WO2007132718A1 - アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 - Google Patents

アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation containing a stable adenosine 5 'triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a solid preparation containing adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof which has a high active ingredient content even after long-term storage and has excellent storage stability.
  • Adenosine 5 'triphosphate is a compound having a high-tech energy phosphate bond, and releases a large amount of energy when hydrolyzed to adenosine 5' diphosphate and phosphoric acid.
  • adenosine 5 ′ triphosphate is mainly used as an energy source for the reaction and is also involved in metabolic reactions as a phosphate donor.
  • adenosine 5'-triphosphate as a pharmaceutical, for example, as a therapeutic agent for chronic gastritis and the like, which are caused by sequelae of head trauma, heart failure, stabilization of regulatory function in regulatory eye strain, and decreased digestive tract function
  • ATP adenosine triphosphate
  • Patent Document 1 A composition containing an amount of adenosine triphosphate (ATP) effective to increase muscle torque and reduce muscle fatigue is also known (Patent Document 1).
  • examples of commercially available solid preparations containing adenosine triphosphate include Adefos Tablets (Kowa Co., Ltd.) and ATP Enteric Tablets “Daiichi” (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • adenosine ⁇ triphosphate is unstable to water and decomposes, and the content of the active ingredient in the preparation decreases with time due to storage for a long period of time.
  • desiccants such as refrigeration, or the ability to store refrigerated S
  • this caloric storage means increases the manufacturing costs associated with desiccant filling, or refrigeration during the flow process.
  • handleability deteriorates.
  • As a method for stabilizing derivatives such as ADP, JP-A-49-87684 is characterized by adjusting the water content to 4.0% or less.
  • this method achieves stabilization by adjusting the water content contained in crystals of derivatives such as ADP (Example 1 of the same publication), and is a solid preparation. It is not intended to stabilize ATP inside.
  • Patent Document 1 Special Table 2004-535417
  • Patent Document 2 JP-A-49-87684
  • An object of the present invention is a solid preparation containing adenosine ⁇ -triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof, which is a stable solid having a high active ingredient content even after long-term storage. It is to provide a formulation.
  • the present invention provides a solid preparation containing adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof, and having a water activity at 25 ° C of 0.28 Aw or less. It is.
  • the content of adenosine 5 ′ triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof in a solid preparation is 1 to 80% by mass relative to the total mass of the solid preparation.
  • the above-mentioned solid preparation in the form of a film-coated tablet in which the water activity is controlled by film coating using a breathable coating machine.
  • the solid preparation of the present invention is adenosine ⁇ triphosphate or physiological even after long-term storage
  • the content of the salt allowed to be maintained at a high level is maintained, and the storage stability is excellent.
  • the solid preparation of the present invention it is possible to avoid an increase in production cost for filling the desiccant and troublesome refrigerated storage in the distribution stage, and there is no risk of accidental ingestion of the desiccant.
  • the solid preparation of the present invention does not cause an appearance change due to swelling during long-term storage, and does not cause adhesion between solid preparations.
  • the expansion after long-term storage is suppressed, and as a result, the tablet is not damaged during storage or transportation of the product.
  • the adenosine triphosphate or physiologically acceptable salt thereof used in the solid preparation of the present invention is a known substance and can be easily obtained by those skilled in the art.
  • the type of physiologically acceptable salt of adenosine ⁇ -triphosphate is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt or potassium salt, or alkaline earth metal salts such as magnesium salt or calcium salt. It is done. Of these, adenosine ⁇ disodium triphosphate is particularly preferred.
  • water activity means free water in the total water contained in a solid preparation containing adenosine ⁇ -triphosphate and / or a salt thereof (the water is bound or free from its form. It is classified as water, while bound water is strongly bound to the components in solid preparations, while free water easily moves and evaporates due to changes in temperature, humidity, etc.) It is a meter.
  • the water activity can be calculated by P / PO where P is the water vapor pressure in a fixed temperature sealed container containing the solid preparation and P is the vapor pressure of pure water.
  • the water activity of a solid preparation at 25 ° C. can be easily measured using a known method, for example, using Aqua Arab CX — 3TE (manufactured by Decagon Co.).
