経口投与される必要があり、かつ錠剤やカプセルなどの様々な剤形に含有されるか、ドライフードに混合される固形食品に混入されるか、溶液で提供されるために適していなければならない。また、治療薬は、消化に耐性を有していなければならず、適切には、生体外と生体内の両方で安定している必要がある。
【0012】
経済的観点からみると、治療薬は、理想的には製造の際の特殊な取り扱いや、得られた組成物もしくは混合物の特殊な加工、梱包、保存を必要とすることなく、他の原材料と組み合わせて用いるために十分耐性がある必要がある。
【0013】
ATPは、通常、高温および/または多湿の条件下、ならびに胃酸などの低pH下において分解されることが知られている。このため、非経口的に投与されたATPが分解されないように、低pHで不溶の化合物(保護的な腸溶コーティングなど[enteric coating])を使用して、胃酸からATPを保護する必要がある。胃液に曝露されない舌下ATP製剤も存在するが、様々な剤形に使用するためには適さないほか、複雑な処方が必要となる。このため、現在入手可能なATP(アデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムなど)を含有する補助食品は、最終的な剤形が製造された後に、コーティングして保護的な腸溶性を付与しなければならない。
【0014】
腸溶コーティングの技術は、完成したカプセル、錠剤などのATP剤に使用されてきたが、この技術は、栄養補給剤において、錠剤やカプセルなど同じく一般的に使用されている他の剤形(液体、栄養補助バー、粉末など)への添加に適した顆粒形状のATP製剤には用いられていない。
【0015】
上記を鑑みると、保護的な腸溶性は効果であると共に、一般的に用いられないため、理想的なATP製剤は、最終的な剤形を問わず腸溶性を有し、このため製造時に顧客が腸溶性保護を付与しなくとも済むものでなくてはならない。また、液体、バー、粉末などの食品の剤形に腸溶性保護を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【0016】
上記を鑑みると、本発明の第一の目的は、ATPの供給を増やして、最適な筋出力、持久力および回復の制限段階であることが示されているADP産生を増大させる新規のシステムならびに方法を提供することにある。
【0017】
本発明の別の目的は、腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法を提供することにある。
【0018】
また、本発明の目的は、混合物全体、混合物のその他の部分、最終製品に腸溶性を付与しなくとも、複雑な処方の食品、医薬品、補助食品、ならびにカプセル、錠剤、カプレット(登録商標)、舐剤、液体、舌下、固形食品、粉末、その他考えられる剤形などの種々の剤形の製造に使用可能なATPの腸溶性コーティングのための新規のシステムならびに方法を提供することにある。
【0019】
上記の目的のために、本発明は、腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法を提供する。このシステムならびに方法は、筋トルクを増大させ、筋疲労を低減する組成物を含み、前記組成物は有効量のATPを含有する。好ましくは、胃酸分泌阻害コーティングが、ATPを胃液による分解から保護するように有効量のATPに施される。ここに記載したように、有効量のATPは、錠剤、顆粒、微小顆粒または粉末によって送達され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
本発明の構成要素は、図中に一般的に記載し図示したように、別の構成に変更、再構成および再設計することが可能であるということが容易に理解される。したがって、実施例および図1〜10として下記に記載する、本発明に係るシステムならびに方法の実施形態の詳細説明は、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。
【0021】
ATPの経口投与は、通常はアデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムにより行われる。本発明の広がりならびに範囲を考慮して、アデノシン−5’−三リン酸二ナトリウム、またはATPまたはアデノシンの経口投与に適した任意の形状は、顆粒に腸溶性を付与するために適した公知のコーティングであれば、どのようなものとも併用可能である。
【0022】
造粒または凝集は、従来から用いられている任意の方法により行われる。例えば、流動床造粒法、湿式造粒法または球形回転(spherical rotation)凝集法などがある。続いて施す腸溶コーティングには、例えば、メタクリル酸−アクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアセテートスクシナート、シェラック、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、カルボキシメチルセルロースまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールなどがあるが、これに限定されない。さらに、本発明の目的は、糖、ひまし油、微結晶性セルロース、澱粉(麦芽デキストリン、シクロデキストリン等)、食品銘柄ゴム(food−grade gum)または樹脂など、有効成分の遅延放出または除放を行う擬似腸溶コーティングまたは材料を使用することによって、少なくとも部分的に達成され得る。
【0023】
次に、遮水オーバーコートを塗布して、有効なATPとこれ以外の製剤の原材料とを分離させると共に、環境における分解から保護してもよい。
ヒトの能力を増強させる製剤においては、代表的な1回の服用量が25mg〜600mgとなるように、得られたATP顆粒が配合され得るが、用途や他の原材料によっては、これ以上またはこれ以下の服用量が望ましいこともある。本発明の好適な一実施形態においては、有効性を最大限に高めるために、上記の範囲の服用量が1日2〜3回投与される。
【0024】
下記の実施例では、本発明をさらに詳細に記載する。下記の実施例に一般化して記載ならびに図示されるように、本発明の組成物は、種々の製剤および剤形に合成可能であることが容易に理解される。このため、下記に記載する、本発明に係る方法、製剤および組成物の好適な諸実施形態(実施例Iなど)の詳細な説明は、本発明の範囲を限定するものではなく、現時点における本発明の好適な諸実施形態を例示するものに過ぎない。
(実施例I)
21mgのアデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムを、約9.5mm(3/8インチ)の標準凹型穿孔打ち型(standard concave punch die)を使用して、ストークス(Stokes)B2、16ステーション錠剤成形機で錠剤化した。錠剤は、不活性充填剤として微結晶性セルロースと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム(3%未満)とを含有していた。錠剤の総重量は350mgであった。得られた錠剤の硬度は約l2kpであった。次に、錠剤のコアを、10パーセントのメタクリル酸コポリマー(西ドイツ、ロームのユードラギト[Eudragit])によりコーティングした。
