TW200812595A - Solid preparation comprising adenosine-5'-triphosphate or physiologically acceptable salt thereof - Google Patents

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200812595 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有安定的腺苷5 /三磷酸或生理學上 所容許之其鹽的固型製劑。更具體而言係有關於長期保存 ' 後，亦高度地維持有效成分含有量，保存安定性優異之含 * 有腺苷三磷酸或生理學上所容許之其鹽的固型製劑。 φ 【先前技術】 腺苷5 /三磷酸爲具有高能磷酸鍵之化合物，被水解 爲腺苷5 /二磷酸與磷酸時會放出大量的能量。於生物體 內，腺苷5 /三磷酸除主要被利用爲反應的能量供給源之 外，亦做爲磷酸供應體與代謝反應有關。 關於將腺苷5 /三磷酸利用爲醫藥品之例，已知可利 用爲對於頭部外傷後遺症、心律不全、於調節性眼疲勞時 之調節機能安定化、表現爲消化管機能低下之慢性腸胃炎 • 之治療劑。另外，亦已知含有使肌肉扭力增加、減低肌肉 疲勞有效劑量之腺苷三磷酸（ATP )之組成物（專利文件 ^ 1 )。以含腺苷5 >三磷酸之固型製劑形式而於市面販售 者’可舉出例如ADETPHOS錠（興和股份有限公司）、 ATP腸溶錠“第一”（第一製藥股份有限公司）等。 然而，由於腺苷5 /三磷酸因對水不安定且易分解， 因長期間保存而使製劑中之有效成分含有量經時性地下降 ’於通路流通時使用矽膠等乾燥劑或進行冷藏保存，但會 出現爲採取該附加之保存方法，伴隨塡充乾燥劑而使製造 -4- 200812595 (2) 成本增加，或於流通過程因冷藏而使處理性惡化的問題。 另外，亦可能有使用者誤食做爲乾燥劑之矽膠。做爲ADP 等衍生物之安定化方法，已於特開昭49-87684號公報中 ，揭示特徵爲調節水分含量至4.0%以下之安定化方法， 但該方法係藉由調節包含於ADP等衍生物之結晶中之水 ‘ 分含量而達成安定化（同公報之實施例1 )，並非以於固 型製劑中的ATP之安定化爲目的者。 Φ 專利文件1 :特表2 0 04 · 5 3 5 4 1 7號公報 專利文件2:特開昭49 _ 8 76 84號公報 【發明內容】 本發明之課題係提供含有腺苷5 /三磷酸或生理學上 所容許之其鹽的固型製劑，於長期保存後，亦高度地維持 有效成分含有量之安定的固型製劑。 本發明之發明者們，爲解決上述課題專心檢討後結果 # ，發現於含有腺苷5 >三磷酸或生理學上所容許之其鹽的 固型製劑，藉由使其於25t水分活性爲〇.28Aw以下，可 提供即便於長期保存後，亦幾乎未減少固型製劑中之腺苷 v 5 /三磷酸或生理學上所容許之其鹽的含有量的安定的固 型製劑。本發明遂以前述之知識爲基礎而至於完成。 亦即本發明係含有腺苷5 /三磷酸或生理學上所容許 之其鹽的固型製劑，且提供於25°C水分活性爲〇.28Aw以 下的固型製劑。 根據本發明最佳之型態，可提供前述之固型製劑爲於 -5-

200812595 (3) 腺苷三磷酸或生理學上所容許之其鹽之 含有量係相對於固型製劑之全質量而言爲1 爲錠劑之型態；爲使用通氣型覆膜機後藉由 分活性的膜衣錠之型態。 本發明之固型製劑，係即便於長期保存 維持腺苷5 >三磷酸或生理學上所容許之溟 具有優異的保存安定性之特徵。根據本發明 可避免爲塡充乾燥劑而使製造成本增加，S 繁雜的冷藏保存，亦無誤食乾燥劑之可能。 製劑不會產生於長期保存時因膨脹而造成的 不會於固型製劑間產生黏著。於本發明之g 期保存後之膨脹，其結果獲得於保管及運輔 生錠劑破損等優異之效果。 使用於本發明之腺苷三磷酸或生3 其鹽係周知之物質，相關業者可容易取得。 