  • the solid preparation of the present invention has a water activity at 25 ° C of not more than 0.28 Aw, preferably in the range of 0.08 Aw to 0.28 Aw, more preferably in the range of 0.09 Aw to 0.28 Aw, even more preferable.
  • the range is preferably from 0.10 Aw to 0.28 Aw.
  • the solid preparation of the present invention having water activity within the above range has a high content of the active ingredient adenosine ⁇ triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof even after long-term storage. The active ingredient content can be maintained.
  • the solid preparation may be dried until the water activity at 25 ° C becomes 0.28 Aw or less.
  • the solid preparation is dried by a coating machine such as a pan coating machine, a breathable coating machine, or a fluidized bed coating machine, and the moisture in the solid preparation is adjusted together with the coating process, or the solid preparation is adjusted.
  • a coating machine such as a pan coating machine, a breathable coating machine, or a fluidized bed coating machine
  • the moisture in the solid preparation is adjusted together with the coating process, or the solid preparation is adjusted.
  • the preparation is dried in a vacuum drier or box drier and adjusted to a predetermined water activity.
  • the solid preparation may be stored for a certain period of time with a silica gel or the like, and adjusted to a predetermined water activity.
  • the method for adjusting water activity is not limited to the specific method described above, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the form of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, and an appropriate form can be selected.
  • solid preparations for oral administration such as tablets, granules and fine granules are preferred.
  • the content of adenosine 5 ′ triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, for example, 1 to 80% by mass with respect to the total mass of the solid preparation. Preferred 1. 5 to 75% by mass is more preferred 2 to 70% by mass is particularly preferred.
  • the solid preparation of the present invention may contain other pharmaceutically active ingredients in addition to adenosine triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically active ingredients include caffeine, vitamins, and herbal medicines. These pharmaceutically active ingredients may be added to the solid preparation of the present invention alone or in combination of two or more.
  • Examples of caffeine include anhydrous caffeine, caffeine, sodium benzoate strength fein and the like.
  • Examples of vitamins include vitamin Bl, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof.
  • Herbal medicines include, for example, oxoamidin, maou, nantenji, oohi, onji, kanzo, kikiyou, shazenshi, shazenso, sarcophagus, senega, baimo, wikiwe, obata, ollen, gadju, mussel, kehi, gentian, Examples include gow, animal gall (including yutan), shajin, shokiyo, sojutsu, chioji, chimpi, biakujutsu, earth dragon, chikusennin, carrot.
  • a solid of the present invention containing adenosine 5 'triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof For the preparation of a preparation, one or more additives for preparation may be used. There are no particular limitations on the type of pharmaceutical additive, but for example, an excipient, binder, disintegrant, or lubricant can be used.
  • Examples of the excipient include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, light anhydrous key acid, hydrogenated oil, and the like.
  • Examples of the binder include hydroxypropino methenoresenorerose, hydroxypropenoresenorelose, gelatin, ano-refined denpun, polybulurpyrrolidone, polybulal alcohol, pullulan and the like.
  • Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate and talc.
  • the solid preparation of the present invention has a film formed on the surface thereof.
  • the film-forming polymer methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, and the like can be used.
  • a plasticizer such as cetylate citrate or polyethylene glycol, talc, titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, legal dyes, light anhydrous caustic acid, hydrous silicon dioxide, etc. You can also do it. By blending these powders, concealment and light shielding of the solid preparation can be achieved, or the solid preparation can be colored.
  • the solid preparation is a tablet, it can be further formed into a sugar-coated tablet or a dry-coated tablet after film formation.
  • the solid preparation of the present invention can be produced by a known method.
  • other pharmaceutically active ingredients or pharmaceutical additives may be added to adenosine ⁇ triphosphate or physiologically acceptable salts thereof.
  • after granulation by a conventional method it can be produced by compression molding with a tableting machine.
  • the coating can be performed by a general method such as applying or spraying a coating solution to the solid preparation. In particular, it is convenient and preferable to employ a spray coating method.
  • the solid preparation of the present invention can be produced by adjusting to a predetermined water activity at that time.