【0025】
本発明の組成物のATPの血漿への到達能を評価するために、この錠剤を健常男性被験者2人(年齢:51歳および57歳)に投与した。図1に、投与後の血漿中ATP濃度の増加を示す。
【0026】
結果から明らかなように、本発明は、血漿中ATP濃度を大幅に増加させ、この結果は、有効な腸内送達と一致している。
(実施例II)
25mgのアデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムを、約9.5mm(3/8インチ)の標準凹型穿孔打ち型を使用して、ストークス(Stokes)B2、16ステーション錠剤成形機で錠剤化した。錠剤は、不活性充填剤として微結晶性セルロースと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム(3%未満)とを含有していた。錠剤の総重量は350mgであった。得られた錠剤の硬度は約l2kpであった。次に、錠剤のコアを、10パーセントのメタクリル酸コポリマー(西ドイツ、ロームのユードラギト[Eudragit])によりコーティングした。
【0027】
ヒトの能力の増大を補助する本発明の有効性を評価するために、この錠剤を21人の被験者に投与した。
【0028】
【表1】
服用量は、被験者と研究者との双方が、実薬かプラセボかを知らされない二重盲検方式で与えられた。結果は、持久力を測定するための標準的なウィンゲート試験(Wingate test)によって評価した。1970年代以降、ウィンゲート試験は、「最高筋力を測定し、間接的に無酸素運動能力を示す方法として、運動の研究者によって最も広く知られている試験方法の1つ」(ロバーグとロバーグ[Roberg and Roberg]、運動生理学[Exercise Physiology]、Musky Publishers、1997年から引用)となっている。この試験では、30秒間、一定の負荷で、ペダル踏み運動か腕回転運動(arm cranking)を最大努力で行う。
【0029】
この実験は、詳細には、15秒間のウィンゲート最大努力試験を1回実施した後の筋回復と、1回目の試験の直後に実施した2回目のウィンゲート最大努力試験での出力とを比較することを意図したものである。本発明の組成物の投与から2時間後に、最初の2回の試験を実施し、その後120分間、30分ごとに測定を実施した。
【0030】
図2にこの実験の結果を示す。
この結果から、ATPの投与後は、プラセボと比較して、筋回復が著明に向上していると共に、最大出力の減少が著明に低下していることがわかる。また、この結果から、効果が持続しており、120分に最高値に達していることがわかる。
(実施例III)
実施例IIと同じ錠剤を使用して、3回の連続ウィンゲート試験によって、種々のパラメータに関して、約25mgのATPを含有する1回投与量の効果を評価する別の試験を実施した。
【0031】
最初の試験は、本発明の組成物の経口投与から2時間後に実施した。次の図は、この一連の試験における種々の測定項目の結果を示す。
図3は、プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最大筋出力を示す。
【0032】
図4は、プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最小筋出力を示す。
図5は、プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の平均筋出力を示す。
【0033】
図6は、プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最大筋出力の低下を示す。
図7は、プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最小筋出力の低下を示す。
【0034】
図8は、プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の平均筋出力の低下を示す。
(実施例IV)
アデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムを凝塊形成して、顆粒を得た。このとき、種結晶核に、ATPとバインドおよびフローのための種々の添加剤とを含有する混合物が流動床装置(fluidized bed processor)によって累進的にロードされた。本発明の現時点において好適な一実施形態においては、ベースとなる造粒の配合はほぼ以下のとおりである。
【0035】
ATP20%
微結晶性セルロース20%
澱粉20%
スクロース35%
麦芽デキストリン5%
得られた凝集を乾燥させたところ、乾燥後の重量の減少が約1%〜4%であった。これにより、粒径100〜1000μmの顆粒が得られ、ATPの有効量は約10%〜30%であった。ロードされた粒子を、63%のEmcoat 120N、19.5%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、12.5%のオレイン酸、および5%のトリアセチンを含有する腸溶コーティング水溶液約15%〜40%でコーティングした。充填剤として微結晶性セルロース、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム(3%未満)を使用して、調整した顆粒を2ピース硬質ゼラチンカプセル内にカプセル化した。
(実施例V)
約850mgのATPを含有する単回投与量の生物学的利用性を評価するために、実施例II,IIIと同じ錠剤を使用して別の試験を実施した。投与後の細胞内および細胞外のATP濃度の相対変化を評価するために、同錠剤を2人の被験者に投与した。被験者は、真夜中から約8時間絶食した後に、空腹の状態で用量を服用した。用量は、第1の被験者は、有効ATPで約15mg/kg、第2の被験者は、有効ATPで約7.5mg/kgであった。
【0036】
投与直前にベースラインの血中ATP濃度を測定し、投与後30分、1時間、2時間、4時間、6時間後に血中ATP濃度を測定した。
この試験の結果を以下の図に示す。
【0037】
図9は、投与後6時間の全血中ATP濃度の変化百分率を示す。
図10は、投与後6時間の血漿中ATP濃度の変化百分率を示す。
図1〜10に示した結果は、全て統計学的に正しい。
【0038】
上記の実施例Vは、詳細には、本発明の組成物の単回投与後の細胞内および細胞外の生体コンパートメント(body compartment)内での薬物動態学的用量−反応を求めるためのものである。
【0039】
上記の知見を鑑みると、図9,10は、有効量のATPの経口投与と血中および血漿中のATP濃度との間に重要な関係があることを示している。さらに、図1〜8は、有効量のATPの経口投与とヒトの身体能力試験との間の重要な関係を示している。これらのデータは、本発明が、細胞内および細胞外のATP濃度に作用する段階と、この種の処置を必要とするヒトに有効量のATPを投与する段階とからなる方法は、筋疲労を低減し、回復時間を短縮して、ヒトの能力を向上させることを示す。
【0040】