腺苷三磷酸或生理學上所容許之其鹽之 舉出鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽，或是鎂鹽或鈞 鹽。其中以腺苷5 /三磷酸二鈉爲佳。 本發明中「水分活性」係一表示含腺=§ 及/或其鹽的固型製劑中所含之全部水分4 水分之型態、可被分類爲結合水或自由水。相 固型製劑中之構成成分結合在一起之結合外 溫度及溼度等變化而容易發生移動及蒸發。 。以置入固型製劑之固定溫度密閉容器內之 固型製劑中， 〜80質量％ ; 膜衣而調節水 後，亦高度地 鹽的含有量， 之固型製劑， 於通路流通時 本發明之固型 外觀變化，亦 型製劑抑制長 製品時不會產 .學上所容許之 並未特別限制 .種類，例如可 鹽等鹼土金屬 :5 /三磷酸以 之自由水（自 對於強固地與 ，自由水會因 )比例之參數 水蒸氣爲P， -6 - 200812595 (4) 純水蒸氣壓爲PO時’可以P/PO算出水分活性。固型製 劑於25 °c的水分活性可使用周知之方法而容易地加以測 定，例如可使用AQUALAB CX-3TE ( Decagon公司製）而 進行測定。 * 本發明之固型製劑於2 5 °C水分活性爲0.2 8 Aw以下， • 以 0.08 Aw〜0.28Aw之範圍爲佳，0_09Aw〜0.28Aw之範 圍更佳，O.lOAw〜0.28AW之範圍最佳。具前述範圍內水 φ 分活性之本發明之固型製劑，有效成分之腺苷5 >三磷酸 或生理學上所容許之其鹽的含有量，於長期保存後仍可高 度地被維持，可維持高度的有相成分含量。 固型製劑之水分活性落於前述範圍內，係例如可將固 型製劑進行乾燥至於25 °C水分活性變爲0.2 8 Aw以下。更 具體而言可採用以麵包型覆膜機、通氣型覆膜機、或流動 層覆膜機等覆膜機，將固型製劑進行乾燥，或於進行覆膜 處理同時調節固型製劑中之水分，或將固型製劑置入減壓 φ 乾燥機及箱型乾燥機中使其進行乾燥，而調節至規定之水 分活性等方法。或亦可將固型製劑與矽膠等保存固定期間 後、再調整至規定之水分活性。其中，水分活性之調節方 法並非限定於前述的特定方法，相關業者可適宜地加以選 擇。 本發明之固型製劑之型態並未特別被限定，可選擇適 宜的型態，但以例如錠劑、顆粒劑、細粒劑等經口投予用 之固型製劑爲佳。 並未特別限定本發明之固型製劑中腺苷5 /三磷酸或 -7- 200812595 (5) 生理學上所容許之其鹽的含有量，例如以相對於固型製劑 之全質量而言爲1〜80質量％爲佳，1·5〜75質量％更佳 ，2〜70質量％特佳。 本發明之固型製劑，亦可於腺苷5 /三磷酸或生理學 上所容許之其鹽的以外，含有其他醫藥活性成分。該醫藥 活性成分可舉出例如咖啡因類、維生素類、或生藥類等。 可將這些醫藥活性成分單獨地與本發明之固型製劑混合， φ 或可使用二種以上而混合。 咖啡因類可舉出例如無水咖啡因、咖啡因、安息香酸 鈉咖啡因等。維生素類可舉出例如維生素Β 1、維生素Β2 、維生素Β6、維生素Β 1 2、維生素C、橙皮苷及其衍生物 ，以及這些物質之鹽類等。生藥類可舉出例如大蒜、麻黃 、南天實、櫻皮、遠志、甘草、桔梗、車前子、車前草、 石蒜、美遠志、貝母、茴香、黃柏、黃連、莪朮、洋甘菊 、桂皮、龍膽草、牛黃、獸膽（含熊膽）、沙蔘、生薑、 ® 蒼朮、丁香、陳皮、白朮、地龍、竹節人參、人參等。 於含腺苷5/三磷酸或生理學上所容許之其鹽之本發 明之固型製劑之製造，可使用一種或二種以上之製劑用添 加物。並未特別限定製劑用添加物之種類，可使用例如賦 形劑、結合劑、崩解劑或滑澤劑等。 賦形劑可舉出例如乳糖、澱粉類、結晶纖維素、蔗糖 、甘露醇、輕質無水矽酸、硬化油等。結合劑可舉出例如 羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、α化澱粉、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、普路蘭等。