  • the solid preparation of the present invention can be administered to a patient for the purpose of prophylaxis and / or treatment for the purpose of expressing the expected effect of adenosine 5 'triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a drug for the prevention and Z or treatment of chronic gastritis with sequelae of head trauma, heart failure, or gastrointestinal dysfunction or as a drug for stabilization of regulatory function in controlled eye strain be able to.
  • it can be used as a medicament for recovery from fatigue.
  • Adenosine 5, disodium triphosphate (600 g), thiamine disulfide (240 g), pyridoxine hydrochloride (240 g), cyanocobalamin (0.6 g), hydroxypropylcellulose (240 g), crystalline cellulose (4034.4 g) and force nomellose (600 g) were mixed together, and ethanolol l lOOg was calorie-free, granulated, dried, and sized, and then 45 g of magnesium stearate was used as a powerful granule for tableting. This granule for tableting was compression-molded to obtain a plain tablet of 200 mg ( ⁇ 8 mm).
  • This composition (2400g of purified water, LD410g of methatalinoleic acid copolymer, 123g of tanolec, 61.6g of triethylenate taineate, and 5.4g of titanium oxide was dissolved and dispersed in a ventilated coating machine (Driacoater DRC-650DS).
  • 1 tablet 2 20 mg film-coated tablet, and water activity was adjusted to 0.28 Aw (25 ° C) with the above-described air-permeable coating machine to obtain a solid preparation of the present invention.
  • Water activity at ° C was measured using Aqua Arab CX_3TE (manufactured by Decagon Corp.).
  • Film-coated tablets were obtained in the same manner as in Example 1, and the water activity was adjusted to 0.24 with a breathable coating machine.
  • Example 3 Film-coated tablets were obtained in the same manner as in Example 1, and the water activity was adjusted to 0.19 with a breathable coating machine.
  • Film-coated tablets were obtained in the same manner as in Example 1, and the water activity was adjusted to 0.15 with a ventilation type coating machine.
  • Film-coated tablets were obtained in the same manner as in Example 5, and the water activity was adjusted to 0.11 with a ventilation type coating machine.
  • Film-coated tablets were obtained in the same manner as in Example 1, and the water activity was adjusted to 0.37 with a breathable coating machine.
  • Film-coated tablets were obtained in the same manner as in Example 1, and the water activity was adjusted to 0.29 using a vent type coating machine.
  • Test Example 1 Adenosine 5 'disodium triphosphate residual rate
  • Each of the tablets obtained in Examples 1 to 7 was put into a No. 5 standard bottle and sealed, and then stored at 60 ° C for a month.
  • the content of disodium adenosine 5 ′ triphosphate after storage was measured by HPLC, and the residual ratio from the initial was calculated.
  • Test example 2 Appearance change rate
  • Each of the tablets obtained in Examples 1 to 7 was placed in a No. 5 standard bottle and sealed, and then stored at 60 ° C for a month to calculate the rate of change in appearance.
  • the appearance change rate was obtained from the following equation.
  • Each of the tablets obtained in Examples 1 to 7 was placed in a No. 5 standard bottle of 100 tablets, sealed, and stored at 60 ° C for a month to evaluate the degree of tablet adhesion. The following criteria were applied for the evaluation.
  • 600 g of force noremelose was mixed, and then ethanolate lOOOOg was mixed, granulated, dried and sized, and 45 g of magnesium stearate was added thereto to form granules for tableting.
  • the granules for tableting were compression-molded to obtain uncoated tablets of 1 tablet (200 mg, 8 mm).
  • This film (dissolved and dispersed in 2400 g of purified water, methatalinoleic acid copolymer LD410.lg, Tanolec 123 g, triethyl citrate 61.5 g, titanium oxide 5.4 g, yellow iron sesquioxide 0.9 g)
  • the coating solution is 1 tablet 220mg film-coated tablet with a breathable coating machine (Doria Coater DRC-650DS type company Purek), and the water activity is adjusted to 0.22Aw (25 ° C) with the above breathable coating machine.
  • a solid formulation of the present invention was obtained.