上記の諸実施例が示すように、本発明は、哺乳類の細胞内および細胞外のATP濃度に作用する方法を提供する。また、本発明は、極度疲労のちの筋疲労を減少させ、筋の回復時間を短縮することによって持久力および筋出力を向上させてヒトの能力を著明に向上させる。さらに、本発明は、腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法を提供する
ここに記載した上記の諸実施例は、混合物全体、混合物のその他の部分、最終製品に腸溶性を付与しなくとも、複雑な処方の食品、医薬品、補助食品、ならびに種々の剤形の製造に使用可能なATPの腸溶性コーティングのための新規のシステムならびに方法を示す。
【0041】
本発明は、本明細書中に広範に記載し、添付の特許請求の範囲に記載したその構造、方法またはその他の重要な特徴を逸脱することなく他の実施形態で実施することが可能である。
【0042】
したがって、本発明の範囲は、上記の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される。特許請求の範囲の均等物の意味ならびに範囲内での変更は、特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0043】
【図1】投与後の血漿中ATP濃度の増加を示すグラフ。
【図2】実験の結果を示すグラフ。
【図3】プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最大筋出力を示すグラフ。
【図4】プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最小筋出力を示すグラフ。
【図5】プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の平均筋出力を示すグラフ。
【図6】プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最大筋出力の減少を示すグラフ。
【図7】プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最小筋出力の減少を示すグラフ。
【図8】プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の平均筋出力の減少を示すグラフ。
【図9】投与後6時間の全血中ATP濃度の変化百分率を示すグラフ。
【図10】投与後6時間の血漿中ATP濃度の変化百分率を示すグラフ。
【0001】
(関連出願の表示)
本発明は、2001年7月4日に提出された米国特許仮出願第60/295,705号「筋を低下させることによりヒトの能力を向上させる方法(METHOD FOR INCREASING HUMAN PERFORMANCE BY REDUCING MUSCLE)」に対する利益を主張する。上記は、参照によりここに援用される。
【0002】
本発明は、アデノシン三リン酸(ATP)の使用に関し、より詳細には、極度疲労のちの筋疲労を減少させ、筋の回復時間を短縮することによって、持久力および作業能力を向上させて、ヒトの能力を向上させるべく、ATPを補助食品として経口投与するための新規のシステムならびに方法に関する。
【背景技術】
【0003】
1929年に、フィスケとローマンら(Fiske and Lohmann et al.)によってATPが最初に筋組織浸出液中に発見され、ATPの生物学的重要性が明らかとなった。次いで、A.スベント−ゴーギ(A.Szent−Gyorgi)は、ATPが筋収縮に重要な役割を演じていることを示して、次の論理的な段階を踏んだ。同氏の実験では、筋線維にATPを与えると、収縮を起こした。これ以降、様々な分野の研究者および当業者が、筋機能におけるATPの役割を徐々に解明していった。これらの初期の研究によって、ATPは、体内のあらゆる細胞における主なエネルギー産生分子であることが理解され、知られるようになった。リン酸を多く含む類似の化合物が、全ての細胞エネルギーを供給するATP関連化合物と共にあらゆる生物においてみつかっている。1982年にイェール医科大学(Yale Medical School)のチャードリー(Chaudry)が、ATPが細胞内液および間質液に存在するという研究結果を発表し、これによって、ATPの生物学的な重要性が大きく高まった。
【0004】
ATPとその分解生成物のアデノシンは、生来的に、上記の筋収縮など、細胞外過程の多くに関わっている。このような細胞外過程の例として、神経伝達、心機能、血小板機能、血管拡張および肝のグリコーゲン代謝がある。理解されるように、これらの付加的な生理学的役割によって、ATPおよびアデノシンがさまざまな臨床用途に使用されるようになっている。臨床用途の例は、神経障害、虚血、麻酔のための薬剤、外傷または疾患が原因で生じた高血圧(肺高血圧、軽症の低血糖性2型糖尿病など)治療用の血圧降下剤へのATPおよびアデノシンの用途があるほか、少なくとも、初期の証拠から癌の放射線療法の補助療法としてATPが有用である可能性が示されている。
【0005】
ATPおよび関連化合物を薬剤として使用すべく、研究が広範になされてきた(Daly, J. Med. Chem., 25:197, (1982)参照)。このような用途のうち、最も広く用いられているものに、心虚血または脳卒中後の再灌流障害の予防、高血圧の治療(Jacobson, et al., J. Med. Chem., 35, 407−422 (1992)参照)、発作性上室頻拍症の治療(Pantely, et al., Circulation, 82, 1854 (1990)参照)がある。
【0006】
ヒトの能力に限っていえば、この反応は、ミオシンおよびアクチンにエネルギーを直接供給し、ATPからアデノシン二リン酸(ADP)への分解反応が筋収縮が正常に行われるようになるため、筋機能において極めて重要である。多くの場合、ATPに対する需要は、筋に多量のATPを蓄えるのではなく、ATPが消費されたときにこれを実際に再合成することによって満たされる。しかし、運動選手が最高能力を発揮する場合、栄養不足もしくは種々の疾患が原因でATP欠乏になった場合など、例外的にATPが多量に必要とされる場合には、ATPの利用性が最高筋出力の制限段階となることがあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
種々の疾患の治療を目的としたATPの利用は一般的となっているもの、運動能力の向上などの、ATPの利用によって健常人が得られるメリットは、発表されている文献にはほとんど見当たらない。
【0008】
激しい運動、疾患または外傷が原因で生じたエネルギー利用性の低下に対処するために、アデノシン三リン酸の前駆体を補助食品として経口投与して、細胞内のATPを増大させる先行技術による方法が米国特許第6,159,942号に開示されている。しかし、ATP自体が投与されるのではなく、五炭糖類がドライフードまたは溶液に添加されて個別に投与される。詳細には、好ましい五炭糖は、D−リボースであり、これは、単独で用いられることも、クレアチン、ピルベート、L−カルニチンおよび/または血管拡張薬と結合していることもある。
【0009】