崩解劑可舉出例如 -8- 200812595 (6) 羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、交聯羧甲基 纖維素鈉、交聯優碘、玉米澱粉、低取代度羥丙基纖維素 等。滑澤劑可舉出例如硬酯酸鎂、滑石等。 本發明之固型製劑以於表面形成薄膜爲佳。形成薄膜 “ 高分子可使用丙烯酸共聚物-L、丙烯酸共聚物-LD、羥丙 • 基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維等。使薄膜形 成時，亦可混合使用檸檬酸三乙酯、聚乙二醇等可塑劑、 φ 滑石、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、法定色素 、輕質無水矽酸、含水二氧化矽等粉體。藉由混合這些粉 體，可達成形製劑之隱蔽及遮光，或亦可將固型製劑著色 。於固型製劑爲錠劑時，於形成薄膜後可再將其製成糖衣 錠或乾覆膜錠。 本發明之固型製劑可以周知之方法製造。例如爲含腺 苷5 /三磷酸或生理學上所容許之其鹽之錠劑時，可於腺 苷5 >三磷酸或生理學上所容許之其鹽中，加入其他醫藥 • 活性成分及製劑用添加物，根據常用方法進行顆粒化後， 以打錠機進行壓縮成形而製造。進而於固型製劑上加上膜 衣時，可使用覆膜液對固型製劑進行塗布或噴霧等一般性 的方法，而進行覆膜。特別係採用噴霧覆膜方法簡便而佳 。例如使用多利亞覆膜機（POWREX公司製）及高速覆膜 機（FREUND公司製）等通氣型覆膜機，將含腺苷三 磷酸或生理學上所容許之其鹽之素錠施以製作膜衣，再於 此時藉由調整規定之水分活性，而可製造本發明之固型製 劑。於要求固型製劑表面具光澤時、亦可依據常用方法以 -9 - 200812595 (7) 棕櫚蠟等施以掛躐爲佳。 本發明之固型製劑可以表現腺苷5 /三磷酸或生理學 上所容許之其鹽所預期之藥效爲目的，而對患者以預防以 及/或治療爲目的而進行投予。例如做爲頭部外傷後遺症 ^ 、心律不全、或伴隨消化管機能低下之慢性腸胃炎之預防 • 以及/或治療之醫藥，或可做爲調節性眼疲勞時之調節機 能安定化之醫藥而進行投與。進而，亦可利用爲如揭示於 • 專利申請2005 - 1 5 5 3 1 9號說明書中之恢復疲勞之醫藥。 【實施方式】 實施例 以下，藉實施例而將本發明具體說明，但本發明並未 限定於這些實施例。 例1 Φ 將600g之腺苷5，三磷酸二鈉、240g之維生素B1、 24 0g之維生素B6、0.6g之維生素B12、240g之羥丙基纖 維素、4034.4g之結晶纖維素、600g之羧甲纖維素進行混 合，再加入ll〇〇g之乙醇後，進行造粒、乾燥及整粒，再 加入45g之硬酯酸鎂製成打錠用顆粒。將該打錠用顆粒進 行壓縮成形，而得1錠爲200mg( 之素錠。 對該素錠，以2 4 〇 〇 g之精製水、4 1 0 g之丙烯酸共聚 物- LD、123g之滑石、61.6g之檸檬酸二乙酯、5.4g之氧 化鈦經溶解分散後所製得之膜衣液’使用通氣型覆膜機（ -10- (8) 200812595 多利亞覆膜機DRC-650DS型股份有限公司p〇WREX製 )，製作1錠爲220mg之膜衣錠，以前述之通氣型覆膜 調整水分活性爲〇 · 2 8 A w ( 2 5 °C )，而製得本發明之固型 製劑。另外，使用 AQUALABCX-3TE ( Decagon公司製） 測定於25〇C水分活性。 例2 φ 製得與例1相同之膜衣錠，使用通氣型覆膜機調整水 分活性爲0.24。 例3 製得與例1相同之膜衣錠，使用通氣型覆膜機調整水 分活性爲0.1 9。 例4 φ 製得與例1相同之膜衣錠，使用通氣型覆膜機調整水 分活性爲0 · 1 5。 例5 製得與例1相同之膜衣錠，使用通氣型覆膜機調整水 分活性爲〇 · 1 1。 例6 (比較例） 製得與例1相同之膜衣錠，使用通氣型覆膜機調整水 -11 - 200812595 (9) 分活性爲0.3 7。 