  • the solid preparation of the present invention is characterized in that the content of adenosine ⁇ -triphosphate or a physiologically acceptable salt thereof is maintained at a high level even after long-term storage and has excellent storage stability. is there.

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Abstract

　アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有し、長期保存後においても有効成分含有量が高度に維持された固形製剤であって、２５°Cにおける水分活性が０．２８Ａｗ以下であり、好ましくは錠剤の形態、特に好ましくはフィルムコーティング錠の形態の固形製剤。

Description

明 細 書
アデノシン^三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形 製剤
技術分野
[0001] 本発明は、安定なアデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有 する固形製剤に関する。より具体的には、長期保存後においても有効成分含有量が 高度に維持された保存安定性に優れたアデノシン^三リン酸又は生理学的に許容 されるその塩を含有する固形製剤に関する。
背景技術
[0002] アデノシン 5'三リン酸は高工ネルギーリン酸結合を有する化合物であり、アデノシン 5'二リン酸とリン酸に加水分解される際に大量のエネルギーを放出する。生体内に おいては、アデノシン 5'三リン酸は主として反応のエネルギー供給源として利用され ているほか、リン酸供与体として代謝反応に関与している。
[0003] アデノシン 5'三リン酸の医薬品としての利用に関しては、例えば頭部外傷後遺症、 心不全、調節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる 慢性胃炎等に対する治療剤としての利用が知られている。また、筋トルクを増大させ 、筋疲労を低減するために有効な量のアデノシン三リン酸 (ATP)を含有する組成物 も知られている（特許文献 1)。アデノシン^三リン酸を含有する固形製剤として市販 されているものとしては、例えば、アデホス錠 (興和株式会社）、 ATP腸溶錠"第一"（ 第一製薬株式会社)などが挙げられる。
[0004] し力しながら、アデノシン^三リン酸は水に対して不安定で分解しやすぐ長期間 の保存により製剤中の有効成分含有量が経時的に低下するため、流通段階におい てシリカゲル等の乾燥剤を使用する力、あるいは冷蔵保存を行っている力 S、この付カロ 的な保存手段を採用するために乾燥剤充填に伴う製造コストが増加し、あるいは流 通過程での冷蔵により取り扱い性が悪化するという問題がある。また、乾燥剤のシリカ ゲルを需要者が誤飲してしまうおそれもあった。 ADPなどの誘導体の安定化方法と して特開昭 49— 87684号公報には水分含量 4. 0%以下に調節することを特徴とす る安定化方法が開示されているが、この方法は ADPなどの誘導体の結晶に含まれる 水分含量を調節することにより安定化を達成するものであり（同公報の実施例 1)、固 形製剤中における ATPの安定化を目的としたものではない。
特許文献 1 :特表 2004— 535417号公報
特許文献 2 :特開昭 49一 87684号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、アデノシン^三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有 する固形製剤であって、長期保存後においても有効成分含有量が高度に維持され た安定な固形製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、アデノシン 5'三リン酸又 は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤において、 25°Cにおける水分 活性を 0. 28Aw以下とすることによって、長期間保存後においても固形製剤中にお けるアデノシン^三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量がほとんど減 少しない安定な固形製剤を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基に して完成された。
[0007] すなわち本発明は、アデノシン^三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含 有する固形製剤であって、 25°Cにおける水分活性が 0. 28Aw以下である固形製剤 を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、アデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容される その塩の固形製剤における含有量が固形製剤の全質量に対して 1〜80質量％であ る上記の固形製剤;錠剤の形態である上記の固形製剤;通気型コーティング機を用 いたフィルムコーティングにより水分活性を調節したフィルムコーティング錠の形態の 上記固形製剤が提供される。