当業者が理解しているように、リボースがATP産生を刺激する作用機序は、組織に存在するヌクレオチド前駆体のリン酸化による。これらは、アデノシン一リン酸(AMP)に変換されて、さらにリン酸化を受けてATPが産生される。アデノシンは直接リン酸化を受けてAMPとなるが、キサンチンおよびイノシンは最初に5−ホスホリボシル−1−ピロリン酸(PRPP)によってリボシル化されて、次にAMPに変換される。新規合成(de novo)過程においては、リボースがPRPPにリン酸化されて、アデニンと縮合反応し、中間体のAMPが生成される。AMPは、高エネルギー結合を介してさらにリン酸化されて、アデノシン二リン酸(ADP)およびATPが生成される。
【0010】
特定の状況では、ATPは、細胞内で新規合成する必要がなく、細胞内へ直接透過する。チャードリー(1982)は、ミオシン単位内でATPが欠乏すると、細胞外にあるATPが細胞膜を通過することを示した。ATPまたはATP基質(ATP substrate)は、経口投与、舌下投与または静脈内投与によってヒトの生体内に入る。持久力を向上させ、筋の過労、熱ストレスによる痙攣を予防するために、炭水化物、経口摂取したATPまたは経口−舌下摂取したATPが消費され得る。このため、ATP自体を血流に送達して、間質液に送達する方法は、単なるATPの前駆体を投与することに比べて利益があると考えられる。
【0011】
筋の消耗を予防するために、ATP自体を筋細胞に送達するための方法は、適切な処置効果を示すことに加えて、運動選手が毎日、治療薬を投与できる実用面を考慮したものでなければならない。第一に、治療薬は、医薬品としてのみならず、補助食品としての販売にも適している必要がある。このため、治療薬は、補助食品産業に適した技術的性質と経済的性質とを備えている必要がある。技術的観点からみると、治療薬は、好ましくは経口投与される必要があり、かつ錠剤やカプセルなどの様々な剤形に含有されるか、ドライフードに混合される固形食品に混入されるか、溶液で提供されるために適していなければならない。また、治療薬は、消化に耐性を有していなければならず、適切には、生体外と生体内の両方で安定している必要がある。
【0012】
経済的観点からみると、治療薬は、理想的には製造の際の特殊な取り扱いや、得られた組成物もしくは混合物の特殊な加工、梱包、保存を必要とすることなく、他の原材料と組み合わせて用いるために十分耐性がある必要がある。
【0013】
ATPは、通常、高温および/または多湿の条件下、ならびに胃酸などの低pH下において分解されることが知られている。このため、非経口的に投与されたATPが分解されないように、低pHで不溶の化合物(保護的な腸溶コーティングなど[enteric coating])を使用して、胃酸からATPを保護する必要がある。胃液に曝露されない舌下ATP製剤も存在するが、様々な剤形に使用するためには適さないほか、複雑な処方が必要となる。このため、現在入手可能なATP(アデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムなど)を含有する補助食品は、最終的な剤形が製造された後に、コーティングして保護的な腸溶性を付与しなければならない。
【0014】
腸溶コーティングの技術は、完成したカプセル、錠剤などのATP剤に使用されてきたが、この技術は、栄養補給剤において、錠剤やカプセルなど同じく一般的に使用されている他の剤形(液体、栄養補助バー、粉末など)への添加に適した顆粒形状のATP製剤には用いられていない。
【0015】
上記を鑑みると、保護的な腸溶性は効果であると共に、一般的に用いられないため、理想的なATP製剤は、最終的な剤形を問わず腸溶性を有し、このため製造時に顧客が腸溶性保護を付与しなくとも済むものでなくてはならない。また、液体、バー、粉末などの食品の剤形に腸溶性保護を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【0016】
上記を鑑みると、本発明の第一の目的は、ATPの供給を増やして、最適な筋出力、持久力および回復の制限段階であることが示されているADP産生を増大させる新規のシステムならびに方法を提供することにある。
【0017】
本発明の別の目的は、腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法を提供することにある。
【0018】
また、本発明の目的は、混合物全体、混合物のその他の部分、最終製品に腸溶性を付与しなくとも、複雑な処方の食品、医薬品、補助食品、ならびにカプセル、錠剤、カプレット(登録商標)、舐剤、液体、舌下、固形食品、粉末、その他考えられる剤形などの種々の剤形の製造に使用可能なATPの腸溶性コーティングのための新規のシステムならびに方法を提供することにある。
【0019】
上記の目的のために、本発明は、腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法を提供する。このシステムならびに方法は、筋トルクを増大させ、筋疲労を低減する組成物を含み、前記組成物は有効量のATPを含有する。好ましくは、胃酸分泌阻害コーティングが、ATPを胃液による分解から保護するように有効量のATPに施される。ここに記載したように、有効量のATPは、錠剤、顆粒、微小顆粒または粉末によって送達され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
本発明の構成要素は、図中に一般的に記載し図示したように、別の構成に変更、再構成および再設計することが可能であるということが容易に理解される。したがって、実施例および図1〜10として下記に記載する、本発明に係るシステムならびに方法の実施形態の詳細説明は、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。
【0021】
ATPの経口投与は、通常はアデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムにより行われる。本発明の広がりならびに範囲を考慮して、アデノシン−5’−三リン酸二ナトリウム、またはATPまたはアデノシンの経口投与に適した任意の形状は、顆粒に腸溶性を付与するために適した公知のコーティングであれば、どのようなものとも併用可能である。
【0022】
造粒または凝集は、従来から用いられている任意の方法により行われる。例えば、流動床造粒法、湿式造粒法または球形回転(spherical rotation)凝集法などがある。続いて施す腸溶コーティングには、例えば、メタクリル酸−アクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアセテートスクシナート、シェラック、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、カルボキシメチルセルロースまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールなどがあるが、これに限定されない。さらに、本発明の目的は、糖、ひまし油、微結晶性セルロース、澱粉(麦芽デキストリン、シクロデキストリン等)、食品銘柄ゴム(food−grade gum)または樹脂など、有効成分の遅延放出または除放を行う擬似腸溶コーティングまたは材料を使用することによって、少なくとも部分的に達成され得る。
【0023】
次に、遮水オーバーコートを塗布して、有効なATPとこれ以外の製剤の原材料とを分離させると共に、環境における分解から保護してもよい。