例7 (比較例） 製得與例1相同之膜衣錠，使用通氣型覆膜機調整水 分活性爲0.2 9。 試驗例1 :腺苷5 >三磷酸二鈉之殘存率 φ 將例1〜7所得之錠劑各取100錠，分別裝入5號規 格瓶密封後，於6(TC下保存1個月。以HPLC測定經保 存後之腺苷5 /三磷酸二鈉含量，算出自初始之殘存率。 試驗例2 :外觀變化率 將例1〜7所得之錠劑各取1 00錠，分別裝入5號規 格瓶密封後，於60 °C下保存1個月。計算外觀變化率。 外觀變化率係以下式計算。 φ 外觀變化率（％) = (60°C —個月後之錠厚—初始錠厚）/ 初始錠厚χ1〇〇(%) 試驗例3 :黏著程度 將例1〜7所得之錠劑各取1 00錠，分別裝入5號規 格瓶密封後，於60 °C下保存1個月，評價錠劑之黏著程 度。評價係適用下述之基準。 2 :強度的黏著 1 :輕度的黏著 0 :未發現黏著 試驗例1〜3之結果示於表1。 -12- 200812595 (10) 表1 例1 例2 例3 例4 例5 例6 例7 水分活性（Aw) 0.28 0.24 0.1 9 0.15 0.11 0.37 0.29 殘存率（％) 7 5 79 90 92 94 1 15 外觀變化率（％) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.4 2.2 黏著程度 0 0 0 0 0 2 1 與於25°c水分活性分別爲0.37及0.29AW之例6及 例7之錠劑（比較例）相比，於25 °C水分活性爲0· 28 Aw 以下之例1〜5之錠劑，即便於60 °C下保存1個月後，腺 苷5 /三磷酸之殘存率仍顯著地高，即使長時間保存後亦 充分維持腺苷三磷酸或生理學上所容許之其鹽的含有 量。於實施例1〜5之錠劑，錠劑之膨脹及黏著顯著地被 抑制。 例8 將600g之腺苷广三磷酸二鈉、240g之維生素B1、 240g之維生素B6、15g之維生素B2、0.6g之維生素B12 、240g之羥丙基纖維素、3 00g之硬化油、3719.4g之結晶 纖維素、600g之羧甲纖維素進行混合，再加入i〇00g之 乙醇後，進行造粒、乾燥及整粒，再加入45g之硬酯酸鎂 製成打錠用顆粒。將該打錠用顆粒進行壓縮成形，而得1 錠爲200mg( 之素錠。 -13- 200812595 (11) 對該素錠，以2400g之精製: 物-LD、123g之滑石、61.5g之孝 化鈦、〇 · 9g之黃色三氧化二鐵經 液，使用通氣型覆膜機（多利亞; ' 份有限公司POWREX製），製作 ^ ，以前述之通氣型覆膜調整水分 ，而製得本發明之固型製劑。 φ 本發明之固型製劑，係於長 腺甘5 三磷酸或生理學上所容 優異的保存安定性之特徵。 水、410.lg之丙烯酸共聚 _檬酸三乙酯、5.4g之氧 溶解分散後所製得之膜衣 匱膜機DRCN650DS型股 「1錠爲220mg之膜衣錠 活性爲 0.22Aw ( 25°C ) 期保存後亦可局度地維持 許之其鹽的含有量，具有 -14-

Claims (1)

1. 200812595 (1) 十、申請專利範圍 1· 一種固型製劑’其係含有腺苷5 -三磷酸或生理學 上所容許之其鹽的固型製劑，於25。(：水分活性爲0.28 Aw 以下。 > 2 ·如申請專利範圍第1項之固型製劑，其中於腺苷 - 5/三磷酸或生理學上所容許之其鹽之固型製劑中，含有 量係相對於固型製劑之全質量而言爲1〜80質量％。 φ 3 ·如申請專利範圍第1或2項之固型製劑，其係錠 劑之型態。 4.如申請專利範圍第3項之固型製劑，其係使用通 氣型覆膜機後藉由膜衣而調節水分活性的膜衣錠之型態。 -15- 200812595 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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