発明の効果
[0008] 本発明の固形製剤は、長期保存後においてもアデノシン^三リン酸又は生理学的 に許容されるその塩の含有量が高度に維持されており、優れた保存安定性を有する という特徴がある。本発明の固形製剤によれば、乾燥剤充填のための製造コスト上昇 や流通段階における煩雑な冷蔵保存を回避することができ、乾燥剤の誤飲のおそれ もなレ、。本発明の固形製剤は長期保存時に膨脹による外観変化を生じることがなぐ また固形製剤間で付着を生じることもない。本発明の固形製剤では長期保存後の膨 脹が抑制される結果、製品の保管時や輸送時における錠剤の破損などが生じないと レ、う優れた効果を奏する。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の固形製剤に用いられるアデノシン^三リン酸又は生理学的に許容される その塩は公知の物質であり、当業者において容易に入手できる。アデノシン^三リン 酸の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えばナトリウム塩若 しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等の アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、アデノシン^三リン酸ニナトリウムが 特に好ましい。
[0010] 本発明において「水分活性」とはアデノシン^三リン酸及び/又はその塩を含有す る固形製剤中に含まれる全水分中の自由水 (水分にはその形態から結合水又は自 由水に分類される。結合水は固形製剤中の構成成分と強固に結合しているのに対し 、自由水は温度や湿度等の変化で容易に移動や蒸発を生じる。）の割合を示すパラ メーターである。水分活性は、該固形製剤を入れた一定温度の密閉容器内の水蒸 気圧を Pとし、純水の蒸気圧を POとしたとき、 P/POで算出することができる。固形製 剤の 25°Cにおける水分活性は公知の方法を用いて容易に測定することができ、例え ばアクアラブ CX_ 3TE (デカゴン社製）を用いて測定することができる。
[0011] 本発明の固形製剤は 25°Cにおける水分活性が 0. 28Aw以下であり、好ましくは 0 . 08Aw〜0. 28Awの範囲、より好ましくは 0. 09Aw〜0. 28Awの範囲、さらに好 ましくは 0. 10Aw〜0. 28Awの範囲である。上記の範囲内の水分活性を有する本 発明の固形製剤は、有効成分であるアデノシン^三リン酸又は生理学的に許容され るその塩の含有量が長期間保存後においても高度に維持され、高い有効成分含有 量を維持できる。 [0012] 固形製剤の水分活性を上記範囲内とするには、例えば固形製剤を 25°Cにおける 水分活性が 0. 28Aw以下となるまで乾燥させればよい。より具体的には例えば、固 形製剤をパン型コーティング機、通気型コーティング機、又は流動層コーティング機 などのコーティング機で乾燥させ、コーティング処理とともに固形製剤中の水分を調 節するか、あるいは固形製剤を減圧乾燥機や箱型乾燥機に入れて乾燥させ、所定 の水分活性に調整するなどの方法を採用することができる。あるいは固形製剤をシリ 力ゲル等と一定期間保存し、所定の水分活性に調整してもよい。もっとも、水分活性 の調節方法は上記の特定の方法に限定されることはなぐ当業者が適宜選択できる
[0013] 本発明の固形製剤の形態は特に限定されず、適宜の形態を選択することができる 、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与用の固形製剤が好ましい。
本発明の固形製剤におけるアデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容されるその 塩の含有量は特に限定されなレ、が、例えば、固形製剤の全質量に対して 1〜80質 量％が好ましぐ 1. 5〜75質量％がより好ましぐ 2〜70質量％が特に好ましい。
[0014] 本発明の固形製剤は、アデノシン^三リン酸又は生理学的に許容されるその塩に 加えて他の医薬活性成分を含有していてもよい。このような医薬活性成分としては、 例えば、カフェイン類、ビタミン類、又は生薬類等が挙げられる。これらの医薬活性成 分は単独で本発明の固形製剤に配合してもよぐあるいは 2種以上を配合してもよい
[0015] カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウム力 フェイン等が挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミン Bl、ビタミン B2、ビタミ ン B6、ビタミン B12、ビタミン C、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等 が挙げられる。生薬類としては、例えば、ォキソアミヂン、マオゥ、ナンテンジッ、ォゥ ヒ、オンジ、カンゾゥ、キキヨウ、シャゼンシ、シャゼンソゥ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイ キヨウ、ォゥバタ、ォゥレン、ガジュッ、力ミツレ、ケィヒ、ゲンチアナ、ゴォゥ、獣胆 (ユウ タンを含む)、シャジン、ショウキヨウ、ソウジュッ、チヨウジ、チンピ、ビヤクジュッ、地竜 、チクセッニンジン、ニンジン等が挙げられる。