ヒトの能力を増強させる製剤においては、代表的な1回の服用量が25mg〜600mgとなるように、得られたATP顆粒が配合され得るが、用途や他の原材料によっては、これ以上またはこれ以下の服用量が望ましいこともある。本発明の好適な一実施形態においては、有効性を最大限に高めるために、上記の範囲の服用量が1日2〜3回投与される。
【0024】
下記の実施例では、本発明をさらに詳細に記載する。下記の実施例に一般化して記載ならびに図示されるように、本発明の組成物は、種々の製剤および剤形に合成可能であることが容易に理解される。このため、下記に記載する、本発明に係る方法、製剤および組成物の好適な諸実施形態(実施例Iなど)の詳細な説明は、本発明の範囲を限定するものではなく、現時点における本発明の好適な諸実施形態を例示するものに過ぎない。
(実施例I)
21mgのアデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムを、約9.5mm(3/8インチ)の標準凹型穿孔打ち型(standard concave punch die)を使用して、ストークス(Stokes)B2、16ステーション錠剤成形機で錠剤化した。錠剤は、不活性充填剤として微結晶性セルロースと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム(3%未満)とを含有していた。錠剤の総重量は350mgであった。得られた錠剤の硬度は約l2kpであった。次に、錠剤のコアを、10パーセントのメタクリル酸コポリマー(西ドイツ、ロームのユードラギト[Eudragit])によりコーティングした。
【0025】
本発明の組成物のATPの血漿への到達能を評価するために、この錠剤を健常男性被験者2人(年齢:51歳および57歳)に投与した。図1に、投与後の血漿中ATP濃度の増加を示す。
【0026】
結果から明らかなように、本発明は、血漿中ATP濃度を大幅に増加させ、この結果は、有効な腸内送達と一致している。
(実施例II)
25mgのアデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムを、約9.5mm(3/8インチ)の標準凹型穿孔打ち型を使用して、ストークス(Stokes)B2、16ステーション錠剤成形機で錠剤化した。錠剤は、不活性充填剤として微結晶性セルロースと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム(3%未満)とを含有していた。錠剤の総重量は350mgであった。得られた錠剤の硬度は約l2kpであった。次に、錠剤のコアを、10パーセントのメタクリル酸コポリマー(西ドイツ、ロームのユードラギト[Eudragit])によりコーティングした。
【0027】
ヒトの能力の増大を補助する本発明の有効性を評価するために、この錠剤を21人の被験者に投与した。
【0028】
【表1】
服用量は、被験者と研究者との双方が、実薬かプラセボかを知らされない二重盲検方式で与えられた。結果は、持久力を測定するための標準的なウィンゲート試験(Wingate test)によって評価した。1970年代以降、ウィンゲート試験は、「最高筋力を測定し、間接的に無酸素運動能力を示す方法として、運動の研究者によって最も広く知られている試験方法の1つ」(ロバーグとロバーグ[Roberg and Roberg]、運動生理学[Exercise Physiology]、Musky Publishers、1997年から引用)となっている。この試験では、30秒間、一定の負荷で、ペダル踏み運動か腕回転運動(arm cranking)を最大努力で行う。
【0029】
この実験は、詳細には、15秒間のウィンゲート最大努力試験を1回実施した後の筋回復と、1回目の試験の直後に実施した2回目のウィンゲート最大努力試験での出力とを比較することを意図したものである。本発明の組成物の投与から2時間後に、最初の2回の試験を実施し、その後120分間、30分ごとに測定を実施した。
【0030】
図2にこの実験の結果を示す。
この結果から、ATPの投与後は、プラセボと比較して、筋回復が著明に向上していると共に、最大出力の減少が著明に低下していることがわかる。また、この結果から、効果が持続しており、120分に最高値に達していることがわかる。
(実施例III)
実施例IIと同じ錠剤を使用して、3回の連続ウィンゲート試験によって、種々のパラメータに関して、約25mgのATPを含有する1回投与量の効果を評価する別の試験を実施した。
【0031】
最初の試験は、本発明の組成物の経口投与から2時間後に実施した。次の図は、この一連の試験における種々の測定項目の結果を示す。
図3は、プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最大筋出力を示す。
【0032】
図4は、プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最小筋出力を示す。
図5は、プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の平均筋出力を示す。
【0033】
図6は、プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最大筋出力の低下を示す。
図7は、プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最小筋出力の低下を示す。
【0034】
図8は、プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の平均筋出力の低下を示す。
(実施例IV)
アデノシン−5’−三リン酸二ナトリウムを凝塊形成して、顆粒を得た。このとき、種結晶核に、ATPとバインドおよびフローのための種々の添加剤とを含有する混合物が流動床装置(fluidized bed processor)によって累進的にロードされた。本発明の現時点において好適な一実施形態においては、ベースとなる造粒の配合はほぼ以下のとおりである。
【0035】
ATP20%
微結晶性セルロース20%
澱粉20%
スクロース35%
麦芽デキストリン5%
得られた凝集を乾燥させたところ、乾燥後の重量の減少が約1%〜4%であった。これにより、粒径100〜1000μmの顆粒が得られ、ATPの有効量は約10%〜30%であった。ロードされた粒子を、63%のEmcoat 120N、19.5%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、12.5%のオレイン酸、および5%のトリアセチンを含有する腸溶コーティング水溶液約15%〜40%でコーティングした。充填剤として微結晶性セルロース、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム(3%未満)を使用して、調整した顆粒を2ピース硬質ゼラチンカプセル内にカプセル化した。
(実施例V)
約850mgのATPを含有する単回投与量の生物学的利用性を評価するために、実施例II,IIIと同じ錠剤を使用して別の試験を実施した。投与後の細胞内および細胞外のATP濃度の相対変化を評価するために、同錠剤を2人の被験者に投与した。被験者は、真夜中から約8時間絶食した後に、空腹の状態で用量を服用した。用量は、第1の被験者は、有効ATPで約15mg/kg、第2の被験者は、有効ATPで約7.5mg/kgであった。