[0016] アデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する本発明の固形 製剤の製造には、 1種又は 2種以上の製剤用添加物を使用してもよい。製剤用添カロ 物の種類は特に限定されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤等 を使用すること力 Sできる。
[0017] 賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール 、軽質無水ケィ酸、硬化油等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロ ピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ゼラチン、ァノレファー化デンプ ン、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤と しては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、 クロスポビドン、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げら れる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
[0018] 本発明の固形製剤はその表面にフィルム形成されていることが望ましい。フィルム 形成高分子としては、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー LD、ヒドロ キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ ートサクシネート等を用いることができる。フィルム形成させる際に、クェン酸トリェチ ノレ、ポリエチレングリコール等の可塑剤、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二 酸化鉄、法定色素、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体を配合することも できる。これら粉体を配合することにより、固形製剤の隠蔽及び遮光を達成でき、ある いは固形製剤を着色することもできる。固形製剤が錠剤の場合には、フィルム形成し た後、さらに糖衣錠又はドライコーティング錠とすることもできる。
[0019] 本発明の固形製剤は公知の方法で製造できる。例えば、アデノシン^三リン酸又 は生理学的に許容されるその塩を含有する錠剤の場合、アデノシン^三リン酸又は 生理学的に許容されるその塩にその他の医薬活性成分や製剤用添加物を加え、常 法により顆粒化した後、打錠機にて圧縮成形して製造することができる。さらに固形 製剤をフィルムコーティングする場合には、コーティング液を固形製剤に対して塗布 又は噴霧する等の一般的な方法でコーティングを行うことができる。特に、噴霧コー ティング方法を採用することが簡便で好ましい。例えば、ドリアコータ（パゥレック社製) ゃハイコータ（フロイント産業社製）等の通気型コーティング機を用レ、、アデノシン 5' 三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する素錠にフィルムコーティングを 施し、その際に所定の水分活性に調整することにより本発明の固形製剤を製造する こと力 Sできる。固形製剤の表面に艷が要求される場合には、常法に従ってカルナゥバ ロウ等によるワックス掛けを施すことが好ましい。
[0020] 本発明の固形製剤は、アデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容されるその塩に 期待される薬効の発現を目的として患者に予防及び/又は治療の目的で投与する ことができる。例えば、頭部外傷後遺症、心不全、又は消化管機能低下を伴う慢性胃 炎の予防及び Z又は治療のための医薬として、あるいは調節性眼精疲労における 調節機能の安定化のための医薬として投与することができる。さらに、特願 2005— 1 55319号明細書に開示されるように疲労回復のための医薬としても利用できる。 実施例
[0021] 以下に、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。
例 1
アデノシン 5，三リン酸ニナトリウム 600g、チアミンジスルフイド 240g、塩酸ピリドキシ ン 240g、シァノコバラミン 0. 6g、ヒドロキシプロピルセルロース 240g、結晶セルロー ス 4034. 4g、力ノレメロース 600gを混合し、これにエタノーノレ l lOOgをカロ免、造粒、乾 燥、及び整粒し、これにステアリン酸マグネシウム 45gを力卩ぇ打錠用顆粒とした。この 打錠用顆粒を圧縮成形し、 1錠 200mg ( φ 8mm)の素錠を得た。
この素 §定(こ、精製水 2400g、メタアタリノレ酸コポリマー LD410g、タノレク 123g、タエ ン酸トリェチノレ 61. 6g、酸化チタン 5. 4gを溶解、分散したフィルムコーティング液を 通気型コーティング機（ドリアコータ DRC— 650DS型 株式会社パゥレック）で 1錠 2 20mgのフィルムコーティング錠とし、上記通気型コーティング機で水分活性を 0. 28 Aw (25°C)に調整して本発明の固形製剤を得た。なお、 25°Cにおける水分活性は アクアラブ CX_ 3TE (デカゴン社製）を用いて測定した。
[0022] 例 2
例 1と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を 0 . 24に調整した。
例 3 例 1と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を 0 . 19に調整した。
例 4
例 1と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を 0 . 15に調整した。
例 5
例 5と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を 0 . 11に調整した。
[0023] 例 6 (比較例）
例 1と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を 0 . 37に調整した。
例 7 (比較例）
例 1と同様にフィルムコーティング錠を得て、通気型コーティング機で水分活性を 0 . 29に調整した。
[0024] 試験例 1：アデノシン 5 '三リン酸ニナトリウムの残存率
例 1〜 7で得た錠剤を各 100錠ずつ 5号規格ビンに入れて密栓した後、 60°Cでーケ 月保存した。保存後のアデノシン 5 '三リン酸ニナトリウム含量を HPLC法にて測定し 、イニシャルからの残存率を算出した。
試験例 2 :外観変化率
例 1〜 7で得た錠剤を各 100錠ずつ 5号規格ビンに入れて密栓した後、 60°Cでーケ 月保存し、外観変化率を算出した。外観変化率は以下の式から求めた。
外観変化率（。/。） = (60°C—箇月後の錠厚—イニシャル錠厚) /イニシャル錠厚 X 10 0 (%)
試験例 3 :付着の程度
例 1〜 7で得た錠剤を各 100錠ずつ 5号規格ビンに入れて密栓した後、 60°Cでーケ 月保存し、錠剤の付着の程度を評価した。評価には以下の基準を適用した。
2 :強度の付着 1 :軽度の付着 0 :付着を認めない
試験例 1〜 3の結果を表 1に示す。 [0025] [表 1]
Figure imgf000009_0001
[0026] 25°Cにおける水分活性がそれぞれ 0. 37及び 0. 29Awである例 6及び 7の錠剤（ 比較例）に比べて、 25°Cにおける水分活性が 0. 28Aw以下である例 1〜5の錠剤で は 60°Cで一ヶ月保存した後においてもアデノシン^三リン酸の残存率が顕著に高く 、アデノシン^三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の含有量が長期間保存後 においても十分に維持されていた。また、実施例 1〜 5の錠剤においては錠剤の膨 脹及び付着が顕著に抑制されていた。
[0027] 例 8
アデノシン 5，三リン酸ニナトリウム 600g、チアミンジスルフイド 240g、塩酸ピリドキシ ン 240g、リボフラビン 15g、シァノコ/ ラミン 0· 6g、ヒドロキシプロピノレセノレロース 240 g、硬ィ匕油 300g、結晶セノレロース 3719. 4g、力ノレメロース 600gを混合し、これにェ タノ一ノレ lOOOgをカロえ、造粒、乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウム 45gを 加え打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を圧縮成形し、 1錠 200mg 8mm)の素 錠を得た。
この素 §定(こ、精製水 2400g、メタアタリノレ酸コポリマー LD410. lg、タノレク 123g、ク ェン酸トリェチル 61. 5g、酸化チタン 5. 4g、黄色三二酸化鉄 0. 9gを溶解、分散し たフィルムコーティング液を通気型コーティング機（ドリアコータ DRC— 650DS型 株 式会社パゥレック）で 1錠 220mgのフィルムコーティング錠とし、上記通気型コーティ ング機で水分活性を 0. 22Aw (25°C)に調整して本発明の固形製剤を得た。
産業上の利用可能性
[0028] 本発明の固形製剤は、長期保存後においてもアデノシン^三リン酸又は生理学的 に許容されるその塩の含有量が高度に維持されており、優れた保存安定性を有する という特徴がある。

Claims

請求の範囲
[1] アデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤であつ て、 25°Cにおける水分活性が 0. 28Aw以下である固形製剤。
[2] アデノシン 5'三リン酸又は生理学的に許容されるその塩の固形製剤における含有量 が固形製剤の全質量に対して 1〜80質量％である請求項 1に記載の固形製剤。
[3] 錠剤の形態である請求項 1又は 2に記載の固形製剤。
[4] 通気型コーティング機を用いたフィルムコーティングにより水分活性を調節したフィノレ ムコーティング錠の形態である請求項 3に記載の固形製剤。
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