【0036】
投与直前にベースラインの血中ATP濃度を測定し、投与後30分、1時間、2時間、4時間、6時間後に血中ATP濃度を測定した。
この試験の結果を以下の図に示す。
【0037】
図9は、投与後6時間の全血中ATP濃度の変化百分率を示す。
図10は、投与後6時間の血漿中ATP濃度の変化百分率を示す。
図1〜10に示した結果は、全て統計学的に正しい。
【0038】
上記の実施例Vは、詳細には、本発明の組成物の単回投与後の細胞内および細胞外の生体コンパートメント(body compartment)内での薬物動態学的用量−反応を求めるためのものである。
【0039】
上記の知見を鑑みると、図9,10は、有効量のATPの経口投与と血中および血漿中のATP濃度との間に重要な関係があることを示している。さらに、図1〜8は、有効量のATPの経口投与とヒトの身体能力試験との間の重要な関係を示している。これらのデータは、本発明が、細胞内および細胞外のATP濃度に作用する段階と、この種の処置を必要とするヒトに有効量のATPを投与する段階とからなる方法は、筋疲労を低減し、回復時間を短縮して、ヒトの能力を向上させることを示す。
【0040】
上記の諸実施例が示すように、本発明は、哺乳類の細胞内および細胞外のATP濃度に作用する方法を提供する。また、本発明は、極度疲労のちの筋疲労を減少させ、筋の回復時間を短縮することによって持久力および筋出力を向上させてヒトの能力を著明に向上させる。さらに、本発明は、腸溶コーティングにより、ATPを胃液による分解から保護するようにATPを経口投与によって送達して、血流への吸収量を向上させ、保護のないATPを投与した場合と比較して、治療上の付加的なメリットを提供する新規のシステムならびに方法を提供する
ここに記載した上記の諸実施例は、混合物全体、混合物のその他の部分、最終製品に腸溶性を付与しなくとも、複雑な処方の食品、医薬品、補助食品、ならびに種々の剤形の製造に使用可能なATPの腸溶性コーティングのための新規のシステムならびに方法を示す。
【0041】
本発明は、本明細書中に広範に記載し、添付の特許請求の範囲に記載したその構造、方法またはその他の重要な特徴を逸脱することなく他の実施形態で実施することが可能である。
【0042】
したがって、本発明の範囲は、上記の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される。特許請求の範囲の均等物の意味ならびに範囲内での変更は、特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0043】
【図1】投与後の血漿中ATP濃度の増加を示すグラフ。
【図2】実験の結果を示すグラフ。
【図3】プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最大筋出力を示すグラフ。
【図4】プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の最小筋出力を示すグラフ。
【図5】プラセボと比較した、ATP投与後の3回の連続試験の各回における、15秒間の試験全体の平均筋出力を示すグラフ。
【図6】プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最大筋出力の減少を示すグラフ。
【図7】プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の最小筋出力の減少を示すグラフ。
【図8】プラセボと比較した、ATP投与後の1回目の試験と2回目の試験の平均筋出力の減少を示すグラフ。
【図9】投与後6時間の全血中ATP濃度の変化百分率を示すグラフ。
【図10】投与後6時間の血漿中ATP濃度の変化百分率を示すグラフ。
Claims (20)
- 哺乳類において筋トルクを増大させ、筋疲労を低減するために有効な量のアデノシン三リン酸(ATP)を含有する組成物。
- 前記量のATPは経口投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記量のATPは錠剤形状である、請求項2に記載の組成物。
- 前記量のATPは顆粒形状である、請求項2に記載の組成物。
- 前記顆粒形状は微小顆粒を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記量のATPは粉末形状である、請求項2に記載の組成物。
- 前記量のATPに胃酸分泌阻害コーティングが施されている、請求項2に記載の組成物。
- 前記胃酸分泌阻害コーティングはメタクリル酸コポリマーを含有する、請求項7に記載の組成物。
- 前記阻害コーティングは1〜20重量パーセントの範囲で含まれる、請求項7に記載の組成物。
- 前記阻害コーティングは10重量パーセント含まれる、請求項7に記載の組成物。
- 前記量のATPは親によって投与される、請求項1に記載の組成物。
- 細胞内および細胞外のATP濃度に作用するために用いる組成物であって、有効量のATPを含有し、前記量のATPに胃酸分泌阻害コーティングが施されている組成物。
- 前記胃酸分泌阻害コーティングはメタクリル酸コポリマーを含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記量のATPは錠剤形状を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記量のATPは顆粒形状を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記量のATPは微小顆粒形状を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記量のATPは粉末形状を有する、請求項12に記載の組成物。
- 細胞内および細胞外のATP濃度に作用して、かつ筋疲労および回復時間を低減することによってヒトの能力を向上させるために有効な量のATPを投与する方法。
- 前記ATPに胃酸分泌阻害コーティングを施す工程をさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 前記阻害コーティングは1〜20重量パーセントの範囲で含まれる、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29570501P | 2001-06-04 | 2001-06-04 | |
US10/162,143 US20030069203A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-06-03 | Method for increasing human performance by reducing muscle fatigue and recovery time through oral administration of adenosine triphosphate |
PCT/US2002/017835 WO2002098226A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-06-04 | Method for reducing muscle fatigue through administration of adenosine triphosphate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004535417A true JP2004535417A (ja) | 2004-11-25 |
JP2004535417A5 JP2004535417A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=26858483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003501278A Withdrawn JP2004535417A (ja) | 2001-06-04 | 2002-06-04 | アデノシン三リン酸の投与により筋疲労を低減させる方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030069203A1 (ja) |
EP (1) | EP1406495A1 (ja) |
JP (1) | JP2004535417A (ja) |
KR (1) | KR20040032821A (ja) |
CA (1) | CA2449712A1 (ja) |
WO (1) | WO2002098226A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007132718A1 (ja) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Kowa Company, Ltd. | アデノシン5´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 |
WO2007138748A1 (ja) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Kowa Co., Ltd. | 疲労回復のための医薬 |
WO2008001494A1 (fr) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Kowa Co., Ltd. | Agent pharmaceutique destiné à la prévention de la fatigue et/ou à la récupération en cas de fatigue |
JP5032310B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-09-26 | 興和株式会社 | 疲労回復のための医薬 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070203091A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Eliezer Rapaport | Methods and therapeutic compositions for improving liver, blood flow and skeletal muscle functions in advanced diseases and aging |
US11628807B2 (en) * | 2019-09-17 | 2023-04-18 | GM Global Technology Operations LLC | Track-guided wiper system and method |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3819830A (en) * | 1971-07-01 | 1974-06-25 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method for treating diseases by coenzyme a and adenosine triphosphate and composition therefor |
JPH0696534B2 (ja) * | 1986-04-25 | 1994-11-30 | ヘキストジヤパン株式会社 | 抗痴呆剤 |
US4871718A (en) * | 1987-12-29 | 1989-10-03 | Raymond A. Roncari | Composition of matter for increasing intracellular ATP levels and physical performance levels and for increasing the rate of wound repair |
JPH01308232A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 固型医薬およびその製造法 |
JPH01308231A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された医薬組成物および製造法 |
GB9724813D0 (en) * | 1997-11-25 | 1998-01-21 | Univ Nottingham | Reducing muscle fatigue |
US5973005A (en) * | 1998-02-26 | 1999-10-26 | Bio-Bontanica, Inc. | Aqueous creatine solution and process of producing a stable, bioavailable aqueous creatine solution |
AU8028600A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Eliezer Rapaport | Methods, pharmaceutical and therapeutic compositions for administering adenosine |
US6723737B1 (en) * | 1999-10-20 | 2004-04-20 | Eliezer Rapaport | Methods, pharmaceutical and therapeutic compostions for administering adenosine |
US6399116B1 (en) * | 2000-04-28 | 2002-06-04 | Rulin Xiu | Rhodiola and used thereof |
-
2002
- 2002-06-03 US US10/162,143 patent/US20030069203A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-04 EP EP02739708A patent/EP1406495A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-04 KR KR10-2003-7015913A patent/KR20040032821A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-04 JP JP2003501278A patent/JP2004535417A/ja not_active Withdrawn
- 2002-06-04 CA CA002449712A patent/CA2449712A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-04 WO PCT/US2002/017835 patent/WO2002098226A1/en active Application Filing
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5032310B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-09-26 | 興和株式会社 | 疲労回復のための医薬 |
WO2007132718A1 (ja) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Kowa Company, Ltd. | アデノシン5´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 |
JPWO2007132718A1 (ja) * | 2006-05-12 | 2009-09-24 | 興和株式会社 | アデノシン5´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 |
WO2007138748A1 (ja) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Kowa Co., Ltd. | 疲労回復のための医薬 |
JP5114394B2 (ja) * | 2006-05-30 | 2013-01-09 | 興和株式会社 | 疲労回復のための医薬 |
WO2008001494A1 (fr) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Kowa Co., Ltd. | Agent pharmaceutique destiné à la prévention de la fatigue et/ou à la récupération en cas de fatigue |
JP5114399B2 (ja) * | 2006-06-27 | 2013-01-09 | 興和株式会社 | 疲労予防及び/又は回復のための医薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002098226B1 (en) | 2003-03-20 |
WO2002098226A1 (en) | 2002-12-12 |
EP1406495A1 (en) | 2004-04-14 |
KR20040032821A (ko) | 2004-04-17 |
US20030069203A1 (en) | 2003-04-10 |
CA2449712A1 (en) | 2002-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2469728C2 (ru) | Способ лечения дефицита витамина b12 | |
US7629329B2 (en) | Method for increasing muscle mass and strength through administration of adenosine triphosphate | |
JP2013505897A (ja) | S−アデノシルメチオニン製剤の改善された薬物動態 | |
US11931342B2 (en) | Magnesium biotinate compositions and methods of use | |
US20140112983A1 (en) | Nitrite compositions and uses thereof | |
US20070071815A1 (en) | Oral formulation of creatine derivatives and method of manufacturing same | |
EP2288341B1 (fr) | Utilisation d'une matrice pour administration orale de magnesium a liberation prolongee, et composition contenant cette matrice | |
KR20160094451A (ko) | S-아데노실메티오닌 및 갈산 에스테르가 포함된 조성물 | |
WO2018092911A1 (ja) | 細胞内atp増強剤 | |
JPH07330584A (ja) | 疲労改善剤 | |
JP2004535417A (ja) | アデノシン三リン酸の投与により筋疲労を低減させる方法 | |
CN101380327B (zh) | 抗癌复合缓释组合物及制备 | |
CN107362363B (zh) | 果糖-1,6-二磷酸与其血药浓度稳定剂组合物的医药用途 | |
CN110225767B (zh) | 细胞内atp增强剂 | |
KR20190046675A (ko) | 간질환 예방 또는 치료용 의약 조성물 | |
JPH07330593A (ja) | 疲労改善剤 | |
JP2008201712A (ja) | フィルムコーティング製剤 | |
US11666593B2 (en) | Compositions containing adenosine triphosphate (ATP) and methods of use | |
TW200812595A (en) | Solid preparation comprising adenosine-5'-triphosphate or physiologically acceptable salt thereof | |
WO2003068215A1 (fr) | Médicaments pour maladies mitochondriales | |
WO2019083297A1 (ko) | 간질환 예방 또는 치료용 의약 조성물 | |
JP2011068614A (ja) | ビタミン製剤 | |
WO2020243890A1 (zh) | 辅酶膳食营养补充剂及其制备方法和应用 | |
TW200812601A (en) | Medicine for recovering from fatigue | |
BG66248B1 (en) | A compound containing inositolhexaphosphorous acid or its salts, and the method of its derivation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050527 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050527 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20061102 |